HUT77652A

HUT77652A - Gyógyászati kompozíció immunmoduláló és adjuváns kezelésre

Info

Publication number: HUT77652A
Application number: HU9600067A
Authority: HU
Inventors: Martin Blazek
Original assignee: Martin Blazek
Priority date: 1993-07-12
Filing date: 1994-07-12
Publication date: 1998-07-28
Also published as: NZ267968A; HU9600067D0; BR9407197A; CZ138593A3; CZ3000U1; AU688435B2; EP0706388A1; CA2166774C; AU1240295A; CN1128948A; CA2166774A1; SK4596A3; PL312563A1; CZ5191U1; SK279522B6; CZ281462B6; JPH08512326A; WO1995002398A1; PL176375B1; US5672590A

Description

A találmány szerinti gyógyászati készítmény, amely immunmoduláló és adjuváns terápiára alkalmas, 2-dezoxi-D-ribózt tartalmaz metabolikus stresszorként, és további hatóanyagként D-ribózt, DL-alanint, nikotinsavat, L-aszkorbinsavat, tiamint és glutaminsavamidot tartalmaz. A készítmény immunmoduláló és adjuváns terápiára, és az immunrendszer gyengülésének megakadályozására alkalmas.

83138-8810 Sí

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

GYÓGYÁSZATI KOMPOZÍCIÓ IMMUNMODULÁLÓ ÉS ADJUVÁNS KEZELÉSRE

ALIATROS MEDICAL A. S., Prága, CZ

Feltaláló:

KUFUDAKI Olga, Prága, CZ

A bejelentés napja: 1994. 07. 12.

Elsőbbsége: 1993. 07. 12. (PV 1385-93) CZ

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/CZ94/00015 A nemzetközi közzététel száma: WO 95/02398

83138-8810 Sí

A találmány gyógyászati készítményre vonatkozik immunmoduláló és adjuváns kezelésre, és az immunrendszer gyengülésének megelőzésére.

A különféle immunhiányos állapotok, autoimmunológiai és rosszindulatú betegségek kezelésére jelenleg alkalmazott immunmoduláló készítmények összetételük és eredetük alapján több csoportba oszthatók. Ezen készítmények egyik fontos csoportját képezik például az állati szövetekből extrakcióval előállított csecsemőmirigy hormonok, amelyeket Thymus V-frakció (Hoffmann LaRoche), Thymodulin és Leucotropina (Ellem), Tymunox (Cilag) vagy TFX (Polfa) néven hoznak forgalomba. Az immunmoduláló vegyületek egy további csoportját a citokinek képezik, amelyeknek különösen az orvosi alapkutatás területén nagy figyelmet szentelnek, és amelyek sejtszinten az immunválaszt szabályozó fő vegyületek. A géntechnológiai módszerek megkönnyítik az olyan rekombináns proteinek előállítását, amelyek immunmoduláló kompozíciók hatóanyagát képezik, ilyenek például a Roferon (interferon alfa2, Hoffmann LaRoche) vagy a vérképzési növekedési faktor G-CSF (Hoffmann LaRoche), amelyet Neupogen néven hoznak forgalomba. A már klasszikusnak számító terápiát az interleukin-2 alkalmazásával a fertőzések immunterápiájával foglalkozó kongresszuson (Immunotherapy Infections, Berlin, 1993. május 4-7.) tárgyalták, különösen abból a szempontból, hogy a betegek egy részéből hiányzik. A leukociták dializátumai szintén nagyon népszerű immunmoduláló szerek. Ezeket a Cseh Köztársaságban transzfer faktorként (Sevac) ismerik. A legré-gebbi, és mégis leggyakrabban alkalmazott szerek közé tartoznak adjuváns aktivitásuk alapján a bakteriális membránok komponenseiből származó bizonyos antigének, például Stava (Sevac), Olimostimulin (Medical Faculty of the Palacky Univer-sity, Olomouc). A keleti orvoslás, különösen Kínában, nagyon nagy figyelmet szentel a régi tradíciók alapján a növényi eredetű immunstimuláns vegyületeknek, és hatásmechanizmusuknak a korszerű európai kutatások szintjén (Immunotherapy of Infections, Berlin, 1993. május 4-7.).

A 72 440 számú görög szabadalmi leírásból (dr. T. H. Alivizatos) ismert kompozíció - amely D-ribóz, DL-alanin, nikotinsav és aszkorbinsav elegyét tartalmazza - szintén kifejezett immunmoduláló aktivitással rendelkező készítménynek tekinthető, mivel ez a készítmény képes helyreállítani a metabolikus egyensúlyt, és erősíteni a szervezet immunitását.

Az immunmoduláló terápia modern felfogása szerint a szervezet immunitását célzott hatásokkal befolyásolják, ezért szükséges minden gyógyászati készítmény hatásának jellegét és a hatás helyét meghatározni. Az ilyen meghatározás azonban a jelenleg alkalmazott immunmoduláló vegyületek többségében nagyon nehéz és bonyolult. Ezeknek a nehézségeknek oka egyrészről az, hogy az immunmoduláló vegyületek egy részét biológiai forrásokból nyerik, és ezért nehéz meghatározni összes lehetséges biológiai aktivitásukat, másrészről az ilyen vegyületek mindegyike többféle biológiai aktivitással is rendelkezik, ami lehetetlenné teszi a hatás helyének lokalizálását az immunrendszer szabályozó szféráiban. Az egyes citokinek alkalmazásán alapuló terápiát jelen tudásunk szerint számos rizikófaktor megnehezíti, a citokinekkel kezelt szervezet autoreguláló mechanizmusai fellépésének eredményeként, és ennek következtében az immunrendszer hatékonysága csökken. Ismert az is, hogy az immunrendszer aktiválása exogén citokinnel nem teljes értékű, mivel a többi természetes komponens hiányzik. A fenti okokból nagyon kívánatos olyan immunmoduláló készítmény előállítása, amely az immunrendszert fiziológiás szinten, azaz az összes természetes reguláló és kontroláló szférák részvételével képes aktiválni.

A találmány gyógyászati készítményre vonatkozik immunmoduláló és adjuváns terápiára, amely egy metabolikus stresszort tartalmaz. A találmány a fent említett görög szabadalmi leírás szerinti megoldást fejleszti tovább, az immunválasz szabályozásával kapcsolatos új információk, és a fenti válasz metabolikus stresszorokkal történő lehetséges befolyásolása alapján. A metabolikus stresszor egy természetes, nem-toxikus vegyület, ez esetben D-monoszacharidok dezoxi-származéka, amely a citokinek, vagyis sejtszinten az immunválasz igazi regulátorai termelését képes befolyásolni.

A találmány gyógyászati készítményre vonatkozik immunmoduláló és adjuváns terápiára, amelynek összetétele

D-ribóz 10-35 g

2-dezoxi-D-ribóz (metabolikus stresszor) 10-35 g DL-alfa-alanin 2-12 nikotinsav 2-10 g

L-aszkorbinsav 7-10 g tiamin 0,2-2 g glutaminsavamid 0,01-15 g,

- 5 - ..........

és a fenti komponensek 1000 g fiziológiás sóoldatban vannak feloldva.

A D-monoszacharidok dezoxi-származékának jelenléte biztosítja az immunrendszerre kifejtett célzott hatást, ami lehetővé teszi a gyógyászati készítmény alkalmazását az immunhiányok és az immunrendszeren alapuló betegségek, különösen az autoimmun betegségek és a tumorok szélesebb körének kezelésére, a fent említett görög szabadalmi leírásban ismertetett készítményekhez képest.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.

1. példa

A találmány (A) kiviteli alakjának megfelelő gyógyászati készítmény összetétele:

g D-ribóz g 2-dezoxi-D-ribóz g DL-alfa-alanin g nikotinsav g aszkorbinsav,

1000 g fiziológiás sóoldatban oldva.

2. példa

Az 1. példa szerinti készítmény aktivitása specifikus antitestek termelődésére

A specifikus antitesteket ELISA-val határoztuk meg C3H egerek szérumában, ovalbuminnal végzett immunizálás utáni 7. napon. Az (A) kiviteli alak szerinti készítményt ismételten adagoltuk, ötször 0,2 ml i.p. dózisban. Az eredményeket az alábbi

1. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat

Csoport	Antitestek*	Kontroll %-a
kontroll	672,8 ± 55,62	100
kezelt csoport	1055,3 ± 387,6	156,8

^x átlagérték ± SD

A táblázat eredményeiből látható, hogy az (A) kiviteli alak szerinti gyógyászati készítmény jelentősen elősegíti a specifikus antitestek termelődését.

3. példa (A) kiviteli alak (1. példa) szerinti készítmény aktivitása lépsejtek mitogének által indukált burjánzására, és a vegyes Iimfocita reakcióra

A tesztet a függő cseppecskék módszerével végeztük. Az (A) kiviteli alak szerinti készítményt C3H egereknek adtuk i.p.

x 0,2 ml dózisban. Az utolsó beadagolást követő napon a lépet eltávolitottuk, és elvégeztük a vizsgálatot. Mitogénként konkavallin A-t (CON A), fitohemagglutint (PHA) és lipopoliszacharidokat (LPS) alkalmaztunk. A vegyes Iimfocita tenyészeteken (MLR) végzett tesztben alloantigénként DBA/1 egerekből származó lépsejteket alkalmaztunk.

A fenti vizsgálatok eredményét az alábbi 2. táblázatban közöljük.

2. táblázat

Csoport	dpin ± SE	Kontroll %-a
CON A
kontroll	834,8 ± 175,0	100
kezelt csoport	490,7 ± 70,9	58,8
PHA
kontroll	1065,4 ± 306,0	100
kezelt csoport	593,7 ± 125,9	55,7
LPS
kontroll	1068,9 ± 274,4	100
kezelt csoport	521,8 ± 96,7	44,8
MLR
kontroll	494,2 ± 49,6	100
kezelt csoport	477,3 ± 97,2	96,6

A fenti táblázat eredményeiből teljesen nyilvánvaló, hogy a találmány (A) kiviteli alakja szerinti készítmény nem stimulálja a limfociták CON A-val, PHA-val és LPS-sel indukált burjánzását, sőt még a burjánzás gátlása is megfigyelhető.

4. példa

A találmány (B) kiviteli alakja szerinti gyógyászati készítmény kvantitatív összetétele:

g D-ribóz g 2-dezoxi-D-ribóz g DL-alfa-alanin g nikotinsav g L-aszkorbinsav

1000 ml fiziológiás sóoldatban oldva.

5. példa

A találmány (B) kiviteli alakja szerinti készítmény aktivitása specifikus antitestek termelődésére A specifikus antitesteket ELISA-val határoztuk meg C3H egerek szérumában, ovalbuminnal végzett immunizálás utáni 7. napon. A (B) kiviteli alak szerinti készítményt ismételten adagoltuk, ötször 0,2 ml i.p. dózisban. Az eredményeket az alábbi

3. táblázatban ismertetjük.

3. táblázat

Csoport	Antitestek¹	Kontroll %-a
kontroll	672,8 ± 55,62	100
kezelt csoport	592,4 ± 95,4	88

^x átlagérték ± SD

A táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány (B) kiviteli alakja szerinti gyógyászati készítmény nem stimulálja a specifikus antitestek termelődését.

6. példa (B) kiviteli alak (3. példa) szerinti készítmény aktivitása lépsejtek mitogének által indukált burjánzására, és a vegyes limfocita reakcióra

A tesztet a függő cseppecskék módszerével végeztük. A (B) kiviteli alak szerinti készítményt C3H egereknek adtuk i.p. 3 x 0,2 ml dózisban. Az utolsó beadagolást követő napon a lépet eltávolítottuk, és elvégeztük a vizsgálatot. Mitogénként konkavallin A-t (CON A), fitohemagglutinint (PHA) és lipopoliszacharidokat (LPS) alkalmaztunk. A vegyes limfocita tenyészeteken (MLR) végzett tesztben alloantigénként DBA/1 egerekből származó lépsejteket alkalmaztunk.

A fenti vizsgálatok eredményét az alábbi 4. táblázatban közöljük.

4. táblázat

Csoport	dpm ± SE	Kontroll %-a
CON A
kontroll	834,8 ± 175,0	100
kezelt csoport	1109,4 ± 225,3	132,9
PHA
kontroll	1065,4 ± 306,0	100
kezelt csoport	1475,6 ± 213,4	138,5
LPS
kontroll	1068,9 ± 274,4	100
kezelt csoport	1500,6 ± 258,2	140,4
MLR
kontroll	494,2 ± 49,6	100
kezelt csoport	411,0 ± 47,7	83,2

A fenti eredményekből láthtaó, hogy a (B) kiviteli alak szerinti gyógyászati készítmény nem szignifikánsan stimulálja a limfociták CON A-val, PHA-val és LPS-sel indukált burjánzását.

·< .·

- 10 Megjegyzés

A tesztben nem alkalmaztunk szokásos standardokat, mivel a WHO még nem definiált olyan megfelelő és általánosan érvényes immunmoduláló készítményt, amellyel a többi vagy új készítmény összehasonlítható lenne (az immunmoduláló készítmények jellemzőinek definiálásával kapcsolatos problémákat a technika állását ismertető részben már tárgyaltuk).

7. példa (B) kiviteli alak szerinti gyógyászati készítmény aktivitása melanoma B16 növekedésére egérben Az egér melanoma B16-ot 20 db C57B16 egérbe implantáltuk intrakután módon, az állatok jobb oldalába. A transzplantátum beszívódása után adagoltuk a gyógyászati készítményt, miután az alkalmazott mennyiséget átszámítottuk ember/egér testfelületre Grossman V., Jarkovska I., Kvetina J. módszerével [Farmacie 9, 400-404 (1988)]. Ez azt jelenti, hogy minden egyes egér farokvénájába minden alkalommal 0,04 ml (B) kiviteli alak szerinti készítményt adtunk. A készítményt 28 napon keresztül 20 alkalommal adagoltuk, 2 napos megszakítással minden ötödik beadagolás után. A kontroll egerek (10 egér transzplantált melanoma B16-tal) azonos mennyiségben fiziológiás sóoldatot kaptak. Minden harmadik napon megvizsgáltuk a tumorokat, és méretüket tolómércével meghatároztuk. Ugyanakkor meghatároztuk a szaporodási görbét és az egerek tömegét is. A kezelés során a (B) kiviteli alak szerinti gyógyászati készítmény alkalmazásával szignifikáns különbséget találtunk a kezelt csoportban és a kontroll csoportban a tumorok mérete között. A terápia befejeztével ez a különbség már nem volt szignifikáns. Nyilván- 11 valóan szükség van a gyógyászati készítmény optimális adagolási rendjének beállítására és a találmány szerinti készítmény aktivitása és a tumor kezelés megkezdése előtti tömege közötti összefüggés megállapítására.

Az 1. ábra mutatja a C57B16 egerek testtömegének változását a kezelési periódusban.

A 2. ábra mutatja a tumor relatív térfogatának változását melanóma B16-tal transzplantált és kezelt C57B16 egerekben.

A 3. ábra mutatja a tumor relatív felületi indexének változását melanóma B16-tal transzplantált és kezelt C57B16 egerekben.

Az ábrákon alkalmazott szimbólumok jelentése:

* és □ kontrollok, + kontroll csoport SD, kezelt csoport + kezelt csoport SD.

8. példa (B) kiviteli alak szerinti gyógyászati készítmény aktivitása leukémia lefolyására patkányban

Egy tájékoztató vizsgálatban SD/Ipcv patkányokban követtük a leukémia lefolyását a patkányok tömegének, túlélésének és hematológiai értékeinek meghatározásával. Az egyes sejttípusok hematológiai értékei a (B) kiviteli alak szerinti készítmény beadagolása előtt az alábbiak:

eritrociták leukociták trombociták

050 000

000

826 000 differenciáltan:

- 12 • ···· ♦· ·» ·· • · · · · · · • ·· ··«« ·· • · · · · · · magvas vörösvértest elemek 4 mielociták 0 metamielociták 6 pálcikák 0 szegmensek 20 eozinofilek 0 monociták 4 limfociták 54

X-sejtek 9.

A készítményt a farokvénába adtuk, az alkalmazott mennyiséget az ember/egér testfelszín aránynak megfelelően állapítottuk meg (lásd 7. példa).

Az ötödik dózis után a hematológiai értékek az alábbi mó-

dón változtak:
eritrociták	7 350 000
leukociták	10 900
trombociták	982 000
differenciáltan:
magvas vörösvértest elemek	4
mielociták	0
metamielociták	3
pálcikák	0
szegmensek	46
eozinofilek	0
monociták	3
limfociták	35
X-sejtek	9.

• « • ·

- 13 Ezeket az értékeket minden héten meghatároztuk. A gyógy kezelés végén az alábbi értékeket kaptuk: eritrociták 6 310 000 leukociták 9 300 trombociták 1 162 000 differenciáltan:

magvas vörösvértest elemek mielociták metamielociták pálcikák szegmensek eozinofilek monociták limfociták

51.

A gyógykezelés után az állatokat még 4 héten keresztül megfigyeltük, és a megfigyelési idő végén az alábbi értékeket kaptuk:

eritrociták 8 700 000 leukociták 8 400 trombociták 778 000 differenciáltan:

magvas vörösvértest elemek 0 mielociták 0 metamielociták 0 pálcikák 1 szegmensek 22 eozinofilek 1 monociták _ |4 ..........

limfociták 72

X-sejtek 0.

A vizsgálat teljes ideje alatt mértük az állatok tömegét. Ez az érték nem változott szignifikánsan 8 hét alatt, és az állatok klinikai állapota sem változott szignifikánsan. Ezekből az eredményekből nyilvánvaló, hogy a (B) kiviteli alaknak megfelelő készítmény alkalmazásával végzett terápia lehetővé tette a kezelt állatok hematológiai képének normalizálását.

Az e példában kapott eredmények kiindulásként szolgálnak a gyógyászati készítmények hematológiai tumoros betegségekre kifejtett aktivitásával foglalkozó célzott tesztekhez, és a csontritkulásra kifejtett hatást vizsgáló célzott tesztekhez is a gyógyászati készítményekre tumoros betegségek kezelése esetén előírt körülmények között.

9. példa

Akut toxicitási határ vizsgálata a (B) kiviteli alak szerinti készítmény egyetlen i.v. és i.p. dózisával patkányban és egérben

Az egér teszteket szokásos tenyészetből származó 6 hetes NMRI egereken végeztük. A hím egerek testtömege i.v. adagolás esetén 31-37 g, a nőstényeké 27,5-32 g, míg i.p. adagolás esetén a hím egerek tömege 32-37 g, a nőstényeké 28-33,5 g volt.

A (B) kiviteli alak szerinti készítményt 2 ml/100 g dózistérfogatban adagoltuk mind a kétféle adagolási mód esetén. Az i.v. dózist a farokvénába, az i.p. dózist a hasüreg bal alsó negyedébe adtuk. Az állatokat légkondicionált helyiségben tartottuk, szabályozott körülmények között (12 óra fény, 12 óra sötétség, hőmérséklet 23-25 °C, relatív nedvességtartalom 50-70%) poli* ·

- 15 - .........

propilén ketrecekben (T3 típus, Velaz) csoportonként 5 állatot helyeztünk egy ketrecbe a nőstény egerekből. A hím egereket agresszivitásuk miatt egyenként helyeztük el polipropilén ketrecekben (T2 típus, Velaz), az alom sterilizált faforgács volt. Az állatoknak granulált tápot adtunk (ST 1, Velaz), és ivóvizet ad libitum a vizsgálatot teljes időtartama alatt.

Az állatok klinikai egészségi állapotát és viselkedését 21 napon át követtük a készítmény beadagolása után, az állatok testtömegét hetente egyszer mértük. A fenti időperiódus végén az összes állatot makroszkópos patológiai vizsgálatnak vetettük alá.

A vizsgálatokat az akut toxicitás meghatározására nemzetközileg elfogadott OECD szabályoknak megfelelően végeztük.

Klinikai megfigyelések:

i.v. adagolás után mélyült, szabályos légzést figyeltünk meg (közvetlenül a beadagolás utántól a beadagolás utáni 30 percig), majd az egész időszak végéig, amely alatt az állatokat megfigyeltük, nem tudtunk megállapítani klinikai toxicitási tüneteket. A növekedési görbék sem mutattak szignifikáns változásokat, amelyből az alkalmazott gyógyászati készítmény esetleges toxikus hatására lehetett volna következtetni. Az i.p. adagolás után is mélyült légzést tapasztaltunk, valamint görcsös mozgást és a „vonaglásos” görcsök nyomait. 30 perc elteltével és ezután a teljes megfigyelési periódus alatt az állatok nem mutattak klinikai toxicitási tüneteket. A fent említett tesztekben egyetlen egér sem pusztult el, sem az i.v. adagolás, sem az i.p. adagolás után. A 21 napos vizsgálati periódus végén az állatokat makroszkópos patológiás vizsgálatnak vetettük alá. I.v. adagolás után nem tapasz- 16 taltunk kóros eltérést a normális állapothoz képest sem a hím, sem a nőstény állatok has- és mellüregi szerveiben, és a beadagolás helyén sem találtunk kóros elváltozást. Az i.p. adagolás esetén végzett megfigyelések azonosak voltak mind a hímeken, mind a nőstényeken: a lép felületén fehéres bevonatot figyeltünk meg, a lép részlegesen vagy teljesen a gyomorhoz tapadt, a vesék egy kicsit könnyebbek voltak.

A fenti eredmények szerint a gyógyászati készítmények akut toxicitásának vizsgálatára nemzetközileg elfogadott OECD szabályok szerint végzett akut toxicitási határ vizsgálata során nem tapasztaltunk toxikus jeleket 20 ml/kg dózisban i.v. vagy i.p. adagolás után sem a hím, sem a nőstény állatokban, és az egerek nem is pusztultak el.

A további vizsgálatokat szokásos tenyészetből származó 6 hetes Wistar patkányokon végeztük. A hím állatok testtömege i.v. adagolás esetén 194-209 g, a nőstényeké 159-170 g, míg i.p. adagolás esetén a hímek testtömege 190-215 g, a nőstényeké 161-175 g volt.

A (B) kiviteli alak szerinti készítményt 2 ml/100 g mennyiségben adagoltuk mind a két típusú adagolás esetén. Az i.v. dózist a farokvénába, az i.p. dózist a hasüreg bal felső negyedébe adtuk. Az állatokat légkondicionált helységben tartottuk, szabályozott körülmények között (12 óra fény, 12 óra sötétség, 23-25 °C-os hőmérséklet, 50-70%-os relatív nedvességtartalom mellett), polipropilén ketrecekben (T4 típus, Velaz), az azonos nemhez tartozó állatokat ötös csoportban helyeztük el steril faforgács almon. Az állatokat standard szemcsés tápon tartottuk (ST 1, Velaz), és ivóvizet ad libitum adtuk a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Klinikai megfigyelések:

i.p. adagolás után, és az i.v. adagolás után is szabályos, mélyült légzést figyeltünk meg enyhe sántasággal együtt, amely a készítmény beadása után 5 órán keresztül megfigyelhető volt. A fennmaradó idő alatt az állatok nem mutattak egyéb klinikai tüneteket. A növekedési görbék sem mutattak szignifikáns változásokat, amelyből az alkalmazott gyógyászati készítmény esetleges toxikus hatására lehetett volna következtetni. A vizsgálat során egyetlen állat sem pusztult el, sem az i.v., sem az i.p. adagolás után.

A 21 napos vizsgálati periódus végén az állatokat makroszkópos patológiás vizsgálatnak vetettük alá. I.v. adagolás után nem tapasztaltunk kóros eltérést a normális állapothoz képest sem a hím, sem a nőstény állatok has- és mellüregi szerveiben, és a beadagolás helyén sem találtunk kóros elváltozást. Csak a vesék voltak egy kicsit könnyebbek. Az i.p. adagolás után mind a hímeken, mind a nőstényeken azonos tüneteket észleltünk: a lép felületén fehéres bevonatot lehetett megfigyelni, a lép részben vagy teljesen a gyomorhoz tapadt, a májlebenyek összetapadtak, és fehéres bevonat volt rajtuk, és a vesék kissé könnyebbek voltak.

Az OECD szabályok szerint megkívánt vizsgálatokon kívül hisztológiai vizsgálatokat is végeztünk. A májon helyi krónikus produktív hepatitist lehetett megfigyelni, a máj funkcionális részében nem találtunk kóros elváltozásokat. A májon tapasztaltak a normális határok között voltak, a májkéreg néhány hámsejtjében hialinos lerakódásokat lehetett megfigyelni.

A fenti eredmények szerint a gyógyászati készítmények akut toxicitásának vizsgálatára nemzetközileg elfogadott OECD szabályok szerint végzett akut toxicitási határ vizsgálata során nem tapasztaltunk toxikus jeleket 20 ml/kg dózisban i.v. vagy i.p. adagolás után sem a hím, sem a nőstény állatokban, és a patkányok nem is pusztultak el.

- 19 Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Gyógyászati készítmény immunmoduláló és adjuváns kezelésre, amelynek összetétele

D-ribóz 10-35 g

L-aszkorbinsav 7-10 g tiamin 0,2-2 g glutaminsavamid 0,01-15 g, és a fenti komponensek 1000 g fiziológiás sóoldatban vannak feloldva.

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely intravénás adagolásra alkalmas formában van.

3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely intraperitoneális adagolásra alkalmas formában van.

4. 2-Dezoxi-D-ribóz alkalmazása az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására immunmoduláló és adjuváns kezelésre.

A meghatalmazott:

DANUBIA

Szabadalmi^és^édjegy Iroda Kft.

dr. Kiss Ildikó szabadalmi ügyvivő

Aktaszámunk: 83138-8810 Sí <' <1

C* í ''

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

1/3

TÖMEG (g)

NAPOK SZÁMA

1. ÁBRA

2/3

TUMOR RELATÍV TÉRFOGATA

NAPOK SZÁMA