CN1175819C - 盐酸在制备治疗实体肿瘤致其坏死的注射液中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是盐酸在制备注射入实体肿瘤致其坏死的注射液中的应用，所述的14.4-25.2%浓度盐酸和其他浓度的盐酸相比，具有效比显著的特点，使肿瘤组织凝固坏死，且疗效肯定、范围准确、易于控制，效果优于其他具有凝固作用的药物，同时也显著优于现有技术中公开的盐酸的浓度用量范围。并可以用拮抗药物解毒。可以用于治疗任何实体肿瘤，包括原发性恶性肿瘤，转移性恶性肿瘤，甚至某些良性肿瘤如乳腺肿瘤等。

Description

盐酸在制备治疗实体肿瘤致其坏死的注射液中的应用

技术领域

本发明涉及的是盐酸在制备治疗实体肿瘤致其坏死的注射液中的应用，具体地讲，是一定浓度和用量的盐酸水溶液在直接注射入实体肿瘤致病变坏死的药物中的应用。

背景技术

福建医药杂志2000年第22卷第1期中公开了一篇名称为“超声引导经皮瘤内注射醋酸治疗肝癌的实验研究和临床应用”，该文献公开了0.5ml10％的盐酸对于正常组织的凝固作用。但是，盐酸具有腐蚀性强，毒性强的特点，其浓度的改变将引起极强的活性变化，对于正常组织和肿瘤组织的凝固而言，两者之间都没有正相关性。也就是说，虽然该文献在理论上提出可以用于10％盐酸治疗肿瘤，但是由于无法确认盐酸浓度的改变对治疗肿瘤活性的影响，因此，即使按照一般推导，本领域技术人员仍然无法确认其优选浓度范围。

本发明的研究人员在公开文献的基础上，利用市售分析纯盐酸(分子量36.46，含量36-38％)进行大量不同浓度、用量的交叉试验，以期得出具有显著性的优选范围。

发明内容

本发明的目的在于提供了盐酸的新用途，即用作制备各治疗肿瘤药的新应用。

为了更好地理解本发明的实质，下面用盐酸凝固正常及肿瘤组织的病理学实验结果来说明其作为治疗肿瘤药物的新用途。

无菌条件下，用灭菌注射用水将市售分析纯度的盐酸分别稀释成浓度为1.8％、3.6％、7.2％、10.8％、14.4％、18％、25.2％，分别装入药瓶中备用。

取分析纯度盐酸(纯盐酸)装入药瓶申备用。

1、盐酸凝固离体猪肝的病理学实验：

市售新鲜猪肝10个，将22G穿刺针穿刺至肝组织中央，接通自动微量注射泵，以0.3ml/分钟的速度，分别向猪肝内缓慢注入浓度为1，8％、3.6％、7.2％、10.8％、14.4％、18％、25.2％的盐酸1ml和分析纯度盐酸1ml、0.5ml、0.1ml，观察大体标本。即刻效果：暗红色肝组织中，以注射点为中心，形成块状灰白色凝固坏死区域，该区域与正常肝组织界限明确，但形状不规则，呈放射状。24小时后：凝固坏死区域变得较为规则，形成类球形。随着浓度的增加，凝固坏死区的直径变大，见表一。

表一，不同浓度盐酸1ml对肝组织的凝固效应

盐酸浓度(％)	凝固直径(cm)
			即刻	24小时后
	1.8	0.7			0.75
3.6			1.0	1.4

7.2	1.3	1.9
			10.8	1.5	2.2
14.4	1.8	3.1
			18	2.2	4.8
25.2	2.4	5.2

不同剂量的纯盐酸对肝组织的凝固范围见表二。纯盐酸在小剂量下即可获得较好的凝固效果，0.1ml凝固范围为1.5cm，相当于3.6％盐酸注射1.0ml的凝固范围(1.4cm)。

表二，不同剂量的纯盐酸对肝组织的凝固效应

注射量(ml)	凝固直径(cm)
			即刻	24小时后
	0.1	0.2			1.5
0.5			1.5	3.9
	1.0	2.8			5.5

2、盐酸凝固活体猪肝的病理学实验：

家猪4头，雌雄兼有，体重70千克，圈养。在B超的引导下，经皮将穿刺针穿刺至肝脏，接通自动微量注射泵，以0.3ml/分向肝脏内缓慢注入3.6％盐酸1ml。注射后即刻B超显示凝固部位为直径2.0cm的圆形高回声区域。1周后、4周后、12周后分别解剖动物，观察凝固坏死的形态，测量凝固坏死区域的直径。取包含正常与凝固坏死区的肝脏组织，常规福尔马林固定，石腊切片，显微镜观察组织病理学变化。1周后结果显示：凝固坏死的范围为1.8cm。大体下观察凝固坏死区的肝组织与正常肝组织界限清楚。显微镜下分两层结构；位于中央的坏死区和其周围的反应区。坏死区面积占据绝大部分，细胞结构完全消失，被均匀一致的粉红色坏死所代替，其间可见少量的淋巴细胞、中性粒细胞浸润。反应区为坏死区与正常组织之间较薄的反应带，以纤维组织增生为主。4周后结果显示：凝固坏死的范围为1.3cm。凝固的肝组织病理学表现：坏死区面积缩小，大量的淋巴细胞、中性粒细胞浸润，纤维组织增生。12周后结果显示：凝固坏死的范围为0.5cm，凝固的肝组织病理学表现：坏死区进一步缩小，纤维组织增生形成瘢痕，结果见表三。实验中动物未发生因治疗引起的死亡，动物的活动良好。

表三，3.6％盐酸1ml凝固活体猪肝的效应

时间(周)	凝固直径(cm)	病理学改变
			1	1.8	坏死区面积占据绝大部分，细胞结构完全消失反应区为坏死区与正常组织之间较薄的反应带似纤维组织增生为主
4	1.3	坏死区面积缩小，大量的淋巴细胞、中性粒细胞浸润，纤维组织增生。
			12	0.5	坏死区进一步缩小，纤维组织增生形成瘢痕。

3、盐酸凝固家猪肺脏的病理学实验：

家猪4头，雌雄兼有，体重70千克，圈养。经皮将穿刺针穿刺至肺脏，接通自动微量注射泵，以0.3ml/分向肺脏内缓慢注入3.6％盐酸1.0ml。动物有轻度咳嗽，数分后消失。1周后解剖动物，大体可见凝固的肺组织与正常肺相比颜色暗红，质地实变，直径1.8cm，被膜光滑。组织病理学表现：分为中央坏死区和周围反应区，坏死区面积占绝大部分，肺泡结构完全消失，被均匀一致的粉红色坏死及大量红细胞所代替，其间可见少量的淋巴细胞、中性粒细胞浸润。坏死区与正常组织之间有较薄的反应带，以纤维组织增生为主。实验动物的活动良好，未发生因治疗引起的死亡。

4、盐酸凝固

鼠皮肤的病理学实验：

豚鼠6只，雄雄兼有，体重500克，常规饲养。用乙醚麻醉豚鼠，皮下注射3.6％盐酸0.2ml，其结果豚鼠的皮肤变粗糙，局部有少许渗出，一周后形成溃疡面，直径1.0cm，涂以碘酊三周后，干燥结痂愈合。

5、盐酸凝固活体大鼠肿瘤病理学实验：

大鼠，雌雄兼有：体重500克，常规饲养。皮下种植W256肉瘤，取直径大于2cm的肿瘤，向肿瘤内缓慢注射3.6％的盐酸1ml，24小时后，解剖大鼠，取肿瘤进行观察。大体下可见粉红色肿瘤组织被药物凝固后变为褐色坏死组织，直径是1.5cm。肿瘤病理学表现为，肿瘤组织及肿瘤细胞的凝固坏死和少量炎性细胞的浸润。治疗中大鼠无死亡和毒性表现。

6、盐酸与醋酸及无水乙醇对离体猪肝凝固作用的比较：

取市售猪肝5个，置于托盘中，将穿刺针穿刺至肝组织中央，接通自动微量注射泵，以0.3ml/分的速度分别向猪肝内缓慢注入浓度为18％的盐酸、50％的醋酸及100％的无水乙醇各0.5ml。24小时后大体观察结果示：18％的盐酸作用部位的凝固坏死区为类球形，直径2.2cm，坏死区呈灰白色均匀一致，与正常组织界限明显：50％的醋酸的作用部位的凝固拓死区呈块状，直径约2.0cm，白色欠均匀，与正常组织界限不明显：100％无水乙醇作用部位的凝固坏死区为球形，白色，直径0.4cm，与正常组织界限较明显。结果见表四。

表四，盐酸与醋酸及无水乙醇对离体猪肝凝固作用的比较

注射剂	直径(cm)	大体形态
			18％盐酸	2.2	球形，灰白色，与正常组织界限清楚。
50％醋酸	2.0	块形，白色，与正常组织界限欠清楚。
			100％无水乙醇	0.5	球形，白色，与正常组织界限清楚。

上述结果表明，盐酸凝固组织的效果确切，实验条件下能凝固肝脏、肺脏、以及肿瘤组织。病理学观察凝固坏死完全，优于目前临床应用的50％的醋酸和无水乙醇。由于人体胃液为盐酸组成，本研究中动物均末发生毒性反应，故局部注射盐酸对人体无不良反应。此外，由于正常组织内大血管较多，注射液有分流，而肿瘤组织中微血管居多，加上缓慢匀速注射，凝固肿瘤组织的效应优于正常组织。

一般根据肿瘤的大小，分别使用3，6％-18％的盐酸1ml，或使用分析纯度盐酸0.1-0.5ml可以完全凝固杀灭肿瘤。病理学检查凝固组织完全坏死，与正常组织界限明显。此外，坏死组织中有淋巴细胞及炎性细胞浸润，与免疫功能的提高，吞噬坏死组织有关。因此，肿瘤凝固坏死后，坏死物被吸收，纤维组织增生，凝固的组织将被机体吸收，最终留下小的瘢痕。

盐酸对癌组织灭活的作用机理，与化学烧伤中强酸的作用机理相同，主要是蛋白变性和组织脱水。根据肿瘤的大小，注射不同浓度的盐酸、注射量均为1ml，同时采用3分钟缓慢注射的速度，使药液缓慢、均匀渗透到肿瘤组织中，或者用极少量的分析纯度盐酸(0.1-0.5ml)，可以达到凝固目标组织，不伤害周围组织的目的。说明注射盐酸使组织凝固坏死疗效确实，安全可靠。我们观察到，18％浓度以下的盐酸局部注射后，肝被膜不受破坏，说明纤维组织对其耐受力较高，而肿瘤一般都有纤维膜，故它可以限制盐酸向周围组织的渗透。此外，为防止过量盐酸的扩散对正常组织的损伤，可采用局部注射碱性药物如碳酸氢钠的方法来解毒。

从以上结果，可以得出本发明的优点在于：

(1)本发明对已知化合物盐酸发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。

(2)本发明中盐酸局部注射对人体不会产生不良反应和毒性，药理作用强，预示着很好的药用前景。

(3)本发明的物质原料来源丰富、价廉、制备工艺简单，为局部注射剂型，使用方便。

(4)本发明的物质配制成的药物具有便肿瘤组织凝固坏死，且疗效肯定、凝固范围准确、凝固范围呈球形，凝固范围易于控制。可治疗任何实体肿瘤，包括原发性恶性肿瘤，转移恶性肿瘤，甚至某些良性肿瘤如乳腺腺瘤等。

(5)本发明优于目前临床应用的50％醋酸和100％无水乙醇，并能被拮抗药物解毒。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进一步详述。

实施例1

取市售分析纯度的盐酸，用灭菌注射用水稀释成浓度为1.8％，装入1ml药瓶申密封，消毒制成产品。

实施例2

取市售分析纯度的盐酸，用灭菌注射用水稀释成浓度为3.6％，装入1ml药瓶申密封，消毒制成产品。

实施例3

取市售分析纯度的盐酸，用灭菌注射用水稀释成浓度为7.2％，装入1ml药瓶中密封，消毒制成产品。

实施例4

取市售分析纯度的盐酸，用不菌注射用水稀释成浓度为18％药瓶中密封，消毒制成产品。

实施例5

取市售分析纯度的盐酸，用灭菌注射用水稀释成浓度为25.2％，装入1ml药瓶中密封，消毒制成产品。

实施例6

取市售分析纯度的盐酸，装入0.5ml药瓶中密封，制成产品。

Claims (3)

1、盐酸在制备治疗实体肿瘤致其坏死的注射液中的应用，其特征在于：所述的应用为盐酸浓度是14.4％-分析纯盐酸。

2、根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的应用为盐酸浓度是14.4-25.2％浓度盐酸。

3、根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的应用为盐酸浓度是18％浓度盐酸。