DE102022128062A1 - Plattformtechnologie zur Behandlung von entzündlichen, immunologischen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, der ausgewählt ist aus einem oder mehreren von: Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut, Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut, Erzeugen eines erhöhten sO2in der Haut, Erzeugen eines erhöhten rHb in der Haut, Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut, Erzeugen einer Rötung auf der Haut, Verabreichen von konditionierender Energie an die Haut, Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels an die Haut oder Verabreichen von PBMCs an die Haut des Subjekts; und das Verfahren ferner Schritt (B) Verabreichen einer ersten immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts und/oder Schritt (C) Verabreichen einer zweiten immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts umfasst.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft immunmodulatorische Substanzen und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen in einem Subjekt, wie z.B. einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung.
• Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, topische Darreichungsformen, injizierbare Darreichungsformen und Teilesätze, die eine immunmodulatorische Substanz (bzw. immunmodulierende Substanzen) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel enthalten, die in dem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen in einem Subjekt verwendet werden können. Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf medizinische Geräte und Teilesätze, die in dem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen in einem Subjekt verwendet werden können.
• EntzündungsErkrankungen, immunologische Erkrankungen und/oder autoimmunologische Erkrankungen, die schädliche und schmerzhafte Entzündungsreaktionen mit schwerwiegenden Auswirkungen auf die Lebensqualität verursachen, sind weit verbreitete Erkrankungen, die erhebliche Teile der menschlichen und tierischen Bevölkerung betreffen. Insbesondere ein chronischer Verlauf solcher Erkrankungen kann für die Betroffenen über lange Zeiträume extremes Leid verursachen und häufig lebensverkürzend sein. Die bekannten Verfahren und Substanzen zur Behandlung und Vorbeugung solcher Erkrankungen sind noch weitgehend unbefriedigend. So werden z.B. Glukokortikoide zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt, die jedoch neben ihrer entzündungshemmenden Wirkung auch erhebliche negative Nebenwirkungen haben, insbesondere bei langfristiger- Anwendung. Werden z. B. Biologika und Biosimilars wie monoklonale Antikörper eingesetzt, sind die Verfahren zusätzlich sehr teuer, werden von vielen Patienten schlecht vertragen, wirken bei einem erheblichen Teil der Patienten nicht und verlieren oft nach einer gewissen Zeit ihre Wirkung.
• Andererseits stehen Immuntherapien zur Verfügung, die jedoch immense personelle und materielle Ressourcen erfordern und nur in spezialisierten Gesundheitszentren angeboten werden können. Sie sind daher mit einer Anreise der Patienten zu den Gesundheitszentren verbunden oder für sie gar nicht zugänglich. Solche Therapien sind daher für eine breite Anwendung in der Bevölkerung ungeeignet, zeitaufwändig und können nicht als Standardtherapie- verkauft werden.
• Es ist daher sehr wünschenswert, alternative Mittel, Gegenstände und Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von EntzündungsErkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen bereitzustellen, was dementsprechend das Ziel der vorliegenden Erfindung ist.
• Überraschenderweise wurde festgestellt, dass dieses Problem durch die Verwendung einer immunmodulatorischen Substanz(en) in einem Verfahren gelöst werden kann, bei dem sie in die Nähe und/oder in Kontakt mit mononuklearen Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) gebracht und in vivo in einem Körperteil eines Subjekts, wie der Haut, inkubiert wird.
• Die vorliegende Erfindung basiert auf völlig neuen Prinzipien, die für die Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen, immunologischen und/oder autoimmunologischen Erkrankung gefunden wurden, und hat eine Vielzahl von Vorteilen für die behandelten Subjekte. Daher bietet die vorliegende Erfindung eine neuartige Plattformtechnologie, die allgemein für die Behandlung von entzündlichen, immunologischen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen anwendbar ist.
• Die folgenden Definitionen und bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, sofern nicht anders beschrieben, allgemein auf alle hier beschriebenen Ausführungsformen, auch wenn sie nicht ausdrücklich erwähnt werden und auch wenn sie unter verschiedenen Themen oder Gliederungspunkten aufgeführt sind.
• Insbesondere beruht die vorliegende Erfindung auf der überraschenden Erkenntnis, dass PBMCs, typischerweise Immunzellen wie Lymphozyten, insbesondere naive Lymphozyten wie naive T-Zellen, z.B. in der Haut angereichert werden müssen und die PBMCs in enge Nähe und/oder Kontakt mit der/den verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) gebracht werden müssen. Die -vorliegende Erfindung beruht auf der weiteren überraschenden Erkenntnis, dass das Erzeugen einer Vasodilatation (BlutVasodilataion, insbesondere einer Kapillardilatation), die Erhöhung des Blutvolumens, die Erhöhung des sO₂ (Sauerstoffsättigung des Hämoglobins), die Erhöhung des rHb (relative Hämoglobinmenge), die Erhöhung der Temperatur, das Erzeugen einer Rötung, das Verabreichen von Konditionierungsenergie, das Verabreichen eines hautkonditionierendes Mittel s in/auf/an z.B. die Haut mit der Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) kombiniert werden muss. Dabei wird, ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, davon ausgegangen, dass sich die PBMCs z. B. in der Haut ansammeln und die PBMCs in enge Nähe und/oder Kontakt mit der/den verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) gebracht werden. Die Haut kann auf diese Weise als In-vivo-Inkubator für die PBMCs verwendet werden, wodurch man glaubt, dass die beeinflussten PBMCs eine modulierte Aktivität des Immunsystems bewirken können.
• Das allgemeine Konzept der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst:
• (A-0) Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs (peripheren mononukleären Blutzellen) in einem Körperteil, vorzugsweise der Haut eines Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in einem Körperteil, vorzugsweise der Haut eines Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in einem Körperteil, vorzugsweise der Haut eines Subjekts;
• (A-3) Erzeugen einer erhöhten sO₂ (Sauerstoffsättigung von Hämoglobin) eines Körperteils, vorzugsweise der Haut, und/oder einer erhöhten rHb (relativen Hämoglobinmenge) innerhalb eines Körperteils, vorzugsweise der Haut eines Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur an einem Körperteil, vorzugsweise der Haut eines Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung an einem Körperteil, vorzugsweise der Haut eines Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an ein Körperteil, vorzugsweise die Haut eines Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels an einen Körperteil, vorzugsweise die Haut eines Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in einen Körperteil, vorzugsweise in die Haut eines Subjekts,
und ferner einen oder beide der folgenden Schritte umfasst:
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an diesen Körperteil des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an diesen Körperteil des Subjekts,
wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden).
• Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt wird:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst:
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden),
und auf das Verfahren als solches.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, injizierbare Darreichungsformen, topische Darreichungsformen, medizinische Vorrichtungen und Teilesätze gemäß den unabhängigen Ansprüchen und wie nachstehend im Einzelnen erwähnt.
• Die vorliegende Erfindung ist sehr wirksam bei der Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung. Die vorliegende Erfindung zielt unter anderem auf die Kontrolle von Gelenkentzündungen und damit auf die Vorbeugung oder Verzögerung einer dadurch verursachten zukünftigen Gelenkdegeneration. Ein fortgeschrittener Gelenkverschleiß macht auf lange Sicht oft einen Gelenkersatz erforderlich, der verzögert werden kann oder möglicherweise überhaupt nicht erforderlich ist.
• Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung keine unerwünschten Nebeneffekte. Somit kann die vorliegende Erfindung auch zum geistigen und/oder körperlichen Wohlbefinden der behandelten Personen beitragen, das Leben- verlängern und gleichzeitig eine verbesserte Lebensqualität erhalten.
• Darüber hinaus ist die vorliegende Erfindung einfach und schnell durchführbar, zum Beispiel weil die Schritte (A) und (B) und/oder (C) auf und/oder in der Haut durchgeführt werden. Die Haut hat den Vorteil, dass sie für die Behandlung und Verabreichung leicht zugänglich ist. Darüber hinaus ist es vorteilhaft, dass Behandlungen auf der Haut, wie Balsame, Cremes oder Pflaster, oder in die Haut, wie Injektionen, im Allgemeinen ein geringeres Gesundheitsrisiko für ein Subjekt darstellen als beispielsweise intravenöse Injektionen. Die vorliegende Erfindung bietet ein- die Regalimmuntherapeutikum ohne die Anforderung von spezialisierten Gesundheitszentren. Dadurch werden die Kosten niedrig gehalten und gleichzeitig eine hohe Patienten-Compliance sichergestellt. In mehreren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann das Subjekt oder Tierhalter die Verfahrensschritte selbst anwenden, was eine Vor-Ort-Anwendung der Therapie bei immobilen Menschen oder nicht transportfähigen oder transportunwilligen Tieren ermöglicht. Somit wird durch die vorliegende Erfindung eine Therapie zur Verfügung gestellt, die auch für Patienten zugänglich ist, die außerhalb der Reichweite von Gesundheitszentren leben.
• Des Weiteren kommt die vorliegende Erfindung ohne das Verabreichen von körpereigenen Extrakten wie Körperflüssigkeiten, Blut, Zellen, Gewebe, PBMCs, Substanz(en) usw. aus (außer im Falle der Verabreichen von PBMCs). Solche Extrakte können ausgetauscht oder kontaminiert werden, z. B. während der Lagerung, des Einfrierens oder der körperexternen -Inkubation, z. B. bei der Zellkultur. Herkömmliche Immuntherapien verwenden häufig Zellkulturen, wobei die Zellkulturen körperextern durchgeführt werden. Bei der vorliegenden Erfindung wird die Zellkultivierung in den Körper des Patienten verlegt, wo die Inkubation stattfindet, wodurch der Körper des Patienten, insbesondere die Haut, als In-vivo-Inkubator genutzt wird. Daher besteht bei der vorliegenden Erfindung kein Risiko der Kontamination oder des Austauschs solcher Extrakte oder dieses Risiko wird zumindest minimiert.
• Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die PBMCs in ihrem natürlichen Lebensraum unter optimalen Bedingungen und in einem optimalen Mikromilieu verbleiben, wie es zum Beispiel in der Haut vorhanden ist. Dadurch sind die PBMCs keinem Stress durch Extraktion, Einfrieren, Temperaturschwankungen, CO₂ -Gehalt der Umgebung, Nährstoffversorgung und Medienzusammensetzung ausgesetzt, die zu veränderten Expressionsmustern oder sogar zum Absterben eines Teils der Zellpopulation führen können. Außerdem sind teure Mitarbeiter und hochentwickelte Geräte, die für die konventionelle Zellkultur erforderlich sind, überflüssig.
• Weitere Vorteile sind, dass die Therapie in Formen angeboten werden kann, die keine Schulung des Anwenders erfordern oder die eine unzureichende Schulung des Anwenders bei der Durchführung des Verfahrens kompensieren. Die Handhabung und Durchführung des Verfahrens kann sehr einfach und unkompliziert gestaltet werden und eine korrekte Durchführung des Verfahrens kann gewährleistet werden. Dies kann insbesondere bei sehr jungen oder älteren Patienten oder bei Anwendern mit eingeschränkten manuellen Fähigkeiten, wie es z.B. bei rheumatologischen Erkrankungen häufig der Fall ist, von Bedeutung sein. Darüber hinaus kann durch die einfache Anwendung und unkomplizierte Verfügbarkeit des Verfahrens ohne häufige Arztbesuche die Angst vor Fehlern bei der Selbstanwendung genommen und eine mangelnde Therapietreue abgemildert oder sogar überwunden werden. Der Anteil der Patienten, die auf die Therapie der vorliegenden Erfindung ansprechen, ist sehr hoch. Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten, wie sie bisher bekannt sind, treten bei der vorliegenden Erfindung nicht auf. Im Gegenteil, die Patienten fühlen sich sogar stärker und energiegeladener. Solche unerwünschten Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten sind auch bei Langzeitanwendung nicht zu erwarten. Auch ein Wirkungsverlust bei Langzeitanwendung, wie er z.B. bei Biologika häufig zu beobachten ist, ist bei dem Therapieansatz der vorliegenden Erfindung nicht zu erwarten. Das Verfahren ist daher sehr gut geeignet, eine breite und nachhaltige öffentliche Anwendung zu finden.
• Darüber hinaus ist die erfindungsgemäße Therapie mit herkömmlichen Präparaten, Pharmazeutika und Arzneimitteln, einschließlich Biologika, Biosimilars, Glukokortikoiden und Methotrexat (MTX), kompatibel und wirkt zusätzlich und ergänzend zu diesen Präparaten. Es kann diese Präparate sogar vollständig ersetzen oder verdrängen, und das, wie gesagt, ohne Nebenwirkungen, Unverträglichkeiten oder Langzeitschäden.
• Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, geht man davon aus, dass die vorliegende Erfindung auf den folgenden Prinzipien beruht: Das Hautgewebe bietet eine straffe und feste Struktur. Dabei wird davon ausgegangen, dass das Hautgewebe PBMCs und die immunmodulatorische(n) Substanz(en) einschließen, immobilisieren, verankern, umschlingen und/oder festhalten kann, ohne weggespült zu werden. Dadurch wird ein ausreichend langer Kontakt der PBMCs mit der/den immunmodulatorischen Substanz(en) gewährleistet, während der Körper des Subjekts als In-vivo-Inkubator verwendet wird.
• Genauer gesagt erfolgt die Blutversorgung der unter- gelegenen oberen Hautschichten und insbesondere der Dermis im Wesentlichen durch Kapillargefäße. Im Gegensatz zu Venen und Arterien haben Kapillaren im Normalzustand einen sehr engen Querschnitt. Lediglich Erythrozyten und Thrombozyten, die keinen Zellkern haben, sind komprimierbar und flexibel genug, um in die nicht dilatierten -Kapillaren einzudringen und durch sie zu strömen -und so die Sauerstoffversorgung der Haut und ihre Integrität zu gewährleisten. PBMCs sind kernhaltige Zellen, das heißt, sie enthalten einen Zellkern. Daher sind PBMCs zu sperrig, um sich durch nicht-erweiterte -Kapillaren zu quetschen-. Dies hat zur Folge, dass PBMCs, insbesondere naive Lymphozyten wie naive T-Zellen, nicht oder zumindest nicht in ausreichender Menge in den Hautkapillaren und damit in der Haut vorhanden sind. Mit anderen Worten, das Hautgewebe ist normalerweise frei oder im Wesentlichen frei von aus dem Blut- stammenden PBMCs und umfasst keine aus dem Blut stammenden -PBMCs in einer wirksamen Menge. Daher umfasst die Haut, d. h. die Haut als Ganzes, einschließlich der Kapillaren und des Gewebes, normalerweise nur eine sehr begrenzte Menge an PBMCs, verglichen z. B. mit dem Gefäßsystem oder den Lymphknoten.
• Um eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, insbesondere im Hautgewebe, zu erzeugen, können daher u.a. PBMCs direkt in das Hautgewebe injiziert werden, wie z.B. in Schritt (A-8).
• Eine andere Möglichkeit, die vermutlich zu einer Ansammlung von PBMCs in der Haut führt, umfasst zwei Dinge. Erstens muss den PBMCs Zugang zu den Kapillaren verschafft werden, um sie in die Nähe des angrenzenden Hautgewebes zu bringen (was z. B. durch einen der Schritte (A-1) bis (A-7) geschieht). Dadurch soll eine Ansammlung von PBMCs in der Haut des Subjekts erzeugt werden, insbesondere im Lumen der Kapillaren der Haut. Zweitens müssen die PBMCs dazu gebracht werden, die Kapillaren zu verlassen, die Kapillarwand zu durchqueren und in das angrenzende Hautgewebe zu wandern. Dieser Migrationsmechanismus ist als natürliches Phänomen bekannt und bedarf keiner weiteren Maßnahmen oder Beeinflussung. Kurz gesagt, um das vaskuläre Endothel der Kapillaren zu durchqueren, beginnen PBMCs, z. B. Lymphozyten, sich an den Kapillarwänden zu verankern und rollen bis zum völligen Stillstand innerhalb der Kapillare und durchqueren anschließend die Kapillarwand, wodurch sie aus dem Kapillarlumen in das angrenzende Hautgewebe wandern. Theoretisch, aber wiederum ohne daran gebunden sein zu wollen, kann daher neben der Verabreichen von PBMCs, z.B. durch Injektion, auch z.B. einer der folgenden Schritte (A-1) bis (A-7) eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, insbesondere im Lumen der Hautkapillaren und schließlich im Hautgewebe durch die natürliche Migration der PBMCs aus den Kapillaren in das Hautgewebe bewirken.
• Nach der Akkumulation, d. h. der Migration und/oder Verabreichung in das Hautgewebe, wird angenommen, dass die PBMCs, anders als im Blut, vom Hautgewebe eingeschlossen und gehalten werden und nicht weggespült werden können. In ähnlicher Weise werden immunmodulatorische Substanzen, die (z. B. in den Schritten (B) und/oder (C)) in die Haut verabreicht werden, nicht durch das Blut weggespült und verdünnt und verbleiben an Ort und Stelle, zumindest für eine gewisse Zeit, die durch ihre Diffusionsraten begrenzt ist. Das gleichzeitige Einfangen und Festhalten der immunmodulatorischen Substanz(en) und der PBMCs ermöglicht es, die PBMCs, z. B. Lymphozyten, insbesondere naive Lymphozyten wie naive T-Zellen, für eine ausreichende Zeit mit der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zu inkubieren. Dabei werden die PBMCs in vivo inkubiert, um die PBMCs (weiter) zu beeinflussen, z. B. zu regulieren, zu induzieren, zu unterdrücken, zu reifen, zu differenzieren, zu modulieren und/oder zu proliferieren. Die verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) können in der Lage sein, die gewünschte Beeinflussung der PBMCs zu bewirken.
• Außerdem -befinden sich im Hautgewebe -von Natur aus dendritische Zellen wie Langerhanszellen, insbesondere im basalen Teil der Epidermis, aber nicht im Blut. Es wird angenommen, dass solche dendritischen Zellen, ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, auch in der Lage sind, die PBMCs zu beeinflussen. Eine solche Beeinflussung durch dendritische Zellen kann zusätzlich zu, in Kombination mit, in verstärkender Weise und/oder synergistisch mit der/den immunmodulatorischen Substanz(en) erfolgen. Daher -können Langerhanszellen neben anderen -ein optimales oder vorteilhaftes Mikro-Milieu- bieten, das die Beeinflussung von PBMCs unterstützt, jedoch -können Langerhanszellen die -Verabreichen von immunmodulatorischen Substanzen nicht ersetzen oder kompensieren.
• Nach der Beeinflussung der PBMCs (z. B. der naiven PBMCs) verlassen die beeinflussten PBMCs, die nicht mehr naiv sind, auf natürliche Weise die Haut, treten in den Blutkreislauf ein und wandern ohne weitere Maßnahmen oder Beeinflussung zu ihrem Wirkungsort im Körper des Patienten. Der Wirkungsort kann zum Beispiel ein entzündetes Gelenk im Körper des Patienten sein. Es wird angenommen, dass die Wirkung der vorliegenden Erfindung hauptsächlich durch beeinflusste PBMCs, insbesondere regulatorische T-Zellen und/oder T-Helferzellen- oder eine Untergruppe davon, vermittelt wird.
• Aus den oben genannten Gründen eignet sich die Haut hervorragend als In-vivo-PBMC-Inkubator, vorzugsweise als Inkubator für naive PBMCs, um beeinflusste PBMCs wie T-Helferzellen oder eine Untergruppe davon und/oder regulatorische T-Zellen zu erzeugen-.
• Es sei darauf hingewiesen, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) nicht nur auf die PBMCs einwirken, sondern auch als Attraktor fungieren können, der ein Mikroklima schafft, das den natürlich vorkommenden Prozess der Migration der PBMCs aus dem Kapillarlumen durch die Kapillarwand in das umgebende Gewebe erleichtert. Dies ersetzt jedoch nicht die Tatsache, dass die PBMCs vor dem Durchqueren der Kapillarwände in den Hautkapillaren oder dem Kapillarlumen der Haut akkumuliert werden müssen. Dies erfordert andere Mittel als das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) und kann z. B. durch einen der Schritte (A-1) bis (A-7) erfolgen. Wie bereits oben erwähnt, sind die Hautkapillaren in ihrem nicht- dilatierten Grundzustand zu eng, als dass sich PBMCs in und durch sie hindurchzwängen könnten. Die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verabreicht wird (werden), sorgen nicht für das Vorhandensein von PBMCs in den Kapillaren der Haut.
• Die vorliegende Erfindung betrifft eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren ferner einen Schritt (B) umfasst, der vorzugsweise aus einem weiteren Schritt besteht:
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, oder

wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren umfasst ferner einen Schritt (C), der vorzugsweise aus einem weiteren Schritt besteht;
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, oder

wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren außerdem die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht;
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden),
und für jede der genannten Verfahren als solche.
• In einem bevorzugten Aspekt aller hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren ferner einen Schritt (B) umfasst, der vorzugsweise aus einem weiteren Schritt besteht:
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, oder

wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren außerdem die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht;
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden),
und für jede der genannten Verfahren als solche.
• In einem bevorzugten Aspekt aller hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren außerdem die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht;
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden),
und für jede der genannten Verfahren als solche.
• Der Einfachheit und Klarheit halber beziehen sich mehrere der folgenden Ausführungsformen auf Schritt (A) im Allgemeinen. Wenn jedoch nicht anders erwähnt, bezieht sich jede dieser Ausführungsformen unabhängig auf jeden der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8).
• Die in Schritt (B) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) wird/werden als erste immunmodulatorische Substanz(en) bezeichnet, die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) wird/werden als zweite immunmodulatorische Substanz(en) bezeichnet und die in Schritt (B₁) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) (siehe unten) wird/werden als dritte immunmodulatorische Substanz(en) bezeichnet. Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis für die erste(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en), die zweite(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) und die dritte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung.
• Es versteht sich von selbst, dass die Ausdrücke „erste“, „zweite“ und „dritte“, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en) erwähnt werden, keine Reihenfolge, Hierarchie oder Priorisierung der ersten immunmodulatorischen Substanz(en), der zweiten immunmodulatorischen Substanz(en) und der dritten immunmodulatorischen Substanz(en) (auch als immunmodulatorische Substanz(en) bezeichnet) beabsichtigen oder nahelegen. Diese Ausdrücke dienen nur dazu, die entsprechende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) eindeutig zuzuordnen, zu bezeichnen und auf sie zu verweisen.
• Vorzugsweise erfordert die entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung, die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen behandelt und/oder vorgebeugt werden soll, die Behandlung und/oder Vorbeugung einer Modulation des Immunsystems des Patienten, wobei die Modulation des Immunsystems eine Herunterregulierung des Immunsystems sein kann.
• Die Herabregulierung kann beispielsweise eine anti- entzündliche Regulierung und/oder eine weniger aggressive Regulierung bei der Erkennung von Antigen, Autoantigen oder Antigen-präsentierenden Zellen sein, wodurch z.B. eine Verringerung der entzündlichen Aktivität und Schwellung erreicht wird.
• Es ist bevorzugt, dass die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung, die behandelt und/oder vorgebeugt werden soll, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, behandelt wird:
• - zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer Herabregulierung des Immunsystems, vorzugsweise des Immunsystems des Patienten, erforderlich ist; und/oder
• - durch eine Symptomatik gekennzeichnet ist, die durch eine zu aggressive und/oder hyperaktive Immunreaktion des Körpers des Patienten verursacht wird; und/oder
• - eine Überrepräsentation und/oder Hyperaktivität von zytotoxischen T-Zellen beinhaltet; und/oder
• - nicht durch einen genetischen Zustand des Subjekts verursacht wird; und/oder
• - einen immunologischen Hintergrund und/oder einen autoimmunologischen Hintergrund hat. Vorzugsweise handelt es sich bei der zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung um eine immunologische Erkrankung, autoimmunologische Erkrankung und/oder eine Organabstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation, noch bevorzugter um eine immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung. Es sei darauf hingewiesen, dass eine entzündliche Erkrankung einen immunologischen oder autoimmunologischen Hintergrund haben kann, während eine immunologische oder autoimmunologische Erkrankung nicht unbedingt mit einer Entzündung verbunden sein muss; und/oder
• - ist mit einer Entzündung verbunden.
• Vorzugsweise umfasst die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, vorzugsweise besteht sie aus:
• - Arthritis, vorzugsweise wie in den hier beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen der Arthritis definiert;
• - Synovitis und/oder Tenosynovitis, vorzugsweise nach dem Code M65. -der -StandardICD-10-GM 2021;
• - entzündliche rheumatische Erkrankungen, vorzugsweise wie in den hier beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen der entzündlichen rheumatischen Erkrankungen definiert;
• - Basedowsche Erkrankung (auch Morbus Basedow genannt), vorzugsweise nach dem Code E05.0 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Hashimoto-Erkrankung (auch Hashimoto-Thyreoiditis genannt), vorzugsweise nach dem Code E06.3 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - entzündliche Erkrankungen des Nervensystems, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  • Multiple Sklerose, vorzugsweise nach dem Code G35., vorzugsweise nach dem Code G35.10 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Morbus Crohn, vorzugsweise nach dem Kode K50.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Uveitis anteriora und/oder Iridozyklitis, vorzugsweise gemäß den Kodes H20.0, H20.1 und H20.9 des ICD-10-GM-Standards -2021;
• - diabetische Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1, vorzugsweise nach dem Code E10.- des Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Myasthenia gravis, vorzugsweise nach dem Code G70.0 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Glomerulonephritis mit autoimmunologischem Hintergrund, z. B. nicht durch genetische oder bakterielle Ursachen verursacht, vorzugsweise gemäß dem Code N05.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Hepatitis, einschließlich
  • Autoimmunhepatitis, vorzugsweise gemäß dem Code K75.4 der Standard-ICD-10-GM 2021; und/oder Hepatitis C, vorzugsweise nach dem Code B18.2 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - APECED (auch autoimmunes polyendokrines Syndrom Typ 1 genannt), vorzugsweise nach dem Code E31.0 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Goodpasture-Syndrom, vorzugsweise nach dem Code M31.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Polyneuritiden, vorzugsweise nach dem Code G61.- der Standard-ICD-10-GM 2021, einschließlich:
  • CIDP (auch chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie genannt), vorzugsweise gemäß dem Code G61.8 der Standard-ICD-10-GM 2021; und/oder Guillain-Barré-Syndrom,
  • vorzugsweise nach dem Code G61.0 des Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Lichen mucosae, vorzugsweise nach dem Code L43.- der Standard-ICD-10-GM 2021; und/oder
• - Syndrom der steifen- Person, vorzugsweise nach dem Code G25.88 des Standard-ICD-10-GM 2021.
• Der Ausdruck „Standard ICD-10-GM 2021", der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich auf das „ICD-10-GM 2021 Systematisches Verzeichnis: Internationale statistische Klassifikation der Erkrankungen und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision- German Modification“ , Deutscher Ärzteverlag, ISBN- 13: 978- 3- 7691- 3722- 4.
• Noch bevorzugter ist, dass die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung umfasst, vorzugsweise besteht aus:
• - Arthritis, vorzugsweise wie in den hier beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen der Arthritis definiert;
• - Synovitis und/oder Tenosynovitis, vorzugsweise nach dem Code M65. -der -StandardICD-10-GM 2021;
• - entzündliche rheumatische Erkrankungen, vorzugsweise wie in den hier beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen der entzündlichen rheumatischen Erkrankungen definiert;
• - Hashimoto-Erkrankung (auch Hashimoto-Thyreoiditis genannt), vorzugsweise nach dem Code E06.3 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Basedowsche Erkrankung (auch Morbus Basedow genannt), vorzugsweise nach dem Code E05.0 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Morbus Crohn, vorzugsweise nach dem Kode K50. -der -StandardICD-10-GM -2021; und/oder
• - entzündliche Erkrankungen des Nervensystems, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  • Multiple Sklerose, vorzugsweise nach dem Code G35., vorzugsweise nach dem Code G35.10 des -StandardICD-10-GM -2021.
• Vorzugsweise umfasst die Arthritis, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, vorzugsweise besteht sie aus Monoarthritis, Oligoarthritis und/oder Polyarthritis, vorzugsweise ist sie eine Polyarthritis, vorzugsweise in Übereinstimmung mit den Codes M13., M14., M15. und/oder M25., vorzugsweise Code M25.5 des Standard-ICD-10-GM 2021. Vorzugsweise umfasst die Synovitis und/oder Tenosynovitis, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, vorzugsweise besteht sie aus Synovitis und Tenosynovitis, noch bevorzugter aus Synovitis, vorzugsweise in Übereinstimmung mit dem Code M65.- des Standard-ICD-10-GM 2021.
• Vorzugsweise umfasst die entzündliche rheumatische Erkrankung, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, vorzugsweise besteht sie aus:
• - rheumatoide Arthritis (RA) (auch chronische Polyarthritis genannt), vorzugsweise nach dem Code M05., vorzugsweise nach dem Code M05.80 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - juvenile Arthritis, vorzugsweise nach dem Code M08.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Spondyloarthritiden einschließlich:
  • Morbus Bechterew (auch ankylosierende Spondylitis genannt),
  • vorzugsweise nach dem Code M45., des Standard-ICD-10-GM 2021,
  • psoriatische Arthritis,
  • vorzugsweise nach dem Code M07.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
  • enteropathische Arthritis (in Verbindung mit Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa);
  • vorzugsweise nach dem Code M07.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
  • reaktive Arthritis;
  • vorzugsweise nach dem Code M02.- der Standard-ICD-10-GM 2021; und/oder undifferenzierte Spondyloarthritis;
• - Kollagenosen (Bindegewebserkrankungen) wie:
  • systemische Sklerose,
  • vorzugsweise nach dem Code M34.9 der Standard-ICD-10-GM 2021;
  • Sjögren-Syndrom,
  • vorzugsweise gemäß dem Code M35.0 der Standard-ICD-10-GM 2021;
  • Polymyositis,
  • vorzugsweise nach dem Code M33.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
  • Dermatomyositis und gemischte Kollagenose,
  • vorzugsweise gemäß dem Code M30- M36 der Standard-ICD-10-GM 2021; und/oder Lupus erythematosus,
  • vorzugsweise nach dem Code L93.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Vaskulitiden (Erkrankungen mit Gefäßentzündungen), vorzugsweise nach dem Code L93., L95.- oder M05.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Polymyalgia rheumatica, vorzugsweise nach dem Code M35.3 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - SAPHO-Syndrom (auch Synovitis, Akne, Pustulose, Hyperostose, Osteitis-Syndrom genannt), vorzugsweise nach dem Code M86.3 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Polychondritis, vorzugsweise nach dem Code M94,1 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Myositis fibrosa generalisata, vorzugsweise nach dem Code G71.- der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Syndrom der starren Wirbelsäule, vorzugsweise nach dem Code G71.2 der Standard-ICD-10-GM 2021;
• - Neuromyotonie, einschließlich:
  • Isaac-Syndrom,
  • vorzugsweise gemäß dem Code G71.1 der Standard-ICD-10-GM 2021 und/oder
  • Morvan-Syndrom),
  • vorzugsweise nach dem Code G60.8 der Standard-ICD-10-GM 2021;
  und/oder
• - Satoyoshi-Syndrom, vorzugsweise nach dem Code M35.8 der Standard-ICD-10-GM 2021.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der entzündlichen rheumatischen Erkrankung um rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Polymyalgia rheumatica und/oder Morbus Bechterew, noch bevorzugter um rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica und/oder Morbus Bechterew.
• Vorzugsweise umfasst die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow, Morbus Crohn und/oder Multiple Sklerose, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis, Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow, Morbus Crohn und/oder Multiple Sklerose, noch stärker bevorzugt Polyarthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Morbus Bechterew, Morbus Basedow und/oder Multiple Sklerose.
• Die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung und jede der bevorzugten Ausführungsformen davon kann vorzugsweise durch eine oder mehrere Methoden und/oder einen oder mehrere Parameter definiert und/oder bestimmt werden, die in der Fachwelt üblich und dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise erfolgt die Definition und/oder Bestimmung gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise gemäß dem Code der Standard-ICD-10-GM 2021, der als bevorzugt für die Ausführungsform der entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung und die bevorzugten Ausführungsformen davon angegeben ist.
• Noch bevorzugter erfolgt die Definition und/oder Bestimmung der Arthritis, noch bevorzugter der Monoarthritis, Oligoarthritis und/oder Polyarthritis, nach der Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit den Codes M13., M14., M15. und/oder M25., noch bevorzugter mit dem Code M25.5 der Standard-ICD-10-GM 2021. Noch bevorzugter ist die Definition und/oder Bestimmung der Polyarthritis nach dem Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit dem Code M13., M14., M15. und/oder M25., besonders bevorzugt mit dem Code M25.5 des Standard-ICD-10-GM 2021.
• Vorzugsweise erfolgt die Definition und/oder Bestimmung der Synovitis und/oder Tenosynovitis nach dem Standard-ICD-10-GM 2021, noch bevorzugter nach dem Code M65.- des Standard-ICD-10-GM 2021.
• Noch bevorzugter ist die Definition und/oder Bestimmung der entzündlich-rheumatischen Erkrankung gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021, die als bevorzugt für die Ausführungsform der entzündlich-rheumatischen Erkrankung und deren bevorzugte Ausführungsformen angegeben ist.
• Noch bevorzugter ist daher die Definition und/oder Bestimmung der rheumatoiden Arthritis gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit dem Code M05., noch bevorzugter mit dem Code M05.80 gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021. Noch bevorzugter erfolgt die Definition und/oder Bestimmung der Polymyalgia rheumatica nach dem Standard ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit dem Code M35.3 des Standard ICD-10-GM 2021.
• Noch bevorzugter ist die Definition und/oder Bestimmung der Bechterew-Erkrankung gemäß der ICD-Norm- 10- GM 2021, vorzugsweise mit dem Code M45.- der ICD-Norm- 10- GM 2021.
• Noch bevorzugter ist die Definition und/oder Bestimmung der Psoriasis-Arthritis gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit dem Code M07.- der Standard-ICD-10-GM 2021.
• Vorzugsweise erfolgt die Definition und/oder Bestimmung des Morbus Basedow nach dem Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit dem Code E05.0 des Standard-ICD-10-GM 2021.
• Vorzugsweise erfolgt die Definition und/oder Bestimmung der Hashimoto-Thyreoiditis nach dem Standard ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit dem Code E06.3 des Standard ICD-10-GM 2021.
• Vorzugsweise erfolgt die Definition und/oder Bestimmung der Multiplen Sklerose gemäß dem Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit dem Code G35., noch bevorzugter mit dem Code G35.10 des Standard-ICD-10-GM 2021.
• Das in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnte Subjekt kann vorzugsweise ein beliebiges Subjekt sein, das der Behandlung und/oder Vorbeugung bedarf.
• Das Subjekt kann, vorzugsweise, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, jedes Subjekt sein, das ein Immunsystem hat, das in der Lage ist, eine adaptive Immunantwort hervorzurufen, vorzugsweise in der Lage ist, eine T- Zellimmunantwort hervorzurufen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Subjekt um ein Wirbeltier, noch bevorzugter um ein Säugetier, noch bevorzugter um eine der Gattungen und/oder Arten des Menschen oder um ein Säugetier, das ausgewählt ist aus Kuh, Büffel, Pferd, Esel, Elefant, Schaf, Ziege, Schwein, Kaninchen, Maus, Ratte, Kamel, Dromedar, Lama, Alpaka, Hund und/oder Katze. Noch mehr bevorzugt ist das Subjekt ein Mensch.
• Das Subjekt kann, vorzugsweise, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen ein Neugeborenes, ein Säugling, ein Kleinkind, ein Kind, ein Jugendlicher und/oder ein Erwachsener sein, vorzugsweise ein Säugling, ein Kleinkind, ein Kind, ein Jugendlicher und/oder ein Erwachsener, noch bevorzugter ein Säugling, ein Kind, ein Jugendlicher und/oder ein Erwachsener, noch bevorzugter ein Jugendlicher und/oder ein Erwachsener und weiter bevorzugt ein Erwachsener. Falls das Subjekt ein Mensch ist, ist ein Neugeborenes bis zum 28. Lebenstag, ein Säugling vom Beginn des 29. Lebenstages bis zum Ende des 12. Lebensmonats, ein Kleinkind vom Beginn des 13. Lebensmonats bis zum vollendeten 3. Lebensjahr, ein Kind vom Beginn des 4 Lebensjahres bis zum vollendeten 12 Lebensjahr, ein Jugendlicher vom Beginn des 13 Lebensjahres bis zum vollendeten 18 Lebensjahr und ein Erwachsener vom Beginn des 19 Lebensjahres.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Subjekt um ein Subjekt, bei dem die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung diagnostiziert wurde, und/oder um ein Subjekt, bei dem das Risiko besteht, dass er die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung entwickelt. Vorzugsweise handelt es sich bei der Person, bei der die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung diagnostiziert wird, um eine Person, bei der Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, eine entzündliche rheumatische Erkrankung, die Hashimoto-Erkrankung, die Basedow-Erkrankung und/oder Multiple Sklerose diagnostiziert wird, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung, Psoriasis-Arthritis, Hashimoto-Erkrankung, Basedow-Erkrankung und/oder Multiple Sklerose, noch mehr bevorzugt Polyarthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung, Basedow-Erkrankung und/oder Multiple Sklerose. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Subjekt, bei dem das Risiko besteht, eine entzündliche Erkrankung, eine immunologische Erkrankung und/oder eine autoimmunologische Erkrankung zu entwickeln, um ein Subjekt, bei dem das Risiko besteht, Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, eine entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und/oder Multiple Sklerose zu entwickeln, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung, Psoriasis-Arthritis, Hashimoto-Erkrankung, Basedow-Erkrankung und/oder multiple Sklerose, noch bevorzugter Polyarthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung, Basedow-Erkrankung und/oder multiple Sklerose.
• In der Regel sind bei einem Subjekt, bei der eine entzündliche Erkrankung, eine immunologische Erkrankung und/oder eine autoimmunologische Erkrankung diagnostiziert wird, die Symptome der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung bereits sichtbar und die Person leidet unter den Symptomen der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung. Mit anderen Worten, die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung ist bei dem Patienten bereits ausgebrochen.
• Normalerweise sind bei einem Subjekts, bei der das Risiko besteht, eine entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung zu entwickeln, die Symptome der entzündlichen, immunologischen und/oder autoimmunologischen Erkrankung noch nicht erkennbar und die Person leidet nicht an den Symptomen der entzündlichen, immunologischen und/oder autoimmunologischen Erkrankung. Mit anderen Worten: Die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung ist bei dem Betroffenen noch nicht ausgebrochen. Gefährdet zu sein ist in dem Sinne zu verstehen, dass der Betroffene die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung entwickeln wird und/oder mit hoher Wahrscheinlichkeit entwickeln wird. Dies kann z.B. bei Subjekten der Fall sein, die ein HLA-B *27-Allel tragen, was ein Hinweis darauf sein kann, dass ein Risiko besteht, z.B. Morbus Bechterew, rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, reaktive Arthritis oder juvenile Arthritis zu entwickeln, oder wenn in der Familiengeschichte des Subjekts z.B. rheumatoide Arthritis häufig aufgetreten ist.
• Die Diagnose der Person, bei der eine entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung gemäß einer der hier beschriebenen Ausführungsformen diagnostiziert wird, kann, vorzugsweise, durch eine oder mehrere Methoden und/oder einen oder mehrere Parameter gestellt werden, die in der Fachwelt üblich und dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise wird die Diagnose gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021 erstellt, vorzugsweise gemäß dem Code der Standard-ICD-10-GM 2021, der als bevorzugt für die Ausführungsform der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung und die bevorzugten Ausführungsformen davon angegeben ist.
• Vorzugsweise wird die Diagnose des Patienten, bei dem eine Arthritis diagnostiziert wird, noch bevorzugter die Monoarthritis, Oligoarthritis und/oder Polyarthritis, gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit den Codes M13., M14., M15. und/oder M25., noch bevorzugter mit dem Code M25.5 der Standard-ICD-10-GM 2021 gestellt. Noch bevorzugter ist die Diagnose der Polyarthritis, die gemäß dem Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit den Kodes M13., M14., M15. und/oder M25., besonders bevorzugt mit dem Kode M25.5 gemäß dem Standard-ICD-10-GM 2021 gestellt wird.
• Vorzugsweise wird die Diagnose des Patienten mit Synovitis und Tenosynovitis in Übereinstimmung mit dem Standard-ICD-10-GM 2021 gestellt, noch bevorzugter mit dem Code M65.- des Standard-ICD-10-GM 2021.
• Noch bevorzugter wird die Diagnose der Person, bei der die entzündlich-rheumatische Erkrankung diagnostiziert wird, gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021 gestellt, die für die Ausführungsform der entzündlich-rheumatischen Erkrankung und deren bevorzugte Ausführungsformen als bevorzugt angegeben ist.
• Daher, noch mehr bevorzugt, die Diagnose des Subjekts mit rheumatoider Arthritis in Übereinstimmung mit dem Standard ICD-10-GM 2021, vorzugsweise M05., mehr bevorzugt M05.80 in Übereinstimmung mit dem Standard ICD-10-GM 2021.
• Noch mehr bevorzugt wird die Diagnose Polymyalgia rheumatica gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise M35.3, gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021 gestellt.
• Noch mehr bevorzugt wird die Diagnose der Bechterew-Erkrankung gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise M45,, gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021 gestellt.
• Noch bevorzugter wird die Diagnose des Patienten mit Psoriasis-Arthritis gemäß der Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise mit dem Code M07.- der Standard-ICD-10-GM 2021 gestellt.
• Vorzugsweise wird die Diagnose der Basedow-Erkrankung in Übereinstimmung mit dem ICD-Standard- 10- GM 2021, vorzugsweise M45., in Übereinstimmung mit dem ICD-Standard- 10- GM 2021 gestellt.
• Vorzugsweise wird die Diagnose Hashimoto-Thyreoiditis in Übereinstimmung mit dem Standard-ICD-10-GM 2021, vorzugsweise M45., in Übereinstimmung mit dem Standard-ICD-10-GM 2021 gestellt.
• Vorzugsweise wird die Diagnose Multiple Sklerose gemäß dem Standard ICD-10-GM 2021, vorzugsweise M45., gemäß dem Standard ICD-10-GM 2021 gestellt.
• Die Indikation der Person, für die ein Risiko besteht, eine entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung zu entwickeln, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann vorzugsweise durch eine oder mehrere Methoden und/oder einen oder mehrere Parameter bestimmt werden, die in der Fachwelt üblich und dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise wird die Indikation in Übereinstimmung mit der ICD-10-GM 2021 festgelegt.
• Der Hinweis auf die Person, für die ein Risiko besteht, eine entzündliche Erkrankung, eine immunologische Erkrankung und/oder eine autoimmunologische Erkrankung zu entwickeln, kann vorzugsweise mit Hilfe von Methoden und/oder Parametern ermittelt werden, die in der Fachwelt gebräuchlich und dem Fachmann bekannt sind, z. B. Familienanamnese und/oder genetische Assoziation wie HLA-B *27 im Falle von Morbus Bechterew, rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, reaktiver Arthritis oder juveniler Arthritis. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Subjekt, bei dem das Risiko besteht, eine entzündliche Erkrankung, eine immunologische Erkrankung und/oder eine autoimmunologische Erkrankung zu entwickeln, um ein Subjekt, bei dem das Risiko besteht, Arthritis, Monoarthritis, Oligoarthritis, Polyarthritis und/oder eine der oben genannten entzündlichen rheumatischen Erkrankungen zu entwickeln.
• Vorzugsweise bezieht sich der Ausdruck „Behandeln“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, auf eine Person, bei der eine entzündliche Erkrankung, eine immunologische Erkrankung und/oder eine autoimmunologische Erkrankung diagnostiziert wurde, und der Zustand der Person ist verbessert, z. B. Schmerzen und/oder Entzündungen gelindert werden oder verschwinden; die Zerstörung von Organen, Geweben und/oder Gelenken vorgebeugt wird; die Blutparameter verbessert oder normalisiert werden; das weitere Fortschreiten der Zerstörung von Organen, Geweben und/oder Gelenken verlangsamt oder gestoppt wird und/oder eine Regeneration stattgefunden hat; die Funktionsfähigkeit von Organen, Geweben und/oder Gelenken erhalten oder verbessert wird; die Schwellung von Gelenken und/oder die Druckempfindlichkeit verringert wird; der normale Lebensstil des Patienten beibehalten wird; und/oder die Lebensqualität und/oder das geistige und/oder körperliche Wohlbefinden des Patienten erhalten oder verbessert wird.
• Vorzugsweise bezieht sich der Ausdruck „Vorbeugung“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, darauf, dass bei einem Subjekts ein Risiko für die Entwicklung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung diagnostiziert wird und dass der gesunde Zustand der Person erhalten bleibt und das Auftreten der Symptome der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung bei dem Subjekt vorgebeugt und/oder verzögert wird; die Zerstörung von Organen, Geweben und/oder Gelenken vorgebeugt wird; die Funktionsfähigkeit von Organen, Geweben und/oder Gelenken erhalten bleibt; der normale Lebensstil des Subjekts aufrechterhalten wird; und/oder die Lebensqualität und/oder das geistige und/oder körperliche Wohlbefinden des Subjekts erhalten oder verbessert wird.
• Der Ausdruck „PBMCs“ („periphere mononukleäre Blutzellen“), wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich typischerweise auf eine Population von Zellen der zellulären Blutbestandteile, insbesondere der Leukozyten, unter- . Vorzugsweise umfassen die Leukozyten als zelluläre Bestandteile Lymphozyten und Monozyten und bestehen vorzugsweise aus diesen. Vorzugsweise umfassen die PBMCs als zelluläre Bestandteile Lymphozyten und Monozyten, während Erythrozyten und Thrombozyten (die keinen Kern besitzen) und Granulozyten (die mehrere- gelappte Kerne besitzen) nicht in wirksamen Mengen, im Wesentlichen nicht vorhanden oder nicht vorhanden, vorzugsweise nicht vorhanden sind. Noch bevorzugter sind die PBMCs, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, Lymphozyten, wie natürliche Killerzellen, B-Zellen und/oder T-Zellen, noch bevorzugter B-Zellen und/oder T-Zellen, noch bevorzugter sind naive PBMCs, noch bevorzugter naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, und noch bevorzugter naive T-Zellen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten PBMCs um aus Blut stammende PBMCs. Dies gilt sowohl für PBMCs, die z. B. durch Injektion verabreicht werden (wie es in Schritt (A-8) der Fall sein kann), als auch für akkumulierte oder zu akkumulierende PBMCs. Der Ausdruck „PBMCs“ bezieht sich daher vorzugsweise nicht auf PBMCs, die sich von Natur aus in Geweben, vorzugsweise in der Haut, befinden. Daher sind PBMCs, die sich inhärent in der Haut, insbesondere im Hautgewebe, befinden, vorzugsweise nicht in den akkumulierten PBMCs, in der Akkumulation von PBMCs oder den zu akkumulierenden PBMCs enthalten.
• PBMCs können aus dem Blut, vorzugsweise Vollblut, extrahiert werden und dann in isolierter, vorzugsweise gereinigter Form vorliegen, im Folgenden als „isolierte PBMCs“ bezeichnet, oder sie können als eine sub- Population von Zellen der zellulären Blutbestandteile im Blut, vorzugsweise Vollblut, vorliegen, im Folgenden als „Blut-PBMCs“ bezeichnet. In isolierten PBMCs sind Blutbestandteile und andere zelluläre Blutbestandteile als PBMCs vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen vorhanden, im Wesentlichen nicht vorhanden oder nicht vorhanden, vorzugsweise nicht vorhanden. Isolierte PBMCs können durch jedes dem Fachmann bekanntes Verfahren gewonnen werden, vorzugsweise durch Ficoll-Extraktion in Kombination mit Gradientenzentrifugation oder durch Apherese, besonders bevorzugt durch Apherese, unter Verwendung von Vollblut, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Herstellung von PBMCs“ beschrieben.
• Der Ausdruck „Lymphozyten“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich in der Regel auf eine Zellpopulation unter- der PBMCs. Lymphozyten können wiederum sub- Populationen von Zellen umfassen, einschließlich B-Zellen, T-Zellen und/oder natürliche Killerzellen. Vorzugsweise können Lymphozyten als zelluläre Komponenten B-Zellen, einschließlich naiver und beeinflusster B-Zellen, wie reife B-Zellen, natürliche Killerzellen und/oder T-Zellen, einschließlich naiver und beeinflusster T-Zellen, wie reife T-Zellen, umfassen und vorzugsweise daraus bestehen. Vorzugsweise umfassen Lymphozyten, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, vorzugsweise bestehen sie als zelluläre Komponenten aus naiven Lymphozyten, beeinflussten Lymphozyten und/oder natürlichen Killerzellen, noch bevorzugter aus naiven Lymphozyten, noch bevorzugter aus naiven B-Zellen und/oder naiven T-Zellen, weiter bevorzugt aus naiven T-Zellen- . Vorzugsweise sind die Lymphozyten, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, naive Lymphozyten, die noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen als zelluläre Komponenten umfassen, noch bevorzugter daraus bestehen. Noch mehr bevorzugt sind die Lymphozyten naive T-Zellen.
• Der Ausdruck „naiv“ oder „naive Zellen“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf eine beliebige Art von Zellen wie naive PBMCs, naive Lymphozyten, naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen- verwendet wird, wurde typischerweise nicht mit dem entsprechenden Antigen in Kontakt gebracht. Vorzugsweise sind solche naiven Zellen nicht aktiviert und/oder sie haben das Potenzial, durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen, vorzugsweise durch beide, beeinflusst zu werden. Nach der Beeinflussung werden die naiven Zellen zu beeinflussten Zellen. Noch bevorzugter ist es, wenn die naiven Zellen nicht aktiviert sind, über ein Beeinflussungspotenzial verfügen und nicht mit dem entsprechenden Antigen in Kontakt gekommen sind. Typischerweise schließt der Ausdruck „naiv“ nicht aus, dass die naiven Zellen bereits ein gewisses Maß an Regulierung, Induktion, Unterdrückung, Reifung, Differenzierung, Modulation und/oder Proliferation erlangt haben, vorzugsweise solange solche Zellen noch ein Potenzial haben, durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise durch dendritische Zellen beeinflusst zu werden, und zwar durch mindestens ein Mitglied der Liste möglicher Beeinflussungen, wie Anlockung, Regulierung, Induktion, Unterdrückung, Reifung, Differenzierung, Modulation und/oder Proliferation.
• Der Ausdruck „das Potenzial, beeinflusst zu werden“, wie er in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf jede Art von Zellen wie naive PBMCs, naive Lymphozyten, naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen- erwähnt wird, bedeutet typischerweise, dass solche naiven Zellen durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen beeinflusst werden, angelockt, reguliert, induziert, unterdrückt, gereift, differenziert, moduliert und/oder proliferiert werden, vorzugsweise angelockt, gereift, differenziert und/oder proliferiert werden, noch bevorzugter gereift, differenziert und/oder proliferiert werden. Der Ausdruck „beeinflusst“ oder „beeinflusste Zellen“, wie er in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf einen beliebigen Zelltyp wie beeinflusste PBMCs, beeinflusste Lymphozyten, beeinflusste B-Zellen und/oder beeinflusste T-Zellen- erwähnt wird, bedeutet typischerweise, dass solche beeinflussten Zellen aufgrund der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen verursachten Beeinträchtigung eine Anlockung, Regulierung, Induktion, Unterdrückung, Reifung, Differenzierung, Modulation und/oder Proliferation erfahren haben, vorzugsweise eine Anlockung, Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren haben, noch bevorzugter eine Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren haben. Vorzugsweise schließt „beeinflusst“ aus, dass solche beeinflussten Zellen aufgrund der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen verursachten Beeinträchtigung aktiviert wurden, d. h. solche beeinflussten Zellen stellen keine erhöhte Aggression gegen Antigen, Autoantigen und/oder antigenpräsentierende Zellen dar.
• Der Ausdruck „anlocken“, „angelockt“ und/oder „Anlockung“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf jede Art von Zellen wie PBMCs, Lymphozyten, B-Zellen und/oder T-Zellen, insbesondere naive PBMCs, naive Lymphozyten, naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen erwähnt wird, bedeutet typischerweise, dass solche Zellen veranlasst werden, in Richtung eines Attraktors zu wandern. Ein solcher Attraktor kann, muss aber nicht unbedingt, z. B. die immunmodulatorische(n) Substanz(en) sein. Der Ausdruck bedeutet beispielsweise, dass solche Zellen veranlasst werden, das Lumen der Hautkapillaren zu verlassen, indem sie das Gefäßendothel durchqueren und in das umgebende Hautgewebe in Richtung der Stelle eindringen, an der die immunmodulatorische(n) Substanz(en) vorhanden ist (sind). Wie bereits weiter oben ausführlich dargelegt, ist dieser Migrationsmechanismus als natürliches Phänomen bekannt und bedarf keiner weiteren Maßnahmen oder Beeinflussung. Dennoch kann ein solcher Attraktor eine solche Migration erleichtern oder zu ihr beitragen, indem er ein günstiges Mikro-Milieu schafft. Die Beeinflussung kann, muss aber nicht unbedingt, unter anderem eine Anlockung sein. Dies könnte z. B. bei den Schritten (A0-) bis (A7) von Vorteil sein, bei denen die Ansammlung von PBMCs -insbesondere im Lumen der Kapillaren der Haut erfolgt (Schritt (A-0)) oder vermutet wird (Schritte (A-1) bis (A7))-. Die Durchquerung der Kapillarwand durch die PBMCs beruht dann auf einem natürlich ablaufenden Prozess und führt oder soll schließlich zu einer Anreicherung in der Haut, insbesondere im Hautgewebe, führen. Im Gegensatz dazu -können z-.B. in Schritt (A8) die PBMCs durch Injektion verabreicht werden und die Anreicherung von PBMCs wird bereits in der Haut, insbesondere im Hautgewebe, erzeugt. Eine Migration in das Hautgewebe ist dann nicht erforderlich. In jedem Fall können jedoch die akkumulierten PBMCs und die verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) in der Haut eingeschlossen und festgehalten werden, um eine In-vivo-Inkubation der PBMCs mit der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zu ermöglichen, so dass die PBMCs schließlich nicht nur möglicherweise angelockt, sondern auch zu beeinflussten PBMCs werden (die vorzugsweise reguliert, induziert, unterdrückt, gereift, differenziert, moduliert und/oder proliferiert sind).
• Die Ausdrücke „proliferieren“, „proliferieren“, „proliferiert“ und/oder „Proliferation“, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf jede Art von Zellen erwähnt werden, bedeuten typischerweise, dass die Mengen solcher Zellen im Verhältnis zu den Mengen solcher Zellen vor der Beeinflussung durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen zunehmen/vermehrt werden oder abnehmen/vermindert werden, vorzugsweise zunehmen/vermehrt werden (es sei darauf hingewiesen, dass je nach Zelltyp eine bestimmte Menge solcher Zellen bereits vor der Beeinflussung aufgrund von Immunprozessen, die natürlicherweise im Körper des Patienten stattfinden, vorhanden sein kann). Wenn beispielsweise regulatorische T-Zellen und/oder T-Helferzellen oder eine Untergruppe davon vermehrt werden, bedeutet dies, dass die Mengen solcher Zellen im Vergleich zu den Mengen vor der Beeinflussung vorzugsweise im Blut des Patienten erhöht sind (es kann angemerkt werden, dass eine bestimmte Menge solcher Zellen bereits vor der Beeinflussung aufgrund von Immunprozessen, die natürlich im Körper des Patienten stattfinden, vorhanden sein kann).
• Die Ausdrücke „differenzieren“, „differenzieren“, „differenziert“ und/oder „Differenzierung“, die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf eine beliebige Art von Zellen verwendet werden, bedeuten in der Regel, dass diese Zellen bereits bis zu einem gewissen Grad differenziert sein können und das Potenzial haben, sich weiter zu differenzieren und/oder zu reifen.
• Die Ausdrücke „reif‟, „ausgereift“ und/oder „Reifung“, die in den hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf jede Art von Zellen verwendet werden, bedeuten in der Regel, dass diese Zellen nicht das Potenzial haben, sich weiter zu differenzieren und/oder zu reifen.
• Differenzierte Zellen können beispielsweise T-Helferzellen oder Untergruppen davon sein, die das Potenzial haben, beispielsweise zu regulatorischen T-Zellen- zu reifen. Ausgereifte Zellen können zum Beispiel regulatorische T-Zellen sein, die nicht mehr das Potenzial für eine weitere Differenzierung und/oder Reifung haben.
• Der Ausdruck „naive PBMCs“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich typischerweise auf PBMCs, die sich zumindest bis zu einem gewissen Grad differenziert haben.
• Vorzugsweise sind naive PBMCs, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, ihrem entsprechenden Antigen nicht ausgesetzt worden.
• Vorzugsweise sind naive PBMCs nicht aktiviert und/oder sie haben das Potenzial, durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen, vorzugsweise durch beide, beeinflusst zu werden. Nach der Beeinflussung werden aus naiven PBMCs beeinflusste PBMCs.
• Noch bevorzugter ist es, wenn die naiven PBMCs nicht aktiviert sind, das Potenzial haben, beeinflusst zu werden, und ihrem entsprechenden Antigen nicht ausgesetzt waren.
• Vorzugsweise werden alle PBMCs, vorzugsweise alle Lymphozyten, die die zentralen lymphoiden Organe wie Thymus oder Knochenmark
  verlassen, als naive PBMCs betrachtet. Vorzugsweise handelt es sich bei den Zellen, die das Knochenmark verlassen, um naive B- Lymphozyten, auch naive B-Zellen genannt, und/oder bei den Zellen, die den Thymus verlassen, um naive T- Lymphozyten, auch naive T-Zellen genannt.
• Naive PBMCs, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, umfassen vorzugsweise naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive T-Zellen und/oder naive B-Zellen, noch bevorzugter naive T-Zellen, als zelluläre Komponenten und bestehen aus diesen.
• Der Ausdruck „beeinflusste PBMCs“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich typischerweise auf naive PBMCs nach der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) verursachten Beeinträchtigung und möglicherweise dendritische Zellen. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass beeinflusste PBMCs vorzugsweise als zelluläre Komponenten beeinflusste Lymphozyten, noch bevorzugter beeinflusste B-Zellen und/oder beeinflusste T-Zellen, noch bevorzugter beeinflusste T-Zellen, regulatorische B-Zellen, T-Helferzellen oder eine Untergruppe davon und/oder regulatorische T-Zellen umfassen, noch bevorzugter aus diesen bestehen; noch bevorzugter regulatorische B-Zellen, T-Helferzellen- oder eine Untergruppe davon und/oder regulatorische T-Zellen; noch bevorzugter T-Helferzellen- oder eine Untergruppe davon und/oder regulatorische T-Zellen. Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, haben beeinflusste PBMCs aufgrund der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen verursachten Beeinträchtigung vorzugsweise eine Anlockung, Regulierung, Induktion, Unterdrückung, Reifung, Differenzierung, Modulation und/oder Proliferation erfahren, noch bevorzugter eine Anlockung, Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren, noch bevorzugter eine Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren. Vorzugsweise schließt der Ausdruck „beeinflusste PBMCs“ aus, dass beeinflusste PBMCs aufgrund der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen hervorgerufenen Beeinträchtigung eine Aktivierung erfahren haben. Daher stellen beeinflusste PBMCs vorzugsweise keine erhöhte Aggression gegen Antigen, Autoantigen und/oder antigenpräsentierende Zellen dar.
• Der Ausdruck „naive Lymphozyten“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich typischerweise auf Lymphozyten, die sich zumindest bis zu einem gewissen Grad differenziert haben.
• Vorzugsweise sind naive Lymphozyten, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, ihrem entsprechenden Antigen nicht ausgesetzt worden.
• Vorzugsweise sind naive Lymphozyten nicht aktiviert und/oder sie haben das Potenzial, durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen, vorzugsweise durch beide, beeinflusst zu werden. Nach der Beeinflussung werden aus naiven Lymphozyten beeinflusste Lymphozyten.
• Noch bevorzugter ist es, wenn die naiven Lymphozyten nicht aktiviert sind, ein Beeinflussungspotenzial haben und nicht mit dem entsprechenden Antigen in Kontakt gekommen sind.
• Vorzugsweise werden alle Lymphozyten, die die zentralen lymphatischen Organe wie Thymus oder Knochenmark verlassen, als naive Lymphozyten betrachtet. Vorzugsweise sind diejenigen, die das Knochenmark verlassen, naive B- Lymphozyten, auch naive B-Zellen genannt, und/oder diejenigen, die den Thymus verlassen, naive T- Lymphozyten, auch naive T-Zellen genannt.
• Naive Lymphozyten, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, umfassen vorzugsweise naive T-Zellen und/oder naive B-Zellen, noch bevorzugter naive T-Zellen, und bestehen aus diesen als zelluläre Komponenten.
• Der Ausdruck „beeinflusste Lymphozyten“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich typischerweise auf naive Lymphozyten nach der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) verursachten Beeinträchtigung und möglicherweise dendritische Zellen. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass die beeinflussten Lymphozyten vorzugsweise Gedächtnis-B-Zellen, Plasmazellen, regulatorische B-Zellen, T-Helferzellen oder eine Untergruppe davon und/oder regulatorische T-Zellen als zelluläre Komponenten umfassen und vorzugsweise daraus bestehen; noch bevorzugter aus regulatorischen B-Zellen, T-Helferzellen- oder einer Untergruppe davon und/oder regulatorischen T-Zellen; noch bevorzugter aus T-Helferzellen- oder einer Untergruppe davon und/oder regulatorischen T-Zellen. Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, haben die beeinflussten Lymphozyten aufgrund der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen hervorgerufenen Beeinträchtigung vorzugsweise eine Anlockung, Regulierung, Induktion, Unterdrückung, Reifung, Differenzierung, Modulation und/oder Proliferation erfahren, noch bevorzugter eine Anlockung, Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren, noch bevorzugter eine Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren. Vorzugsweise schließt der Ausdruck „beeinflusste Lymphozyten“ aus, dass die beeinflussten Lymphozyten aufgrund der Beeinträchtigung durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise durch dendritische Zellen eine Aktivierung erfahren haben. Daher stellen die beeinflussten Lymphozyten vorzugsweise keine erhöhte Aggression gegen Antigene, Autoantigene und/oder antigenpräsentierende Zellen dar.
• Der Ausdruck „naive T-Zellen“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich in der Regel auf T-Zellen, die sich im Thymus differenziert haben, vorzugsweise zumindest bis zu einem gewissen Grad, und die die positiven und negativen Prozesse der zentralen Selektion im Thymus erfolgreich durchlaufen haben. Außerdem können sie vom Thymus freigesetzt worden sein oder werden.
• Vorzugsweise sind naive T-Zellen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, ihrem entsprechenden Antigen nicht ausgesetzt worden.
• Vorzugsweise sind naive T-Zellen nicht aktiviert und/oder sie haben das Potenzial, von der/den immunmodulatorischen Substanz(en) und möglicherweise von dendritischen Zellen, vorzugsweise von beiden, beeinflusst zu werden. Nach der Beeinflussung werden aus naiven T-Zellen beeinflusste T-Zellen.
• Noch bevorzugter sind naive T-Zellen, die nicht aktiviert sind, potenziell beeinflusst sein können und noch nicht mit dem entsprechenden Antigen in Kontakt gekommen sind.
• Der Ausdruck „beeinflusste T-Zellen“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich typischerweise auf naive T-Zellen nach der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) verursachten Beeinträchtigung und möglicherweise dendritische Zellen. Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass die beeinflussten T-Zellen vorzugsweise T-Helferzellen und/oder regulatorische T-Zellen, noch bevorzugter T-Helferzellen und/oder regulatorische T-Zellen als zelluläre Komponenten umfassen, und noch bevorzugter daraus bestehen. Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, haben die beeinflussten T-Zellen aufgrund der Beeinträchtigung durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen eine Anlockung, Regulierung, Induktion, Unterdrückung, Reifung, Differenzierung, Modulation und/oder Proliferation erfahren, vorzugsweise eine Anlockung, Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren, noch bevorzugter eine Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren. Vorzugsweise schließt der Ausdruck „beeinflusste T-Zellen“ aus, dass die beeinflussten T-Zellen eine Aktivierung erfahren haben, insbesondere nicht aufgrund der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen verursachten Beeinträchtigung. Daher stellen beeinflusste T-Zellen vorzugsweise keine erhöhte Aggression gegen Antigen, Autoantigen und/oder antigenpräsentierende Zellen dar.
• Es sei darauf hingewiesen, dass gemäß den obigen Definitionen von naiven T-Zellen und beeinflussten T-Zellen die T-Helferzellen als naive T-Zellen und/oder als beeinflusste T-Zellen betrachtet werden können.
• Der Ausdruck „naive B-Zellen“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich typischerweise auf B-Zellen, die sich im Knochenmark zumindest bis zu einem gewissen Grad differenziert haben.
• Vorzugsweise sind naive B-Zellen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, ihrem entsprechenden Antigen nicht ausgesetzt worden.
• Vorzugsweise sind naive B-Zellen nicht aktiviert und/oder sie können durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen, vorzugsweise durch beide, beeinflusst werden. Nach der Beeinflussung werden aus naiven B-Zellen beeinflusste B-Zellen.
• Noch bevorzugter ist es, wenn naive B-Zellen nicht aktiviert sind, ein Potenzial zur Beeinflussung haben und nicht mit dem entsprechenden Antigen in Kontakt gekommen sind.
• Der Ausdruck „beeinflusste B-Zellen“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich typischerweise auf naive B-Zellen nach der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) verursachten Beeinträchtigung und möglicherweise auf dendritische Zellen. Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass beeinflusste B-Zellen vorzugsweise Gedächtnis-B-Zellen, Plasmazellen und/oder regulatorische B-Zellen, noch bevorzugter regulatorische B-Zellen, als zelluläre Komponenten umfassen, noch bevorzugter aus diesen bestehen. Vorzugsweise haben beeinflusste B-Zellen aufgrund der durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen verursachten Beeinträchtigung eine Anlockung, Regulierung, Induktion, Unterdrückung, Reifung, Differenzierung, Modulation und/oder Proliferation erfahren, vorzugsweise eine Anlockung, Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren, noch bevorzugter eine Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation erfahren. Vorzugsweise schließt der Ausdruck „beeinflusste B-Zellen“ aus, dass beeinflusste B-Zellen aufgrund der Beeinträchtigung durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und möglicherweise dendritische Zellen eine Aktivierung erfahren haben. Daher stellen beeinflusste B-Zellen vorzugsweise keine erhöhte Aggression gegen Antigene, Autoantigene und/oder antigenpräsentierende Zellen dar.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Definitionen von PBMCs, naiven PBMCs, beeinflussten PBMCs, Lymphozyten, naiven Lymphozyten, beeinflussten Lymphozyten, T-Zellen, naiven T-Zellen, beeinflussten T-Zellen, T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, B-Zellen, naiven B-Zellen, Beeinflusste B-Zellen und die bevorzugten Ausführungsformen davon gelten allgemein für alle hier beschriebenen Ausführungsformen, in denen PBMCs, naive PBMCs, beeinflusste PBMCs, Lymphozyten, naive Lymphozyten, beeinflusste Lymphozyten, T-Zellen, naive T-Zellen, beeinflusste T-Zellen, -T-Helferzellen oder eine Untergruppe davon, B-Zellen, naive B-Zellen und/oder beeinflusste -B-Zellen erwähnt werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede Ausführungsform oder Definition der hierin beschriebenen immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en) anwendbar ist, wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder des Schrittes (C), die pharmazeutische Zusammensetzung, injizierbare Darreichungsform, topische Darreichungsformen, medizinische Vorrichtungen und/oder Teilesätze.
• Der Ausdruck „immunmodulatorische Substanz“ oder „immunmodulatorische Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, können jede Art von Substanz(en) sein, die fähig ist/sind, die PBMCs zu beeinflussen, vorzugsweise die PBMCs direkt und/oder indirekt beeinflussen.
• Der Ausdruck „beeinflussen“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und in irgendeiner der bevorzugten Ausführungsformen davon erwähnt wird, bedeutet typischerweise, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) PBMCs anlockt, reguliert, induziert, unterdrückt, reift, differenziert, moduliert und/oder proliferiert, vorzugsweise PBMCs anlockt, reift, differenziert und/oder proliferiert, noch bevorzugter PBMCs reift, differenziert und/oder proliferiert (mit anderen Worten: die immunmodulatorische(n) Substanz(en) lockt/locken an, reguliert/regulieren, induziert/modulieren und/oder unterdrückt/unterdrücken die PBMCs und/oder veranlasst/veranlassen die PBMCs zu reifen, zu differenzieren und/oder zu proliferieren). Vorzugsweise schließt „beeinflussen“ oder „beeinflussen“ aus, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) die PBMCs aktiviert (aktivieren). Daher stellen die beeinflussten PBMCs nach der Beeinflussung vorzugsweise keine erhöhte Aggression gegen Antigene, Autoantigene und/oder antigenpräsentierende Zellen bereit. Vorzugsweise sind die PBMCs naive PBMCs, noch bevorzugter Lymphozyten, noch bevorzugter T-Zellen und/oder B-Zellen, noch mehr bevorzugter naive Lymphozyten, weiter bevorzugt naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch weiter bevorzugt naive T-Zellen.
• Der Ausdruck „fähig, zu beeinflussen“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und in irgendeiner der bevorzugten Ausführungsformen davon erwähnt wird, bedeutet typischerweise, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) fähig ist (sind), PBMCs anzulocken, zu regulieren, zu induzieren, zu unterdrücken, zu reifen, zu differenzieren, zu modulieren und/oder zu proliferieren, bevorzugter PBMCs anzulocken, zu reifen, zu differenzieren und/oder zu proliferieren, noch bevorzugter reifende, differenzierende und/oder proliferierende PBMCs. Vorzugsweise schließt „fähig zu beeinflussen“ aus, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) fähig ist (sind), PBMCs zu aktivieren. Daher stellen die beeinflussten PBMCs bei einer möglichen Beeinflussung vorzugsweise keine erhöhte Aggression gegen Antigene, Autoantigene und/oder antigenpräsentierende Zellen bereit. Vorzugsweise sind die PBMCs naive PBMCs, noch bevorzugter Lymphozyten, noch mehr bevorzugt T-Zellen und/oder B-Zellen, noch viel mehr bevorzugt naive Lymphozyten, weiter bevorzugt naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch weiter bevorzugt naive T-Zellen.
• Daher ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) vorzugsweise fähig, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch vorzugsweise durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch vorzugsweise durch Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Daher ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) vorzugsweise fähig, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter sind die PBMCs naive PBMCs, noch bevorzugter Lymphozyten, noch bevorzugter T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter naive Lymphozyten, weiter bevorzugt naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch bevorzugter naive T-Zellen.
• Der Ausdruck „direkt“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bedeutet im Zusammenhang mit „Beeinflussung“ oder „fähig zu sein zu beeinflussen“ von PBMCs typischerweise, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) selbst als Effektor wirkt bzw. wirken kann (können), der eine gewünschte Beeinflussung der PBMCs bewirkt. Beispielsweise kann der jeweilige Rezeptor der immunmodulatorischen Substanz(en) einer Zelle aktiviert werden oder sie ist fähig, ihn zu aktivieren. Der Rezeptor für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) kann z. B. in den PBMCs vorhanden sein. Handelt es sich bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) beispielsweise um ein Zytokin, so kann das/die Zytokin(e) fähig sein, den/die entsprechenden Rezeptor(en) des Zytokins- zu aktivieren. Vorzugsweise sind die PBMCs naive PBMCs, noch bevorzugter Lymphozyten, noch mehr bevorzugt T-Zellen und/oder B-Zellen, noch viel mehr bevorzugter naive Lymphozyten, weiter bevorzugt naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch weiter bevorzugt naive T-Zellen.
• Der Ausdruck „indirekt“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bedeutet im Zusammenhang mit „Beeinflussung“ oder „fähig zu beeinflussen" von PBMCs typischerweise, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine beliebige Substanz ist (sind), die zur Erzeugung der immunmodulatorischen Substanz(en) führt (führen) oder diese hervorrufen kann (können), wie insbesondere eine Vorstufe, ein Propeptid oder ein Prodrug. Mit anderen Worten, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) kann (können) Substanzen umfassen, die normalerweise nicht als solche aktiv sind, d.h. keine immunmodulatorische Aktivität wie die Beeinflussung oder die Fähigkeit zur Beeinflussung haben, die aber bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die eigentlich aktive immunmodulatorische Substanz umgewandelt werden. Dadurch wird die gewünschte Beeinflussung der PBMCs indirekt herbeigeführt. Dies kann z.B. der Fall sein, wenn die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine beliebige Substanz ist/sind:
• - einen Induktor, der Zellen dazu veranlasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zu produzieren und/oder zu sezernieren, wobei diese Zellen alle Zellen sein können, die fähig sind, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zu produzieren und/oder zu sezernieren. Bei diesen Zellen kann es sich beispielsweise um PBMCs oder eine beliebige Unterpopulation- von Zellen der PBMCs oder um andere Zellen als PBMCs handeln, vorzugsweise um dendritische Zellen, insbesondere um dendritische Zellen, die sich in der Haut befinden, wie Langerhans-Zellen;
• - eine Vorstufe der immunmodulatorischen Substanz(en), die z. B. vom Körper des Subjekts verstoffwechselt wird, um die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zu erzeugen. Der Vorläufer der immunmodulatorischen Substanz(en) umfasst neben anderen beispielsweise Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n), Propeptid(e), Derivat(e) davon, RNA, DNA, Salze, verkappte immunmodulatorische Substanz(en), usw.;
• - einen Inhibitor für eine Substanz, ein Enzym oder einen Faktor, der die Expression, Interaktion, Produktion, Sekretion und/oder Aktivität der immunmodulatorischen Substanz(en) verhindert, wie z. B. Partikel oder Nanopartikel oder eine Cap-Struktur. Die immunmodulatorische(n) Substanz(en) kann (können) z. B. in Partikel zur Verabreichung verpackt werden. Diese Partikel können die Substanz sterisch daran hindern und sie davor schützen, mit ihrem Ziel, z. B. dem Rezeptor, in Wechselwirkung zu treten, und die Substanz kann ihre Wirkung zum Beispiel erst nach der Freisetzung aus den Partikeln im Körper des Patienten entfalten;
• - ein Prodrug der immunmodulatorischen Substanz(en);
• - ein Mutein der immunmodulatorischen Substanz(en);
• - Biopharmazeutikum wie ein Biologikum, Biosimilar, Biomimik, Biobesser und/oder Biosuperior der immunmodulatorischen Substanz(en); und/oder
• - eine Co-Droge der immunmodulatorischen Substanz(en).
• Vorzugsweise handelt es sich bei den zu behandelnden PBMCs um naive PBMCs, noch bevorzugter um Lymphozyten, noch bevorzugter um T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter um naive Lymphozyten, weiter bevorzugt um naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt um naive T-Zellen; usw.
• Der Begriff „Biopharmazeutikum“ umfasst Biologika, Biosimilars, Biomimics, Biobetters und/oder Biosuperiors.
• Noch bevorzugter sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze:
• - fähig ist, vorzugsweise direkt und/oder indirekt die PBMCs in der Person, vorzugsweise in der Haut des Subjekts, zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen;
• - fähig ist, vorzugsweise direkt und/oder indirekt die PBMCs in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert ist, noch bevorzugter innerhalb der Haut eines Wirbeltiers, noch bevorzugter innerhalb der Haut eines Säugetiers, noch bevorzugter innerhalb der Haut eines Menschen oder eines Säugetiers, wie oben definiert, weiter bevorzugt innerhalb der Haut des Subjekts;
• - fähig ist, vorzugsweise direkt und/oder indirekt, die PBMCs in der Haut des Subjekts zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen;
• - fähig ist, die PBMCs direkt zu beeinflussen und/oder diese direkt zu beeinflussen; und/oder
• - fähig ist, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Daher ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) vorzugsweise fähig, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen,

wobei es sich bei den PBMCs vorzugsweise um naive PBMCs, noch bevorzugter um Lymphozyten, noch bevorzugter um T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter um naive Lymphozyten, noch bevorzugter um naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt um naive T-Zellen, handelt-.
• Noch bevorzugter ist die immunmodulatorische Substanz bzw. sind die immunmodulatorischen Substanzen fähig, naive T-Zellen direkt und/oder indirekt zu vermehren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen und/oder naive T-Zellen in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definiert, weiter bevorzugt in der Haut des Subjekts, zu vermehren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen. Noch mehr bevorzugt ist die immunmodulatorische Substanz (sind die immunmodulatorischen Substanzen) fähig, naive T-Zellen direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen und/oder naive T-Zellen in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, weiter bevorzugt in der Haut des Subjekts.
• Vorzugsweise umfassen die immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze können Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die normalerweise nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Wirkung haben.d. h. keine immunmodulatorische Aktivität aufweisen, die aber bei erfindungsgemäßer Anwendung in die eigentlich aktive immunmodulatorische Substanz umgewandelt werden. Daher handelt es sich bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) vorzugsweise um eine beliebige Substanz, ein Molekül, ein Peptid, ein Protein, ein -Proteinanalogon, eine Proteinvariante, ein Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug, ein Propeptid und/oder ein Derivat, ein Fragment oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines dieser Stoffe. Vorzugsweise handelt es sich um Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n), Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder ein Derivat, Fragment oder pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe.
• Die interferonähnlich wirkende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) kann/können jede natürlich vorkommende oder künstliche immunmodulatorische Substanz(en) sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, aufweist -und insbesondere fähig ist, den/die -entsprechenden Interferonrezeptor(en) -zu aktivieren-.
• Vorzugsweise sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze jedes Peptid(e), (B) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Dosierungsformen, der topischen Dosierungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze ein oder mehrere Peptid(e), Protein(e) und/oder ein oder mehrere Derivate oder Fragment(e) davon ist/sind, das/die ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon ist/sind, das/die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt/ vorkommen, besonders bevorzugt in dem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert ist.
• Noch bevorzugter ist, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon aufweist (aufweisen), das in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert ist, von 70 % oder mehr, noch bevorzugter von 85 % oder mehr, noch weiter bevorzugt von 90 % oder mehr, weiter bevorzugt von 95 % oder mehr, noch weiter bevorzugt von 97 % oder mehr, noch weiter bevorzugt von 98 % oder mehr, noch weiter bevorzugt von 99 % oder mehr und 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Aminosäuresequenzidentität Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, vorzugsweise 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, noch bevorzugter 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null.
• Noch besser ist es, wenn die immunmodulatorische(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder die Aminosäuresequenzidentität sich auf eine endogene immunmodulatorische Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies bezieht, der das Subjekt angehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) hinsichtlich seiner/ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einem/den immunmodulatorischen Stoff(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, besonders bevorzugt auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen.
• Vorzugsweise werden die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze von einem Individuum stammen, das derselben Gattung und/oder Spezies wie das Subjekt angehört, oder die mit einer/den immunmodulatorischen Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, identisch ist/sind. Ist das Subjekt zum Beispiel: ist der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) ein menschlicher immunmodulatorischer Stoff; ist das Subjekt eine Kuh, so ist der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) ein immunmodulatorischer Rinderstoff; ist das Subjekt ein Pferd, so ist der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) ein immunmodulatorischer Equidenstoff; falls es sich bei dem Subjekt um einen Esel handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Eselsubstanz(en); falls es sich bei dem Subjekt um einen Elefanten handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Elefantensubstanz(en); falls es sich bei dem Subjekt um ein Schaf handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Substanz(en) des Schafs; falls es sich bei dem Subjekt um eine Ziege handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Ziege eine immunmodulatorische(n) Substanz(en); falls es sich bei dem Subjekt um ein Schwein handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Substanz(en) vom Schwein; falls es sich bei dem Subjekt um ein Kaninchen handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische Substanz(en) vom Kaninchen; falls es sich bei dem Subjekt um eine Maus handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Maus; falls es sich bei dem Subjekt um eine Ratte handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische Substanz(en) der Ratte; falls es sich bei dem Subjekt um ein Kamel handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Kamelsubstanz(en); falls es sich bei dem Subjekt um ein Dromedar handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Dromedarsubstanz(en); falls es sich bei dem Subjekt um ein Lama handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Lamasubstanz(en); falls es sich bei dem Subjekt um ein Alpaka handelt, ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische AlpakaSubstanz(en); falls es sich bei dem Subjekt um einen Hund handelt, ist/sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Substanz(en) für Hunde; und/oder falls es sich bei dem Subjekt um eine Katze handelt, ist/sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine immunmodulatorische(n) Substanz(en) für Katzen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen, nicht um die endogene(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) des Subjekts. Mit anderen Worten, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) vorzugsweise keine immunmodulatorische(n) Substanz(en), die aus dem Körper des Subjekts isoliert wurde(n), d. h. aus dem zu behandelnden oder vorzubeugenden individuellen Subjekt.
• Vorzugsweise können die immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, vorzugsweise sein, eine rekombinante immunmodulatorische Substanz (bzw. rekombinante immunmodulatorische Substanzen), die durch dem Fachmann bekannte rekombinante Expressionstechniken erzeugt wurde(n), eine chemisch synthetisierte immunmodulatorische Substanz (bzw. chemisch synthetisierte immunmodulatorische Substanzen), die durch dem Fachmann bekannte Produktionstechniken synthetisiert wurde(n), eine künstlich hergestellte immunmodulatorische Substanz (bzw. künstlich hergestellte immunmodulatorische Substanzen), die durch dem Fachmann bekannte Produktionstechniken hergestellt wurde(n), eine natürlich vorkommende immunmodulatorische Substanz (bzw. natürlich vorkommende immunmodulatorische Substanzen), die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurde(n), oder eine beliebige Kombination davon sein. Noch bevorzugter ist/sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine rekombinante immunmodulatorische Substanz(en), chemisch synthetisierte immunmodulatorische Substanz(en), künstlich hergestellte immunmodulatorische Substanz(en) oder eine beliebige Kombination davon, noch bevorzugter eine rekombinante immunmodulatorische Substanz(en).
• Darüber hinaus können die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, z. B. glykosyliert oder methyliert durch z. B. posttranslationale Modifikation.-z. B. durch posttranslationale Modifikation, und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, ein ProteinAnalogon, eine Protein-Variante, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder einem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert.
• Ein Vorteil einer solchen Ähnlichkeit oder Identität mit immunmodulatorischen Substanzen, die natürlicherweise im Körper des Subjekts vorkommen, besteht darin, dass eine Immunreaktion gegen solche Substanzen und deren Eliminierung durch das Immunsystem des Subjekts nicht zu erwarten ist (z. B. Bildung von Antikörpern). Dies gilt insbesondere dann, wenn die immunmodulatorische(n) Substanz(en) für das Subjekt lebenswichtig ist/sind. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn es sich bei der/den immunmodulierenden Substanz(en) um Zytokine handelt, insbesondere IFN-γ (Interferon gamma), IL-2 (Interleukin 2), IL-4 (Interleukin 4) oder BDNF (Brainderived -Neurotropic Factor). Ein Angriff des Immunsystems auf solche immunmodulatorischen Substanzen wäre höchstwahrscheinlich lebensbedrohlich oder sogar tödlich und wird daher nicht erwartet. Bei Biologika und Biosimilars wie TNF-α-Inhibitoren (Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren) oder IL-6R-Inhibitoren (Interleukin-6R-Inhibitoren), d. h. monoklonalen Antikörpern, ist die Situation anders. Es handelt sich um künstliche Substanzen, die im Körper des Patienten nicht natürlich vorkommen. Früher oder später werden sie in der Regel vom Immunsystem des Patienten als fremd erkannt und neutralisiert. Dies ist möglich, weil ihre Eliminierung durch das Immunsystem des Subjekts keine lebensbedrohlichen Folgen für die Homöostase des Immunsystems hat. Sobald nämlich geeignete Antikörper gebildet werden, eliminieren oder neutralisieren diese z.B. das Biologikum oder Biosimilar. Infolgedessen verliert das Biologikum oder Biosimilar seine Wirkung, zumindest bis zu einem gewissen Grad, und beim Patienten wird eine klinische Resistenz gegenüber einer Behandlung mit dem Biologikum oder Biosimilar beobachtet. Das Biologikum oder Biosimilar wird folglich unwirksam. Außerdem ist dieser Wirkungsverlust in der Regel dauerhaft und hält ein Leben lang an. Gedächtnis-B-Zellen -verbleiben in der Regel als Überbleibsel der Immunreaktion für den Rest des Lebens im Körper des Patienten. Dadurch sorgen sie immer wieder für die Eliminierung des Biologikums oder Biosimilars für den Rest des Lebens des Subjekts. Außerdem kann dies nicht rückgängig gemacht werden und eine Substitution ist schwierig. In diesem Fall kann das Biologikum oder Biosimilar also nicht mehr wirksam bei der betreffenden Person eingesetzt werden, wenn solche Antikörper einmal gebildet wurden. Im Gegensatz zu z. B. Biologika oder Biosimilars ist ein solcher Wirkungsverlust bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise verwendeten immunmodulatorischen Substanzen aus den oben genannten Gründen nicht zu erwarten.
• Ein zusätzlicher Vorteil einer solchen Ähnlichkeit oder Identität mit körpereigenen immunmodulatorischen Substanzen, insbesondere im Falle einer Identität, ist, dass weniger oder keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie Unwohlsein und Arzneimittelunverträglichkeit, beobachtet werden und nicht zu erwarten sind. Dies ist jedoch z.B. bei Biologika und Biosimilars häufig der Fall. Die nach der vorliegenden Erfindung behandelten Patienten fühlen sich sogar kräftiger und energiegeladener, vermutlich weil die Entzündung, die den Körper des Subjekts belastet, zurückgedrängt wird (z. B. angezeigt durch sinkende CRP-Werte (C-reaktives Protein), einen sinkenden Wert des BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) oder einen sinkenden Wert des HAQ (Health Assessment Questionnaire)). Die Therapie der vorliegenden Erfindung führt auch bei Langzeitanwendung über mehr als ein Jahr zu keinen unerwünschten Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten.
• Außerdem werden bei der Behandlung von EntzündungsErkrankungen häufig Glukokortikoide eingesetzt. Da Glukokortikoide auch eine große Ähnlichkeit mit körpereigenen Stoffen aufweisen oder sogar mit diesen identisch sind, ist Folgendes zu erwähnen. Bei herkömmlichen Therapien müssen Glukokortikoide in hohen Konzentrationen verabreicht werden, um wirksam zu sein. Aus diesem Grund entwickeln sie bei langfristiger Anwendung schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, bei Erwachsenen und noch mehr bei Kindern. In der Medizin besteht ein allgemeines Interesse daran, Medikamente und Arzneimittel in der niedrigsten noch wirksamen Konzentration zu verabreichen. Bei einer Verringerung der Dosierung von z. B. Glukokortikoiden ist es jedoch nicht möglich, dass sie ihre positive Wirkung entfalten können. Daher muss bei konventionellen Therapien eine unangenehme Abwägung zwischen Nebenwirkungen und heilenden Wirkungen vorgenommen werden.
• Auch die immunmodulatorische(n) Substanz(en), insbesondere z.B. IFN-γ und IL-2, werden in konventionellen Therapien oder Therapieversuchen ausschließlich in sehr hohen Dosierungen der immunmodulatorischen Substanz(en) eingesetzt. Darüber hinaus wurde bereits berichtet, dass die Verabreichung hoher Konzentrationen von z.B. IFN-γ (50.000 ng rekombinantes IFN-γ) sich bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht einmal als wirksamer als Placebo erwies („A randomized, double-blind study comparing twenty-four-week treatment with recombinant interferon-y versus placebo in the treatment of rheumatoid arthritis“, Eric M. Veys MD, PhD, Charles-Joël Menkes MD, PhD, Paul Emery FRCP, First published: Januar 1997, https://doi.org/10.1002/art.1780400110).
• In der vorliegenden Erfindung ist die höchste bevorzugte Konzentration von z.B. IFN-γ 1.500 ng, was 33-mal weniger ist als die von Eric et al. verwendete Menge. In den Beispielen der vorliegenden Erfindung wurde effektiv eine Menge von sogar 5 ng IFN-γ verwendet, was sogar 10.000-mal weniger ist als die von Eric et al. verwendete Menge.
• Die vorliegende Erfindung beruht daher auf der weiteren überraschenden Erkenntnis, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in extrem niedrigen Konzentrationen verabreicht werden können und dennoch wirksam sind.
• Derart niedrige Konzentrationen führen in der Regel nicht zu einer systemischen Erhöhung der immunmodulatorischen Substanz(en) im Körper des Subjekts, vermutlich zumindest nicht zu einer systemischen Erhöhung, die wirksam ist (systemische wirksame Erhöhung). Es ist unwahrscheinlich, dass die systemische Homöostase des Immunsystems verändert wird. Die geringen lokal verabreichten Mengen können vom Stoffwechsel des Subjekts leicht verarbeitet werden. Unter diesen Gesichtspunkten sind auch bei Langzeitanwendung keine unerwünschten Nebenwirkungen zu erwarten und eine Abwägung zwischen Nebenwirkungen und kurativen Wirkungen ist nicht erforderlich.
• Darüber hinaus wird durch die Verabreichung geringer Mengen immunmodulatorischer Substanzen die Wirksamkeit der Behandlung, die Zuverlässigkeit des Behandlungserfolgs und die Wiederholbarkeit bei einem größeren Teil der Patienten noch verbessert.
• Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass durch die Verabreichung extrem geringer Mengen immunmodulatorischer Substanzen die Endphase einer Entzündungsreaktion lokal, z.B. in der Haut, nachempfunden werden kann. Die Bildung von immunsuppressiven T-Zellen wie T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon und insbesondere von regulatorischen T-Zellen wird dadurch gefördert, während gleichzeitig die Bildung von hochaggressiven proinflammatorischen zytotoxischen T-Zellen vermieden wird. Dadurch werden die erwünschten und therapeutischen entzündungshemmenden Wirkungen gefördert, während die unerwünschten und nachteiligen proinflammatorischen Wirkungen verhindert werden. Es wird darauf hingewiesen, dass zytotoxische T-Zellen in gewissem Sinne die entzündungsfördernden Gegenspieler der entzündungshemmenden T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, insbesondere der regulatorischen T-Zellen, sind. Bei der Verabreichung hoher Mengen immunmodulatorischer Substanzen können jedoch die erwünschten entzündungshemmenden Wirkungen durch die nicht erwünschten entzündungsfördernden Wirkungen aufgehoben oder sogar übertroffen werden. Dies könnte möglicherweise eine Erklärung dafür sein, warum die hohen Konzentrationen, die Eric et al. verabreicht wurden, keine signifikanten positiven Effekte über das Placebo hinaus zeigen.
• Um schädliche Antigene zu neutralisieren, produziert ein gesundes Immunsystem während einer Entzündungsreaktion große Mengen an zytotoxischen T-Zellen. Wie bereits erwähnt, sind diese Zellen äußerst aggressiv. Das Vorhandensein von Antigen in Kombination mit immunmodulatorischen Substanzen wie IFN-γ bewirkt, dass sich naive T-Zellen zu zytotoxischen T-Zellen entwickeln. Am Ende einer Entzündungsreaktion sind schließlich alle Antigene neutralisiert und es gibt einen Überschuss an zytotoxischen T-Zellen, die von ihrer Aufgabe entbunden sind. Um zu verhindern, dass diese Zellen mit ihrem hohen Aggressionspotenzial an anderer Stelle im Körper Schaden anrichten, stellt das Immunsystem z. B. regulatorische T-Zellen bereit. Wie bereits erwähnt, können solche regulatorischen T-Zellen als immunsuppressive Gegenspieler der zytotoxischen T-Zellen fungieren. Sie sorgen dafür, dass das Ausmaß einer Immunaktivierung begrenzt wird. Am Ende einer Entzündungsreaktion sind zwar alle Antigene neutralisiert, aber immunmodulatorische Substanzen wie z. B. IFN-γ sind noch vorhanden. Folglich hat sich das Milieu am Ende einer Entzündungsreaktion zu Gunsten der regulatorischen T-Zellen und/oder der T-Helferzellen bzw. einer Untergruppe davon verändert. Ohne das Vorhandensein von Antigen bei gleichzeitiger Anwesenheit von immunmodulatorischen Substanzen wie IFN-γ entwickeln sich nachlaufende oder nachfolgende naive T-Zellen nicht mehr zu zytotoxischen T-Zellen - sie reifen aus oder entwickeln sich zu regulatorischen T-Zellen.
• Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung in der Haut, die frei oder im Wesentlichen frei von Antigen/Autoantigen/Allergen ist, immunsuppressive T-Zellen wie regulatorische und/oder T-Helferzellen gebildet werden. Es wird ferner angenommen, dass durch die Akkumulation von PBMCs, z. B. in der Haut, und deren Kontakt mit immunmodulatorischen Substanzen bei gleichzeitiger Vermeidung von Antigen, Autoantigen- oder Allergenkontakt immunsuppressive T-Zellen wie regulatorische T-Zellen und T-Helferzellen oder eine Untergruppe davon gebildet werden. Werden jedoch hohe Mengen an immunmodulatorischer Substanz(en) verabreicht, so wird angenommen, dass eine systemische Erhöhung der Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) in einem wirksamen Ausmaß erzeugt wird, d.h. eine systemisch wirksame Erhöhung wird erzeugt. Dadurch werden auch z.B. rheumatisch entzündete Gelenke mit immunmodulatorischer(n) Substanz(en) wie IFN-γ in wirksamen Mengen durchspült, während gleichzeitig eine große Menge an Autoantigen, d.h. Gelenkgewebe, vorhanden ist. Folglich können in den Gelenken zytotoxische T-Zellen gebildet werden. Die Autoaggression im Gelenk kann sogar noch verstärkt werden. Die vorteilhaften unterdrückenden Wirkungen z. B. der regulatorischen T-Zellen, die z. B. in der Haut gebildet werden, können aufgehoben oder sogar übertroffen werden.
• Kurz gesagt, ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass naive PBMCs, insbesondere naive T-Zellen, die Ziele der vorliegenden Erfindung sind. Indem z. B. die Haut als In-vivo-Inkubator für die naiven T-Zellen verwendet wird, können spezifisch und lokal T-Helferzellen oder Untergruppen davon sowie regulatorische T-Zellen produziert werden. Letztere gelten dann als die Effektoren, die ausschwärmen und ihre wohltuende entzündungshemmende Wirkung am Ort des Bedarfs entfalten. Gleichzeitig wird die Bildung pro-inflammatorischer zytotoxischer T-Zellen an anderer Stelle im Körper des Patienten vorzugsweise vermieden.
• Daher ist es vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um eine systemische Erhöhung, insbesondere eine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) im Körper des Patienten zu vermeiden. Dadurch soll die Entstehung einer erhöhten Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) z.B. an Entzündungsherden wie entzündeten Gelenken vermieden werden. Wie bereits oben erwähnt, können beispielsweise naive T-Zellen in Gegenwart von Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen T-Zellen heranreifen. Diese T-Zellen wirken entzündungsfördernd, wodurch die positiven entzündungshemmenden Wirkungen der regulatorischen T-Zellen und/oder der T-Helferzellen- oder einer Untergruppe davon vermindert, aufgehoben oder sogar umgekehrt werden. Daher wird angenommen, dass durch das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) in ausreichend geringen Mengen lediglich die Bildung von regulatorischen T-Zellen und/oder -T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon lokal in der Haut gefördert wird, während die Bildung von zytotoxischen T-Zellen anderswo im Körper des Subjekts verhindert wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, bewirkt und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) bewirkt. Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz (bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen) in einer Menge verabreicht, die niedrig genug ist, dass die systemische Erhöhung nicht wirksam ist.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) in der Person, vorzugsweise im Hautgewebe der Person, bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, da im Gegensatz zur Verabreichung ins Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung der immunmodulatorischen Substanz(en) stattfindet.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration der verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en), nur lokal, aber nicht systemisch in der Person.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung, des jeweiligen Rezeptors der immunmodulatorischen Substanz(en) bewirkt und/oder die keine systemische Erzeugung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erzeugung, der immunmodulatorischen Substanz(en), vorzugsweise in der Person, bewirkt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors der immunmodulatorischen Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung der immunmodulatorischen Substanz(en), vorzugsweise in der Person, bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze eine zytokinähnlich wirkende Substanz bzw. zytokinähnlich wirkende Substanzen, vorzugsweise ein Zytokin bzw. ein Zytokin oder ein Derivat, ein Fragment, ein Biopharmazeutikum, ein Induktor, ein Vorläufer, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Arzneimittel und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sind.
• Der Ausdruck „zytokinähnlich wirkende Substanz“, „interferonähnlich wirkende Substanz“, „interleukinähnlich wirkende Substanz“, „neutrophinähnlich wirkende Substanz“ oder ein ähnlicher Ausdruck bezeichnet in der vorliegenden Erfindung Substanzen, die direkt oder indirekt, z. B. nach ihrer Metabolisierung, eine ähnliche oder gleiche Wirkung wie die Substanz selbst im Körper des Subjekts ausüben, und umfasst jeweils auch die Substanz selbst, d. h. die „zytokinähnlich wirkende Substanz“ umfasst das Zytokin, die „interferonähnlich wirkende Substanz“ das Interferon, die „interleukinähnlich wirkende Substanz“ das Interferon, die „neutrophinähnlich wirkende Substanz“ das Interleukin.d. h. die „Zytokin-ähnlich wirkende Substanz“ umfasst das Zytokin, die „Interferon-ähnlich wirkende Substanz“ umfasst das Interferon, die „Interleukin-ähnlich wirkende Substanz“ umfasst das Interleukin, die „Neutrophin-ähnlich wirkende Substanz“ umfasst das Neutrophin, usw.
• Dies gilt auch, wenn im folgenden Begriffe wie „Zytokin und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz“ oder „Zytokin oder zytokinähnlich wirkende Substanz“ oder ähnliche Begriffe verwendet werden, d.h. auch in diesen Begriffen bezeichnet der Ausdruck „zytokinähnlich wirkende Substanz“ das Zytokin selbst und alle Substanzen, die direkt oder indirekt, z.B. nach ihrer Metabolisierung, eine ähnliche oder gleiche Wirkung wie das Zytokin selbst im Körper des Subjekts ausüben.
• Der Ausdruck „zytokinähnlich wirkende Substanz“ oder „zytokinähnlich wirkende Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann jede Substanz sein, die eine ähnliche oder identische Wirkung wie ein Zytokin im Körper des Subjekts ausübt, wenn sie diesem verabreicht wird. Die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die tatsächlich aktive(n) zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) umgewandelt werden. Daher handelt es sich vorzugsweise um jede(s) Substanz(en), Molekül(e), Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n), Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder jedes Derivat, Fragment und/oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon. Daher kann (können) zytokinähnlich wirkende Substanz(en):
• - den/die jeweiligen Zytokinrezeptor(en) einer Zelle aktiviert oder aktivieren kann. Der/die Zytokinrezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein; und/oder
• - die Bildung eines oder mehrerer Zytokine und/oder eines oder mehrerer zytokinähnlich wirkender Stoffe bewirkt oder bewirken oder bewirken kann.
• Vorzugsweise aktiviert (aktivieren) die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) den -(die) jeweiligen Zytokinrezeptor(en) oder ist fähig, diesen zu aktivieren-. Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen Zytokinrezeptors/Zytokinrezeptoren kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Vorzugsweise aktiviert/aktivieren die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) den/die entsprechenden Zytokinrezeptor(en) in der Haut des Subjekts oder sind fähig, diese zu aktivieren-. Die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) jede natürlich vorkommende oder künstliche zytokinähnlich wirkende Substanz(en) sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen Zytokinrezeptor(en) zu aktivieren-. Vorzugsweise ist die zytokinähnlich wirkende Substanz bzw. sind die zytokinähnlich wirkenden Substanzen dem Fachmann zum Zeitpunkt des Inkrafttretens der Anmeldung der vorliegenden Erfindung bekannt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der zytokinähnlich wirkenden Substanz um Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n) oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz eines dieser Stoffe.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann (können) die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) wie nachstehend beschrieben unter anderem ein Zytokin (Zytokine) und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon sein.
• Vorzugsweise ist (sind) die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein Zytokin(e) und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Der Ausdruck „Zytokin“ oder „Zytokin(e)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, ist vorzugsweise weit zu verstehen. Typischerweise aktiviert das (die) Zytokin(e) den -(die) entsprechenden Zytokinrezeptor(en) -einer Zelle oder ist (sind) fähig, diese zu aktivieren-. Der/die Zytokinrezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein. Vorzugsweise erfolgt die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung in der Haut des Subjekts, vorzugsweise lokal in wirksamen Mengen in der Haut des Subjekts, noch bevorzugter nicht in systemisch wirksamen Mengen im Körper des Patienten. Vorzugsweise kann das Zytokin jede Art von Zytokin sein, die dem Fachmann bekannt ist. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung oder medizinische Verwendung von Vorläufern, Prodrugs und Propetiden solcher Zytokine, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, sondern bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in das eigentlich aktive Zytokin umgewandelt werden. Daher können diese in dem hier beschriebenen Verfahren oder medizinischen Verwendung oder bei der Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen verwendet werden. Vorzugsweise kann es sich bei dem/den Zytokin(en) um ein/e Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n) und/oder ein Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe handeln-.
• Das (die) Zytokin(e) muss (müssen) nicht notwendigerweise von dem (den) Zytokin(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, abgeleitet oder mit diesem (diesen) identisch sein, sondern kann (können) jedes natürlich vorkommende oder künstliche Zytokin(e) sein, solange es (sie) eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität -in dem Subjekt aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den -(die) -jeweiligen Zytokinrezeptor(en) -zu aktivieren. Vorzugsweise ist die biologische Aktivität des (der) Zytokins (Zytokine) und/oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) ausreichend, um die Behandlung und/oder Vorbeugung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung, vorzugsweise bei dem Patienten, zu erreichen.
• Ein Zytokin und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz beeinflusst Zellen typischerweise durch Bindung und Aktivierung des/der jeweiligen Zytokinrezeptors/-en auf den Zellen. Daher führt die Aktivierung des jeweiligen Rezeptors typischerweise zu der oben für die immunmodulatorische Substanz beschriebenen Beeinflussung der Zelle. Daher ist jede hier für die immunmodulatorische Substanz erwähnte Ausführungsform, die sich auf die beeinflussenden Zellen wie PBMCs bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf das/die Zytokin(e) und die zytokinähnlich wirkende Substanz anwendbar.
• Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung -des/der jeweiligen -Zytokinrezeptors/-en durch das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Der Ausdruck „direkt“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bedeutet in der Regel im Zusammenhang mit der „Aktivierung“ und/oder „Fähigkeit zur Aktivierung“ des jeweiligen Rezeptors, dass das/die Zytokin(e) oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) selbst als Aktivator des jeweiligen Rezeptors des/der Zytokins/Zytokine oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) einer Zelle wirkt/wirken können.
• Der Ausdruck „indirekt“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bedeutet im Zusammenhang mit der „Aktivierung“ und/oder der „Fähigkeit zur Aktivierung“ des jeweiligen Rezeptors in der Regel, dass das/die Zytokin(e) oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) jede Substanz ist/sind, die zur Bildung des/der Zytokins/Zytokine oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) führt/führen oder dazu fähig ist/sind, wie insbesondere eine Vorstufe, ein Propeptid oder ein Prodrug. Mit anderen Worten, das/die Zytokin(e) oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann/können Substanzen umfassen, die üblicherweise nicht als solche aktiv sind, d.h. keine immunmodulatorische Aktivität wie die Aktivierung oder Aktivierungsfähigkeit eines Rezeptors haben, die aber bei der erfindungsgemäßen Verwendung in das/die eigentliche(n) Zytokin(e) oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) umgewandelt werden. Dadurch wird indirekt die gewünschte Aktivierung des/der jeweiligen Zytokin(e)-Rezeptors/e bewirkt. Dies kann z.B. der Fall sein, wenn es sich bei dem/den Zytokin(en) oder der/den zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) um eine beliebige Substanz(en) handelt:
• - einen Induktor, der Zellen dazu veranlasst, das/die Zytokin(e) oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) zu produzieren und/oder zu sezernieren, wobei diese Zellen alle Zellen sein können, die das/die Zytokin(e) oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) produzieren und/oder sezernieren können. Bei diesen Zellen kann es sich beispielsweise um PBMCs oder eine beliebige Subpopulation -von Zellen der PBMCs oder um andere Zellen als PBMCs handeln, vorzugsweise um dendritische Zellen, besonders bevorzugt um dendritische Zellen, die sich in der Haut befinden, wie -Langerhans-Zellen;
• - eine Vorstufe des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en), die z. B. vom Körper des Patienten verstoffwechselt wird, um das/die Zytokin(e) oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) zu erzeugen. Der Vorläufer der immunmodulatorischen Substanz(en) umfasst neben anderen beispielsweise Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n), Propeptid(e), Derivat(e) davon, RNA, DNA, Salze, verkappte immunmodulatorische Substanz(en) usw.;
• - einen Inhibitor für eine Substanz, ein Enzym oder einen Faktor, der die Expression, Interaktion, Produktion, Sekretion und/oder Aktivität des/der Zytokins/Zytokine oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) verhindert, wie z. B. Partikel oder Nanopartikel oder eine Cap-Struktur. Das/die Zytokin(e) oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann/können zur Verabreichung beispielsweise in Partikel verpackt werden. Diese Partikel können die Substanz sterisch daran hindern und sie davor schützen, mit ihrem Ziel, z. B. dem Rezeptor, in Wechselwirkung zu treten, und die Substanz kann ihre Wirkung zum Beispiel erst nach der Freisetzung aus den Partikeln im Körper des Patienten entfalten;
• - ein Prodrug des/der Zytokins/Zytokine oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en);
• - ein Mutein des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en);
• - Biopharmazeutikum wie ein Biologikum, Biosimilar, Biomimik, Biobesser und/oder Biosuperior der immunmodulatorischen Substanz(en); und/oder
• - ein Co-Arzneimittel für das/die Zytokin(e) oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en).
• Vorzugsweise sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze fähig, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, fähig ist, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung, zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Noch bevorzugter ist es, dass das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig ist/sind, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch stärker bevorzugt ist/sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Vorzugsweise sind die PBMCs naive PBMCs, noch bevorzugter Lymphozyten, noch bevorzugter T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt naive T-Zellen.
• Vorzugsweise sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen.
• Vorzugsweise sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen, weiter vorzugsweise innerhalb der Haut des Subjekts.
• Noch weiter bevorzugt sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, naive T-Zellen direkt zu vermehren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen und/oder naive T-Zellen in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt zu vermehren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, weiter bevorzugt in der Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition der oben genannten immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Beeinflussung oder Fähigkeit zur Beeinflussung der PBMCs unabhängig und mutatis mutandis für das/die Zytokin(e) und/oder die Zytokin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders angegeben.
• Vorzugsweise sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, (B) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem oder mehreren Zytokinen und/oder einer oder mehreren zytokinähnlich wirkenden Substanzen sind, die natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, und besonders bevorzugt in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt vorkommen. Noch bevorzugter ist das (die) Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines (einer) Zytokin(e) und/oder einer (eines) zytokinähnlich wirkenden Substanz(en), das (die) in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt (vorkommen), noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert.
• Noch bevorzugter ist, dass das (die) Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines (einer) Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) aufweist (aufweisen), das (die) in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt, vorzugsweise in dem in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, zu 70 % oder mehr, noch bevorzugter zu 85 % oder mehr, noch bevorzugter zu 90 % oder mehr, noch bevorzugter zu 95 % oder mehr, weiter bevorzugt zu 97 % oder mehr, noch weiter bevorzugt zu 98 % oder mehr, noch weiter bevorzugt zu 99 % oder mehr und zu 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Identität der Aminosäuresequenz Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, vorzugsweise 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, noch bevorzugter 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null.
• Noch besser ist es, wenn das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder die Aminosäuresequenzidentität sich auf eine endogene immunmodulatorische Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies bezieht, zu der das Subjekt gehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) hinsichtlich ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einem/den Zytokin(en) und/oder zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, vorzugsweise auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen.
• Vorzugsweise werden das/die Zytokin(e) und/oder die Zytokin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Zytokin(e) und/oder die Zytokin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze von einem Individuum stammen, das derselben Gattung und/oder Spezies wie das Subjekt angehört, oder das mit einem/den Zytokin(en) und/oder einer/mehreren zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies identisch ist, der das Subjekt angehört. Ist das Subjekt zum Beispiel: ein Mensch, ist/sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein menschliches Zytokin und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz; ein Rind, ist/sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein Rinderzytokin und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz; bei einem Pferd handelt es sich bei dem/den Zytokin(en) und/oder der/den zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) um Pferdezytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Esel handelt es sich bei dem/den Zytokin(en) und/oder der/den zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) um Eselzytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Elefanten handelt es sich bei dem/den Zytokin(en) und/oder der/den zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) um Elefantenzytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Schaf handelt es sich bei dem/den Zytokin(en) und/oder der/den zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) um Schafzytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); Ziege: das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind ein Ziegenzytokin und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz(en); Schwein: das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind ein Schweinezytokin und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz(en); Kaninchen: das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Kaninchenzytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); Maus: das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) ist/sind Mauszytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); Ratte: das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) ist/sind Rattenzytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); Kamel das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Kamelzytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); Dromedar das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Dromedarzytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); einem Lama das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Lama-Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); einem Alpaka das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) ist/sind Alpaka-Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Hund das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) Hundezytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind; und/oder bei einer Katze das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) Katzenzytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) ist/sind.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem (den) Zytokin(en) und/oder der (den) zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder dem (den) Zytokin(en) und/oder der (den) zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen nicht um das (die) endogene(n) Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten. Mit anderen Worten, vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Zytokin(en) und/oder der/den zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) nicht um ein/e Zytokin(e) und/oder eine/mehrere zytokinähnlich wirkende Substanz(en), die aus dem Körper des Subjekts, d. h. aus dem zu behandelnden oder vorzubeugenden individuellen Subjekt, isoliert wurde(n).
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Zytokin(en) und/oder der/den Zytokin-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder dem/den Zytokin(en) und/oder der/den Zytokin-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, (B) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze können vorzugsweise rekombinante Zytokine und/oder zytokinähnlich wirkende Substanzen sein, die durch alle dem Fachmann bekannten rekombinanten Expressionsverfahren erzeugt werden, ein chemisch synthetisiertes Zytokin bzw. chemisch synthetisierte Zytokine und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz bzw. Substanzen, die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Herstellungsverfahren synthetisiert wurden, ein künstlich hergestelltes Zytokin bzw. künstlich hergestellte Zytokine und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz bzw. Substanzen, die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Herstellungsverfahren hergestellt wurden, ein natürlich vorkommendes Zytokin bzw. natürlich vorkommende Zytokine und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz bzw. Substanzen, die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurden, oder eine beliebige Kombination davon. Noch bevorzugter sind das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein rekombinantes Zytokin und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz, ein chemisch synthetisiertes Zytokin und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz, ein künstlich hergestelltes Zytokin und/oder eine künstlich hergestellte zytokinähnliche Substanz oder eine beliebige Kombination davon, noch bevorzugter ein rekombinantes Zytokin und/oder eine zytokinähnlich wirkende Substanz.
• Darüber hinaus können das/die Zytokin(e) und/oder die Zytokin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Zytokin(e) und/oder die Zytokin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Dosierungsformen, topischen Dosierungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze, können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, z. B. glykosyliert oder methyliert durch z. B. posttranslationale Modifikation.-z. B. posttranslationale Modifikation und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, solange es PBMCs beeinflussen und/oder beeinträchtigen kann, solange es PBMCs beeinflussen und/oder beeinträchtigen kann. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder irgendeinem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert.
• Vorzugsweise ist es in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um eine systemische Erhöhung der Konzentration des/der Zytokin(e) und/oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en)- im Körper des Patienten zu vermeiden. Dadurch soll vermieden werden, dass eine erhöhte Konzentration von Zytokin(en) und/oder zytokinähnlich wirkenden Substanzen- z.B. an Entzündungsherden, wie entzündeten Gelenken, entsteht. Wie bereits oben erwähnt, können beispielsweise naive T-Zellen in Gegenwart von Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen Zellen heranreifen, die pro-inflammatorisch wirken können. -Dadurch werden die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die entzündungshemmende Wirkung der regulatorischen T-Zellen und/oder der T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, die vermutlich erzeugt werden, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt.
• Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung der Konzentration von Zytokin(en) und/oder zytokinähnlich wirkender Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, verursacht, und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration des/der Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) verursacht. Vorzugsweise wird das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer so geringen Menge verabreicht, dass der systemische Anstieg nicht- wirksam ist.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B i) und/oder (C), das (die) Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration des (der) Zytokins (Zytokine) und/oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) im Patienten, vorzugsweise im Hautgewebe des Patienten, bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, da im Gegensatz zur Verabreichung in das Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung des/der Zytokins/Zytokine und/oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) stattfindet.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration des/der verabreichten Zytokins/Zytokine und/oder zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung des jeweiligen Rezeptors des Zytokins/der Zytokine und/oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) verursacht, und/oder die keine systemische Erzeugung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erzeugung, des Zytokins/der Zytokine und/oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Patienten, verursacht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Zytokin(e) und/oder zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung bewirkt, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors für das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung des/der Zytokin(e) und/oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in der Person, bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Vorzugsweise ist (sind) die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, eine zytokinähnlich wirkende Substanz (bzw. Substanzen), besonders bevorzugt eine interferonähnlich wirkende Substanz (bzw. Substanzen), eine interleukinähnlich wirkende Substanz (bzw. Substanzen) und/oder eine neurotrophinähnlich wirkende Substanz (bzw. Substanzen) ist.
• Vorzugsweise ist (sind) das (die) Zytokin(e), wie es (sie) in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird (werden), insbesondere der (die) immunmodulatorische(n) Stoff(e) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der (die) immunmodulatorische(n) Stoff(e) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze, ein Zytokin bzw. Zytokine, bevorzugter ein Interferon, Interleukine, Neurotrophine, koloniestimulierende -Faktoren, Tumornekrosefaktoren und/oder Chemokine, noch bevorzugter ein Interferon bzw. Interferone, Interleukin bzw. Interleukine und/oder Neurotrophine, noch bevorzugter ein Interferon bzw. Interleukin bzw. Interleukine sind.
• Der Ausdruck „interferonähnlich wirkende Substanz“ oder „interferonähnlich wirkende Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann jede Substanz sein, die eine ähnliche oder identische Wirkung wie ein Interferon im Körper des Patienten ausübt, wenn sie diesem verabreicht wird. Die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die tatsächlich aktive(n) interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) umgewandelt werden. Daher handelt es sich vorzugsweise um eine beliebige Substanz, ein Molekül, ein Peptid, ein Protein, ein Proteinanalogon, eine -Proteinvariante, ein Derivat, ein Fragment, ein Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein Derivat, ein Fragment und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer dieser Substanzen. Daher kann (können) interferonähnlich wirkende Substanz(en):
• - den/die jeweiligen Interferonrezeptor(en) einer Zelle aktiviert oder aktivieren kann-. Der/die Interferonrezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein; und/oder
• - zur Bildung von Interferon(en) und/oder interferonähnlich wirkenden Substanzen führt oder diese hervorruft oder fähig ist, diese hervorzurufen.
• Vorzugsweise aktiviert die interferonähnliche(n) Substanz(en) den/die jeweiligen Interferonrezeptor(en) oder ist fähig, diese zu aktivieren. Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen Interferonrezeptors/Interferone kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Vorzugsweise aktiviert/aktivieren die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) den/die entsprechenden Interferonrezeptor(en) in der Haut des Subjekts oder sind dazu fähig. Die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) jede natürlich vorkommende oder künstliche interferonähnlich wirkende Substanz(en) sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, -aufweist -und insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen Interferonrezeptor(en) zu aktivieren-. Vorzugsweise ist/sind die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) dem Fachmann am Stichtag der Anmeldung der vorliegenden Erfindung bekannt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der Interferon-ähnlich wirkenden Substanz um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten oder Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann (können) die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) wie nachstehend beschrieben unter anderem ein Interferon (Interferone) und/oder ein Derivat, ein Fragment, ein Biopharmazeutikum, ein Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Arzneimittel und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sein.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den interferonähnlich wirkenden Substanz(en) um ein Interferon und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Der Ausdruck „Interferon“ oder „Interferon(e)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, ist vorzugsweise weit zu verstehen. Typischerweise aktiviert das/die Interferon(e) den/die entsprechenden Interferonrezeptor(en) einer Zelle oder sind fähig, diese zu aktivieren-. Der/die Interferonrezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein. Vorzugsweise erfolgt die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung in der Haut des Subjekts, vorzugsweise lokal in wirksamen Mengen in der Haut des Subjekts, noch bevorzugter nicht in systemisch wirksamen Mengen im Körper des Patienten. Vorzugsweise kann es sich bei dem Interferon um jede Art von Interferon handeln, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung oder medizinische Verwendung von Vorläufern, Prodrugs und Propetiden solcher Interferone, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, sondern bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in das eigentlich aktive Interferon umgewandelt werden. Daher können diese in dem hier beschriebenen Verfahren oder der hier beschriebenen medizinischen Anwendung oder bei der Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen verwendet werden.
• Vorzugsweise kann es sich bei dem/den Interferon(en) um ein/e Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n) und/oder ein Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe handeln-.
• Das (die) Interferon(e) muss (müssen) nicht notwendigerweise von dem (den) Interferon(en) der gleichen Gattung und/oder Spezies, zu der das Subjekt gehört, abgeleitet oder mit diesem (diesen) identisch sein, sondern kann (können) jedes natürlich vorkommende oder künstliche Interferon(e) sein, solange es (sie) eine ausreichende biologische Aktivität, d.h. eine wirksame Kreuzreaktivität -in dem Subjekt aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den (die) entsprechenden Interferonrezeptor(en) zu aktivieren. Vorzugsweise ist die biologische Aktivität des Interferons/der Interferone und/oder der interferonähnlich wirkenden Substanz(en) ausreichend, um die Behandlung und/oder Vorbeugung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung, vorzugsweise beim Patienten, zu erreichen.
• Ein Interferon und/oder eine interferonähnlich wirkende Substanz wirkt typischerweise auf Zellen, indem es/sie den/die entsprechenden Interferon-Rezeptor(en) auf den Zellen bindet und aktiviert. Daher führt die Aktivierung des jeweiligen Rezeptors typischerweise zur Beeinflussung der Zelle, wie oben für die immunmodulatorische Substanz beschrieben. Daher ist jede hier für die immunmodulatorische Substanz erwähnte Ausführungsform, die sich auf die beeinflussenden Zellen wie PBMCs bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf das/die Interferon(e) und die interferonähnlich wirkende Substanz anwendbar.
• Die Aktivierung bzw. die Fähigkeit zur Aktivierung -des/der jeweiligen -Interferonrezeptors/-en durch das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt die oben angegebene Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition des Zytokins/der Zytokine oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Aktivierung oder Fähigkeit zur Aktivierung -des/der jeweiligen -Interferonrezeptors/Interferone unabhängig -und mutatis mutandis für das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise ist das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukten und/oder Teilesätzen, fähig ist, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung, zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Noch bevorzugter ist es daher, dass das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig ist/sind, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Vorzugsweise sind die PBMCs naive PBMCs, noch bevorzugter Lymphozyten, noch bevorzugter T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt naive T-Zellen-.
• Vorzugsweise sind das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen.
• Vorzugsweise sind das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen, weiter vorzugsweise innerhalb der Haut des Subjekts.
• Noch weiter bevorzugt sind das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, naive T-Zellen direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen und/oder naive T-Zellen -in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, -direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, -weiter bevorzugt in der Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition der oben genannten immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en) in Bezug auf „direkt“ und „indirekt“, die die PBMCs beeinflussen oder beeinflussen können, unabhängig und mutatis mutandis für das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise ist das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Dosierungsformen, topischen Dosierungsformen, (B) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem oder mehreren Interferonen und/oder einer oder mehreren interferonähnlich wirkenden Substanz(en) sind, die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, besonders bevorzugt in einem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definiert ist, natürlich vorkommen. Noch bevorzugter ist das Interferon (die Interferone) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines Interferons (von Interferonen) und/oder einer interferonähnlich wirkenden Substanz (von Interferonen), das (die) in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert.
• Noch bevorzugter ist, dass das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines/einer Interferon(e) und/oder einer interferonähnlich wirkenden Substanz(en) aufweist/aufweisen, das/die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt, vorzugsweise in dem in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, zu 70 % oder mehr, noch bevorzugter zu 85 % oder mehr, noch bevorzugter zu 90 % oder mehr, noch bevorzugter zu 95 % oder mehr, weiter bevorzugt zu 97 % oder mehr, noch weiter bevorzugt zu 98 % oder mehr, noch weiter bevorzugt zu 99 % oder mehr und zu 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Identität der Aminosäuresequenz Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, bevorzugter 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, noch bevorzugter 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null.
• Noch besser ist es, wenn das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder die Aminosäuresequenzidentität sich auf eine endogene immunmodulatorische Substanz(en) der gleichen Gattung und/oder Spezies bezieht, der das Subjekt angehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) hinsichtlich ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einem/den Interferon(en) und/oder interferonähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der/denen das Subjekt angehört, besonders bevorzugt auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen.
• Vorzugsweise werden das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze von einem Individuum stammen, das derselben Gattung und/oder Spezies wie das Subjekt angehört, oder das mit einem/den Interferon(en) und/oder einer/mehreren Interferon-ähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies identisch ist, der das Subjekt angehört. Zum Beispiel, wenn das Subjekt: ein Mensch, so handelt es sich bei dem/den Interferon(en) und/oder der/den interferonähnlich wirkenden Substanz(en) um menschliches/menschliche Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); eine Kuh, so handelt es sich bei dem/den Interferon(en) und/oder der/den interferonähnlich wirkenden Substanz(en) um Rinderinterferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); einem Pferd das Interferon (die Interferone) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Equideninterferon (Equideninterferone) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); einem Esel das Interferon (die Interferone) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Eselinterferon (Eselinterferone) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); einem Elefanten das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Elefanten-Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); einem Schaf das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Schaf-Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); Ziege: das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Ziegeninterferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); Schwein: das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Schweineinterferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); einem Kaninchen das Interferon (die Interferone) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind); einer Maus das Interferon (die Interferone) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind); einer Ratte das Interferon (die Interferone) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind); Kamel das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Kamel-Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); Dromedar das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Dromedar-Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); einem Lama das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Lama-Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); einem Alpaka das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) ist/sind Alpaka-Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Hund das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) Hundeinterferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind; und/oder bei einer Katze das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) Katzeninterferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem (den) Interferon(en) und/oder der (den) interferonähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder dem (den) Interferon(en) und/oder der (den) interferonähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen nicht um das (die) körpereigene(n) Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten. Mit anderen Worten, vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Interferon(en) und/oder der/den interferonähnlich wirkenden Substanz(en) nicht um ein/e Interferon(e) und/oder eine interferonähnlich wirkende Substanz(en), das/die aus dem Körper des Subjekts isoliert wurde(n), d. h. aus dem zu behandelnden oder vorzubeugenden individuellen Subjekt.
• Vorzugsweise sind das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, Injizierbare Darreichungsformen, topische Darreichungsformen, medizinische Geräte und/oder Teilesätze können vorzugsweise rekombinante Interferone und/oder interferonähnlich wirkende Substanzen sein, die durch beliebige rekombinante Expressionstechniken erzeugt wurden, die dem Fachmann bekannt sind, ein chemisch synthetisiertes Interferon bzw. chemisch synthetisierte Interferone und/oder interferonähnlich wirkende Substanzen, die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Herstellungsverfahren synthetisiert wurden, ein künstlich hergestelltes Interferon bzw. künstlich hergestellte Interferone und/oder interferonähnlich wirkende Substanzen, die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Herstellungsverfahren hergestellt wurden, ein natürlich vorkommendes Interferon bzw. natürlich vorkommende Interferone und/oder interferonähnlich wirkende Substanzen, die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurden, oder eine Kombination davon. Noch bevorzugter handelt es sich bei dem/den Interferon(en) und/oder der/den interferonähnlich wirkenden Substanz(en) um ein rekombinantes Interferon und/oder eine interferonähnlich wirkende Substanz, ein chemisch synthetisiertes Interferon und/oder eine interferonähnlich wirkende Substanz, ein künstlich hergestelltes Interferon und/oder eine interferonähnlich wirkende Substanz oder eine Kombination davon, noch bevorzugter ein rekombinantes Interferon und/oder eine interferonähnlich wirkende Substanz.
• Darüber hinaus können das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, beispielsweise glykosyliert oder methyliert durch z. B. posttranslationale Modifikation und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder irgendeinem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um einen systemischen Anstieg der Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkenden Substanz(en)-konzentration im Körper des Patienten zu vermeiden. Dadurch soll vermieden werden, dass eine erhöhte Konzentration von Interferon(en) und/oder interferonähnlich wirkenden Substanzen z.B. an Entzündungsherden, wie entzündeten Gelenken, -entsteht. Wie bereits oben erwähnt, -können -beispielsweise naive T-Zellen in Gegenwart von Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen Zellen heranreifen, die pro-inflammatorisch wirken können. Dadurch werden die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die entzündungshemmende Wirkung der regulatorischen T-Zellen und/oder T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, die vermutlich erzeugt werden, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung der Konzentration von Interferon(en) und/oder interferonähnlich wirkender Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, verursacht, und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration des Interferons/der Interferone und/oder der interferonähnlich wirkenden Substanz(en) verursacht. Vorzugsweise wird das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer so geringen Menge verabreicht, dass der systemische Anstieg -unwirksam ist-.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration des/der Interferons und/oder der interferonähnlich wirkenden Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Hautgewebe des Subjekts, bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, weil im Gegensatz zur Verabreichung ins Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung des/der Interferons und/oder der interferonähnlich wirkenden Substanz(en) stattfindet.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration des/der verabreichten Interferons und/oder interferonähnlich wirkenden Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch im Patienten.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Interferon(e) und/oder interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung des jeweiligen Rezeptors des/der Interferons und/oder der interferonähnlich wirkenden Substanz(en) verursacht, und/oder die keine systemische Generierung, vorzugsweise keine effektive systemische Generierung, des/der Interferons und/oder der interferonähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, verursacht. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Interferon(e) und/oder die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors des/der Interferons und/oder der interferonähnlich wirkenden Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung des/der Interferons und/oder der interferonähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der (den) interferonähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere bei der (den) immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der (den) immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, ein Interferon und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist und/oder eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) ist.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten Interferon, insbesondere bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen, um IFN-γ. Vorzugsweise handelt es sich bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz von einem dieser Stoffe, noch bevorzugter IFN-γ.
• Der Ausdruck „Interleukin-ähnlich wirkende Substanz“ oder „Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann jede Substanz sein, die eine ähnliche oder identische Wirkung wie ein Interleukin im Körper des Patienten ausübt, wenn sie diesem verabreicht wird. Die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die tatsächlich aktive(n) Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) umgewandelt werden. Daher handelt es sich vorzugsweise um jede(s) Substanz(en), Molekül(e), Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n), Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder jedes Derivat, Fragment und/oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon. Daher kann (können) interleukinähnlich wirkende Substanz(en):
• - den/die jeweiligen Interleukinrezeptor(en) einer Zelle aktiviert oder aktivieren kann. Der/die Interleukinrezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein; und/oder
• - zur Bildung von Interleukin(en) und/oder einer Interleukin-ähnlichen Substanz führt oder diese verursacht oder fähig ist, diese zu erzeugen.
• Vorzugsweise aktiviert die interleukinähnliche(n) Substanz(en) den/die jeweiligen Interleukinrezeptor(en) oder ist fähig, ihn zu aktivieren. Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen Interleukinrezeptors/Interleukinrezeptoren kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Vorzugsweise aktiviert/aktivieren die interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) den/die entsprechenden Interleukinrezeptor(en) in der Haut des Subjekts oder sind fähig, diese zu aktivieren. Die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) jede natürlich vorkommende oder künstliche Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en) sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen Interleukinrezeptor(en) zu aktivieren-. Vorzugsweise ist die Interleukin-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die Interleukin-ähnlich wirkenden Substanzen dem Fachmann am Tag des Inkrafttretens der Anmeldung der vorliegenden Erfindung bekannt. Vorzugsweise handelt es sich bei der Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten oder Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann es sich bei der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) um ein Interleukin und/oder ein Derivat, ein Fragment, ein Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon handeln.
• Vorzugsweise ist (sind) die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein Interleukin und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Der Ausdruck „Interleukin“ oder „Interleukin(e)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, ist vorzugsweise weit auszulegen. Typischerweise aktiviert das/die Interleukin(e) den/die entsprechenden Interleukinrezeptor(en) -einer Zelle oder ist/sind fähig, diese zu aktivieren-. Der/die Interleukinrezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein. Vorzugsweise erfolgt die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung in der Haut des Subjekts, vorzugsweise lokal in wirksamen Mengen in der Haut des Subjekts, noch bevorzugter nicht in systemisch wirksamen Mengen im Körper des Patienten. Vorzugsweise kann das Interleukin jede Art von Interleukin sein, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung oder medizinische Verwendung von Vorläufern, Prodrugs und Propetiden solcher Interleukine, die in der Regel als solche nicht aktiv sind, d.h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in das eigentlich aktive Interleukin umgewandelt werden. Daher können diese in dem hier beschriebenen Verfahren oder der hier beschriebenen medizinischen Anwendung oder bei der Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen verwendet werden.
• Vorzugsweise kann es sich bei dem/den Interleukin(en) um ein Peptid(e), ein Protein(e), ein Proteinanalogon(a), eine/mehrere Proteinvariante(n) und/oder ein Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe handeln.
• Das (die) Interleukin(e) muss (müssen) nicht notwendigerweise von dem (den) Interleukin(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, abgeleitet oder mit diesem (diesen) identisch sein, sondern kann (können) jedes natürlich vorkommende oder künstliche Interleukin(e) sein, solange es (sie) eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität -in dem Subjekt aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen Interleukinrezeptor(en) zu aktivieren. Vorzugsweise ist die biologische Aktivität des/der Interleukin(e) und/oder der Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) ausreichend, um die Behandlung und/oder Vorbeugung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung, vorzugsweise bei dem Patienten, zu erreichen.
• Ein Interleukin und/oder eine Interleukin-ähnlich wirkende Substanz wirkt typischerweise auf Zellen, indem es/sie den/die entsprechenden Interleukin-Rezeptor(en) auf den Zellen bindet und aktiviert. Daher führt die Aktivierung des jeweiligen Rezeptors typischerweise zur Beeinflussung der Zelle, wie oben für die immunmodulatorische Substanz beschrieben. Daher ist jede hier für die immunmodulatorische Substanz erwähnte Ausführungsform, die sich auf die beeinflussenden Zellen wie PBMCs bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf das/die Interleukin(e) und die Interleukin-ähnlich wirkende Substanz anwendbar.
• Die Aktivierung bzw. die Fähigkeit zur Aktivierung -des/der jeweiligen -Interleukinrezeptors/-en durch das/die Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die Interleukin(e) und/oder die interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition des/der Zytokin(e) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) in Bezug auf die „direkte" und „indirekte“ Aktivierung oder Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen Interleukinrezeptors/Interleukinrezeptoren unabhängig und mutatis mutandis für das/die Interleukin(e) und/oder die interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise sind das/die Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze fähig sind, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Noch bevorzugter ist es daher, dass das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig ist/sind, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist/sind das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Vorzugsweise sind die PBMCs naive PBMCs, noch bevorzugter Lymphozyten, noch bevorzugter T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt naive T-Zellen.
• Vorzugsweise ist (sind) das (die) Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen.
• Vorzugsweise sind das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen, weiter vorzugsweise innerhalb der Haut des Subjekts.
• Noch weiter bevorzugt sind das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, naive T-Zellen direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen und/oder naive T-Zellen in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, weiter bevorzugt innerhalb der Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition der oben genannten immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en) in Bezug auf „direkt“ und „indirekt“, die die PBMCs beeinflussen oder beeinflussen können, unabhängig und mutatis mutandis für das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise ist das (die) Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das (die) Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, (B) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem oder mehreren Interleukin(en) und/oder einer oder mehreren Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) ist/sind, die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, besonders bevorzugt in dem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definiert ist, natürlich vorkommen. Noch bevorzugter ist das Interleukin bzw. die Interleukin-ähnlich wirkende Substanz bzw. die Interleukin-ähnlich wirkende Substanz ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines Interleukins bzw. einer Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz bzw. von Interleukin-ähnlich wirkenden Substanzen, das bzw. die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt bzw. vorkommen, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert.
• Noch bevorzugter ist, dass das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines/einer Interleukin(s) und/oder einer Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) aufweist/aufweisen, das/die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt, vorzugsweise in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, zu 70 % oder mehr, noch bevorzugter zu 85 % oder mehr, noch bevorzugter zu 90 % oder mehr, noch bevorzugter zu 95 % oder mehr, weiter bevorzugt zu 97 % oder mehr, noch weiter bevorzugt zu 98 % oder mehr, noch weiter bevorzugt zu 99 % oder mehr und zu 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Identität der Aminosäuresequenz Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, vorzugsweise 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, noch bevorzugter 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null.
• Noch besser ist es, wenn das/die Interleukin(e) und/oder die interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder die Aminosäuresequenzidentität sich auf eine endogene immunmodulatorische Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies bezieht, zu der der Patient gehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass das/die Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) hinsichtlich ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einem/den Interleukin(en) und/oder interleukinähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, vorzugsweise auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen.
• Vorzugsweise stammen das/die Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze von einem Individuum stammen, das derselben Gattung und/oder Spezies wie das Subjekt angehört, oder das mit einem/den Interleukin(en) und/oder einer/mehreren Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies identisch ist, der das Subjekt angehört. Ist das Subjekt zum Beispiel: ein Mensch, so handelt es sich bei dem/den Interleukin(en) und/oder der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) um menschliche Interleukine und/oder Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en); ein Rind, so handelt es sich bei dem/den Interleukin(en) und/oder der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) um Rinder-Interleukine und/oder Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Pferd das Interleukin (die Interleukine) und/oder die interleukinartig wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Pferde-Interleukin(e) und/oder interleukinartig wirkende Substanz(en); einem Esel das Interleukin (die Interleukine) und/oder die interleukinartig wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Esel-Interleukin(e) und/oder interleukinartig wirkende Substanz(en); einem Elefanten das Interleukin (die Interleukine) und/oder die interleukinartig wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Elefanten-Interleukin(e) und/oder interleukinartig wirkende Substanz(en); einem Schaf das Interleukin (die Interleukine) und/oder die interleukinartig wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Schaf-Interleukin(e) und/oder interleukinartig wirkende Substanz(en); Ziege - das/die Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Ziegen-Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende Substanz(en); Schwein - das/die Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Schwein-Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende Substanz(en); einem Kaninchen das Interleukin(e) und/oder die interleukinartig wirkende(n) Substanz(en) Kaninchen-Interleukin(e) und/oder interleukinartig wirkende Substanz(en) ist/sind; einer Maus das Interleukin(e) und/oder die interleukinartig wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Maus-Interleukin(e) und/oder interleukinartig wirkende Substanz(en); einer Ratte das Interleukin(e) und/oder die interleukinartig wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Ratten-Interleukin(e) und/oder interleukinartig wirkende Substanz(en); einem Kamel das Interleukin (die Interleukine) und/oder die interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Kamel-Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende Substanz(en); einem Dromedar das Interleukin (die Interleukine) und/oder die interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Dromedar-Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende Substanz(en); einem Lama das Interleukin (die Interleukine) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Lama-Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Alpaka das Interleukin (die Interleukine) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Alpaka-Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Hund ist (sind) das (die) Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Hunde-Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en); und/oder bei einer Katze ist (sind) das (die) Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Katzen-Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en).
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Interleukin(en) und/oder der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder dem/den Interleukin(en) und/oder der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen nicht um das/die endogene(n) Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten. Mit anderen Worten, vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Interleukin(en) und/oder der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) nicht um ein Interleukin(e) und/oder eine/mehrere Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en), die aus dem Körper des Subjekts, d. h. des zu behandelnden oder vorzubeugenden individuellen Subjekts, isoliert wurden.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Interleukin(en) und/oder der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder dem/den Interleukin(en) und/oder der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, (B) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze können vorzugsweise rekombinante Interleukine und/oder Interleukin-ähnliche Wirkstoffe sein, die durch alle dem Fachmann bekannten rekombinanten Expressionsverfahren erzeugt wurden, ein chemisch synthetisiertes Interleukin bzw. chemisch synthetisierte Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en), die durch dem Fachmann bekannte Produktionstechniken synthetisiert wurden, ein künstlich hergestelltes Interleukin bzw. künstlich hergestellte Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en), die durch dem Fachmann bekannte Produktionstechniken hergestellt wurden, ein natürlich vorkommendes Interleukin bzw. natürlich vorkommende Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en), das bzw. die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurde(n), oder eine Kombination davon. Noch bevorzugter ist das Interleukin bzw. die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein rekombinantes Interleukin bzw. eine rekombinante Interleukin-ähnlich wirkende Substanz, ein chemisch synthetisiertes Interleukin bzw. eine chemisch synthetisierte Interleukin-ähnlich wirkende Substanz, ein künstlich hergestelltes Interleukin bzw. eine künstlich hergestellte Interleukin-ähnliche Substanz oder eine beliebige Kombination davon, noch bevorzugter ein rekombinantes Interleukin bzw. eine rekombinante Interleukin-ähnlich wirkende Substanz.
• Darüber hinaus können das/die Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, medizinischen Geräte und/oder Teilesätze Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, beispielsweise glykosyliert oder methyliert durch z. B. posttranslationale Modifikation.-z. B. durch posttranslationale Modifikation und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder einem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert.
• Vorzugsweise ist es in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um einen systemischen Anstieg der Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en)--Konzentration im Körper des Patienten zu vermeiden. Dadurch soll vermieden werden, dass eine erhöhte Konzentration von Interleukin(en) und/oder interleukinähnlich wirkenden Substanzen -beispielsweise an Entzündungsstellen, wie entzündeten Gelenken, -entsteht. Wie bereits oben erwähnt, -können -beispielsweise naive T-Zellen in Gegenwart von Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen Zellen heranreifen, die entzündungsfördernd wirken können. Dadurch werden die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die entzündungshemmende Wirkung der regulatorischen T-Zellen und/oder T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, die vermutlich erzeugt werden, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt.
• Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung der Konzentration von Interleukin(en) und/oder Interleukin-ähnlich wirkender Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, verursacht, und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration von Interleukin(en) und/oder Interleukin-ähnlich wirkender Substanz(en) verursacht. Vorzugsweise werden Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer so geringen Menge verabreicht, dass der systemische Anstieg -unwirksam ist-.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration des/der Interleukin(e) und/oder der interleukinähnlich wirkenden Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Hautgewebe des Subjekts, bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, da im Gegensatz zur Verabreichung ins Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung des/der Interleukin(s) und/oder der Interleukinähnlich wirkenden Substanz(en) stattfindet.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration des/der verabreichten Interleukin(s) und/oder Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch im Patienten.
• Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung des jeweiligen Rezeptors des Interleukins bzw. der Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en) bewirkt, und/oder die keine systemische Erzeugung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erzeugung, des Interleukins bzw. der Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, bewirkt. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Interleukin(e) und/oder Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung bewirkt, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors für das/die Interleukin(e) und/oder die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung des/der Interleukin(e) und/oder der Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in der Person, bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B i) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, ein Interleukin und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist und/oder eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) ist.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Interleukin, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, insbesondere bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen, um IL-2 und/oder IL-4.
• Vorzugsweise sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinische Vorrichtungen und/oder Teilesätze, IL-2 und/oder IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz von einem dieser Stoffe, noch bevorzugter IL-2 und/oder IL-4, ist.
• Der Ausdruck „Neurotrophin-ähnlich wirkende Substanz“ oder „Neurotrophin-ähnlich wirkende Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann jede Substanz sein, die eine ähnliche oder identische Wirkung wie ein Neurotrophin im Körper des Patienten ausübt, wenn sie diesem verabreicht wird. Die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die tatsächlich aktive(n) neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) umgewandelt werden. Daher handelt es sich vorzugsweise um jede(s) Substanz(en), Molekül(e), Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n), Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder jedes Derivat, Fragment und/oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon. Daher kann (können) neurotropinähnlich wirkende Substanz(en):
• - den/die jeweiligen Neurotrophinrezeptor(en) einer Zelle aktiviert oder aktivieren kann-. Der/die Neurotrophinrezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein; und/oder
• - zur Bildung eines oder mehrerer Neurotrophine und/oder einer oder mehrerer neurotrophinähnlich wirkender Substanzen führt oder diese hervorruft oder hervorrufen kann.
• Vorzugsweise aktiviert die neurotrophinähnliche(n) Substanz(en) den/die jeweiligen Neurotrophinrezeptor(en) oder ist fähig, diese zu aktivieren. Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen Neurotrophinrezeptors/-en kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Vorzugsweise aktiviert/aktivieren die neurotrophinähnliche(n) Substanz(en) den/die entsprechenden Neurotrophinrezeptor(en) in der Haut des Subjekts oder sind fähig, diese zu aktivieren. Die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) jede natürlich vorkommende oder künstliche neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en) sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen Neurotrophinrezeptor(en) zu aktivieren-. Vorzugsweise ist die neurotrophinähnlich wirkende Substanz bzw. sind die neurotrophinähnlich wirkenden Substanzen dem Fachmann am Tag des Inkrafttretens der Anmeldung der vorliegenden Erfindung bekannt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten oder Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann es sich bei der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um ein Neurotrophin und/oder ein Derivat, ein Fragment, ein Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon handeln.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um ein Neurotrophin und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Der Ausdruck „Neurotrophin“ oder „Neurotrophin(e)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, ist vorzugsweise weit zu verstehen. Typischerweise aktiviert das/die Neurotrophin(e) den/die entsprechenden Neurotrophinrezeptor(en) einer Zelle oder ist/sind fähig, diese zu aktivieren. Der/die Neurotrophinrezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein. Vorzugsweise erfolgt die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung in der Haut des Subjekts, vorzugsweise lokal in wirksamen Mengen in der Haut des Subjekts, noch bevorzugter nicht in systemisch wirksamen Mengen im Körper des Patienten. Vorzugsweise kann das Neurotrophin jede Art von Neurotrophin sein, die dem Fachmann bekannt ist. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung oder medizinische Verwendung von Vorläufern, Prodrugs und Propetiden solcher Neurotrophine, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in das eigentlich aktive Neurotrophin umgewandelt werden. Daher können diese in dem hier beschriebenen Verfahren oder der hier beschriebenen medizinischen Anwendung oder bei der Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen verwendet werden.
• Vorzugsweise kann es sich bei dem/den Neurotrophin(en) um ein/e Peptid(e), ein/e Protein(e), -ein/e Proteinanalogon(e), eine/mehrere Proteinvariante(n) und/oder ein Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe handeln.
• Das (die) Neurotrophin(e) muss (müssen) nicht notwendigerweise von dem (den) Neurotrophin(en) derselben Gattung und/oder Spezies, zu der das Subjekt gehört, abgeleitet oder mit diesem (diesen) identisch sein, sondern kann (können) jedes natürlich vorkommende oder künstliche Neurotrophin(e) sein, solange es (sie) eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität -in dem Subjekt aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den -(die) jeweiligen Neurotrophinrezeptor(en) -zu aktivieren-. Vorzugsweise ist die biologische Aktivität des Neurotrophins/der Neurotrophine und/oder der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) ausreichend, um die Behandlung und/oder Vorbeugung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung, vorzugsweise bei dem Patienten, zu erreichen.
• Ein Neurotrophin und/oder eine neurotrophinähnlich wirkende Substanz wirkt typischerweise auf Zellen, indem es/sie den/die entsprechenden Neurotrophin-Rezeptor(en) auf den Zellen bindet und aktiviert. Daher führt die Aktivierung des jeweiligen Rezeptors typischerweise zur Beeinflussung der Zelle, wie oben für die immunmodulatorische Substanz beschrieben. Daher ist jede hier für die immunmodulatorische Substanz erwähnte Ausführungsform, die sich auf die beeinflussenden Zellen wie PBMCs bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf das/die Neurotrophin(e) und die neurotrophinähnlich wirkende Substanz anwendbar.
• Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen Neurotrophinrezeptors/en durch das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition des/der Zytokins/Zytokine oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Aktivierung oder Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen Neurotrophinrezeptors/Neurotrophinrezeptoren unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise sind das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, medizinischen Geräte und/oder Teilesätze fähig, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze fähig sind, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung, zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Noch bevorzugter ist es daher, dass das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig ist/sind, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist/sind das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs um naive PBMCs, noch bevorzugter um Lymphozyten, noch bevorzugter um T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter um naive Lymphozyten, noch bevorzugter um naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt um naive T-Zellen.
• Vorzugsweise sind das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen.
• Vorzugsweise sind das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen, weiter vorzugsweise innerhalb der Haut des Subjekts.
• Noch weiter bevorzugt sind das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, naive T-Zellen direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen und/oder naive T-Zellen in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, -direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, weiter bevorzugt innerhalb der Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition der oben genannten immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en) in Bezug auf „direkt“ und „indirekt“, die die PBMCs beeinflussen oder beeinflussen können, unabhängig und mutatis mutandis für das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise sind das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Dosierungsformen, die topischen Dosierungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem oder mehreren Neurotrophin(en) und/oder einer oder mehreren neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) sind, die natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, und noch bevorzugter in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt vorkommen. Noch bevorzugter ist das Neurotrophin (die Neurotrophine) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines Neurotrophins (von Neurotrophinen) und/oder einer neurotrophinähnlich wirkenden Substanz (von Neurotrophinen), das (die) natürlich in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt (vorkommen), noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert.
• Noch bevorzugter ist, dass das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines/einer Neurotrophin(e) und/oder einer neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) aufweist/aufweisen, das/die natürlich in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, vorzugsweise in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, zu 70 % oder mehr, noch bevorzugter zu 85 % oder mehr, noch bevorzugter zu 90 % oder mehr, noch bevorzugter zu 95 % oder mehr, weiter bevorzugt zu 97 % oder mehr, noch weiter bevorzugt zu 98 % oder mehr, noch weiter bevorzugt zu 99 % oder mehr und zu 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Identität der Aminosäuresequenz Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, vorzugsweise 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, noch bevorzugter 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null.
• Noch besser ist es, wenn das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder die Aminosäuresequenzidentität sich auf eine endogene immunmodulatorische Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies bezieht, zu der das Subjekt gehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) hinsichtlich ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einem/den Neurotrophin(en) und/oder neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, vorzugsweise auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen.
• Vorzugsweise stammen das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze von einem Individuum stammen, das derselben Gattung und/oder Spezies wie das Subjekt angehört, oder das mit einem/den Neurotrophin(en) und/oder einer/mehreren neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies identisch ist, zu der das Subjekt gehört. Ist das Subjekt zum Beispiel: ein Mensch, so handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um menschliches Neurotrophin und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en); eine Kuh, so handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um bovines Neurotrophin und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Pferd handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um Pferde-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Esel handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um Esel-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en) bei einem Elefanten handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um Elefanten-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Schaf handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um Schaf-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en); Ziege: das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnliche(n) Wirksubstanz(en) ist/sind Ziegenneurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnliche Wirksubstanz(en); Schwein: das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnliche(n) Wirksubstanz(en) ist/sind Schweine-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnliche Wirksubstanz(en); Kaninchen - das Neurotrophin bzw. die Neurotrophin-ähnliche(n) Wirksubstanz(en) ist (sind) Kaninchen-Neurotrophin bzw. Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz(en); Maus - das Neurotrophin bzw. die Neurotrophin-ähnliche(n) Wirksubstanz(en) ist (sind) Maus-Neurotrophin bzw. Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz(en); Ratte - das Neurotrophin bzw. die Neurotrophin-ähnliche(n) Wirksubstanz(en) ist (sind) Ratten-Neurotrophin bzw. Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz(en); Kamel das Neurotrophin bzw. die Neurotrophin-ähnliche(n) Wirksubstanz(en) ist (sind) Kamel-Neurotrophin bzw. Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz(en); Dromedar das Neurotrophin bzw. die Neurotrophin-ähnliche(n) Wirksubstanz(en) ist (sind) Dromedar-Neurotrophin bzw. Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz(en); bei einem Lama handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um Lama-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Alpaka handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um Alpaka-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Hund handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um Hunde-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en); und/oder bei einer Katze handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) um Katzen-Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en).
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem (den) Neurotrophin(en) und/oder der (den) neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder dem (den) Neurotrophin(en) und/oder der (den) neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen nicht um das (die) endogene(n) Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten. Mit anderen Worten, vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den Neurotrophin-ähnlich wirkenden Substanz(en) nicht um ein Neurotrophin und/oder eine Neurotrophin-ähnlich wirkende Substanz, das/die aus dem Körper des Subjekts, d. h. aus dem zu behandelnden oder vorzubeugenden individuellen Subjekt, isoliert wurde(n).
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den Neurotrophin-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den Neurotrophin-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze können vorzugsweise rekombinante Neurotrophine und/oder Neurotrophin-ähnliche Wirkstoffe sein, die durch beliebige rekombinante Expressionstechniken erzeugt wurden, die dem Fachmann bekannt sind, ein chemisch synthetisiertes Neurotrophin bzw. chemisch synthetisierte Neurotrophine und/oder neurotrophinähnliche Wirkstoffe, die mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Produktionstechniken synthetisiert wurden, ein künstlich hergestelltes Neurotrophin bzw. künstlich hergestellte Neurotrophine und/oder neurotrophinähnliche Wirkstoffe, die mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Produktionstechniken hergestellt wurden, ein natürlich vorkommendes Neurotrophin bzw. natürlich vorkommende Neurotrophine und/oder neurotrophinähnliche Wirkstoffe, die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurden, oder eine beliebige Kombination davon. Noch bevorzugter ist das Neurotrophin bzw. die Neurotrophin-ähnliche(n) Wirksubstanz(en) ein rekombinantes Neurotrophin bzw. eine rekombinante Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz, ein chemisch synthetisiertes Neurotrophin bzw. eine chemisch synthetisierte Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz, ein künstlich hergestelltes Neurotrophin bzw. eine künstlich hergestellte Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz oder eine Kombination davon, noch bevorzugter ein rekombinantes Neurotrophin bzw. eine rekombinante Neurotrophin-ähnliche Wirksubstanz.
• Darüber hinaus können das/die Neurotrophin(e) und/oder Neurotrophin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das/die Neurotrophin(e) und/oder Neurotrophin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, z. B. glykosyliert oder methyliert durch z. B. posttranslationale Modifikation, z. B. durch posttranslationale Modifikation und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder einem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert.
• Vorzugsweise ist es in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um eine systemische Erhöhung der Konzentration des/der Neurotrophin(e) und/oder der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) im Körper des Patienten zu vermeiden. Dadurch soll vermieden werden, dass eine erhöhte Konzentration von Neurotrophin(en) und/oder neurotrophinähnlich wirkenden Substanzen z.B. an Entzündungsstellen, wie entzündeten Gelenken, entsteht. Wie bereits oben erwähnt, -können -beispielsweise naive T-Zellen in Gegenwart von Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen Zellen heranreifen, die pro-inflammatorisch wirken können. Dadurch werden die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die entzündungshemmende Wirkung der regulatorischen T-Zellen und/oder T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, die vermutlich erzeugt werden, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erhöhung der Konzentration von Neurotrophin(en) und/oder neurotrophinähnlich wirkender Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, verursacht, und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration des/der Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) verursacht. Vorzugsweise wird das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer so geringen Menge verabreicht, dass der systemische Anstieg -unwirksam ist.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration des/der Neurotrophin(e) und/oder der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) in der Person, vorzugsweise im Hautgewebe der Person, bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, da im Gegensatz zur Verabreichung ins Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung des/der Neurotrophins und/oder der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) stattfindet.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration des/der verabreichten Neurotrophins/Neurotrophine und/oder neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch in der Person. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung des jeweiligen Rezeptors des Neurotrophins/der Neurotrophine und/oder der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en) verursacht, und/oder die keine systemische Erzeugung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erzeugung, des Neurotrophins/der Neurotrophine und/oder der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, verursacht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das/die Neurotrophin(e) und/oder neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung bewirkt, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors für das/die Neurotrophin(e) und/oder die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung des/der Neurotrophin(e) und/oder der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in der Person, bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den Neurotrophin-ähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, ein Neurotrophin, eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder eine NGF-ähnlich wirkende Substanz(en), besonders bevorzugt ein Neurotrophin und/oder eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) ist. Vorzugsweise ist das Neurotrophin, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, BDNF und/oder NGF (Nervenwachstumsfaktor), vorzugsweise BDNF.
• Vorzugsweise sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze, ist BDNF, NGF (Nervenwachstumsfaktor) und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz von einem dieser Stoffe, noch bevorzugter BDNF.
• Das „hautkonditionierendes Mittel", wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, insbesondere das hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder das hautkonditionierendes Mittel, das in Schritt (A) verabreicht wird, kann vorzugsweise jede Art oder jeder Typ von Substanz(en) sein, Zusammensetzung oder Formulierung sein, die geeignet ist, einen Zustand der Haut zu verändern, insbesondere im Hinblick auf die Menge an PBMCs, die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das Blutvolumen in der Haut, den sO₂ in der Haut, den rHb in der Haut, die Temperatur auf der Haut und/oder die Rötung auf der Haut.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem hautkonditionierendes Mittel um eine beliebige Art von Stoff(en), Zusammensetzung oder Formulierung, die zur Erzeugung und/oder Erzeugung geeignet ist:
• - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• - eine erhöhte sO₂ (Sauerstoffsättigung von Hämoglobin) und/oder eine erhöhte rHb (relative Hämoglobinmenge) in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• - eine erhöhte Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• - eine Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Noch bevorzugter ist das hautkonditionierendes Mittel geeignet und/oder ausreichend, um die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das erhöhte Blutvolumen in der Haut, den erhöhten sO₂ und/oder einen erhöhten rHb in der Haut und/oder die erhöhte Temperatur auf der Haut zu erzeugen und/oder zu erzeugen. Noch bevorzugter ist die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder die erhöhte Temperatur auf der Haut. Noch mehr bevorzugt, die erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder die erhöhte Temperatur auf der Haut.
• Noch besser ist es, wenn das hautkonditionierende Mittel keine allergische Reaktion beim Patienten hervorruft.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem hautkonditionierendes Mittel um ein durchblutungsförderndes Mittel, ein gefäßerweiterndes Mittel, ein Mittel zur Erhöhung der Hauttemperatur, ein Mittel zur Erhöhung des Haut-SO₂ -Wertes und/oder ein Mittel zur Erhöhung des Haut-RHb-Wertes. Beispiele für hautkonditionierende Mittel sind Nitrate, Alphablocker, ACE-Hemmer, Ginkgo-Präparate wie Gingko-Balsam, Kalziumantagonisten, Dihydralazin, Minoxidil, Dihydroergotoxin, Nikotinsäureanaloga, Vasodilatatoren wie Methylnicotinat, Moxa-Kräuter, Capsaicin und/oder Pentoxifyllin, eine Wärmecreme, eine gefäßerweiternde Creme, eine methylnicotinathaltige Creme, insbesondere Kytta® Wärmebalsam (Kytta® Wärmebalsam mit Methylnicotinat [„Kytta® Wärmebalsam“ von P&G Health Germany GmbH, Deutschland, PZN 12358936]) oder eine beliebige Kombination davon. Vorzugsweise umfasst das Hautpflegemittel als Wirkstoff(e) Nitrate, Alphablocker, ACE-Hemmer, Ginkgo-Präparate wie Gingko-Balsam, Calciumantagonisten, Dihydralazin, Minoxidil, Dihydroergotoxin, Nikotinsäureanaloga, Vasodilatatoren wie Methylnicotinat, Moxa-Kräuter, Capsaicin, Pentoxifyllin, vasodilatatorhaltige Creme, methylnicotinathaltige Creme, Kytta®-Wärmebalsam oder eine beliebige Kombination davon, bevorzugter methylnicotinathaltige Creme und/oder Methylnicotinat, noch bevorzugter Kytta®-Wärmebalsam und/oder Methylnicotinat.
• Vorzugsweise liegt das hautkonditionierende Mittel in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt vor.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem durchblutungsfördernden Mittel um ein Mittel, das geeignet ist, das Blutvolumen in der Haut zu erhöhen und/oder zu vergrößern, d. h. um ein -blutvolumenvergrößerndes Mittel. Noch bevorzugter ist das durchblutungsfördernde Mittel ein -blutvolumenvergrößerndes Mittel.
• Es ist zu verstehen, dass der Ausdruck:
• "[...] wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus ihnen besteht:
  1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und [...] ",
  ist in seiner Bedeutung gleichwertig und kann austauschbar mit dem Ausdruck verwendet werden:
• "[...] wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
  • (A-0) eine Akkumulation von PBMCs (peripheren mononukleären Blutzellen) in der Haut der Versuchsperson zu erzeugen;
  • (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
  • (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
  • (A-3) Erzeugen einer erhöhten sO₂ (Sauerstoffsättigung des Hämoglobins) in der Haut und/oder einer erhöhten rHb (relative Hämoglobinmenge) in der Haut des Subjekts;
  • (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
  • (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
  • (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
  • (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
  • (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst: (...) ".
• Wie bereits oben erwähnt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, oder wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, oder wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden), und für jede der genannten Verfahren als solche.
• Vorzugsweise bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei Schritt (B) ein zweites Mal als (B₁) durchgeführt wird, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (B₁) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (B₁) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind.
• Vorzugsweise betrifft die vorliegende Erfindung eine immunmodulatorische Substanz und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (B₁) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,

wobei die in Schritt (B), Schritt (B₁) und Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) voneinander verschieden sind.
• Noch bevorzugter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  und das Verfahren umfasst, vorzugsweise besteht es aus:
• einen ersten Satz von Schritten, der vorzugsweise aus folgenden Schritten besteht:
  1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
  2. (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
  3. (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, und
• eine zweite Gruppe von Schritten, die vorzugsweise aus folgenden Schritten besteht:
  1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B₁) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,

wobei die in Schritt (B₁) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind, und
wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die in jedem der Schritte (C) verabreicht wird/werden, sich von der/den immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet/unterscheiden, die in Schritt (B) und Schritt (B₁) verabreicht wird/werden. Vorzugsweise sind die in jedem der Schritte (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) gleich oder verschieden, vorzugsweise sind sie identisch.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede hier beschriebene Ausführungsform von Schritt (A) unabhängig für jeden der Schritte (A). Daher kann der Schritt (A) der ersten Gruppe von Schritten mit dem Schritt (A) der zweiten Gruppe von Schritten übereinstimmen oder auch nicht, z. B. in Bezug auf die Art der Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels, die verwendete Konzentration, die Frage, ob die Verabreichung durch topische Anwendung oder durch Injektion erfolgt, die Stelle des Hautbereichs am Körper des Patienten und/oder die Größe des Hautbereichs usw. Vorzugsweise werden alle Schritte (A) durch topische Anwendung oder durch Injektion durchgeführt.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede hier beschriebene Ausführungsform von Schritt (C) unabhängig für jeden der Schritte (C). Daher kann der Schritt (C) der ersten Gruppe von Schritten mit dem Schritt (C) der zweiten Gruppe von Schritten übereinstimmen oder auch nicht, z. B. in Bezug auf die Art der immunmodulatorischen Substanz(en), die verwendete Konzentration, die Verabreichung durch topische Anwendung oder durch Injektion, die Größe der Hautfläche usw. Vorzugsweise werden die Schritte (C) in gleicher Weise durchgeführt. So kann das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) in Schritt (C) der ersten Gruppe von Schritten beispielsweise durch Injektion erfolgen, während in Schritt (C) der zweiten Gruppe von Schritten eine Verabreichung durch topische Anwendung verwendet werden kann.
• Vorzugsweise bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus ihnen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, oder noch mehr bevorzugt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus ihnen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,

wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten
immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden),
und für jede der genannten Verfahren als solche.
• Daher ist (sind) die immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, bevorzugt:
• die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en);
• noch bevorzugter die immunverwandte(n) zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en);
• noch bevorzugter die Interferon-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), die Interleukin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder die Neurotrophin-ähnlich wirkende(n) Substanz(en);
• noch mehr bevorzugt die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en);
• weiter bevorzugt die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en);
• noch weiter die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende(n) und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en);
• noch weiter bevorzugt die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en);
• noch weiter bevorzugt die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en);
• ferner vorzugsweise die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); oder die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en).
• Noch bevorzugter ist der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e), wie er/sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird/werden, insbesondere der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, ist
• das/die Zytokin(e);
• noch bevorzugter das/die immunbezogenen Zytokin(e);
• noch mehr bevorzugt das/die Interferon(e), Interleukin(e) und/oder Neurotrophin(e);
• weiter bevorzugt IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2;
• noch weiter bevorzugt IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF;
• noch weiter bevorzugt das IFN-γ, IL-4 und/oder IL-2; oder das IL-4, BDNF und/oder IL-2;
• noch weiter bevorzugt das IFN-γ und/oder IL-4; oder das IL-4 und/oder BDNF;
• ferner vorzugsweise IFN-γ und/oder IL-2; oder IL-4 und/oder BDNF;
• noch weiter bevorzugt das IFN-γ; oder das IL-4 und/oder BDNF; oder das IL-2,
und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe.
• Der Einfachheit und Klarheit halber wurden die folgenden Ausführungsformen nur für das/die Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in voller Länge ausgeschrieben. Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich von selbst, dass jede der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die hier allgemein für das/die Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 -und insbesondere in den folgenden Absätzen in Bezug auf -angegeben sind-:
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (C); die Schritte (A), (B) und (C); die Schritte (A) und (B); die Schritte (A) und (B), wobei der Schritt (B) ein zweites Mal als (B₁) durchgeführt wird; oder einen ersten Satz von Schritten (A), (B) und (C) und einen zweiten Satz von Schritten (A), (B₁) und (C); und/oder
• - die jeweilige EntzündungsErkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung, die behandelt und/oder vorgebeugt werden soll; und/oder
• - eine beliebige Kombination aus all diesen Möglichkeiten,
unabhängig und mutatis mutandis auf die cytokinähnliche(n), interferonähnliche(n), interleukinähnliche(n), neurotrophinähnliche(n), IFN-γ-ähnliche(n), IL-2-ähnliche(n), IL-4-ähnliche(n) und/oder BDNF-ähnliche(n) Wirkstoff(e) anwendbar ist, wobei aus diesem Grund gegebenenfalls der Begriff „Cytokin(e)“ als „cytokinähnliche(r) Wirkstoffe)“ zu verstehen ist, unter „Interferon(en)“ ist/sind „Interferon-ähnlich wirkende Substanz(en)“ zu verstehen, unter „Interleukin(en)“ ist/sind „Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en)“ zu verstehen, unter „Neurotrophin(en)“ ist/sind „Neurotrophin-ähndich wirkende Substanz(en)“ zu verstehen, IFN-γ": „IFN-γ-ähnliche(r) Wirkstoff(e)“, „IL-4“: „IL-4-ähnliche-(r) Wirkstoff(e)“, „BDNF“: „BDNF-ähnliche(r) Wirkstoff(e)“ und „IL-2“: „IL-2-ähnliche-(r) Wirkstoff(e)“. Vorzugsweise werden in einer bestimmten Ausführungsform alle diese Begriffe ersetzt oder alle diese Begriffe bleiben unverändert, nicht jedoch einige ersetzt und einige nicht. Die Ausführungsformen, die sich auf Zytokin(e), Interferon(e), Neurotrophin(e), Interleukin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon beziehen, sind bevorzugter. Die Ausführungsformen, die sich auf Zytokin(e), Interferon(e), Neurotrophin(e), Interleukin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 beziehen, sind -noch bevorzugter.
• Vorzugsweise,
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung eine der hierin beschriebenen immunmodulatorischen Substanz(en) ist (sind), d.h. die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die IL-2 einschließt (einschließen), vorzugsweise ein Zytokin (Zytokine), das (die) IL-2 einschließt (einschließen), noch bevorzugter ein Interferon (Interferone), Neurotrophin (Neurotrophine) und/oder Interleukin (Interleukine), das (die) IL-2 einschließt (einschließen), noch bevorzugter IL-2; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist (sind) eine (sind) immunmodulatorische Substanz(en), wie sie hierin beschrieben ist (sind), d.h. die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die IL-2 einschließt (einschließen), vorzugsweise ein Zytokin (Zytokine), das (die) IL-2 einschließt (einschließen), noch bevorzugter ein Interferon (Interferone), Neurotrophin (Neurotrophine) und/oder Interleukin (Interleukine), das (die) IL-2 einschließt (einschließen), noch bevorzugter IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) eine der hierin beschriebenen immunmodulatorischen Substanz(en) mit Ausnahme von IL-2 ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (B);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist (sind) IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF, vorzugsweise IFN-γ und/oder IL-4; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ und/oder IL-4 oder IL-4 und/oder BDNF ist (sind); vorzugsweise IFN-γ oder IL-4 und/oder BDNF ist; noch bevorzugter IFN-γ oder IL-4 ist, oder
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ und/oder IL-4 oder IL-4 und/oder BDNF ist (sind); vorzugsweise ist IFN-γ oder IL-4 und/oder BDNF; noch bevorzugter ist IFN-γ oder IL-4; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2.
• Vorzugsweise noch mehr,
  das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ und/oder IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4 und/oder IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2,

oder das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (B), wobei Schritt (B) ein zweites Mal als (B₁) durchgeführt wird;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ und/oder IL-4;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B₁) ist/sind IL-4, oder
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4 und/oder BDNF;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B₁) ist/sind BDNF.
• Die Ausführungsform, bei der das Verfahren die Schritte (A), (B) und (C) umfasst, ist noch bevorzugter.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (B) unabhängig und mutatis mutandis auf Schritt (B₁) anwendbar ist, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Noch mehr bevorzugt umfasst das Verfahren die Schritte (A), (B), (B₁) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ, IL-4 und/oder IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IFN-γ;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B₁) ist/sind IL-4; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4, BDNF und/oder IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B₁) BDNF ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2.
• Weiter bevorzugt,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ, IL-4 und/oder IL-2, und das Verfahren umfasst:
  • eine erste Reihe von Schritten, die Folgendes umfassen:
    1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
    2. (B) Verabreichen von IFN-γ an die Haut des Subjekts; und
    3. (C) Verabreichen von IL-2 auf die Haut des Subjekts, und
  • eine zweite Reihe von Schritten, die Folgendes umfassen:
    • (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
    • (B₁) Verabreichen von IL-4 auf die Haut des Subjekts; und
    • (C) Verabreichen von IL-2 auf die Haut des Subjekts, oder
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4, BDNF und/oder IL-2, und das Verfahren umfasst eine erste Reihe von Schritten, die Folgendes umfassen:
  • (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
  • (B) Verabreichen von IL-4 auf die Haut des Subjekts; und
  • (C) Verabreichen von IL-2 auf die Haut des Subjekts, und eine zweite Reihe von Schritten, die Folgendes umfassen:
  • (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
  • (B₁) Verabreichen von BDNF auf die Haut des Subjekts; und
  • (C) Verabreichen von IL-2 auf die Haut des Subjekts.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen mit den Schritten (A) und (B),
  noch weiter bevorzugt,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist (sind) ein Interferon (Interferone), Neurotrophin(e) und/oder Interleukin(e);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) das/die Interferon(e), Neurotrophin(e) und/oder Interleukin(e) ist/sind,

noch weiter bevorzugt,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF ist/sind; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF ist/sind,

darüber hinaus vorzugsweise,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung IFN-γ und/oder IL-4 oder IL-4 und/oder BDNF ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ und/oder IL-4 oder IL-4 und/oder BDNF ist/sind, vorzugsweise sogar darüber hinaus,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF ist/sind; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ und/oder IL-4 oder IL-4 und/oder BDNF ist/sind, noch dazu vorzugsweise,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung IFN-γ oder IL-4 ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IFN-γ oder IL-4.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen mit den Schritten (A) und (C),
  noch weiter bevorzugt,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ein Zytokin ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind das/die Zytokin(e),

noch weiter bevorzugt,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ein Interleukin ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind das/die Interleukin(e),

darüber hinaus vorzugsweise,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-2; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen mit den Schritten (A), (B) und (C),
  noch weiter bevorzugt,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind eine beliebige(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie hierin beschrieben, einschließlich IL-2, wie hierin beschrieben, vorzugsweise ein Zytokin (Zytokine) einschließlich IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) eine beliebige(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie hierin beschrieben, mit Ausnahme von IL-2 ist (sind), besonders bevorzugt das (die) Zytokin(e) mit Ausnahme von IL-2; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2,

noch weiter bevorzugt,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist (sind) ein Interferon (Interferone), Neurotrophin(e) und/oder Interleukin(e) einschließlich IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) das/die Interferon(e), Neurotrophin(e) und/oder Interleukin(e) mit Ausnahme von IL-2 ist/sind; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2,

darüber hinaus vorzugsweise,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF, vorzugsweise IFN-γ und/oder IL-4 oder IL-4 und/oder BDNF ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2,

vorzugsweise sogar darüber hinaus,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung IFN-γ, IL-4 und/oder IL-2, vorzugsweise IFN-γ und/oder IL-2 oder IL-4 und/oder IL-2 ist;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ und/oder IL-4, vorzugsweise IFN-γ oder IL-4 ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2.
• Vorzugsweise in allen hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die sich auf IFN-γ beziehen, d.h. alle Ausführungsformen, die IFN-γ allein oder in beliebiger Kombination mit IL-4 und/oder IL-2 erwähnen,
  insbesondere alle Ausführungsformen, bei denen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung IFN-γ oder IFN-γ in Kombination mit IL-4 und/oder IL-2 umfasst, vorzugsweise ist, und die in Schritt (B) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IFN-γ oder IFN-γ und IL-4 umfasst, vorzugsweise ist,
  die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung:
• - umfasst, vorzugsweise besteht aus, eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen, mit Ausnahme einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise mit Ausnahme von Multipler Sklerose;
• - bevorzugt umfasst, noch bevorzugter besteht aus, Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung;
• - noch mehr bevorzugt umfasst, noch mehr bevorzugt besteht aus, Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Morbus Bechterew und/oder Morbus Basedow.
• Vorzugsweise in allen Ausführungsformen der hierin beschriebenen vorliegenden Erfindung, die sich auf BDNF beziehen, d.h. alle Ausführungsformen, die BDNF allein oder in Kombination mit IL-4 und/oder IL-2 erwähnen, insbesondere in allen Ausführungsformen, in denen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung BDNF oder BDNF in beliebiger Kombination mit IL-4 und/oder IL-2 umfasst (umfassen), und die in Schritt (B) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) BDNF oder BDNF und IL-4 umfasst (umfassen), vorzugsweise ist, die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung:
• - umfasst, vorzugsweise besteht aus, eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems;
• - vorzugsweise umfasst, noch bevorzugter besteht aus, Multiple Sklerose.
• Vorzugsweise in allen hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die sich auf IL-4 beziehen, d.h. alle Ausführungsformen, die IL-4 allein oder in Kombination mit BDNF und/oder IL-2 erwähnen, insbesondere alle Ausführungsformen, bei denen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung IL-4 oder IL-4 in beliebiger Kombination mit BDNF und/oder IL-2 umfasst, vorzugsweise ist, und die in Schritt (B) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IL-4 oder IL-4 und BDNF umfasst, vorzugsweise ist, die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung:
• - umfasst, vorzugsweise besteht aus, eine der hier beschriebenen entzündlichen, immunologischen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen, die behandelt und/oder vorgebeugt werden sollen;
• - umfasst vorzugsweise, noch bevorzugter, besteht aus, eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems;
• - bevorzugt umfasst, noch bevorzugter besteht aus, Multiple Sklerose.
• Vorzugsweise wird in allen hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die sich auf IL-2 beziehen, d. h. in allen Ausführungsformen, in denen IL-2 allein oder in Kombination mit IFN-γ, BDNF und/oder IL-4, insbesondere alle Ausführungsformen, in denen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung eine der hierin beschriebenen immunmodulatorischen Substanz(en) ist (sind), einschließlich IL-2, wie hier offenbart, vorzugsweise ein Zytokin (Zytokine) einschließlich IL-2, noch bevorzugter ein Interferon(e), Neurotrophin(e) und/oder Interleukin(e) einschließlich IL-2, noch bevorzugter IL-2 oder IL-2 in beliebiger Kombination mit IFN-γ, BDNF und/oder IL-4, und die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfasst/umfassen vorzugsweise IL-2, die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung:
• - im Falle von IL-2, umfasst, vorzugsweise besteht aus,
  • die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung, wie hier beschrieben;
• - im Falle von IL-2 in beliebiger Kombination mit IFN-γ und/oder IL-4, vorzugsweise in Kombination mit IFN-γ, umfasst vorzugsweise, noch bevorzugter, besteht aus,
  • die entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung, ausgenommen
  • eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems, ausgenommen Multiple Sklerose,
  vorzugsweise umfasst, vorzugsweise besteht aus,
  • Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung,
  noch mehr bevorzugt umfasst, noch mehr bevorzugt besteht aus,
  • Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Morbus Bechterew und/oder Morbus Basedow;
  und/oder
• - im Falle von IL-2 in beliebiger Kombination mit BDNF und/oder IL-4, umfasst, vorzugsweise besteht aus,
  • eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems,
  umfasst vorzugsweise, besteht vorzugsweise aus,
  • Multiple Sklerose.
• Daher noch lieber noch mehr,
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist (sind) eine (sind) immunmodulatorische Substanz(en), wie sie hierin beschrieben ist (sind), d.h. die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die IL-2 einschließt (einschließen), vorzugsweise ein Zytokin (Zytokine), das (die) IL-2 einschließt (einschließen), noch bevorzugter ein Interferon (Interferone), Neurotrophin (Neurotrophine) und/oder Interleukin (Interleukine), das (die) IL-2 einschließt (einschließen), noch bevorzugter IL-2;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist (sind) eine (sind) immunmodulatorische Substanz(en), wie sie hierin beschrieben ist (sind), d.h. die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die IL-2 einschließt (einschließen), vorzugsweise ein Zytokin (Zytokine), das (die) IL-2 einschließt (einschließen), noch bevorzugter ein Interferon (Interferone), Neurotrophin (Neurotrophine) und/oder Interleukin (Interleukine), das (die) IL-2 einschließt (einschließen), noch bevorzugter IL-2;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung ist;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) eine der hierin beschriebenen immunmodulatorischen Substanz(en) mit Ausnahme von IL-2 ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (B);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ und/oder IL-4, vorzugsweise IFN-γ;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist, mit Ausnahme einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise mit Ausnahme von Multipler Sklerose, vorzugsweise Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Bechterew-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung: und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ und/oder IL-4, vorzugsweise IFN-γ, ist/sind, oder
• - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (B);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4 und/oder BDNF, vorzugsweise IL-4;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems ist, vorzugsweise Multiple Sklerose; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4 und/oder BDNF, vorzugsweise IL-4.
• Außerdem vorzugsweise, das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ und/oder IL-2;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist, mit Ausnahme einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise mit Ausnahme von Multipler Sklerose, vorzugsweise Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4 und/oder IL-2;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist, vorzugsweise Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung, Basedow-Erkrankung und/oder Multiple Sklerose, besonders bevorzugt Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung, Basedow-Erkrankung und/oder Multiple Sklerose;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2,
oder das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (B), wobei Schritt (B) ein zweites Mal als (B₁) durchgeführt wird;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ und/oder IL-4;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist, mit Ausnahme einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise mit Ausnahme von Multipler Sklerose, vorzugsweise Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist (sind) IFN-γ; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B₁) ist/sind IL-4, oder
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4 und/oder BDNF;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise Multiple Sklerose, ist;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B₁) ist/sind BDNF.
• Die Ausführungsform, bei der das Verfahren die Schritte (A), (B) und (C) umfasst, ist noch bevorzugter.
• Noch weiter bevorzugt umfasst das Verfahren die Schritte (A), (B), (B₁) und (C);
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ, IL-4 und/oder IL-2;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist, mit Ausnahme einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise mit Ausnahme von Multipler Sklerose, vorzugsweise Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IFN-γ;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B₁) ist/sind IL-4; und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4, BDNF und/oder IL-2;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise Multiple Sklerose, ist;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4;
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B₁) BDNF ist (sind); und
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2.
• Am besten noch darüber hinaus,
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IFN-γ, IL-4 und/oder IL-2;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine der hierin beschriebenen zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist, mit Ausnahme einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise mit Ausnahme von Multipler Sklerose, vorzugsweise Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung; und das Verfahren umfasst:
  • eine erste Reihe von Schritten, die Folgendes umfassen:
    1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
    2. (B) Verabreichen von IFN-γ an die Haut des Subjekts; und
    3. (C) Verabreichen von IL-2 auf die Haut des Subjekts, und
  • eine zweite Reihe von Schritten, die Folgendes umfassen:
    • (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
    • (B₁) Verabreichen von IL-4 auf die Haut des Subjekts; und
    • (C) Verabreichen von IL-2 auf die Haut des Subjekts,
oder
• - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist/sind IL-4, BDNF und/oder IL-2;
• - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise Multiple Sklerose, ist; und das Verfahren umfasst
  • eine erste Reihe von Schritten, die Folgendes umfassen:
    1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
    2. (B) Verabreichen von IL-4 auf die Haut des Subjekts; und
    3. (C) Verabreichen von IL-2 auf die Haut des Subjekts, und
  • eine zweite Reihe von Schritten, die Folgendes umfassen:
    • (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
    • (B₁) Verabreichen von BDNF auf die Haut des Subjekts; und
    • (C) Verabreichen von IL-2 auf die Haut des Subjekts.
• Der Einfachheit und Klarheit halber wurden die obigen Ausführungsformen nur für das/die Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in voller Länge ausgeschrieben. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die hier für das/die Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 angegeben sind, unabhängig und mutatis mutandis auf die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) anwendbar ist, Interferon-ähnliche(r) Wirkstoff(e), Interleukin-ähnliche(r) Wirkstoff(e), Neurotrophinähnliche(r) Wirkstoff(e), IFN-γ-ähnliche(r) Wirkstoff(e), IL-2-ähnliche(r) Wirkstoff(e), IL-4-ähnliche(r) Wirkstoff(e) und/oder BDNFähnliche(r) Wirkstoff(e), wobei aus diesem Grund gegebenenfalls der Begriff „Zytokin(e)“ als „zytokinähnliche(r) Wirkstoff(e)“, „Interferon(e)“ als „interferonähnliche(r) Wirkstoff(e)“, „Interleukin(e)“ als „interleukinähnliche(r) Wirkstoff(e)“, „Neurotrophin(e)“ als „neurotrophinähnliche(r) Wirkstoff(e)“ zu verstehen ist, IFN-y": „IFN-γ-ähndich wirkende Substanz(en)“, „IL-4“: „IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en)“, „BDNF“: „BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en)“ und „IL-2“: „IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en)“. Vorzugsweise werden in einer bestimmten Ausführungsform alle diese Begriffe ersetzt oder alle diese Begriffe bleiben unverändert, nicht jedoch einige ersetzt und einige nicht. Die Ausführungsformen, die sich auf Zytokin(e), Interferon(e), Neurotrophin(e), Interleukin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon beziehen, sind bevorzugter. Die Ausführungsformen, die sich auf Zytokin(e), Interferon(e), Neurotrophin(e), Interleukin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 beziehen, sind noch bevorzugter.
• Der Ausdruck „IFN-γ-ähndich wirkende Substanz“ oder „IFN-γ-ähndich wirkende Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann jede Substanz sein, die eine ähnliche oder identische Wirkung wie ein IFN-γ im Körper des Subjekts ausübt, wenn sie diesem verabreicht wird. Die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die tatsächlich aktive(n) IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) umgewandelt werden. Daher handelt es sich vorzugsweise um beliebige Substanzen, Moleküle, Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten, Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder Derivate, Fragmente und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen. Daher kann (können) IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en):
• - den/die jeweiligen IFN-γ-Rezeptor(en) einer Zelle aktiviert oder aktivieren kann-. Der/die IFN-γ-Rezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein; und/oder
• - das Erzeugen eines IFN-γ und/oder einer IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Folge hat oder bewirkt oder fähig ist, diese zu bewirken.
• Vorzugsweise aktiviert die IFN-y-ähnliche(n) Substanz(en) den/die jeweiligen IFN-γ-Rezeptor(en) oder ist fähig, diese zu aktivieren. Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen IFN-γ-Rezeptors/en kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Vorzugsweise aktiviert/aktivieren die IFN-y-ähnliche(n) Substanz(en) den/die entsprechenden IFN-γ-Rezeptor(en) in der Haut des Subjekts oder sind dazu fähig. Die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) jede natürlich vorkommende oder künstliche IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen IFN-γ-Rezeptor(en) -zu aktivieren. Vorzugsweise ist/sind die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) dem Fachmann am Tag des Inkrafttretens der Anmeldung der vorliegenden Erfindung bekannt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten oder Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann es sich bei der (den) IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) um ein IFN-γ und/oder ein Derivat, ein Fragment, ein Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon handeln.
• Vorzugsweise ist (sind) die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Der Ausdruck „IFN-γ“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, ist vorzugsweise weit auszulegen. Typischerweise aktiviert das IFN-γ einen -oder mehrere IFN-γ-Rezeptoren einer Zelle oder ist fähig, diese zu aktivieren-. Bei dem/den IFN-γ-Rezeptor(en) kann es sich beispielsweise um den Rezeptor der PBMCs handeln. Vorzugsweise erfolgt die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung in der Haut des Subjekts, vorzugsweise lokal in wirksamen Mengen in der Haut des Subjekts, noch bevorzugter nicht in systemisch wirksamen Mengen im Körper des Patienten. Vorzugsweise kann das IFN-γ jede dem Fachmann bekannte Art von IFN-γ sein. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung oder medizinische Verwendung von Vorstufen, Prodrugs und Propetiden von solchem IFN-γ, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d.h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in das eigentlich aktive IFN-γ umgewandelt werden. Daher können diese in dem hier beschriebenen Verfahren oder der hier beschriebenen medizinischen Anwendung oder bei der Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen verwendet werden. Vorzugsweise kann es sich bei IFN-γ um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten und/oder Derivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon handeln.
• Das IFN-γ muss nicht notwendigerweise vom IFN-γ der gleichen Gattung und/oder Spezies, der der Patient angehört, abgeleitet oder mit diesem identisch sein, es kann jedes natürlich vorkommende oder ein künstliches IFN-γ sein, solange es eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität -im Patienten aufweist, insbesondere fähig ist, den/die -jeweiligen IFN-γ-Rezeptor(en) -zu aktivieren. Vorzugsweise ist die biologische Aktivität des IFN-γ und/oder der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) ausreichend, um die Behandlung und/oder Vorbeugung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung, vorzugsweise beim Patienten, zu erreichen.
• Eine IFN-γ und/oder eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz wirkt in der Regel auf Zellen, indem sie den entsprechenden IFN-γ-Rezeptor auf den Zellen bindet und aktiviert. Daher führt die Aktivierung des jeweiligen Rezeptors typischerweise zu der oben für die immunmodulatorische Substanz beschriebenen Beeinträchtigung der Zelle. Daher ist jede hier für die immunmodulatorische Substanz erwähnte Ausführungsform, die sich auf die beeinflussenden Zellen wie PBMCs bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf das IFN-γ und die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz anwendbar.
• Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen IFN-γ-Rezeptors/en durch die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für das/die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen IPN-γ-Rezeptors/Rezeptoren unabhängig und mutatis mutandis auch für die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• ₁ die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze fähig sind, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Noch bevorzugter ist die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanzen fähig, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanzen fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist es, dass die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig ist/sind, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs um naive PBMCs, noch bevorzugter um Lymphozyten, noch bevorzugter um T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter um naive Lymphozyten, noch bevorzugter um naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt um naive T-Zellen.
• Vorzugsweise ist die IFN-γ und/oder IFN-y-ähnliche(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs direkt und/oder indirekt zu beeinflussen. Vorzugsweise ist die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanzen fähig, die PBMCs in der Person, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen, vorzugsweise in der Haut des Subjekts.
• Noch weiter bevorzugt ist die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanzen fähig, naive T-Zellen direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, und/oder proliferieren, differenzieren und/oder reifen naive T-Zellen direkt -in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, weiter bevorzugt in der Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition der oben genannten immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Beeinflussung oder Fähigkeit zur Beeinflussung der PBMCs unabhängig und mutatis mutandis für die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nichts anderes erwähnt wird.
• Vorzugsweise ist die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit jeder IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) sind, die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, vorzugsweise in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, natürlich vorkommen. Noch bevorzugter ist das IFN-γ und/oder die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon des IFN-γ und/oder der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommen, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert.
• Noch bevorzugter ist, dass die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon einer IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) aufweisen, die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommen, bevorzugter in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, von 70 % oder mehr, noch bevorzugter 85 % oder mehr, noch bevorzugter 90 % oder mehr, noch bevorzugter 95 % oder mehr, weiter bevorzugt 97 % oder mehr, noch weiter bevorzugt 98 % oder mehr, noch weiter bevorzugt 99 % oder mehr und 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Identität der Aminosäuresequenz Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise bezieht sich die Aminosäuresequenzidentität auf die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 1, wobei das Subjekt vorzugsweise ein Mensch ist.
• Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, bevorzugter 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, weiter bevorzugt 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null, vorzugsweise in Bezug auf die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 1, wobei das Subjekt vorzugsweise ein Mensch ist.
• Noch besser ist es, wenn die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder die Aminosäuresequenzidentität sich auf eine endogene immunmodulatorische Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies bezieht, zu der das Subjekt gehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) hinsichtlich ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einer/den IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, vorzugsweise auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen.
• Vorzugsweise werden die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topische Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze, von einem Individuum stammt, das derselben Gattung und/oder Spezies wie das Subjekt angehört, oder das mit einer/den IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies identisch ist, der das Subjekt angehört. 1; bei einer Kuh die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) bovine IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind; bei einem Pferd die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) equine IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) ist/sind; einem Esel die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind -EselIFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Elefanten die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Elefanten-IFN-y und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Schaf die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Schaf-IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); einer Ziege die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Ziegen-IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); Schwein - die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) -SchweineIFN-y und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); Kaninchen - die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Kaninchen-IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); Maus: die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Ratten-IFN-y und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); Ratte: die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Ratten-IFN-y und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Kamel die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Kamel-IFN-y und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Dromedar die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Dromedar-IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Lama die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Lama IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Alpaka die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Alpaka IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Hund die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Hunde-IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) sind; und/oder bei einer Katze die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Katzen-IFN-y und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) sind.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze nicht um die endogene(n) IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten. Mit anderen Worten, die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) vorzugsweise keine IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), die aus dem Körper des Subjekts isoliert wurde(n), d. h. aus dem zu behandelnden oder vorzubeugenden individuellen Subjekt.
• Die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze können vorzugsweise eine rekombinante IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) sein, die durch beliebige, dem Fachmann bekannte rekombinante Expressionstechniken erzeugt wurde(n), eine chemisch synthetisierte IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Produktionstechniken synthetisiert wurde(n), eine künstlich hergestellte IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Produktionstechniken hergestellt wurde(n), eine natürlich vorkommende IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurde(n), oder eine Kombination davon. Noch bevorzugter ist das IFN-γ und/oder die IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine rekombinante IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), chemisch synthetisierte IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), künstlich hergestellte IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) oder eine beliebige Kombination davon, noch bevorzugter rekombinantes IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter rekombinantes humanes IFN-ylb-Protein -(IFN-γ gammalb-), das vorzugsweise in gentechnisch veränderten Escherichia coli -hergestellt wird (hergestellt von Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG hergestellt und in Deutschland von Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG unter dem Markennamen Imukin®, PZN: 06958744, Lot: M000487).
• Darüber hinaus können die IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze, können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, beispielsweise glykosyliert oder methyliert durch z. B. posttranslationale Modifikation.-z. B. durch posttranslationale Modifikation und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, solange es PBMCs beeinflussen und/oder beeinträchtigen kann, solange es PBMCs beeinflussen und/oder beeinträchtigen kann. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder einem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert ist.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um einen systemischen Anstieg der IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en)-konzentration im Körper des Patienten zu vermeiden. Dadurch soll vermieden werden, dass eine erhöhte IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en)-Konzentration -beispielsweise an Entzündungsherden, wie einem entzündeten Gelenk, entsteht. Wie bereits erwähnt, können beispielsweise naive T-Zellen in Gegenwart von Antigenen/Autoantigenen/Allergenen zu zytotoxischen Zellen heranreifen, die pro-inflammatorisch wirken können. Dadurch werden die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die entzündungshemmende -Wirkung der regulatorischen T-Zellen und/oder -T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, die vermutlich erzeugt werden, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das IFN-γ und/oder die IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration des IFN-γ und/oder der IEN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, bewirkt und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration des IFN-γ und/oder der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) bewirkt. Vorzugsweise wird das IFN-γ und/oder die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer so geringen Menge verabreicht, dass der systemische Anstieg unwirksam ist.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das IFN-γ und/oder die IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration des IFN-γ und/oder der IEN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Hautgewebe des Subjekts, bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, da im Gegensatz zur Verabreichung in das Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung der IFN-γ und/oder IEN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) stattfindet. Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration der verabreichten IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch im Patienten.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung, des jeweiligen Rezeptors der IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) bewirkt und/oder die keine systemische Erzeugung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erzeugung, der IFN-γ und/oder IEN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, bewirkt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IFN-γ und/oder IEN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors der IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung der IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Im Allgemeinen entspricht 1 ng (Nanogramm) IFN-γ etwa 20 IU (internationale Einheiten) IFN-γ oder weniger. Ein Teil des IFN-γ kann denaturiert oder anderweitig defekt sein, so dass die biologische Aktivität des IFN-γ verloren gegangen ist, während die Masse konstant bleibt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IEN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), vorzugsweise das IFN-γ, in einer wirksamen Menge, vorzugsweise einer wirksamen Gesamtmenge, verabreicht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-ySubstanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die 600 IU IPN-γ/kg (internationale Einheiten/Kilogramm) Körpermasse des Subjekts oder weniger entspricht („kg Körpermasse“ ist in seiner Bedeutung IFN-γ-Äquivalent zu „kg der Körpermasse“), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die 300 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 200 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 100 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 50 IU IPN-γ/kg oder weniger, weiter bevorzugt 30 IU IFN-γ/kg oder weniger, weiter bevorzugt 20 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 6 IU IFN-γ/kg oder weniger entspricht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge an IFN-γ pro kg Körpermasse, mit der die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei einer Menge, die 0,04 IU IFN-γ/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,2 IU IFN-γ/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,5 IU IFN-γ/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 IU IPN-γ/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1,5 IU IFN-γ/kg oder mehr entspricht. Noch bevorzugter wird die IEN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-γSubstanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Rang IFN-γe verabreicht, die 0,04 IU IFN-γ/kg oder mehr und 600 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,2 IU IFN-γ/kg oder mehr und 300 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 0.5 IU IFN-γ/kg oder mehr und 200 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch stärker bevorzugt 0,5 IU IFN-γ/kg oder mehr und 100 IU IFN-γ/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0.5 IU IFN-γ/kg oder mehr und 50 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 1 IU IFN-γ/kg oder mehr und 30 IU IFN-γ/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 1,5 IU IFN-γ/kg oder mehr und 20 IU IFN-γ/kg oder weniger.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-ySubstanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 30 ng IFN-γ/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird die IFN-γ-ähnliche aktinvSubstanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die in ihrer Aktivität 15 ng IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 10 ng IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 5 ng IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng IFN-γ/kg oder weniger, weiter bevorzugt 1,5 ng IFN-γ/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng IFN-γ/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 0,3 ng IFN-γ/kg oder weniger entspricht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge an IFN-γ pro kg Körpermasse, mit der die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Menge, die einer Aktivität von 0,002 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,025 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,01 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,02 mg/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,05 ng IFN-γ/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,075 ng IFN-γ/kg oder mehr entspricht. Noch bevorzugter wird die IEN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-γSubstanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die in ihrer Aktivität 30 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0,002 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch bevorzugter 15 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0,025 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0.01 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 5 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0,01 ng IFN-γ/kg oder mehr, weiter bevorzugt 2,5 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0,02 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.5 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0,02 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0,05 ng IFN-γ/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,3 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0,075 ng IFN-γ/kg oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-ySubstanz(en), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger, noch bevorzugter 15,000 IU IFN-γ oder weniger, noch bevorzugter 10.000 IU IFN-γ oder weniger, noch bevorzugter 5.000 IU IFN-γ oder weniger, noch bevorzugter 2.500 IU IFN-γ oder weniger, weiter bevorzugt 1.500 IU IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 IU IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 300 IU IFN-γ oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge an IFN-γ, mit der die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei einer Menge, die 2 IU IFN-γ oder mehr entspricht, weiter bevorzugt bei 10 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 20 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 30 IU IFN-γ oder mehr und noch weiter bevorzugt bei 50 IU IFN-γ oder mehr. Noch bevorzugter wird die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-γSubstanz(en), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger und 2 IU IFN-γ oder mehr, noch bevorzugter 15.000 IU IFN-γ oder weniger und 2 IU IFN-γ oder mehr, noch bevorzugter 10.000 IU IFN-γ oder weniger und 10 IU IFN-γ oder mehr entspricht, noch stärker bevorzugt 5.000 IU IFN-γ oder weniger und 10 IU IFN-γ oder mehr, weiter bevorzugt 2.500 IU IFN-γ oder weniger und 20 IU IFN-γ oder mehr, noch stärker bevorzugt 1,500 IU IFN-γ oder weniger und 30 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 IU IFN-γ oder weniger und 50 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 300 IU IFN-γ oder weniger und 50 IU IFN-γ oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-ySubstanz(en), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die einer Aktivität von 1 500 ng IFN-γ oder weniger entspricht, weiter bevorzugt 750 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 500 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 250 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 125 ng IFN-γ oder weniger, weiter bevorzugt 75 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 50 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 15 ng IFN-γ oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, so lange IFN-γ, wie die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Menge, die in der Aktivität 0,1 ng IFN-γ oder mehr, weiter bevorzugt 0,5 ng IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IFN-γ oder mehr und noch weiter bevorzugt 2 ng IFN-γ oder mehr entspricht. Noch bevorzugter wird die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-γSubstanz(en), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die der Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger und 0,1 ng IFN-γ oder mehr, noch bevorzugter 750 ng IFN-γ oder weniger und 0,1 ng IFN-γ oder mehr, noch bevorzugter 500 ng IFN-γ oder weniger und 0.1 ng IFN-γ oder mehr, noch mehr bevorzugt 250 ng IFN-γ oder weniger und 0,5 ng IFN-γ oder mehr, weiter bevorzugt 125 ng IFN-γ oder weniger und 0,5 ng IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 75 ng IFN-γ oder weniger und 1 ng IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 ng IFN-γ oder weniger und 1 ng IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 15 ng IFN-γ oder weniger und 2 ng IFN-γ oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 600 IU/kg (internationale Einheit(en)/Kilogramm) Körpermasse des Subjekts oder weniger („kg Körpermasse“ entspricht in seiner Bedeutung „kg der Körpermasse"), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 300 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 200 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 100 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 50 IU/kg oder weniger, weiter bevorzugt 30 IU/kg oder weniger, weiter bevorzugt 20 IU/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 6 IU/kg oder weniger verabreicht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 0,04 IU/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,2 IU/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,5 IU/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 1 IU/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 1,5 IU/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 0,04 IU/kg oder mehr und 600 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,2 IU/kg oder mehr und 300 IU/kg oder weniger, noch mehr bevorzugt 0.5 IU/kg oder mehr und 200 IU/kg oder weniger, noch mehr bevorzugt 0,5 IU/kg oder mehr und 100 IU/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,5 IU/kg oder mehr und 50 IU/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 1 IU/kg oder mehr und 30 IU/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 1,5 IU/kg oder mehr und 20 IU/kg oder weniger.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 30 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 15 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter von 10 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter von 5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter von 2,5 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt von 1,5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter von 1 ng/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt von 0,3 ng/kg oder weniger verabreicht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei 0,002 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,025 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,01 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,02 mg/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,05 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,075 ng/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 30 ng/kg oder weniger und 0,002 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 15 ng/kg oder weniger und 0,025 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger und 0.01 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt 2,5 ng/kg oder weniger und 0,02 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1,5 ng/kg oder weniger und 0,02 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng/kg oder weniger und 0,05 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger und 0,075 ng/kg oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das IFN-γ, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter 15.000 IU oder weniger noch bevorzugter 10.000 IU oder weniger, noch bevorzugter 5.000 IU oder weniger, noch bevorzugter 2.500 IU oder weniger, weiter bevorzugt 1.500 IU oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 IU oder weniger, noch weiter bevorzugt 300 IU oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 2 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 10 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 20 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 30 IU oder mehr und noch bevorzugter bei 50 IU oder mehr. Noch bevorzugter wird IFN-γ, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 30.000 IU oder weniger und 2 IU oder mehr, noch bevorzugter 15.000 IU oder weniger und 2 IU oder mehr, noch bevorzugter 10.000 IU oder weniger und 10 IU oder mehr verabreicht, noch weiter bevorzugt 5.000 IU oder weniger und 10 IU oder mehr, weiter bevorzugt 2.500 IU oder weniger und 20 IU oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.500 IU oder weniger und 30 IU oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 IU oder weniger und 50 IU oder mehr, noch weiter bevorzugt 300 IU oder weniger und 50 IU oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das IFN-γ, vorzugsweise IFN-γ, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 1.500 ng oder weniger, mehr bevorzugt 750 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 500 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 250 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 125 ng oder weniger, weiter bevorzugt 75 ng oder weniger, noch weiter bevorzugt 50 ng oder weniger, noch weiter bevorzugt 15 ng oder weniger, verabreicht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei 0,1 ng oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,5 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 1 ng oder mehr und noch weiter bevorzugt bei 2 ng oder mehr. Noch bevorzugter wird IFN-γ, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 1.500 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 750 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 500 ng oder weniger und 0.1 ng oder mehr, noch mehr bevorzugt 250 ng oder weniger und 0,5 ng oder mehr, weiter bevorzugt 125 ng oder weniger und 0,5 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 75 ng oder weniger und 1 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 ng oder weniger und 1 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 15 ng oder weniger und 2 ng oder mehr.
• IPN-γ-ähnlich wirkende Substanzen wie IFN-γ sind unter anderem fähig, die gewünschte Wirkung zu erzielen, insbesondere die Reifung, Differenzierung, Proliferation und/oder Modulation der PBMCs. Insbesondere können PBMCs, insbesondere naive T-Zellen, in Gegenwart von IFN-γ und möglicherweise dendritischen Zellen wie z. B. Langerhanszellen zu entzündungssuppressiven regulatorischen T-Zellen reifen, vorzugsweise bei gleichzeitiger Abwesenheit einer Immunherausforderung und/oder Immunaktivität. Wie bereits erwähnt, sind Langerhanszellen von Natur aus in der Haut vorhanden.
• Darüber hinaus wird, wie bereits erwähnt, angenommen, dass die PBMCs, um sich im Hautgewebe anzusammeln, vom Kapillarlumen durch die Kapillarwände in das umgebende Hautgewebe wandern müssen (abgesehen von Schritt (A-8), bei dem PMBCs in die Haut verabreicht werden können, z. B. durch Injektion). Es ist bekannt, dass dieser Migrationsprozess auf natürliche Weise ohne weiteres Zutun oder Beeinflussen abläuft, aber ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass die IPN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und insbesondere IFN-γ ein Mikromilieu bereitstellen kann, das diesen Migrationsprozess lokal erleichtert und dadurch als Attraktor wirkt. Dies ändert jedoch nichts an der Tatsache, dass die PBMCs vor dem Überqueren der Kapillarwände in den Hautkapillaren oder im Lumen der Hautkapillaren akkumuliert werden müssen. Dies erfordert andere Mittel als das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) und kann durch Schritt (A) und z. B. jeden der folgenden Schritte (A-1) bis (A-7) erfolgen. Wie bereits oben erwähnt, sind die Hautkapillaren im nicht dilatierten -Grundzustand zu eng, als dass sich die sperrigen PBMCs in und durch sie hindurchzwängen könnten, und die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verabreicht wird/werden, scheint/werden nicht für das Vorhandensein von PBMCs innerhalb der Hautkapillaren zu sorgen.
• Wie aus den Beispielen hervorgeht, hat IFN-γ unter anderem die Wirkung, die CRP-Werte zu senken, Gelenkschwellungen zu reduzieren, die Druckempfindlichkeit der Gelenke zu verringern, Schmerzen zu reduzieren, Müdigkeit zu verringern und die Lebensqualität zu verbessern. Der CRP-Wert -ist ein Indikator für den Grad der Entzündung. Ein höherer CRP-Wert -zeigt eine stärkere Entzündung an, ein CRP-Wert von 1 oder darunter gilt als gesund. Die durch IFN-γ bewirkte Senkung des CRP-Wertes kann sogar in den gesunden CRP- Bereich von 5 mg/l (Milligramm/Liter) oder weniger oder sogar 1 mg/l oder weniger fallen. Darüber hinaus senkt IFN-γ den BASDAI-Score und den HAQ-Score um mehrere Score-Punkte. Hohe Werte weisen auf eine Verschlechterung des Zustands des Subjekts hin, während ein niedrigerer Wert eine Verbesserung des Zustands anzeigt.
• Der Ausdruck „IL-2-ähnlich wirkende Substanz“ oder „IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann, vorzugsweise ist, jede Substanz sein, die eine ähnliche oder identische Wirkung wie ein IL-2 -im Körper des Subjekts ausübt, wenn sie ihm verabreicht wird. Die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die tatsächlich aktive(n) IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) -umgewandelt werden. Daher handelt es sich vorzugsweise um beliebige Substanzen, Moleküle, Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten, Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder Derivate, Fragmente und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen. Daher kann (können) IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en):
• - den/die jeweiligen IL-2-Rezeptor(en) einer Zelle aktiviert oder aktivieren kann-. Der/die IL-2-Rezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein; und/oder
• - zur Bildung von IL-2 und/oder einer IL-2-ähnlichen Substanz führt oder diese hervorruft oder hervorrufen kann-.
• Vorzugsweise aktiviert die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) den/die jeweiligen IL-2-Rezeptor(en) oder ist fähig, ihn/sie zu aktivieren. Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen IL-2-Rezeptors/en kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Vorzugsweise aktiviert/aktivieren die IL-2-ähnliche(n) Substanz(en) den/die -entsprechenden IL-2-Rezeptor(en) in der Haut des Subjekts -oder sind fähig, diese zu aktivieren. Die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) jede natürlich vorkommende oder künstliche IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) -sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, -aufweist -und insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen IL-2-Rezeptor(en) zu aktivieren.
• Vorzugsweise ist/sind die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) dem Fachmann am Tag der Anmeldung der vorliegenden Erfindung bekannt.
• Vorzugsweise -handelt es sich bei der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten oder Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann es sich bei der -(den) IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) um ein IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon -handeln.
• Vorzugsweise -handelt es sich bei -der/den IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) um ein IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Der Begriff „IL-2“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, ist vorzugsweise weit zu verstehen. Typischerweise aktiviert das IL-2 einen -oder mehrere IL-2-Rezeptoren einer Zelle oder ist fähig, diese zu aktivieren. Bei dem/den IL-2-Rezeptor(en) kann es sich beispielsweise um den Rezeptor der PBMCs handeln. Vorzugsweise erfolgt die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung in der Haut des Subjekts, vorzugsweise lokal in wirksamen Mengen in der Haut des Subjekts, noch bevorzugter nicht in systemisch wirksamen Mengen im Körper des Patienten. Vorzugsweise kann das IL-2 jede Art von IL-2 sein, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung oder medizinische Verwendung von Vorstufen, Prodrugs und Propetiden von solchem IL-2, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d.h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in das eigentlich aktive IL-2 umgewandelt werden-. Daher können diese in dem hier beschriebenen Verfahren oder der hier beschriebenen medizinischen Anwendung oder bei der Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen verwendet werden. Vorzugsweise kann es sich bei IL-2 -um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten und/oder Derivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze eines dieser Stoffe -handeln-.
• Das IL-2 -muss nicht notwendigerweise vom IL-2 -der gleichen Gattung und/oder Spezies, der der Patient angehört, -abgeleitet oder mit diesem identisch sein, es kann jedes natürlich vorkommende oder ein künstliches IL-2 sein, solange es eine ausreichende biologische Aktivität, d.h. eine wirksame Kreuzreaktivität im Patienten aufweist, insbesondere fähig ist, den/die entsprechenden IL-2-Rezeptor(en) zu aktivieren. Vorzugsweise ist die biologische Aktivität des IL-2 und/oder der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) ausreichend, um die Behandlung und/oder Vorbeugung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung, vorzugsweise bei dem Patienten, zu erreichen.
• Ein IL-2 und/oder eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz wirkt typischerweise auf Zellen, indem sie den entsprechenden IL-2-Rezeptor auf den Zellen bindet und aktiviert. Daher führt die Aktivierung des jeweiligen Rezeptors typischerweise zur Beeinflussung der Zelle, wie oben für die immunmodulatorische Substanz beschrieben. Daher ist jede hier für die immunmodulatorische Substanz erwähnte Ausführungsform, die sich auf die beeinflussenden Zellen wie PBMCs bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf die IL-2 und die IL-2-ähnlich wirkende Substanz anwendbar.
• Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen IL-2-Rezeptors(en) durch die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Aktivierung oder Fähigkeit zur Aktivierung -des/der jeweiligen IL-2-Rezeptors/en unabhängig und mutatis mutandis auch für die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise ist -(sind) die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze fähig, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Daher ist (sind) die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) vorzugsweise fähig, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanzen fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs um naive PBMCs, noch bevorzugter um Lymphozyten, noch bevorzugter um T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter um naive Lymphozyten, noch bevorzugter um naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt um naive T-Zellen.
• Vorzugsweise sind die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen.
• Vorzugsweise ist die IL-2 und/oder IL-2-ähnliche(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen, weiter vorzugsweise innerhalb der Haut des Subjekts.
• Noch weiter bevorzugt -ist die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanzen fähig, naive T-Zellen direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, und/oder proliferieren, differenzieren und/oder reifen naive T-Zellen direkt in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, weiter bevorzugt in der Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition der oben genannten immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Beeinflussung oder Fähigkeit zur Beeinflussung der PBMCs unabhängig und mutatis mutandis für die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders angegeben-.
• Vorzugsweise sind die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, (B) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Dosierungsformen, die topischen Dosierungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit jeder IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) ist/sind, die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, besonders bevorzugt in dem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert ist, natürlich vorkommt/ vorkommen. Noch bevorzugter ist die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanzen ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit irgendeinem Peptid, Protein oder irgendeinem Fragment davon von IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanzen, die natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommen, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert.
• Noch bevorzugter ist, dass die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon einer IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) aufweisen, die natürlich in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, von 70 % oder mehr, noch bevorzugter 85 % oder mehr, noch bevorzugter 90 % oder mehr, noch bevorzugter 95 % oder mehr, noch bevorzugter 97 % oder mehr, noch bevorzugter 98 % oder mehr, noch bevorzugter 99 % oder mehr und 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Identität der Aminosäuresequenz Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise bezieht sich die Aminosäuresequenzidentität auf die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 2, wobei es sich bei dem Subjekt vorzugsweise um einen Menschen handelt.
• Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, bevorzugter 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, weiter bevorzugt 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null, vorzugsweise unter Bezugnahme auf die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 2, wobei das Subjekt noch bevorzugter ein Mensch ist.
• Noch besser ist es, wenn die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder sich die Aminosäuresequenzidentität auf eine endogene(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) der gleichen Gattung und/oder Spezies bezieht, zu der das Subjekt gehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) hinsichtlich ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einer/den IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, besonders bevorzugt auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen.
• Vorzugsweise wird die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze von einem Individuum gewonnen, das derselben Gattung und/oder Spezies angehört wie das Subjekt, oder das identisch ist mit einer/den IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, zu der das Subjekt gehört. 2; bei einer Kuh die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) -RinderIL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind; bei einem Pferd die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) -PferdeIL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind; bei einem Esel die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) -EselIL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind; bei einem Elefanten die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Elefanten-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind; einem Schaf die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Schaf-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); einer Ziege die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Ziegen-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Schwein die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind -SchweinIL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Kaninchen die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Kaninchen-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); Maus - die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Ratten-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); Ratte - die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Ratten-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); Kamel - die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Kamel-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); Dromedar - die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Dromedar-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); ein Lama die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind -LamaIL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); ein Alpaka die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind -AlpakaIL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); ein Hund die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind -HundIL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en); und/oder eine Katze die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Katzen-IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en).
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze nicht um die endogene(n) IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten. Mit anderen Worten, die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) vorzugsweise keine IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), die aus dem Körper des Subjekts isoliert wurde(n), d. h. aus dem individuellen Subjekt, in dem die entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung behandelt und/oder vorgebeugt werden sollen. Vorzugsweise kann es sich bei der (den) IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der (den) IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen um eine rekombinante IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) handeln, die durch beliebige, dem Fachmann bekannte rekombinante Expressionstechniken erzeugt wurde, eine chemisch synthetisierte IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Produktionstechniken synthetisiert wurde(n), eine künstlich hergestellte IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Produktionstechniken hergestellt wurde(n), eine natürlich vorkommende IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurde(n), oder eine beliebige Kombination davon. Noch bevorzugter ist (sind) die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine rekombinante IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), chemisch synthetisierte IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), künstlich hergestellte IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) oder eine beliebige Kombination davon, noch bevorzugter eine rekombinante IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), noch mehr bevorzugt rekombinantes menschliches IL-2, weiter bevorzugt Aldesleukin, vorzugsweise hergestellt in gentechnisch veränderten Escherichia coli (hergestellt von Novartis Pharmaceuticals UK, Limited und in Deutschland kommerziell erhältlich von Novartis Pharma GmbH unter dem Handelsnamen Proleukin®S).
• Darüber hinaus können die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze, können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, beispielsweise glykosyliert oder methyliert durch z. B. posttranslationale Modifikation. z. B. durch posttranslationale Modifikation und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, solange es PBMCs beeinflussen und/oder beeinträchtigen kann, solange es PBMCs beeinflussen und/oder beeinträchtigen kann. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder irgendeinem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert ist.
• Vorzugsweise ist es in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um einen systemischen Anstieg der IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en)-konzentration im Körper des Patienten zu vermeiden. Dadurch soll vermieden werden, dass eine erhöhte IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en)konzentration z.B. an Entzündungsstellen, wie entzündeten Gelenken, entsteht. Wie bereits oben erwähnt, -können -beispielsweise naive T-Zellen in Gegenwart von Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen Zellen heranreifen, die pro-inflammatorisch wirken können. Dadurch werden die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die entzündungshemmende Wirkung der regulatorischen T-Zellen und/oder T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, die vermutlich erzeugt werden, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt. Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration von IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanzen in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, verursacht und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration der IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) verursacht. Vorzugsweise wird die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer so geringen Menge verabreicht, dass der systemische Anstieg -unwirksam ist-.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration der IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) in der Person, vorzugsweise im Hautgewebe der Person, bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, da im Gegensatz zur Verabreichung in das Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung der IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) stattfindet.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration der verabreichten IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch im Patienten.
• Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung, des jeweiligen Rezeptors der IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) bewirkt, und/oder die keine systemische Erzeugung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erzeugung, der IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, bewirkt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors der IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung der IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Im Allgemeinen entspricht 1 ng IL-2 16,4 IU IL-2 oder weniger. Ein Teil des IL-2 könnte denaturiert oder anderweitig defekt sein, d. h. die biologische Aktivität von IL-2 ist verloren gegangen, während die Masse konstant bleibt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), vorzugsweise das IL-2, in einer wirksamen Menge, vorzugsweise einer wirksamen Gesamtmenge, verabreicht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die 20 IU IL-2/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, noch bevorzugter 10 IU IL-2/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, entspricht, an die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die 8 IU IL-2/kg oder weniger entspricht, noch bevorzugter 6 IU IL-2/kg, noch bevorzugter 5 IU IL-2/kg oder weniger, weiter bevorzugt 4 IU IL-2/kg oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse an IL-2, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei einer Menge, die 0,5 IU IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 1 IU IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 2 IU IL-2/kg oder mehr entspricht. Noch bevorzugter wird die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von äquivalent zu 20 IU IL-2/kg oder weniger und 0,5 IU IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 IU IL-2/kg oder weniger und 0.5 IU IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 8 IU IL-2/kg oder weniger und 0,5 IU IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 6 IU IL-2/kg oder weniger und 1 IU IL-2/kg oder mehr, weiter bevorzugt 5 IU IL-2/kg oder weniger und 1 IU IL-2/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 4 IU IL-2/kg oder weniger und 1 IU IL-2/kg oder mehr.
• Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), IL-2-ähnlich wirkende IL-2Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die in ihrer Aktivität 1,2 ng IL-2/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, noch bevorzugter 0,6 ng IL-2/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger entspricht, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird IL-2, vorzugsweise IL-2-ähnlich wirkende IL-2Substanz(en), in einer Menge verabreicht, die einer Aktivität von 0,5 ng IL-2/kg oder weniger entspricht, noch bevorzugter 0,37 ng IL-2/kg, noch bevorzugter 0,3 ng IL-2/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,25 ng IL-2/kg oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse an IL-2, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist normalerweise eine untere Grenze eine Menge, die der Aktivität von 0,03 ng IL-2/kg oder mehr entspricht, noch bevorzugter 0,06 ng IL-2/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,12 ng IL-2/kg -oder mehr. Noch bevorzugter wird -(werden) die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von äquivalent in der Aktivität zu 1,2 ng IL-2/kg oder weniger und 0,03 ng IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,6 ng IL-2/kg oder weniger und 0,03 ng IL-2/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 0.5 ng IL-2/kg oder weniger und 0,03 ng IL-2/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 0,37 ng IL-2/kg oder weniger und 0,06 ng IL-2/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,3 ng IL-2/kg oder weniger und 0,06 ng IL-2/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,25 ng IL-2/kg oder weniger und 0,12 ng IL-2/kg oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die 1.000 IU IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 500 IU IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 400 IU IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 300 IU IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 250 IU IL-2 oder weniger entspricht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, so lange IL-2, wie die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Menge, die 25 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 50 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 100 IU IL-2 oder mehr entspricht. Noch bevorzugter wird die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, in der Größenordnung von 1.000 IU IL-2 oder weniger und 25 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 500 IU IL-2 oder weniger und 25 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 400 IU IL-2 oder weniger und 50 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 300 IU IL-2 oder weniger und 50 IU IL-2 oder mehr, weiter bevorzugt 250 IU IL-2 oder weniger und 100 IU IL-2 oder mehr verabreicht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die einer Aktivität von 61 ng IL-2 oder weniger, bevorzugter 30,5 ng IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 24,5 ng IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 18,3 ng IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 12,2 ng IL-2 oder weniger entspricht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, so lange IL-2, wie die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze und eine Menge, die in der Aktivität 2 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 3 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 6,1 ng IL-2 oder mehr entspricht. Noch bevorzugter wird die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise der Gesamtmenge, verabreicht, die in ihrer Aktivität 61 ng IL-2 oder weniger und 2 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 30.5 ng IL-2 oder weniger und 2 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 24,5 ng IL-2 oder weniger und 3 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 28,3 ng IL-2 oder weniger und 3 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 12,1 ng IL-2 oder weniger und 6,1 ng IL-2 oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), IL-2 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 20 IU/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, noch bevorzugter 10 IU/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird IL-2 -in einer Menge von 8 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 6 IU/kg, noch bevorzugter 5 IU/kg oder weniger, weiter bevorzugt 4 IU/kg oder weniger, verabreicht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 0,5 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 1 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 2 IU/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird IL-2 in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 20 IU/kg oder weniger und 0,5 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 IU/kg oder weniger und 0,5 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter 8 IU/kg oder weniger und 0,5 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter 6 IU/kg oder weniger und 1 IU/kg oder mehr, weiter bevorzugt 5 IU/kg oder weniger und 1 IU/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 4 IU/kg oder weniger und 1 IU/kg oder mehr verabreicht.
• Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), IL-2 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 1,2 ng/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, noch bevorzugter 0,6 ng/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, an eine Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird IL-2 in einer Menge von 0,5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter von 0,37 ng/kg, noch bevorzugter von 0,3 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt von 0,25 ng/kg oder weniger verabreicht. Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze üblicherweise bei 0,03 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 0,06 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 0,12 ng/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird IL-2 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 1,2 ng/kg oder weniger und 0,03 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,6 ng/kg oder weniger und 0,03 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 0.5 ng/kg oder weniger und 0,03 ng/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 0,37 ng/kg oder weniger und 0,06 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger und 0,06 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,25 ng/kg oder weniger und 0,12 ng/kg oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das IL-2 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 1.000 IU oder weniger, bevorzugter 500 IU oder weniger, noch bevorzugter 400 IU oder weniger, noch bevorzugter 300 IU oder weniger, noch bevorzugter 250 IU oder weniger verabreicht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 25 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 50 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 100 IU oder mehr. Noch bevorzugter wird IL-2 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 1.000 IU oder weniger und 25 IU oder mehr, noch bevorzugter 500 IU oder weniger und 25 IU oder mehr, noch bevorzugter 400 IU oder weniger und 50 IU oder mehr, noch bevorzugter 300 IU oder weniger und 50 IU oder mehr, weiter bevorzugt 250 IU oder weniger und 100 IU oder mehr verabreicht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das IL-2 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 61 ng oder weniger, bevorzugter 30,5 ng oder weniger, noch bevorzugter 24,5 ng oder weniger, noch bevorzugter 18,3 ng oder weniger, noch bevorzugter 12,2 ng oder weniger verabreicht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 2 ng oder mehr, noch bevorzugter bei 3 ng oder mehr, noch bevorzugter bei 6,1 ng oder mehr. Noch bevorzugter wird IL-2 in einer Menge, vorzugsweise der Gesamtmenge, im Bereich von 61 ng oder weniger und 2 ng oder mehr, noch bevorzugter 30,5 ng oder weniger und 2 ng oder mehr, noch bevorzugter 24,5 ng oder weniger und 3 ng oder mehr, noch bevorzugter 28,3 ng oder weniger und 3 ng oder mehr, noch bevorzugter 12,1 ng oder weniger und 6,1 ng oder mehr verabreicht.
• Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, geht man davon aus, dass IL-2-ähnlich wirkende Substanzen wie IL-2 regulatorische -T-Zellen und T-Helferzellen oder eine Untergruppe davon vermehren und dadurch die Wirkung verstärken und über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten. Wie aus den Beispielen ersichtlich ist, hat IL-2 unter anderem den Effekt, dass es die positive Wirkung der ersten immunmodulatorischen Substanz(en), d.h. der immunmodulatorischen Substanz(en), die nicht IL-2 sind, wie z.B. IFN-γ, IL-4 -oder BDNF, synergistisch verlängert, verstärkt und/oder verstärkt-.
• Der Ausdruck „IL-4-ähnlich wirkende Substanz“ oder „IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann, vorzugsweise ist, jede Substanz sein, die eine ähnliche oder identische Wirkung wie ein IL-4 -im Körper des Subjekts ausübt, wenn sie ihm verabreicht wird. Die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die tatsächlich aktive(n) IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) umgewandelt werden. Daher handelt es sich vorzugsweise um beliebige Substanzen, Moleküle, Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten, Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorstufen, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder Derivate, Fragmente und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen. Daher kann/können IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en):
• - den/die entsprechenden IL-4-Rezeptor(en) einer Zelle aktiviert oder aktivieren kann. Der/die IL-4-Rezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein; und/oder
• - zur Bildung von IL-4 und/oder einer IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz(en) führt oder diese hervorruft oder fähig ist, diese hervorzurufen-.
• Vorzugsweise aktiviert die IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz(en) den/die jeweiligen IL-4-Rezeptor(en) oder ist fähig, diese zu aktivieren. Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen IL-4-Rezeptors/en kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Vorzugsweise aktiviert/aktivieren die IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz(en) den/die entsprechenden IL-4-Rezeptor(en) in der Haut des Subjekts -oder sind fähig, diese zu aktivieren. Die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) jede natürlich vorkommende oder künstliche IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) -sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, -aufweist und -insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen IL-4-Rezeptor(en) zu aktivieren. Vorzugsweise ist/sind die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) dem Fachmann am Tag der Anmeldung der vorliegenden Erfindung bekannt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten oder Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann (können) die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) wie nachstehend beschrieben unter anderem ein IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon -sein.
• Vorzugsweise -ist die IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz(en) ein IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Der Begriff „IL-4“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, ist vorzugsweise weit zu verstehen. Typischerweise aktiviert das IL-4 -einen -oder mehrere IL-4-Rezeptoren einer Zelle oder ist fähig, diese zu aktivieren-. Bei dem/den IL-4-Rezeptor(en) kann es sich beispielsweise um den Rezeptor der PBMCs handeln. Vorzugsweise erfolgt die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung in der Haut des Subjekts, vorzugsweise lokal in wirksamen Mengen in der Haut des Subjekts, noch bevorzugter nicht in systemisch wirksamen Mengen im Körper des Patienten. Vorzugsweise kann das IL-4 jede Art von IL-4 sein, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung oder medizinische Verwendung von Vorstufen, Prodrugs und Propetiden von solchem IL-4, die in der Regel als solche nicht aktiv sind, d.h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in das eigentlich aktive IL-4 umgewandelt werden-. Daher können diese in dem hier beschriebenen Verfahren oder der hier beschriebenen medizinischen Anwendung oder bei der Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen verwendet werden. Vorzugsweise kann es sich bei IL-4 -um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten und/oder Derivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze eines dieser Stoffe -handeln-.
• Das IL-4 -muss nicht notwendigerweise vom IL-4 -der gleichen Gattung und/oder Spezies, der der Patient angehört, abgeleitet oder mit diesem identisch sein, es kann jedes natürlich vorkommende oder ein künstliches IL-4 sein, solange es eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt aufweist, insbesondere fähig ist, den/die entsprechenden IL-4-Rezeptor(en) zu aktivieren. Vorzugsweise ist die biologische Aktivität des IL-4 und/oder der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) ausreichend, um die Behandlung und/oder Vorbeugung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung, vorzugsweise bei dem Patienten, zu erreichen.
• Ein IL-4 und/oder eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz wirkt typischerweise auf Zellen, indem sie den entsprechenden IL-4-Rezeptor -auf den Zellen -bindet und aktiviert-. Daher führt die Aktivierung des jeweiligen Rezeptors typischerweise zur Beeinflussung der Zelle, wie oben für die immunmodulatorische Substanz beschrieben. Daher ist jede hier für die immunmodulatorische Substanz erwähnte Ausführungsform, die sich auf die beeinflussenden Zellen wie PBMCs bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf IL-4 -und die IL-4-ähnlich wirkende Substanz anwendbar-.
• Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung des/der jeweiligen IL-4-Rezeptors/en durch die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Aktivierung oder Fähigkeit zur Aktivierung -des/der jeweiligen IL-4-Rezeptors/en unabhängig -und mutatis mutandis auch für die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), -sofern nicht anders erwähnt-.
• Vorzugsweise ist die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze fähig, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Daher ist -(sind) die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) vorzugsweise -fähig, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz(en) fähig, die -PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs um naive PBMCs, noch bevorzugter um Lymphozyten, noch bevorzugter um T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter um naive Lymphozyten, noch bevorzugter um naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt um naive T-Zellen-.
• Vorzugsweise sind das IL-4 und/oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen.
• Vorzugsweise ist die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanzen fähig, direkt und/oder indirekt auf die PBMCs in der Person, wie sie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert sind, einzuwirken und/oder diese zu beeinflussen, weiter vorzugsweise in der Haut des Subjekts.
• Noch weiter bevorzugt -ist die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz(en) fähig, naive T-Zellen direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen und/oder naive T-Zellen -in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, -direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, -weiter bevorzugt in der Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition der oben genannten immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Beeinflussung oder Fähigkeit zur Beeinflussung der PBMCs unabhängig und mutatis mutandis für die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt-.
• Vorzugsweise ist die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IL-4 und/oder IL-4-ähnliche(-n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, (B) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Dosierungsformen, der topischen Dosierungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit jeder IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) ist, die natürlich in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, und noch bevorzugter in dem Subjekt, wie es in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung -definiert ist, vorkommt. Noch bevorzugter -ist die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit irgendeinem Peptid, Protein oder irgendeinem Fragment davon von IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkender Substanz(en), die natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommen, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert.
• Noch bevorzugter ist, dass die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon einer IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) -aufweisen, die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommt, bevorzugter in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung -definierten Subjekt, von 70 % oder mehr, noch bevorzugter 85 % oder mehr, noch bevorzugter 90 % oder mehr, noch bevorzugter 95 % oder mehr, weiter bevorzugt 97 % oder mehr, noch weiter bevorzugt 98 % oder mehr, noch weiter bevorzugt 99 % oder mehr und 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Identität der Aminosäuresequenz Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise bezieht sich die Aminosäuresequenzidentität auf die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 3, wobei es sich bei dem Subjekt vorzugsweise um einen Menschen handelt.
• Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, bevorzugter 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, weiter bevorzugt 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null, vorzugsweise mit Bezug auf die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 3, wobei das Subjekt vorzugsweise ein Mensch ist.
• Noch besser ist es, wenn die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder die Aminosäuresequenzidentität sich auf eine endogene immunmodulatorische Substanz(en) der gleichen Gattung und/oder Spezies bezieht, der das Subjekt angehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) hinsichtlich ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einer/den IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, besonders bevorzugt auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen.
• ₁- Wenn es sich bei dem Subjekt beispielsweise um einen Menschen handelt, -ist die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) eine menschliche IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), vorzugsweise eine menschliche IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), die die Aminosäuresequenz SEQ ID Nr. 3 -umfasst, noch bevorzugter aus dieser besteht, vorzugsweise als wirksame Aminosäuresequenz: 3; bei einer Kuh die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) RinderIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) -ist/sind-; bei einem Pferd die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) PferdeIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) -ist/sind-; bei einem Esel die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) EselIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) -ist/sind-; bei einem Elefanten die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ElefantenIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind; einem Schaf die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind SchafIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en)-; einer Ziege die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind ZiegeIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Schwein die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind SchweinIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Kaninchen die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind KaninchenIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); Maus - die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Ratten-IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en)-; Ratte - die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind RattenIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); Kamel - die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind KamelIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); Dromedar - die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind DromedarIL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); ein Lama die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Lama IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en)-; ein Alpaka die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Alpaka IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); ein Hund die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Hund IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); und/oder eine Katze die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Katze IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en).
• Vorzugsweise handelt es sich bei -der/den IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze nicht um die endogene(n) IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten. Mit anderen Worten, die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) -vorzugsweise -keine IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), die aus dem Körper des Subjekts isoliert wurde(n), d. h. aus dem individuellen Subjekt, in dem die entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung behandelt und/oder vorgebeugt werden sollen.
• Die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze können vorzugsweise eine rekombinante IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) sein, die durch beliebige, dem Fachmann bekannte rekombinante Expressionstechniken erzeugt wurde(n), eine chemisch synthetisierte IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Produktionstechniken synthetisiert wurde(n), eine künstlich hergestellte IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Produktionstechniken hergestellt wurde(n), eine natürlich vorkommende IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurde(n), oder eine beliebige Kombination davon. Noch bevorzugter -ist (sind) das -(die) IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein rekombinantes IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(r) Stoff(e), chemisch synthetisiertes IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(r) Stoff(e), künstlich hergestelltes IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(r) Stoff(e) oder eine beliebige Kombination davon, noch bevorzugter ein rekombinantes IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(r) Stoff(e), noch bevorzugter rekombinantes menschliches IL-4, vorzugsweise hergestellt in gentechnisch verändertem Escherichia coli (hergestellt und im Handel erhältlich von R&D Systems unter dem Namen „Recombinant Human IL-4 -Protein“, Katalognummer 204IL/CF -[carrier free]).
• Darüber hinaus können die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze, können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, beispielsweise glykosyliert oder methyliert durch z. B. posttranslationale Modifikation.-z. B. durch posttranslationale Modifikation und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, solange es PBMCs beeinflussen und/oder beeinträchtigen kann, solange es PBMCs beeinflussen und/oder beeinträchtigen kann. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder irgendeinem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um einen systemischen Anstieg der IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en)-konzentration im Körper des Patienten -zu vermeiden. Dadurch soll vermieden werden, dass eine erhöhte IL-4 und/oder IL-4-ähnliche -Wirkstoffkonzentration -z.B. an Entzündungsstellen, wie entzündeten Gelenken, -entsteht. Wie bereits oben erwähnt, -können beispielsweise naive T-Zellen -in Gegenwart von Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen Zellen heranreifen, die pro-inflammatorisch wirken können. Dadurch werden die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die entzündungshemmende -Wirkung der regulatorischen T-Zellen und/oder -T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, die vermutlich erzeugt werden, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt.
• Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration von IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanzen in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, -bewirkt und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration der IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) -bewirkt. Vorzugsweise wird IL-4 und/oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) -in einer so geringen Menge verabreicht, dass der systemische Anstieg -unwirksam- ist-.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration der IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) in der Person, vorzugsweise im Hautgewebe der Person, -bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, da im Gegensatz zur Verabreichung in das Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung der IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) stattfindet.
• Vorzugsweise -ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration der -verabreichten IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch im Patienten.
• Vorzugsweise wird in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung, des jeweiligen Rezeptors der IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en) -bewirkt und/oder die keine systemische Erzeugung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erzeugung, der IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, -bewirkt-.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors der IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung der IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in der Person, -bewirkt-. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), vorzugsweise das IL-4, in einer wirksamen Menge, vorzugsweise einer wirksamen Gesamtmenge, verabreicht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 20 ng IL-4/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird IL-4 in einer Menge verabreicht, die der Aktivität von 10 ng IL-4/kg oder weniger entspricht, noch bevorzugter 5 ng IL-4/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng IL-4/kg oder weniger, noch bevorzugter 1,5 ng IL-4/kg oder weniger, weiter bevorzugt 1 ng IL-4/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,4 ng IL-4/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 0,2 ng IL-4/kg oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Menge, die einer Aktivität von 0,002 ng IL-4/kg oder mehr entspricht, weiter bevorzugt 0,025 ng IL-4/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,01 ng IL-4/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,02 mg/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,05 ng IL-4/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,075 ng IL-4/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird die IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich der Äquivalenz der Aktivität von 20 ng IL-4/kg oder weniger und 0,002 ng IL-4/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 ng IL-4/kg oder weniger und 0,025 ng IL-4/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng IL-4/kg oder weniger und 0,01 ng IL-4/kg oder mehr, noch bevorzugter 2.5 ng IL-4/kg oder weniger und 0,01 ng IL-4/kg oder mehr, weiter bevorzugt 1,5 ng IL-4/kg oder weniger und 0,02 ng IL-4/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IL-4/kg oder weniger und 0,02 ng IL-4/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,4 ng IL-4/kg oder weniger und 0,05 ng IL-4/kg oder mehr und noch weiter bevorzugt 0,2 ng IL-4/kg oder weniger und 0,075 ng IL-4/kg oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, die in ihrer Aktivität 1.000 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 500 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 80 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 50 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 20 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 15 ng IL-4 oder weniger entspricht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei einer Menge, die einer Aktivität von 0,1 ng IL-4 oder mehr, noch bevorzugter 0,5 ng IL-4 oder mehr, noch bevorzugter 1 ng IL-4 oder mehr und noch bevorzugter 2 ng IL-4 oder mehr entspricht. Noch bevorzugter wird die IL-4-ähnlich wirkende Substanz bzw. werden die IL-4-ähnlich wirkenden Substanzen, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich der Äquivalenz der Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger und 0,1 ng IL-4 oder mehr, noch bevorzugter 500 ng IL-4 oder weniger und 0.1 ng IL-4 oder mehr, noch mehr bevorzugt 80 ng IL-4 oder weniger und 0,5 ng IL-4 oder mehr, noch mehr bevorzugt 50 ng IL-4 oder weniger und 0,5 ng IL-4 oder mehr, weiter bevorzugt 20 ng IL-4 oder weniger und 1 ng IL-4 oder mehr, noch weiter bevorzugt 15 ng IL-4 oder weniger und 2 ng IL-4 oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), IL-4 in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 20 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird IL-4 in einer -Menge von 10 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 1,5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,4 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,2 ng/kg oder weniger verabreicht. Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze üblicherweise bei 0,002 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,025 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,01 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,02 mg/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,05 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,075 ng/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird IL-4 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 20 ng/kg oder weniger und 0,002 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 ng/kg oder weniger und 0,025 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 2.5 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt 1,5 ng/kg oder weniger und 0,02 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng/kg oder weniger und 0,02 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,4 ng/kg oder weniger und 0,05 ng/kg oder mehr und noch weiter bevorzugt 0,2 ng/kg oder weniger und 0,075 ng/kg oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), das IL-4, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 1.000 ng oder weniger, mehr bevorzugt 500 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 80 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 50 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 20 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 15 ng oder weniger verabreicht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 0,5 ng oder mehr, noch bevorzugter 1 ng oder mehr und noch bevorzugter 2 ng oder mehr. Noch bevorzugter wird IL-4, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 1.000 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 500 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 80 ng oder weniger und 0,5 ng oder mehr, noch bevorzugter 50 ng oder weniger und 0,5 ng oder mehr, weiter bevorzugt 20 ng oder weniger und 1 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 15 ng oder weniger und 2 ng oder mehr verabreicht.
• Wie aus den Beispielen ersichtlich ist, hat IL-4 unter anderem die positive Wirkung, Rückfälle bei Multipler Sklerose zu vermeiden und eine Stabilisierung oder sogar Verbesserung des Zustands und eine Verringerung der Müdigkeit zu bewirken, was durch einen sinkenden SHILD-Score angezeigt wird.
• Der Ausdruck „BDNF-ähnlich wirkende Substanz“ oder „BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann jede Substanz sein, die eine ähnliche oder identische Wirkung wie ein BDNF im Körper des Subjekts ausübt, wenn sie ihm verabreicht wird. Die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) Vorstufen, Prodrugs und Propetide solcher Substanzen umfassen, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d. h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in die tatsächlich aktive(n) BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) umgewandelt werden. Daher handelt es sich vorzugsweise um jede(s) Substanz(en), Molekül(e), Peptid(e), Protein(e), Proteinanalogon(e), Proteinvariante(n), Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder jedes Derivat, Fragment und/oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon. Daher kann/können BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en):
• - den/die jeweiligen BDNF-Rezeptor(en) einer Zelle aktiviert oder aktivieren kann-. Der/die BDNF-Rezeptor(en) kann/können zum Beispiel der Rezeptor der PBMCs sein; und/oder
• - das Erzeugen eines BDNF und/oder einer BDNF-ähnlichen Substanz(en) zur Folge hat oder bewirkt oder fähig ist, diese zu bewirken.
• Vorzugsweise aktiviert die BDNF-ähnliche(n) Substanz(en) den/die jeweiligen BDNF-Rezeptor(en) oder ist fähig, diese zu aktivieren. Die Aktivierung oder die Fähigkeit, den/die jeweiligen BDNF-Rezeptor(en) zu aktivieren, kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Vorzugsweise aktiviert/aktivieren die BDNF-ähnliche(n) Substanz(en) den/die entsprechenden BDNF-Rezeptor(en) in der Haut des Subjekts oder sind dazu fähig. Die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) kann (können) jede natürlich vorkommende oder künstliche BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) sein, solange sie eine ausreichende biologische Aktivität, d. h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Subjekt, aufweist (aufweisen), insbesondere fähig ist (sind), den (die) jeweiligen BDNF-Rezeptor(en) zu aktivieren-. Vorzugsweise ist/sind die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) dem Fachmann zum Zeitpunkt des Inkrafttretens der Anmeldung der vorliegenden Erfindung bekannt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten oder Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Substanzen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform kann (können) die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) wie nachstehend beschrieben unter anderem ein BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon sein.
• Vorzugsweise ist (sind) die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Der Begriff „BDNF“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, ist vorzugsweise weit zu verstehen. Typischerweise aktiviert der BDNF einen -oder mehrere entsprechende BDNF-Rezeptoren einer -Zelle oder ist fähig, diese zu aktivieren-. Bei dem/den BDNF-Rezeptor(en) kann es sich beispielsweise um den Rezeptor der PBMCs handeln. Vorzugsweise erfolgt die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung in der Haut des Subjekts, vorzugsweise lokal in wirksamen Mengen in der Haut des Subjekts, noch bevorzugter nicht in systemisch wirksamen Mengen im Körper des Patienten. Vorzugsweise kann der BDNF jede Art von BDNF sein, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Darüber hinaus umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung oder medizinische Verwendung von Vorstufen, Prodrugs und Propetiden von solchem BDNF, die in der Regel nicht als solche aktiv sind, d.h. keine immunmodulatorische Aktivität haben, die aber bei der Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in den eigentlich aktiven BDNF umgewandelt werden. Daher können diese in dem hier beschriebenen Verfahren oder der hier beschriebenen medizinischen Anwendung oder bei der Herstellung der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen verwendet werden.
• Vorzugsweise kann es sich bei dem BDNF um ein oder mehrere Peptide, Proteine, Proteinanaloga, Proteinvarianten und/oder Derivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon handeln-.
• Der BDNF muss nicht notwendigerweise vom BDNF der gleichen Gattung und/oder Spezies, der der Patient angehört, abgeleitet oder mit diesem identisch sein, sondern kann jeder natürlich vorkommende oder künstliche BDNF sein, solange er eine ausreichende biologische Aktivität, d.h. eine wirksame Kreuzreaktivität in dem Patienten aufweist, insbesondere fähig ist, den/die -entsprechenden BDNF-Rezeptor(en) -zu aktivieren-. Vorzugsweise ist die biologische Aktivität des BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) ausreichend, um die Behandlung und/oder Vorbeugung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung, vorzugsweise bei dem Patienten, zu erreichen.
• Ein BDNF und/oder eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz wirkt typischerweise auf Zellen durch Bindung und Aktivierung des jeweiligen BDNF-Rezeptors auf den Zellen. Daher führt die Aktivierung des jeweiligen Rezeptors typischerweise zur Beeinflussung der Zelle, wie oben für die immunmodulatorische Substanz beschrieben. Daher ist jede hier für die immunmodulatorische Substanz erwähnte Ausführungsform, die sich auf die beeinflussenden Zellen wie PBMCs bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf den BDNF und die BDNF-ähnlich wirkende Substanz anwendbar.
• Die Aktivierung oder die Fähigkeit zur Aktivierung -des/der jeweiligen -BDNF-Rezeptors/en durch den/die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Stoff(e) kann direkt und/oder indirekt erfolgen.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für den/die BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition des/der Zytokine(s) oder der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en) in Bezug auf die „direkte“ und „indirekte“ Aktivierung oder Fähigkeit zur Aktivierung -des/der jeweiligen BDNF-Rezeptor(en) unabhängig und mutatis mutandis für den/die BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise ist der/die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Stoff(e) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Stoff(e) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze fähig sind, die PBMCs durch Anlockung, Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Proliferation, Differenzierung und/oder Reifung, noch bevorzugter durch Differenzierung und/oder Reifung zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen. Daher ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) vorzugsweise fähig, die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs anzulocken, zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch bevorzugter ist der/die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Stoff(e) fähig, die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu proliferieren, zu differenzieren und/oder zu reifen. Noch mehr bevorzugt ist/sind die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen und/oder die PBMCs zu differenzieren und/oder zu reifen. Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs um naive PBMCs, noch bevorzugter um Lymphozyten, noch bevorzugter um T-Zellen und/oder B-Zellen, noch bevorzugter um naive Lymphozyten, noch bevorzugter um naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, weiter bevorzugt um naive T-Zellen-.
• Vorzugsweise ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen.
• Vorzugsweise ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, die PBMCs in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, direkt und/oder indirekt zu beeinflussen und/oder zu beeinflussen, weiter vorzugsweise innerhalb der Haut des Subjekts.
• Noch weiter bevorzugt ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) fähig, naive T-Zellen direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen und/oder naive T-Zellen -in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, -direkt zu proliferieren, zu differenzieren und/oder reifen zu lassen, -weiter bevorzugt innerhalb der Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, gelten die Beschreibung und Definition der oben genannten immunmodulatorischen Substanz(en) unabhängig und mutatis mutandis auch für den/die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en). Insbesondere gilt die Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en) in Bezug auf „direkt“ und „indirekt“, die die PBMCs beeinflussen oder beeinflussen können, unabhängig und mutatis mutandis für die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), sofern nicht anders erwähnt.
• Vorzugsweise ist der/die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Stoff(e) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Stoff(e) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, der Schritte (B), (B ) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Dosierungsformen, der topischen Dosierungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit jeder BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) ist, die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, vorzugsweise in dem in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, natürlich vorkommt. Noch bevorzugter ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ähnlich oder identisch, vorzugsweise identisch, mit irgendeinem Peptid, Protein oder irgendeinem Fragment davon von BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkender Substanz(en), die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommen, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert. Noch bevorzugter ist, dass der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) eine Aminosäuresequenzidentität mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon eines BDNF und/oder einer BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) aufweisen, die in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, natürlich vorkommen, noch bevorzugter in dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, von 70 % oder mehr, noch bevorzugter 85 % oder mehr, noch bevorzugter 90 % oder mehr, noch bevorzugter 95 % oder mehr, weiter bevorzugt 97 % oder mehr, noch weiter bevorzugt 98 % oder mehr, noch weiter bevorzugt 99 % oder mehr und 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst die Identität der Aminosäuresequenz Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Vorzugsweise bezieht sich die Aminosäuresequenzidentität auf die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 4, wobei es sich bei dem Subjekt vorzugsweise um einen Menschen handelt.
• Vorzugsweise beträgt die Gesamtzahl der Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen oder die Gesamtzahl der kombinierten Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten 60 oder weniger, bevorzugter 40 oder weniger, noch bevorzugter 20 oder weniger, noch bevorzugter 12 oder weniger, noch bevorzugter 8 oder weniger, weiter bevorzugt 4 oder weniger, noch bevorzugter 2 oder weniger und null oder mehr, noch bevorzugter null, vorzugsweise mit Bezug auf die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 4, wobei das Subjekt vorzugsweise ein Mensch ist.
• Noch besser ist es, wenn die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) identisch ist/sind oder die Aminosäuresequenzidentität sich auf eine endogene immunmodulatorische Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies bezieht, zu der das Subjekt gehört. Der Ausdruck „ist identisch“ bedeutet in diesem speziellen Zusammenhang typischerweise, dass der/die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Stoff(e) hinsichtlich seiner/ihrer primären, sekundären, tertiären und quaternären Proteinstruktur identisch ist/sind mit einem/den BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkenden Stoff(en) derselben Gattung und/oder Spezies, der das Subjekt angehört, vorzugsweise auch im Hinblick auf das Modifikationsmuster, insbesondere Glykosylierungen. Vorzugsweise wird die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, (B) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Dosierungsformen, topischen Dosierungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze von einem Individuum stammen, das derselben Gattung und/oder Spezies wie das Subjekt angehört, oder die mit einem/einer BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) derselben Gattung und/oder Spezies identisch sind, der das Subjekt angehört. Wenn es sich bei dem Subjekt beispielsweise um einen Menschen handelt, ist die/der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) menschlicher BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(r) Substanz(en), vorzugsweise menschlicher BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(r) Substanz(en), die die Aminosäuresequenz SEQ ID Nr. 4 umfassen, noch bevorzugter daraus bestehen, vorzugsweise als effektive Aminosäuresequenz: 4; bei einer Kuh ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Rinder-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); bei einem Pferd ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Pferde-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Esel die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Esel-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Elefanten die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind Elefanten-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Schaf die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Schaf-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einer Ziege die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind Ziege-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); Schwein - die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist (sind) Schweine-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); Kaninchen - die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) ist (sind) Kaninchen-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); Maus - die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Maus-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); Ratte - die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Ratten-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Kamel die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Kamel-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Dromedar die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Dromedar-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Lama die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Lama BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Alpaka die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ist/sind Alpaka BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); einem Hund die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Hunde-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind; und/oder einer Katze die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) Katzen-BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) ist/sind.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen nicht um die endogene(n) BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten. Mit anderen Worten, vorzugsweise ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) keine BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), die aus dem Körper des Subjekts isoliert wurde(n), d.h. aus dem individuellen Subjekt, in dem die entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung behandelt und/oder vorgebeugt werden sollen.
• Die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze können vorzugsweise eine rekombinante BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) sein, die durch beliebige, dem Fachmann bekannte rekombinante Expressionstechniken erzeugt wurde(n), chemisch synthetisierte(r) BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(r) Stoff(e), der/die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Produktionstechniken synthetisiert wurde(n), künstlich hergestellter BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(r) Stoff(e), der/die mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Produktionstechniken hergestellt wurde(n), natürlich vorkommender BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(r) Stoff(e), der/die aus natürlichen Quellen wie einem Tier oder einem Menschen gewonnen wurde(n), oder eine beliebige Kombination davon. Noch bevorzugter ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) ein rekombinanter BDNF und/oder eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), ein chemisch synthetisierter BDNF und/oder eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), ein künstlich hergestellter BDNF und/oder eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) oder eine Kombination davon, noch bevorzugter rekombinanter BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter rekombinante humane BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), weiter bevorzugt BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), hergestellt in gentechnisch veränderten Escherichia coli (hergestellt und kommerziell erhältlich von R&D Systems unter dem Namen „Recombinant Human BDNF Protein“, Katalognummer 248BDB/CF -[carrier free]).
• Darüber hinaus können die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder die BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, und/oder C des Verfahrens, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze können derivatisiert, stabilisiert, mit anderen Proteinen oder Peptiden fusioniert, mit Polymeren konjugiert sein, Aminosäureanaloga oder künstliche Aminosäuren enthalten, kovalent oder nicht kovalent modifiziert sein, beispielsweise glykosyliert oder methyliert durch z. B.-z. B. durch posttranslationale Modifikation und/oder oligomerisiert, z. B. dimerisiert oder trimerisiert, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst, solange es PBMCs beeinflussen kann und/oder beeinflusst. Vorzugsweise ist das Modifikationsmuster und/oder der Oligomerisierungsstatus ähnlich oder identisch mit dem Peptid, dem Protein oder einem Fragment davon, das natürlicherweise in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, vorkommt, noch bevorzugter in dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung -definiert.
• Vorzugsweise ist es in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen beabsichtigt, den BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um eine systemische Erhöhung der BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en)-konzentration im Körper des Patienten zu vermeiden. Dadurch soll vermieden werden, dass eine erhöhte BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en)-konzentration z.B. an Entzündungsstellen, wie entzündeten Gelenken, -entsteht. Wie bereits oben erwähnt, -können -beispielsweise naive T-Zellen -in Gegenwart von Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen Zellen heranreifen, die pro-inflammatorisch wirken können. Dadurch werden die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die entzündungshemmende -Wirkung der regulatorischen T-Zellen und/oder -T-Helferzellen oder einer Untergruppe davon, die vermutlich erzeugt werden, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration von BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkender Substanz(en) in dem Subjekt, vorzugsweise im Blut des Subjekts, bewirkt und/oder die eine systemische Erhöhung der Konzentration des BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) bewirkt. Vorzugsweise wird der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer so geringen Menge verabreicht, dass die systemische Erhöhung -nicht wirksam ist-.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erhöhung, der Konzentration des BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) in der Person, vorzugsweise im Hautgewebe der Person, bewirkt. Das Hautgewebe wird bevorzugt, da im Gegensatz zur Verabreichung in das Blut keine oder eine geringere Ausspülung und Verdünnung der BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) stattfindet. Vorzugsweise ist in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration der verabreichten BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch in der Person.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung, des jeweiligen Rezeptors des BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) bewirkt, und/oder die keine systemische Erzeugung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erzeugung, des BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in dem Subjekt, bewirkt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors des BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung des BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en), vorzugsweise in der Person, bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), vorzugsweise BDNF, in einer wirksamen Menge, vorzugsweise einer wirksamen Gesamtmenge, verabreicht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 10 ng BDNF/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird BDNF in einer Menge verabreicht, die einer Aktivität von 5 ng BDNF/kg oder weniger entspricht, noch bevorzugter 2,5 ng BDNF/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng BDNF/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,5 ng BDNF/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,3 ng BDNF/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,1 ng BDNF/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,05 ng BDNF/kg oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei einer Menge, die einer Aktivität von 0,001 ng BDNF/kg oder mehr entspricht, weiter bevorzugt 0,005 ng BDNF/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,007 ng BDNF/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,01 mg/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird die BDNF-ähnlich wirkende Substanz (bzw. werden die BDNF-ähnlich wirkenden Substanzen) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich des Äquivalents der Aktivität von 10 ng BDNF/kg oder weniger und 0,001 ng BDNF/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng BDNF/kg oder weniger und 0,001 ng BDNF/kg oder mehr, noch bevorzugter 2,5 ng BDNF/kg oder weniger und 0,005 ng BDNF/kg oder mehr, noch bevorzugter 1 ng BDNF/kg oder weniger und 0.005 ng BDNF/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,5 ng BDNF/kg oder weniger und 0,007 ng BDNF/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,3 ng BDNF/kg oder weniger und 0,007 ng BDNF/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,1 ng BDNF/kg oder weniger und 0,01 ng BDNF/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,05 ng BDNF/kg oder weniger und 0,01 ng BDNF/kg oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, verabreicht wird, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger, noch bevorzugter 100 ng BDNF oder weniger, noch bevorzugter 50 ng BDNF oder weniger, noch bevorzugter 25 ng BDNF oder weniger, noch bevorzugter 10 ng BDNF oder weniger, weiter bevorzugt 5 ng BDNF oder weniger entspricht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist normalerweise eine untere Grenze eine Menge, die einer Aktivität von 0,005 ng BDNF oder mehr entspricht, noch bevorzugter 0,01 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 0,05 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 0,1 ng BDNF oder mehr, weiter bevorzugt 0,2 ng BDNF oder mehr. Noch bevorzugter wird die BDNF-ähnlich wirkende Substanz bzw. werden die BDNF-ähnlich wirkenden Substanzen, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich der Äquivalenz der Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger und 0,005 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 100 ng BDNF oder weniger und 0.01 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 50 ng BDNF oder weniger und 0,05 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 25 ng BDNF oder weniger und 0,05 ng BDNF oder mehr, weiter bevorzugt 10 ng BDNF oder weniger und 0,1 ng BDNF oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 ng BDNF oder weniger und 0,2 ng BDNF oder mehr.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), die BDNFSubstanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 10 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts verabreicht. Noch bevorzugter wird BDNF in einer Menge von 5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,5 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,1 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,05 ng/kg oder weniger verabreicht. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 0,001 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,005 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,007 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,01 mg/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird BDNF in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 10 ng/kg oder weniger und 0,001 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger und 0,001 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 2,5 ng/kg oder weniger und 0,005 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 1 ng/kg oder weniger und 0.005 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,5 ng/kg oder weniger und 0,007 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger und 0,007 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,1 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,05 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), der BDNF, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 500 ng oder weniger, mehr bevorzugt 100 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 50 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 25 ng oder weniger, noch mehr bevorzugt 10 ng oder weniger, weiter bevorzugt 5 ng oder weniger, verabreicht. Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze üblicherweise bei 0,005 ng oder mehr, noch bevorzugter 0,01 ng oder mehr, noch bevorzugter 0,05 ng oder mehr, noch bevorzugter 0,1 ng oder mehr, weiter bevorzugt 0,2 ng oder mehr. Noch bevorzugter wird BDNF, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 500 ng oder weniger und 0,005 ng oder mehr, noch bevorzugter 100 ng oder weniger und 0,01 ng oder mehr, noch bevorzugter 50 ng oder weniger und 0,05 ng oder mehr, noch bevorzugter 25 ng oder weniger und 0,05 ng oder mehr, weiter bevorzugt 10 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 ng oder weniger und 0,2 ng oder mehr verabreicht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird/werden, insbesondere bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung und/oder der/den immunmodulatorischen Substanz(en) der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen, um BDNF.
• Wie aus den Beispielen ersichtlich ist, hat BDNF unter anderem die positive Wirkung, die Müdigkeit bei Multipler Sklerose sehr effektiv zu lindern, und der Zustand des Patienten wird stabilisiert oder sogar verbessert, was durch einen sinkenden SHILD-Score angezeigt wird.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen kann die Menge, d. h. die Menge pro kg Körpermasse, die Gesamtmenge pro kg Körpermasse, die Menge und/oder die Gesamtmenge, in einer einzigen Verabreichungsdosis verabreicht oder auf mehrere Verabreichungsdosen verteilt werden, solange die angegebenen Mengen bzw. Gesamtmengen verabreicht werden. Bevorzugt wird jedoch eine einzige Verabreichungsdosis. Vorzugsweise werden diese Mengen, ob als einzelne Verabreichungsdosis oder verteilt auf mehrere Verabreichungsdosen, innerhalb von 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 0,5 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt innerhalb von 15 min oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 5 min (Minute) oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 1 min oder weniger verabreicht. Es gibt keine Untergrenze für den Zeitraum, innerhalb dessen solche Mengen verabreicht werden können. Es kann jedoch im Interesse der behandelten Person sein, die Zeitspanne so kurz wie möglich zu halten. Vorzugsweise wird das Verfahren innerhalb von 8 Stunden oder weniger und 0,05 sec (Sekunde(n)) oder mehr durchgeführt, noch bevorzugter innerhalb von 6 Stunden oder weniger und 0,5 sec oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 3 Stunden oder weniger und 1 sec oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 1,5 Stunden oder weniger und 1 sec oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 1 Stunde oder weniger und 1 sec oder mehr, weiter bevorzugt innerhalb von 0.5 Stunden oder weniger und 1 Sekunde oder mehr, noch weiter bevorzugt innerhalb von 15 Minuten oder weniger und 1 Sekunde oder mehr, noch weiter bevorzugt innerhalb von 5 Minuten oder weniger und 2 Sekunden oder mehr, vorzugsweise im Zusammenhang mit Schritt (A), noch bevorzugter vor und/oder nach der Durchführung von Schritt (A). Im Falle einer Vielzahl von Verabreichungsdosen können diese in beliebiger Reihenfolge, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in beliebiger Kombination verabreicht werden. Eine Vielzahl von Verabreichungsdosen kann zum Beispiel auftreten, wenn Wiederholungen von Schritten durchgeführt werden, z. B. Schritt (A) und/oder Schritt (B), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Der Ausdruck „getrennt“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, ist vorzugsweise im Sinne von zeitlich, räumlich und/oder in Bezug auf die Formulierung zu verstehen, d. h. im Falle mehrerer Substanzen können diese getrennt in mehreren Formulierungen formuliert und/oder räumlich und/oder zeitlich getrennt verabreicht werden.
• Der Ausdruck „zusammen kombiniert“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, ist vorzugsweise im Sinne von zeitlich, räumlich und/oder in Bezug auf die Formulierung zu verstehen, d. h. im Falle mehrerer Substanzen können diese zusammen in einer einzigen Formulierung (Zusammensetzung, Pflaster, Pflaster mit zeitlicher Freigabe) formuliert und/oder in Kombination miteinander verabreicht werden, d. h. die Verabreichung erfolgt räumlich und/oder zeitlich gleichzeitig. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Menge, d. h. die Menge pro kg Körpergewicht, die Gesamtmenge pro kg Körpergewicht, die Gesamtmenge und/oder die Gesamtmenge, einmal pro Tag oder weniger häufig, noch bevorzugter einmal pro 2 Tage oder weniger häufig, noch bevorzugter einmal pro 4 Tage oder weniger häufig, noch bevorzugter einmal pro 5 Tage oder weniger häufig, weiter bevorzugt einmal pro Woche oder weniger häufig, noch weiter bevorzugt einmal pro 2 Wochen oder weniger häufig verabreicht, noch bevorzugter einmal pro 3 Tage oder seltener, noch bevorzugter einmal pro 4 Tage oder seltener, noch bevorzugter einmal pro 5 Tage oder seltener, noch bevorzugter einmal pro Woche oder seltener, noch bevorzugter einmal pro 2 Wochen oder seltener, noch bevorzugter einmal pro Monat oder seltener. In der Regel gibt es keine Untergrenze für die Häufigkeit, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können oder erhalten bleiben. Außerdem kann es im Interesse der behandelten Person und im Hinblick auf Aufwand und Kosteneffizienz sein, solche Mengen so selten wie möglich zu verabreichen. Dennoch kann eine untere Grenze darin bestehen, dass die Verabreichung solcher Mengen vorzugsweise einmal alle zwei Monate oder öfter, noch bevorzugter einmal alle 6 Wochen oder öfter, erfolgt. Vorzugsweise wird das Verfahren mit einer Häufigkeit von einmal pro Tag bis einmal pro zwei Monate, weiter bevorzugt einmal pro 3 Tage bis einmal pro 6 Wochen, noch weiter bevorzugt einmal pro 5 Tage bis einmal pro Monat durchgeführt.
• Vorzugsweise können Schritt (A) und Schritt (B), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, in beliebiger Reihenfolge, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden. Vorzugsweise können Schritt (A) und Schritt (C), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, in beliebiger Reihenfolge, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer Kombination davon durchgeführt werden.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B) und Schritt (C), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, in beliebiger Reihenfolge, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B) und Schritt (B₁), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, in beliebiger Reihenfolge, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden, mit der Ausnahme, dass vorzugsweise Schritt (B) und Schritt (B₁) getrennt und/oder nicht zusammen durchgeführt werden. Schritt (B) und Schritt (B₁) werden insbesondere dann getrennt durchgeführt und/oder nicht miteinander kombiniert, wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B), Schritt (B₁) und Schritt (C), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, in beliebiger Reihenfolge, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden, mit der Ausnahme, dass vorzugsweise Schritt (B) und Schritt (B₁) getrennt und/oder nicht zusammen durchgeführt werden. Schritt (B) und Schritt (B₁) werden insbesondere dann getrennt durchgeführt und/oder nicht miteinander kombiniert, wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B₁) und Schritt (C), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, in beliebiger Reihenfolge, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B) und Schritt (C) des ersten Satzes von Schritten und Schritt (A), Schritt (B₁) und Schritt (C) des zweiten Satzes von Schritten, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, in beliebiger Reihenfolge, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden.
• Werden in Schritt (B) zwei oder mehr immunmodulatorische Substanzen verabreicht, z. B. IFN-γ und IL-4, IL-4 und BDNF oder IFN-γ, IL-4 und BDNF, so können diese Substanzen nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in beliebiger Kombination verabreicht werden.
• Im Falle einer Injektion oder einer topischen Anwendung können die Zusammensetzungen, topischen oder injizierbaren Darreichungsformen beispielsweise sowohl die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von Schritt (B) als auch von Schritt (C) enthalten. Daher können in diesem Beispiel in einem einzigen Verabreichungsschritt die Schritte (B) und (C) gemeinsam und gleichzeitig durchgeführt werden. Im Falle eines zeitlich begrenzten Pflasters, das die immunmodulatorischen Substanzen von Schritt (B) und Schritt (C) umfasst, kann die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von Schritt (B) vor der/den immunmodulatorischen Substanz(en) von Schritt (C) verabreicht werden. Daher können in diesem Beispiel bei einem einzigen Verabreichungsschritt die Schritte (B) und (C) miteinander kombiniert werden, werden aber nacheinander verabreicht. Der Begriff „zusammen“ umfasst daher sowohl nacheinander als auch gleichzeitig.
• Darüber hinaus kann jeder der Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) und/oder jede Kombination dieser Schritte abgeschlossen sein oder nicht, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird, oder eine beliebige Kombination davon. Daher kann das Verabreichen eines dieser Schritte noch durchgeführt werden, während das Verabreichen eines anderen dieser Schritte begonnen oder abgeschlossen wird, oder eine beliebige Kombination davon.
• Vorzugsweise ist der Begriff „erzeugen“ so zu verstehen, dass er „initiieren“ und/oder „etablieren“ umfasst. Beispielsweise umfasst der Begriff „erzeugen“ in einem der unten beschriebenen Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4) und (A-5), dass die Ansammlung von PBMCs, die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂ , der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung initiiert werden können:
• - die Ansammlung von PBMCs, die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂ , der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung können sofort, beispielsweise innerhalb von 0 Sekunden bis 5 Sekunden, vorzugsweise innerhalb von 1 Sekunde bis 5 Sekunden, festgestellt werden; und/oder
• - die Ansammlung von PBMCs, die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂ , der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung können mit einer Verzögerung oder Zeitverschiebung von beispielsweise 5 Sekunden oder mehr bis zu 3 Stunden, vorzugsweise 5 Sekunden oder mehr bis zu 1.5 Stunden, noch bevorzugter 5 Sek. oder mehr bis zu 1 Stunde, noch bevorzugter 10 Sek. oder mehr bis zu 0,75 Stunden, noch bevorzugter 10 Sek. oder mehr bis zu 0,5 Stunden, noch weiter bevorzugt bis zu 10 Sek. oder mehr bis zu 0,25 Stunden (siehe z. B. im Fall der Temperaturerhöhung auf der Haut bei Verwendung einer Wärmecreme); und/oder
• - bevor die verzögerte oder zeitversetzte Akkumulation von PBMCs, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhtes sO₂ , erhöhtes rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung festgestellt wird, kann eine verminderte Akkumulation, Vasodilatation, Blutvolumen, Temperatur und/oder Rötung vorausgehen (siehe z.B. 8 im Falle der Temperaturerhöhung auf der Haut bei Verwendung einer Wärmecreme); und/oder
• - die Akkumulation von PBMCs, die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂ , der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung können oder müssen nicht festgestellt werden, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird. Daher kann der nächste Schritt auch dann durchgeführt werden, wenn die Akkumulation, die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung nicht oder noch nicht vollständig festgestellt sind.
• Vorzugsweise ist jedoch in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen davon auszugehen, dass sich die einzelnen durch die Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) erzeugten Wirkungen zumindest teilweise und/oder vollständig sowohl zeitlich als auch räumlich überschneiden, um beispielsweise gegenseitig abhängig, unterstützend, interaktiv, komplementär, additiv, synergetisch und/oder auf andere Weise zusammen zu wirken. Es ist daher zu verstehen, dass das Verfahren entsprechend durchgeführt werden sollte.
• Daher wird das Verfahren vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen so durchgeführt, dass sich die durch die Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) erzeugten Einzeleffekte zumindest teilweise und/oder vollständig zeitlich und/oder räumlich überschneiden.
• Daher überschneidet sich vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der durch Schritt (A) erzeugte Effekt, insbesondere die Ansammlung von PBMCs, die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung, teilweise und/oder vollständig mit dem Vorhandensein der immunmodulatorischen Substanz(en), vorzugsweise der erhöhten Konzentration und/oder der Menge der immunmodulatorischen Substanz(en) in der Haut, die durch das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) in Schritt (B), (B₁) und/oder (C) erzeugt wird, zeitlich und/oder räumlich überlappt. Vorzugsweise ist die in der Haut vorhandene(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en), vorzugsweise die erhöhte Konzentration und/oder die Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), eine wirksame Konzentration und/oder eine wirksame Menge der immunmodulatorischen Substanz(en). Es wird darauf hingewiesen, dass diese Menge bei den einzelnen Subjekten unterschiedlich sein kann. Ebenso kann zum Beispiel die zeitliche Überlappung von Person zu Person variieren.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die zeitliche Überlappung, unabhängig davon, ob es sich um eine teilweise oder vollständige Überlappung handelt, ausreichend, um die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, und kann zwischen einzelnen Personen variieren. Vorzugsweise beträgt sie 2 Minuten oder mehr, noch bevorzugter 5 Minuten oder mehr, noch bevorzugter 10 Minuten oder mehr, noch bevorzugter 15 Minuten oder mehr, noch bevorzugter 20 Minuten oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,5 Stunden oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,75 Stunden oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 Stunde oder mehr. Eine Obergrenze für die zeitliche Überlappung gibt es nicht, sie beträgt jedoch in der Regel 48 Stunden oder weniger. Vorzugsweise liegt die zeitliche Überlappung, unabhängig davon, ob es sich um eine teilweise oder vollständige Überlappung handelt, im Bereich von 2 min oder mehr und 48 Stunden oder weniger, noch bevorzugter von 5 min oder mehr und 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter von 10 min oder mehr und 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter von 15 min oder mehr und 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter von 20 min oder mehr und 12 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt von 0,5 h oder mehr und 6 Stunden oder weniger, noch weiter bevorzugt von 0,75 h oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter von 1 h oder mehr und 3 Stunden oder weniger.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Ansammlung von PBMCs vorhanden, hält an und/oder wird für eine Zeitdauer von 2 Minuten oder mehr, vorzugsweise 10 Minuten oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr aufrechterhalten. Es gibt keine Obergrenze für eine solche Persistenz und/oder Aufrechterhaltung, jedoch liegt sie in der Regel bei einer Zeitdauer von 48 Stunden oder weniger, bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, weiter bevorzugt 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise liegt die Persistenz und/oder Aufrechterhaltung für eine Zeitdauer im Bereich von 10 Minuten oder mehr und 48 Stunden oder weniger, bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 48 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,5 Stunden oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder mehr und 1,5 Stunden oder weniger.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das erhöhte Blutvolumen, die Vasodilatation, der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten für eine Zeitdauer von 2 min oder mehr, vorzugsweise 10 min oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für die Dauer der erhöhten Temperatur auf der Haut, jedoch beträgt sie normalerweise 6 Stunden oder weniger, bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise ist die erhöhte Temperatur auf der Haut vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten für eine Zeitdauer im Bereich von 2 Minuten oder mehr und 6 Stunden oder weniger, bevorzugter 5 Minuten oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 Minuten oder mehr und 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 0,75 Stunden oder weniger.
• Die Zeitdauer kann fortlaufend oder mit Unterbrechungen sein, d. h. auf zwei oder mehr Teildauern verteilt. Daher ist die Zeitdauer vorzugsweise die Gesamtzeitdauer, die sich aus einer einzigen kontinuierlichen Dauer oder der Summe von zwei oder mehr Teildauern zusammensetzen kann.
• Darüber hinaus ist die Zeitdauer vorzugsweise die Gesamtdauer der Zeit, in der die durch Schritt (A) erzeugte Wirkung vorhanden ist und/oder aufrechterhalten wird, nachdem einer oder alle der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt wurden und/oder nachdem die Wirkung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) erzeugt oder bewirkt wurde, beispielsweise innerhalb von 15 Stunden oder weniger, vorzugsweise innerhalb von 10 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 2 Stunden oder weniger und z. B.g. gleichzeitig oder unmittelbar nach der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C). Die Ansammlung von PBMCs, die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂ , der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung können beispielsweise vorhanden sein und/oder für die gesamte Zeitdauer aufrechterhalten werden, indem Schritt (A) mehrfach durchgeführt wird, z. B. durch Verabreichen eines temperaturerhöhenden Mittels auf die Haut ein zweites Mal zeitversetzt oder durch Auflegen eines Wärmekissens auf die Haut ein zweites Mal zeitversetzt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass dies nicht ausschließt, dass Schritt (A) vor der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt wird oder seine Wirkung beispielsweise vor der Durchführung eines oder aller dieser Schritte erzeugt wird.
• Darüber hinaus ist die Dauer oder Gesamtdauer der Zeit, für die die durch Schritt (A) erzeugte Wirkung vorhanden ist und/oder nach Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) aufrechterhalten wird. Eine solche Zeitdauer reicht beispielsweise von der gleichen Zeit, in der einer oder alle der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt werden, oder unmittelbar danach bis zu 15 Stunden oder weniger, vorzugsweise 10 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 2 Stunden oder weniger. Daher kann der durch Schritt (A) erzeugte Effekt, d. h. die Ansammlung von PBMCs, die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂ , der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung, beispielsweise vorhanden sein und/oder für die gesamte Zeitdauer aufrechterhalten werden, indem Schritt (A) mehrmals durchgeführt wird, z. B. durch mehrmaliges Auflegen eines Wärmekissens auf die Haut oder durch Verwendung eines kontinuierlich wärmenden Wärmepflasters. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass dies nicht ausschließt, dass Schritt (A) vor einem oder allen Schritten (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt wird.
• Gewöhnlich ist in Schritt (B), (B₁) und/oder (C), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, die Anwesenheit der immunmodulatorischen Substanz(en), d.h. die erhöhte Konzentration und/oder die Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), in der Haut für eine Zeitdauer von 2 min oder mehr, bevorzugter 10 min oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr. Es gibt keine Obergrenze, aber normalerweise beträgt die Dauer 24 Stunden oder weniger, vorzugsweise 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, weiter bevorzugt 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise ist die Anwesenheit der immunmodulatorischen Substanz(en) für eine Zeitdauer von sofort bis zu 24 Stunden, bevorzugter bis zu 12 Stunden, noch bevorzugter sofort bis zu 6 Stunden, noch bevorzugter von sofort bis zu 3 Stunden, noch bevorzugter 5 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 5 Sekunden bis zu 1 Stunde, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,75 Stunden.
• Vorzugsweise umfasst die Haut in allen hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in Richtung der Hautdicke der Hautoberfläche eine oder mehrere Hautschichten und besteht vorzugsweise aus diesen. Die eine oder mehreren Hautschichten umfassen die Epidermis, die Stratum disjunctum, Stratum corneum, Stratum lucidum, Stratum granulosum, Stratum spinosum und Stratum basale umfasst; die Dermis, die einen papillären Bereich oder eine papilläre Dermis und eine retikuläre Dermis umfasst; und die Subcutis.
• Der Ausdruck „Richtung der Hautdicke“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich auf die Richtung senkrecht zur Hautoberfläche, vorzugsweise von der Hautoberfläche aus gesehen in Richtung der Knochen. Der Ausdruck „darunter“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezeichnet, wenn er in Bezug auf die Haut oder die Hautschichten verwendet wird, eine Position, die näher an den Knochen und somit weiter von der Hautoberfläche entfernt ist.
• Der Ausdruck „oberhalb“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezeichnet, wenn er in Bezug auf die Haut oder die Hautschichten verwendet wird, eine Position, die weiter von den Knochen entfernt und somit näher an der Hautoberfläche liegt.
• Der Ausdruck „sub- topische Schicht“ oder „-subtopische Schichten“ der Haut, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich auf die Schichten der Haut, die die Epidermis, die Dermis und die Subkutis umfassen und vorzugsweise aus ihnen bestehen. Vorzugsweise umfassen sie das Stratum spinosum, das Stratum basale, die Dermis und die Subkutis und bestehen sogar noch bevorzugter aus diesen.
• Der Ausdruck „Hautgewebe", wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich auf die Haut ohne Blutgefäße wie Kapillaren und deren Gefäß-/Kapillarlumen. Zum Beispiel bezieht sich der Ausdruck „Hautgewebe einer sub- topischen Schicht“, wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, auf eine sub- topische Schicht der Haut ohne Blutgefäße wie Kapillaren und deren Gefäß-/Kapillarlumen.
• Vorzugsweise haben die Haut und/oder die Schicht(en) der Haut eine Ausdehnung in Richtung der Dicke und eine Ausdehnung parallel zu einer Oberfläche der Haut und/oder der Schicht(en).
• Der Ausdruck „Ausdehnung“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich auf eine lineare,- dimensionale Ausdehnung der Haut und/oder der Schicht(en), die sich parallel zur Oberfläche der Haut oder in Richtung der Hautdicke erstreckt.
• Eine Ausdehnung parallel zur Hautoberfläche, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, wird als „oberflächenparallele Ausdehnung“ bezeichnet. Sie wird vorzugsweise in cm (Zentimeter(n)) angegeben. Sie kann sich auf eine Ausdehnung in der Länge oder in der Breite beziehen.
• Eine Ausdehnung in Richtung der Dicke der Haut und/oder der Schicht(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, wird als „Dicke“ bezeichnet. Die Dicke wird vorzugsweise in cm (Zentimeter) und/oder durch Angabe einer oder mehrerer der oben definierten Schichten der Haut ausgedrückt. Die Dicke der Haut und/oder der Schicht(en) kann in Abhängigkeit von der Gattung und/oder Spezies, zu der ein Tier gehört, variieren. Wenn es sich um einen Menschen handelt, hat die Haut normalerweise eine Dicke von 6 mm (Millimeter) oder weniger, vorzugsweise 5 mm oder weniger.
• Vorzugsweise ist die Haut in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen ein Hautbereich. Mit anderen Worten, die Haut hat einen Bereich, der als Hautbereich bezeichnet wird. Vorzugsweise erfolgt in den Schritten (A), (B), (B₁) und/oder (C) die Erzeugung in oder auf der Haut des Hautbereichs und die Verabreichung auf der Haut des Hautbereichs. Das heißt, das Erzeugen oder Verabreichen findet an der Haut des Hautbereichs statt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das Verabreichen der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) teilweise und/oder vollständig in demselben Hautbereich durchgeführt, in dem die Erzeugung und/oder Verabreichen von Schritt (A) erfolgt.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Schritte (B), (B₁) und/oder (C) teilweise und/oder vollständig in demselben Hautbereich durchgeführt, in dem auch Schritt (A) durchgeführt wird.
• Vorzugsweise ist in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen in Schritt (A) die Haut ein Hautbereich [a], in Schritt (B) die Haut ein Hautbereich [b], in Schritt (B₁) die Haut ein Hautbereich [b₁] und/oder in Schritt (C) die Haut ein Hautbereich [c].
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf den „Hautbereich“ im Allgemeinen unabhängig und mutatis mutandis auf den Hautbereich [a], den Hautbereich [b], den Hautbereich [b₁] und/oder den Hautbereich [c] anwendbar ist, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Der Ausdruck „Hautfläche“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich auf eine zwei- dimensionale Ausdehnung, die sich parallel zur Hautoberfläche erstreckt. Vorzugsweise bezieht sich der Begriff „Hautbereich“ auf den Bereich, in dessen zugehöriger Haut die Wirkung eines der Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) erzielt wird, insbesondere die Erzeugung der Akkumulation von PBMCs, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhtes sO₂ , erhöhtes rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung oder das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder des hautkonditionierendes Mittel s, d.h. die Konzentration dieser Substanz(en) und/oder Mittel wird erhöht. Das heißt, die Erzeugung oder Verabreichung findet in oder auf der Haut des Hautbereichs statt. Die Hautfläche wird vorzugsweise in m² (Quadratmeter), cm² (Quadratzentimeter) und/oder mm² (Quadratmillimeter) angegeben.
• Der Hautbereich, insbesondere die Hautbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c], können unabhängig voneinander jede beliebige zweidimensionale Form- haben, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können und eine bestimmte Lokalisierung auf dem Körper der Person aufweisen. Die Hautfläche kann beispielsweise eine kreisförmige, dreieckige, rechteckige, quadratische, elliptische und/oder polygonale Form haben, die Form kann vorzugsweise unregelmäßig, langgestreckt und/oder kompakt sein (der Umriss ist in Bezug auf die umschlossene Hautfläche eher kurz, z.B. ein Quadrat einen kürzeren Umriss als ein Rechteck in Bezug auf die umschlossene Fläche), sie kann Vertiefungen aufweisen, die Hautfläche kann in mehrere Einzelbereiche unterteilt sein und/oder einen Umriss mit konkaven und/oder konvexen Teilen oder eine beliebige Kombination davon haben. Vorzugsweise ist die Hautfläche annähernd kreisförmig, quadratisch oder eher kompakt geformt und weist vorzugsweise keine Aussparungen auf und ist in mehrere Einzelbereiche unterteilt.
• Die Hautfläche, insbesondere die Hautfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], kann unabhängig voneinander jede Größe haben, die ausreicht, um die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, und kann sogar eine Größe von 1,5 m² oder weniger haben. Vorzugsweise beträgt die Hautfläche 1.000 cm² oder weniger, noch bevorzugter 500 cm² oder weniger, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger, noch bevorzugter 50 cm² oder weniger, noch bevorzugter 25 cm² oder weniger, weiter bevorzugt 10 cm² , noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger. In der Regel ist die Hautfläche nicht kleiner als 0,2 cm² . Eine Untergrenze für die Hautfläche ist daher vorzugsweise 0,2 cm² oder mehr, noch bevorzugter 0,5 cm² oder mehr, noch bevorzugter 1 cm² oder mehr, noch bevorzugter 2 cm² oder mehr. Vorzugsweise liegt die Hautfläche im Bereich von 1,5 m² oder weniger und 0,2 cm² oder mehr, noch bevorzugter 1.000 cm² oder weniger und 0,2 cm² oder mehr, noch bevorzugter 500 cm² oder weniger und 0,5 cm² oder mehr, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger und 0.5 cm² oder mehr, noch mehr bevorzugt 50 cm² oder weniger und 1 cm² oder mehr, weiter bevorzugt 25 cm² oder weniger und 1 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 10 cm² oder weniger und 2 cm² oder mehr.
• Der Ausdruck „Haut einer/des Hautbereichs“, „Hautschicht(en) eines/des Hautbereichs“ oder dergleichen, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich auf das Fragment der Haut oder einer oder mehrerer Hautschichten, wie oben definiert, das von dem Hautbereich bedeckt und/oder umrandet wird. So bezieht sich beispielsweise der Ausdruck „Unterhaut des Hautbereichs" auf den Teil der Unterhaut, der von dem Hautbereich bedeckt und/oder umrandet wird. Der Ausdruck „Dermis des Hautbereichs“ bezieht sich beispielsweise auf das Fragment der Dermis, das von dem Hautbereich bedeckt und/oder umrandet wird. Der Ausdruck „auf einer/der Haut“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich typischerweise auf eine topische Behandlung, Verabreichung, Erzeugung, Anwendung usw., die auf der Hautoberfläche durchgeführt wird, vorzugsweise auf dem Hautfragment, das von dem Hautbereich und/oder dem Applikationsbereich bedeckt und/oder umrandet wird.
• Der Ausdruck „topisch“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich in der Regel auf Verfahren wie eine Behandlung, Verabreichung, Erzeugung, Anwendung, Abgabe usw., die auf einer Körperoberfläche durchgeführt werden. Diese Verfahren können an jeder beliebigen Stelle einer inneren oder äußeren Körperoberfläche durchgeführt werden. Vorzugsweise werden sie auf der Haut durchgeführt, vorzugsweise epikutan, also direkt auf der Haut. Vorzugsweise schließt der Ausdruck „topisch“ invasive Verfahren aus. Vorzugsweise ist eine topische Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe der immunmodulatorischen Substanz(en), wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, fähig, diese Substanzen in eine -subtopische Schicht der Haut zu verabreichen, anzuwenden und/oder abzugeben, vorzugsweise in die Epidermis, Dermis und/oder Subkutis, noch mehr bevorzugt die Dermis, der Haut und/oder 6 mm oder weniger und 0.05 mm oder mehr, mehr bevorzugt 4 mm oder weniger und 0,3 mm oder mehr, noch mehr bevorzugt 3 mm oder weniger und 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke in die Haut, gemessen von der Hautoberfläche, vorzugsweise senkrecht zur Hautoberfläche in Richtung der Knochen. Die Ausdrücke „in die Haut“ und/oder „in der Haut“, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, beziehen sich typischerweise auf eine invasive Behandlung, Prozedur, Verabreichung, Erzeugung, Anwendung, Verabreichung usw., z. B. durch Injektion, die in die Haut, z. B. in eine subtopische Schicht der Haut, z. B. in die Epidermis, die Dermis und/oder die Subkutis, vorzugsweise die Dermis, durchgeführt wird.
• Der Ausdruck „Injektion“ oder „injiziert“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich in der Regel auf invasive Verfahren wie Behandlung, Verabreichung, Erzeugung, Anwendung, Abgabe usw., die in die Haut durchgeführt werden. Vorzugsweise schließt der Ausdruck „Injektion“ oder „injiziert“ nicht-invasive Verfahren aus. Vorzugsweise wird eine Injektion, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, in eine -subtopische Schicht der Haut platziert, weiter bevorzugt in die Epidermis, Dermis und/oder Subkutis, noch mehr bevorzugt in die Dermis der Haut, und/oder die Injektion wird vorzugsweise 6 mm oder weniger und 0.05 mm oder mehr, vorzugsweise 4 mm oder weniger und 0,3 mm oder mehr, noch bevorzugter 3 mm oder weniger und 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke in die Haut eingebracht, wenn von der Hautoberfläche aus gemessen, vorzugsweise wenn senkrecht zur Hautoberfläche in Richtung der Knochen gemessen.
• Der Ausdruck „auf der/den Haut(en)“ oder „an der/den Haut(en)“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, ist vorzugsweise der Oberbegriff, der die Bedeutung aller drei Ausdrücke „auf der/den Haut(en)“, „in die/den Haut(en)“ und/oder „in der/den Haut(en)“ umfasst, d. h. er bezieht sich typischerweise auf eine topische und/oder invasive Behandlung, Prozedur, Verabreichung, Erzeugung, Anwendung usw., z.B. durch Injektion, die in die Haut oder eine sub-topische Schicht der Haut, z.B. die Epidermis, Dermis und/oder Subkutis, noch bevorzugter die Dermis, durchgeführt wird, oder z.B. durch topisches Auftragen einer Zusammensetzung auf die Haut.
• Vorzugsweise ist die Haut und/oder Hautschicht(en) des Hautbereichs, insbesondere der Hautbereich [a], [b], [b₁] und/oder [c], immunologisch inaktiv und/oder unbelastet, vorzugsweise zumindest teilweise, besonders bevorzugt vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet. Darüber hinaus ist sie vorzugsweise räumlich von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung entfernt.
• Vorzugsweise befindet sich die Haut und/oder Hautschicht(en) des Hautbereichs, insbesondere der Hautbereich [a], [b], [b₁] und/oder [c], auf dem Rücken, dem Bauch, dem Gesäß, dem Oberarm, dem Unterarm und/oder dem Oberschenkel, vorzugsweise dem Oberarm, dem Unterarm und/oder dem Oberschenkel.
• Der Ausdruck „immunologisch inaktive und/oder unbelastete Haut“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich auf die Haut und/oder Hautschicht(en) des Hautbereichs und/oder des Applikationsbereichs, die vorzugsweise aus einer Haut bestehen, die immunologisch inaktiv und/oder unbelastet ist, und die vorzugsweise räumlich von jeder Stelle mit immunologischer Aktivität und/oder Belastung entfernt ist.
• Die Ausdrücke „immunologisch inaktiv und/oder nicht herausgefordert“ und/oder „Abwesenheit einer Immunherausforderung und/oder aktivität“, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, können vorzugsweise bedeuten, dass jede Art von aktiver Immunreaktion abwesend ist und/oder jeder Stimulus oder Induktor des Immunsystems nicht in einer wirksamen Menge vorhanden ist, d. h. einer Menge, die nicht ausreicht, um eine Immunreaktion auszulösen, oder abwesend ist. Vorzugsweise ist eine Entzündung, ein Antigen, ein Autoantigen und/oder ein Allergen, wie z. B. ein entzündetes Gelenk, ein rheumatisches Gelenk, ein entzündetes Organ, eine allergische Stelle, eine Wunde und/oder ein Insektenstich, unabhängig davon, ob sie/er immunologisch oder autoimmunologisch verursacht ist oder keine immunologische Ursache hat, nicht in einer wirksamen Menge oder in einem wirksamen Ausmaß vorhanden oder nicht vorhanden oder im Wesentlichen nicht vorhanden, vorzugsweise nicht vorhanden. Daher bedeutet vorzugsweise „immunologisch inaktiv und/oder unbelastet“, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, dass eine Entzündung, ein Antigen, ein Autoantigen und/oder ein Allergen nicht in einer wirksamen Menge oder in einem wirksamen Ausmaß vorhanden oder vorzugsweise nicht vorhanden oder im Wesentlichen nicht vorhanden, besonders bevorzugt nicht vorhanden ist.
• Der Ausdruck „Ort der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, kann, vorzugsweise, jeder Ort sein, an dem eine aktive Immunreaktion vorhanden ist und/oder ein Stimulus oder Auslöser des Immunsystems in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um eine Immunreaktion auszulösen. Vorzugsweise ist eine Stelle mit immunologischer Aktivität und/oder Herausforderung eine Stelle, an der eine Entzündung, ein Antigen, ein Autoantigen und/oder ein Allergen vorhanden ist, wie beispielsweise ein entzündetes Gelenk, ein rheumatisches Gelenk, ein entzündetes Organ, eine allergische Stelle, eine Wunde, eine Infektion wie eine bakterielle oder virale Infektion und/oder ein Insektenstich, und sie kann, vorzugsweise, immunologisch oder autoimmunologisch verursacht sein.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der räumliche Abstand des Hautbereichs, insbesondere des Hautbereichs [a], [b], [b₁] und/oder [c], zu jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung unabhängig so weit wie möglich von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung. Noch bevorzugter ist der räumliche Abstand unabhängig 0,5 cm oder mehr, noch bevorzugter 1 cm oder mehr, noch bevorzugter 3 cm oder mehr, noch bevorzugter 5 cm oder mehr, noch bevorzugter 10 cm oder mehr. In der Regel kann der Hautbereich nur zu nahe an einem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung liegen, aber nicht zu weit entfernt. Daher gibt es keine Obergrenze für den räumlichen Abstand. Die Obergrenze für den räumlichen Abstand wird jedoch in der Regel durch die Ausdehnung des Körpers des Subjekts begrenzt. Normalerweise beträgt der räumliche Abstand 3 Meter oder weniger, vorzugsweise 2 Meter oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Meter oder weniger, noch bevorzugter 1 Meter oder weniger, noch bevorzugter 50 cm oder weniger.
• Die Entfernung oder der räumliche Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss der Hautfläche zu einem Punkt auf dem Umriss eines beliebigen Ortes der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Falls mehrere Stellen mit immunologischer Aktivität und/oder Belastung vorhanden sind, wird der Hautbereich und/oder der antigenfreie Hautbereich vorzugsweise in einem räumlichen Abstand zu all diesen Stellen mit immunologischer Aktivität und/oder Belastung angeordnet.
• Vorzugsweise sind die Haut und/oder die Hautschicht(en) des Hautbereichs, insbesondere die Hautbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c], immunologisch völlig inaktiv und/oder unbelastet und räumlich von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Belastung, wie oben definiert, entfernt.
• Die Hautfläche, insbesondere die Hautfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], der Haut und/oder Hautschicht(en), die vorzugsweise vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet sind, können unabhängig voneinander eine beliebige Größe haben, die ausreicht, um die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, und können sogar eine Größe von etwa 1,5 m² oder weniger haben. Vorzugsweise beträgt die Hautfläche 1.000 cm² oder weniger, noch bevorzugter 500 cm² oder weniger, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger, noch bevorzugter 50 cm² oder weniger, noch bevorzugter 25 cm² oder weniger, weiter bevorzugt 10 cm² , noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger. Normalerweise ist die Hautfläche nicht kleiner als 0,2 cm² oder wie 0,5 cm² . Eine Untergrenze für die Hautfläche ist daher vorzugsweise 0,2 cm² oder mehr, noch bevorzugter 0,5 cm² oder mehr, noch bevorzugter 1 cm² oder mehr, noch bevorzugter 2 cm² oder mehr. Vorzugsweise liegt die Hautfläche der Haut und/oder Hautschicht(en), die immunologisch inaktiv und/oder unbelastet sind, im Bereich von 1,5 m² oder weniger und 0,2 cm² oder mehr, weiter bevorzugt 1.000 cm² oder weniger und 0,2 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 500 cm² oder weniger und 0.5 cm² oder mehr, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger und 0,5 cm² oder mehr, noch bevorzugter 50 cm² oder weniger und 1 cm² oder mehr, weiter bevorzugt 25 cm² oder weniger und 1 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 10 cm² oder weniger und 2 cm² oder mehr.
• In einem Aspekt aller Ausführungsformen der Erfindung können Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C) durch topische Anwendung und/oder durch Injektion durchgeführt werden, vorzugsweise werden sie durchgeführt. Daher erfolgt in Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C) die Erzeugung und/oder Verabreichung vorzugsweise durch topische Anwendung und/oder durch Injektion der immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder des hautkonditionierendes Mittel s, vorzugsweise auf oder in die Haut eines Applikationsbereichs. Weitere Einzelheiten in Bezug auf Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C) werden weiter unten beschrieben.
• Im Falle einer Injektion in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erfolgt die Injektion vorzugsweise in eine sub- topische Schicht der Haut, vorzugsweise in die Epidermis, Dermis und/oder Subcutis, noch bevorzugter in die Dermis, der Haut und/oder die Injektion wird vorzugsweise 6 mm oder weniger und 0.05 mm oder mehr, vorzugsweise 4 mm oder weniger und 0,3 mm oder mehr, noch bevorzugter 3 mm oder weniger und 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke in die Haut eingebracht, wenn von der Hautoberfläche aus gemessen, vorzugsweise wenn senkrecht zur Hautoberfläche in Richtung der Knochen gemessen.
• Der Ausdruck „Applikationsbereich“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich typischerweise auf den Bereich, in dessen zugehöriger Haut das Auftragen und/oder Injizieren der immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder des hautkonditionierendes Mittel s durchgeführt wird, um die Wirkung eines der Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) in oder auf der Haut des Hautbereichs zu bewirken, insbesondere um z. B.g. die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en), die Akkumulation von PBMCs, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhtes sO₂, erhöhtes rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung in oder auf der Haut des Hautbereichs zu erzeugen oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel auf die Haut des Hautbereichs zu verabreichen.
• Vorzugsweise ist der Applikationsbereich im Falle von Schritt (A) ein Applikationsbereich [a], im Falle von Schritt (B) ein Applikationsbereich [b], im Falle von Schritt (B₁) ein Applikationsbereich [b₁] und im Falle von Schritt (A) ein Applikationsbereich [c].
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Applikationsbereich [a] um den Hautbereich [a], bei dem Applikationsbereich [b] um den Hautbereich [b], bei dem Applikationsbereich [b₁] um den Hautbereich [b₁] und/oder bei dem Applikationsbereich [c] um den Hautbereich [c].
• Vorzugsweise ist der Applikationsbereich [a] innerhalb und/oder deckungsgleich mit dem Hautbereich [a], der Applikationsbereich [b] innerhalb und/oder deckungsgleich mit dem Hautbereich [b], der Applikationsbereich [b₁] innerhalb und/oder deckungsgleich mit dem Hautbereich [b₁] und/oder der Applikationsbereich [c] innerhalb und/oder deckungsgleich mit dem Hautbereich [c] angeordnet. Beispielsweise kann in Schritt (B) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) auf die Haut des Hautbereichs [b] verabreicht werden, indem die immunmodulatorische(n) Substanz(en) auf die Haut des Applikationsbereichs [b] aufgetragen wird (werden), z. B. durch Injektion der immunmodulatorischen Substanz(en) in die Haut des Applikationsbereichs [b]. Oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) kann (können) beispielsweise in Schritt (B) durch topisches Auftragen der immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Applicationsbereichs [b] verabreicht werden.
• Indem beispielsweise eine Substanz durch topische Anwendung oder Injektion auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht wird, kann die Konzentration dieser Substanz in der Haut des Hautbereichs erhöht werden. Die Substanzen können nach der topischen Anwendung in die umliegenden Hautbereiche diffundieren. So kann eine erhöhte Konzentration in einem Hautareal erzeugt werden, das größer ist als die Haut des Applikationsbereichs, hier mit Hautareal bezeichnet. In ähnlicher Weise kann z. B. durch Anwendung von Konditionierungsenergie wie Wärme auf die Haut des Applikationsbereichs die Wärme in benachbarte, den Applikationsbereich umgebende Hautregionen abstrahlen und sich dort verteilen, wodurch z. B. eine erhöhte Hautoberflächentemperatur innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird. Dadurch kann die Temperaturerhöhung nicht auf die Haut des Applikationsbereichs beschränkt sein, wenn die Konditionierungsenergie auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht wird.
• Der Ausdruck „Applikationsbereich“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich auf eine zwei- dimensionale Ausdehnung, die sich parallel zur Hautoberfläche erstreckt. Im Falle einer Injektion kann der Applikationsbereich vorzugsweise die Injektionsstelle sein. Vorzugsweise ist der Applikationsbereich kongruent mit dem Hautbereich und/oder ist innerhalb des Hautbereichs angeordnet, besonders bevorzugt kongruent. Daher kann der Applikationsbereich einen Ring oder einen flächigen Ring aus Hautfläche aufweisen, der den Applikationsbereich umgibt. So kann ein Umriss des Applikationsbereichs von einem Umriss des Hautbereichs beabstandet sein, wobei der Umriss des Hautbereichs außerhalb des Applikationsbereichs liegt, oder anders ausgedrückt, der Umriss des Applikationsbereichs liegt innerhalb des Hautbereichs, wodurch der Hautbereich größer ist als der Applikationsbereich. Daher kann der Hautbereich größer sein als der Applikationsbereich und der Hautbereich vollständig innerhalb des Hautbereichs angeordnet sein.
• Die Anwendung wird vorzugsweise in m² (Quadratmeter), cm² (Quadratzentimeter), und/oder mm² (Quadratmillimeter) angegeben. Der Grund für den Ring oder Flächenring ist, dass die Stoffe und/oder die Wirkungen einer physikalischen Behandlung, wie Wärme, die auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht werden, in die angrenzenden Hautbereiche (Ring oder Flächenring) in einer Richtung parallel zur Hautoberfläche und/oder in die Hautschicht(en) diffundieren und/oder abstrahlen können (natürlich kann auch eine Diffusion und/oder Abstrahlung in Richtung der Hautdicke erfolgen). Daher kann die Hautfläche, in der die Stoffe und/oder Wirkungen der physikalischen Behandlung noch in ausreichender Menge oder Ausdehnung vorhanden sind, größer sein (Ring oder Flächenring) als die eigentliche Anwendungsfläche. Vorzugsweise beträgt der Abstand zwischen dem Umriss des Applikationsbereichs, insbesondere des Applikationsbereichs [a], [b], [b₁] und/oder [c], und dem Hautbereich, insbesondere dem Hautbereich [a], [b], [b₁] und/oder [c], 3 cm oder weniger, weiter bevorzugt 2 cm oder weniger, noch weiter bevorzugt 1,5 cm oder weniger, noch weiter bevorzugt 1 cm oder weniger, noch weiter bevorzugt 0,5 cm oder weniger. In der Regel gibt es keine Untergrenze für den Abstand, und er kann sogar 0 cm betragen, wenn der Applikationsbereich mit dem Hautbereich kongruent ist.
• Es ist darauf hinzuweisen, dass der Abstand über den gesamten Ring oder den flächigen Ring variieren kann oder nicht. Der Abstand ist also nicht notwendigerweise für den gesamten Ring konstant, was z. B. von der Beschaffenheit des den Applikationsbereich umgebenden Hautgewebes abhängen kann. Der Abstand kann, vorzugsweise, im Bereich von 0 cm oder mehr und 3 cm oder weniger, bevorzugter 0,1 cm oder mehr und 2 cm oder weniger, noch bevorzugter 0,2 cm oder mehr und 1,5 cm oder weniger, noch bevorzugter 0,3 cm oder mehr und 1 cm oder weniger liegen. Im Falle einer Injektion bildet der Ring oder der ebene Ring eine Scheibe oder ein Areal um die Punktinjektionsstelle, wobei der Radius der Scheibe oder des Areals der Abstand und vorzugsweise das Areal die Hautfläche ist, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen definiert ist.
• Die Applikationsfläche, insbesondere die Applikationsfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], kann jede beliebige zweidimensionale Form- haben, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können und eine bestimmte Lokalisierung auf dem Körper des Subjekts haben können. So kann die Applikationsfläche eine kreisförmige, dreieckige, rechteckige, quadratische, elliptische und/oder polygonale Form haben, die Form kann vorzugsweise unregelmäßig, langgestreckt und/oder kompakt sein (der Umriss ist bezogen auf die umschlossene Applikationsfläche eher kurz, z.B. ein Quadrat einen kürzeren Umriss als ein Rechteck bezogen auf die umschlossene Fläche), sie kann Vertiefungen aufweisen, die Applikationsfläche kann in mehrere Einzelflächen unterteilt sein und/oder einen Umriss mit konkaven und/oder konvexen Teilen oder eine beliebige Kombination davon aufweisen. Vorzugsweise ist die Applikationsfläche annähernd kreisförmig, quadratisch oder eher kompakt geformt und weist vorzugsweise keine Aussparungen auf und ist in mehrere Einzelbereiche unterteilt.
• Der Applikationsbereich, insbesondere die Applikationsbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c], können unabhängig voneinander eine beliebige Größe haben, die ausreicht, um die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, und können sogar eine Größe von 1,5 m² oder weniger haben. Vorzugsweise beträgt die Anwendungsfläche 1.000 cm² oder weniger, noch bevorzugter 500 cm² oder weniger, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger, noch bevorzugter 50 cm² oder weniger, noch bevorzugter 25 cm² oder weniger, weiter bevorzugt 10 cm² , noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger. In der Regel ist der Applikationsbereich nicht kleiner als 0,01 mm² (z. B. im Falle einer Injektion) oder etwa 0,2 cm² . Eine Untergrenze für den Applikationsbereich ist daher vorzugsweise 0,01 mm² oder mehr, noch bevorzugter 0,03 mm² oder mehr, noch bevorzugter 0,04 mm² oder mehr, noch bevorzugter 0,05 cm² oder mehr, weiter bevorzugt 0,2 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,5 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 2 cm² oder mehr. Vorzugsweise liegt der Applikationsbereich im Bereich von 1,5 m² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, weiter bevorzugt 1.000 cm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 500 cm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 100 cm² oder weniger und 0.01 mm² oder mehr, noch mehr bevorzugt 50 cm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, weiter bevorzugt 25 cm² oder weniger und 0,03 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 10 cm² oder weniger und 0,04 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger und 0,05 mm² oder mehr.
• Im Falle einer Injektion liegt die Applikationsfläche, insbesondere die Applikationsfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], unabhängig voneinander in einem Bereich von vorzugsweise 15 mm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch bevorzugter 5 mm² oder weniger und 0.01 mm² oder mehr, noch bevorzugter 1 mm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch bevorzugter 0,8 mm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch bevorzugter 0,2 mm² oder weniger und 0,03 mm² oder mehr und weiter bevorzugt 0,1 mm² oder weniger und 0,04 mm² oder mehr.
• Im Falle einer Verabreichung durch topische Applikation liegt die Applikationsfläche, insbesondere die Applikationsfläche [a], [b], [b₁ ] und/oder [c], unabhängig voneinander im Bereich von vorzugsweise 1,5 m² oder weniger und 0,01 cm² oder mehr, weiter vorzugsweise 1.000 cm² oder weniger und 0,01 cm² oder mehr, noch weiter vorzugsweise 500 cm² oder weniger und 0.01 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 100 cm² oder weniger und 0,02 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 cm² oder weniger und 0,2 cm² oder mehr, weiter bevorzugt 25 cm² oder weniger und 0,5 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 10 cm² oder weniger und 1 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger und 2 cm² oder mehr.
• Der Ausdruck „Haut des Applicationsbereichs“, „Hautschicht(en) des Applicationsbereichs“ oder dergleichen, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich auf das Fragment der Haut oder einer oder mehrerer Hautschichten, wie oben definiert, das vom Applicationsbereich bedeckt und/oder umrissen wird. So bezieht sich beispielsweise der Ausdruck „Unterhaut des Applikationsbereichs“ auf den Teil der Unterhaut, der von dem Applikationsbereich bedeckt und/oder abgegrenzt wird. Der Ausdruck „Dermis des Applicationsbereichs“ bezieht sich beispielsweise auf den Teil der Dermis, der von dem Applicationsbereich bedeckt und/oder abgegrenzt wird.
• Vorzugsweise sind die Haut und/oder Hautschicht(en) des Applikationsbereichs, insbesondere die Applikationsbereiche [a], [b], [b₁ ] und/oder [c], immunologisch inaktiv und/oder unbelastet, vorzugsweise zumindest teilweise, noch bevorzugter vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet und vorzugsweise räumlich entfernt von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Belastung.
• Vorzugsweise befindet sich die Haut und/oder Hautschicht(en) des Applikationsbereichs, insbesondere die Applikationsbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c], auf dem Rücken, dem Bauch, dem Gesäß, dem Oberarm, dem Unterarm und/oder dem Oberschenkel, vorzugsweise dem Oberarm, dem Unterarm und/oder dem Oberschenkel.
• Vorzugsweise ist der räumliche Abstand der Applikationsfläche, insbesondere der Applikationsfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], unabhängig voneinander so weit wie möglich von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung entfernt. Besonders bevorzugt beträgt der räumliche Abstand unabhängig 0,5 cm oder mehr, noch bevorzugter 1 cm oder mehr, noch bevorzugter 3 cm oder mehr, noch bevorzugter 5 cm oder mehr und noch bevorzugter 10 cm oder mehr. In der Regel kann der Hautbereich nur so nah wie möglich am Ort der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung liegen, aber nicht zu weit entfernt. Daher gibt es keine Obergrenze für den räumlichen Abstand. Die Obergrenze für den räumlichen Abstand wird jedoch in der Regel durch die Ausdehnung des Körpers des Subjekts begrenzt. In der Regel beträgt der räumliche Abstand 3 Meter oder weniger, bevorzugter 2 Meter oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Meter oder weniger, noch bevorzugter 1 Meter oder weniger, noch bevorzugter 50 cm oder weniger. Der Abstand bzw. die räumliche Distanz wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss der Applikationsfläche zu einem Punkt auf dem Umriss eines beliebigen Ortes der immunologischen Aktivität und/oder Herausforderung gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Falls mehrere Stellen mit immunologischer Aktivität und/oder Belastung vorhanden sind, befindet sich die Applikationsfläche und/oder die antigenfreie Applikationsfläche vorzugsweise in räumlicher Entfernung zu all diesen Stellen mit immunologischer Aktivität und/oder Belastung.
• Vorzugsweise sind die Haut und/oder die Hautschicht(en) des Applikationsbereichs, insbesondere die Applikationsbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c], immunologisch völlig inaktiv und/oder unbelastet und räumlich von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Belastung, wie oben definiert, entfernt.
• Die Applikationsfläche, insbesondere die Applikationsfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], der Haut und/oder Hautschicht(en), die vorzugsweise vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet sind, kann unabhängig eine beliebige Größe haben, die ausreicht, um die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, und kann sogar eine Größe von etwa 1,5 m² oder weniger haben. Vorzugsweise beträgt eine solche Anwendungsfläche 1.000 cm² oder weniger, noch bevorzugter 500 cm² oder weniger, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger, noch bevorzugter 50 cm² oder weniger, noch bevorzugter 25 cm² oder weniger, weiter bevorzugt 10 cm² , noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger. In der Regel ist ein solcher Applikationsbereich nicht kleiner als 0,01 mm² (z. B. im Falle einer Injektion) oder wie 0,5 cm² oder 0,5 cm² . Eine Untergrenze für eine solche Applikationsfläche ist daher vorzugsweise 0,01 mm² oder mehr, noch bevorzugter 0,03 mm² oder mehr, noch bevorzugter 0,04 mm² oder mehr, noch bevorzugter 0,05 cm² oder mehr, weiter bevorzugt 0,2 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,5 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 2 cm² oder mehr. Vorzugsweise liegt die Applikationsfläche, insbesondere die Applikationsfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], der Haut und/oder Hautschicht(en), die vorzugsweise vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet sind, unabhängig voneinander im Bereich von 1,5 m² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 cm² oder weniger und 0.01 mm² oder mehr, noch lieber 500 cm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch lieber 100 cm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch lieber 50 cm² oder weniger und 0.01 mm² oder mehr, weiter bevorzugt 25 cm² oder weniger und 0,03 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 10 cm² oder weniger und 0,04 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger und 0,05 mm² oder mehr.
• Im Falle einer Injektion liegt die Applikationsfläche, insbesondere die Applikationsfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], der Haut und/oder Hautschicht(en), die vorzugsweise vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet sind, unabhängig im Bereich von vorzugsweise 15 mm² oder weniger und 0.01 mm² oder mehr, weiter bevorzugt 5 mm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 mm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 0, 8 mm² oder weniger und 0,01 mm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,2 mm² oder weniger und 0,03 mm² oder mehr und weiter bevorzugt 0,1 mm² oder weniger und 0,04 mm² oder mehr,
• Im Falle einer Verabreichung durch topische Applikation liegt die Applikationsfläche, insbesondere die Applikationsfläche [a], [b], [b₁ ] und/oder [c], der Haut und/oder Hautschicht(en), die vorzugsweise vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet sind, unabhängig voneinander im Bereich von vorzugsweise 1,5 m² oder weniger und 0,01 cm² oder mehr, weiter vorzugsweise 1.000 cm² oder weniger und 0.01 cm² oder mehr, noch bevorzugter 500 cm² oder weniger und 0,01 cm² oder mehr, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger und 0,02 cm² oder mehr, noch bevorzugter 50 cm² oder weniger und 0,2 cm² oder mehr, weiter bevorzugt 25 cm² oder weniger und 0,5 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 10 cm² oder weniger und 1 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger und 2 cm² oder mehr.
• Vorzugsweise wird in Schritt (B) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) durch topische Anwendung oder durch Injektion, vorzugsweise durch Injektion, auf die Haut aufgetragen.
• Vorzugsweise wird in Schritt (B) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) auf die Haut des Hautbereichs verabreicht.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Hautbereichs verabreicht und die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz bzw. der immunmodulatorischen Substanzen wird in der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Hautbereichs aufgebracht.
• Noch bevorzugter ist das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Hautbereichs durch Auftragen der immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Applikationsbereichs, wobei die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in Schritt (B) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen, wobei die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz bzw. der immunmodulatorischen Substanzen innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in Schritt (B) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) durch topische Anwendung oder durch Injektion, vorzugsweise durch Injektion, auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht.
• Vorzugsweise ist in Schritt (B) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Anwendungsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [b] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [b].
• Vorzugsweise wird in Schritt (Bi) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) durch topische Anwendung oder durch Injektion, vorzugsweise durch Injektion, auf die Haut verabreicht. Vorzugsweise wird in Schritt (Bi) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) auf die Haut des Hautbereichs verabreicht.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Hautbereichs verabreicht und die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz bzw. der immunmodulatorischen Substanzen wird in der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Hautbereichs aufgebracht.
• Noch bevorzugter ist das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Hautbereichs durch Auftragen der immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Applikationsbereichs, wobei die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in Schritt (Bi) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen, wobei die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz bzw. der immunmodulatorischen Substanzen innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in Schritt (Bi) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) durch topische Anwendung oder durch Injektion, vorzugsweise durch Injektion, auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht.
• Vorzugsweise ist in Schritt (B₁) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Applikationsbereich der Applikationsbereich des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [b₁] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [b₁ ].
• Vorzugsweise wird in Schritt (C) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) durch topische Anwendung oder durch Injektion, vorzugsweise durch topische Anwendung, noch bevorzugter durch Injektion, auf die Haut aufgetragen.
• Vorzugsweise wird in Schritt (C) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) auf die Haut des Hautbereichs verabreicht.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Hautbereichs verabreicht und die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz bzw. der immunmodulatorischen Substanzen wird in der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Hautbereichs aufgebracht.
• Noch bevorzugter ist das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Hautbereichs durch Auftragen der immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Applikationsbereichs, wobei die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in Schritt (C) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen.
• Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen, wobei die erhöhte Konzentration der immunmodulatorischen Substanz bzw. der immunmodulatorischen Substanzen innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in Schritt (C) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) durch topische Anwendung oder durch Injektion, vorzugsweise durch Injektion, auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht.
• Vorzugsweise ist in Schritt (C) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Anwendungsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [c] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [c].
• Vorzugsweise befindet sich das Hautareal, insbesondere das Hautareal [a], [b], [b₁] und/oder [c] auf dem Rücken, dem Bauch, dem Gesäß, dem Oberarm, dem Unterarm und/oder dem Oberschenkel, vorzugsweise dem Oberarm, dem Unterarm und/oder dem Oberschenkel.
• Vorzugsweise befindet sich die Applikationsstelle, insbesondere die Applikationsstelle [a], [b], [b₁] und/oder [c] auf dem Rücken, dem Bauch, dem Gesäß, dem Oberarm, dem Unterarm und/oder dem Oberschenkel, vorzugsweise dem Oberarm, dem Unterarm und/oder dem Oberschenkel.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf den „Applikationsbereich“ im Allgemeinen unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich [a], den Applikationsbereich [b], den Applikationsbereich [b₁] und/oder den Applikationsbereich [c] anwendbar ist, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en), z. B. das/die Zytokin(e), vorzugsweise ein Interleukin(e), ein Interferon(e) und/oder ein Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder ein hautkonditionierendes Mittel ; die Mengen, Gesamtmengen, Mengen pro kg Körpergewicht, Gesamtmengen pro kg Körpergewicht, Konzentrationen und/oder Verabreichungsdosen, die verabreicht werden die Zeiträume, in denen diese Mengen verabreicht werden; die Häufigkeit der Verabreichung; die Kombinationen dieser Stoffe und Wirkstoffe, die verabreicht werden; die Art der Verabreichung; und/oder ob sie nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer Kombination verabreicht werden; usw., sind unabhängig und mutatis mutandis auf die Anwendung der immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder des hautkonditionierenden Mittels in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen anwendbar.
• Wie bereits oben erwähnt, ist es bei allen hierin beschriebenen Ausführungsformen bevorzugt, dass sich die einzelnen durch die Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) erzeugten Wirkungen zumindest teilweise und/oder vollständig sowohl zeitlich als auch räumlich überschneiden, um beispielsweise gegenseitig abhängig, unterstützend, interaktiv, komplementär, additiv, synergetisch und/oder auf irgendeine andere Weise zusammen zu sein. Es ist daher zu verstehen, dass das Verfahren entsprechend durchgeführt werden sollte. Daher wird das Verfahren vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen so durchgeführt, dass sich die durch die Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) erzeugten Einzeleffekte zumindest teilweise und/oder vollständig zeitlich und/oder räumlich überschneiden.
• Vorzugsweise überschneidet sich die Hautfläche [a] in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen mit einer oder mehreren der Hautflächen [b], [b₁] und/oder [c], und/oder ist kongruent.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, sofern zutreffend,
• - die Hautbereiche [a] und [b];
• - die Hautbereiche [a] und [c];
• - die Hautbereiche [a], [b] und [c];
• - die Hautbereiche [a] und [b₁];
• - die Hautbereiche [a], [b₁] und [c]; und/oder
• - die Hautbereiche [a], [b], [b₁] und [c],
noch besser
• - die Hautbereiche [a], [b] und [c]; und/oder
• - die Hautbereiche [a], [b₁] und [c],

sich zumindest teilweise überschneiden, vollständig überschneiden und/oder deckungsgleich sind.
• Vorzugsweise werden die partielle(n) Überlappung(en), die vollständige(n) Überlappung(en) und/oder die Kongruenz(en) der Hautbereiche, die sich teilweise überlappen, vollständig überlappen und/oder kongruent sind, vergrößert oder maximiert.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, sofern zutreffend,
• - die Hautbereiche [a] und [b] bilden einen überlappenden Hautbereich [a]/[b];
• - die Hautbereiche [a] und [c] bilden einen überlappenden Hautbereich [a]/[c];
• - die Hautbereiche [b] und [c] bilden einen überlappenden Hautbereich [b]/[c];
• - die Hautbereiche [a], [b] und [c] bilden überlappende Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c] und/oder [a]/[b]/[c], vorzugsweise überlappende Hautbereiche [a]/[b] und/oder [a]/[b]/[c], besonders bevorzugt einen überlappenden Hautbereich [a]/[b]/[c];
• - die Hautbereiche [a] und [b₁] bilden einen überlappenden Hautbereich [a]/[b₁];
• - die Hautbereiche [b₁] und [c] bilden einen überlappenden Hautbereich [b₁ ]/[c];
• - die Hautbereiche [b] und [b₁] bilden einen überlappenden Hautbereich [b]/[b₁];
• - die Hautbereiche [a], [b₁] und [c] bilden überlappende Hautbereiche [a]/[b₁], [a]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise überlappende Hautbereiche [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c], besonders bevorzugt einen überlappenden Hautbereich [a]/[b₁ ]/[c]; und/oder
• - die Hautbereiche [a], [b], [b₁] und [c] bilden überlappende Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁], [b]/[b₁], [a]/[b₁ ]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], vorzugsweise [a]/[b], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁], und/oder [a]/[b₁]/[c], besonders bevorzugt überlappende Hautbereiche [a]/[b]/[c] und [a]/[b₁]/[c],

wenn sie sich zumindest teilweise überschneiden, vollständig überschneiden und/oder deckungsgleich sind.
• Vorzugsweise wird die überlappende Hautfläche eines der überlappenden Hautbereiche vergrößert oder maximiert.
• Es wird ausdrücklich erwähnt, dass eine teilweise Überlappung, totale Überlappung und/oder Kongruenz der Hautbereiche [b] und [c] und/oder der Hautbereiche [b₁] und [c] ohne Beteiligung des Hautbereichs [a] oder eine Bildung von überlappenden Hautbereichen [b]/[c] und/oder [b₁ ]/[c] ohne Beteiligung des Hautbereichs [a] in keiner der hier beschriebenen Ausführungsformen ausgeschlossen ist. In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen ist jedoch eine Beteiligung des Hautbereichs [a] an einer teilweisen Überlappung, vollständigen Überlappung und/oder Kongruenz der Hautbereiche [b], [b₁] und/oder [c] und/oder eine Beteiligung des Hautbereichs [a] an der Bildung eines überlappenden Hautbereichs bevorzugt.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen:
• - den überlappenden Hautbereich [a]/[b];
• - den überlappenden Hautbereich [b]/[c];
• - den überlappenden Hautbereich [a]/[c];
• - den überlappenden Hautbereich [a]/[b]/[c];
• - die überlappende Hautfläche [a]/[b₁];
• - den überlappenden Hautbereich [b₁]/[c];
• - die überlappende Hautfläche [b]/[b₁];
• - die überlappende Hautfläche [a]/[b₁]/[c]; und/oder
• - den überlappenden Hautbereich [a]/[b]/[b₁]/[c],

können unabhängig voneinander eine beliebige Größe haben, die ausreicht, um die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen. Vorzugsweise ist/sind die Hautfläche und/oder die Flächensumme solcher Flächen vergrößert oder maximiert. Die Hautfläche und/oder die Flächensumme kann sogar eine Größe von etwa 1 m² oder weniger haben. Vorzugsweise beträgt die Hautfläche 1.000 cm² oder weniger, noch bevorzugter 500 cm² oder weniger, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger, noch bevorzugter 50 cm² oder weniger, noch bevorzugter 25 cm² oder weniger, weiter bevorzugt 10 cm² , noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger. In der Regel ist die Hautfläche nicht kleiner als 0,5 cm² . Daher ist eine Untergrenze für die Hautfläche vorzugsweise 0,5 cm² oder mehr, noch bevorzugter 1 cm² oder mehr, noch bevorzugter 2 cm² oder mehr.
• Der Ausdruck „Flächensumme“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf eine beliebige Hautfläche und/oder Anwendungsfläche erwähnt wird, bezieht sich typischerweise auf die Gesamtfläche eines bestimmten Typs, falls mehrere Hautflächen, Anwendungsflächen, sich überlappende Hautflächen und/oder sich überlappende Anwendungsflächen dieses Typs vorhanden sind. So können beispielsweise bei Wiederholungen einiger oder aller Verfahrensschritte mehrere Hautbereiche [a] oder mehrere sich überlappende Hautbereiche [a]/[b] erzeugt werden. Die Flächensumme der Hautflächen [a] ist dann die Gesamtfläche [a] nach Aufsummierung aller der mehreren Hautflächen [a]. Die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[b] ist dann die gesamte überlappende Hautfläche [a]/[b] nach Aufsummierung aller der mehreren überlappenden Hautflächen [a]/[b].
• Der Ausdruck „teilweise Überlappung" oder „teilweise Überlappung", wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf einen Hautbereich und/oder Applikationsbereich erwähnt wird, bedeutet typischerweise, dass zwei oder mehr Hautbereiche und/oder Applikationsbereiche einen gemeinsamen Schnittpunkt haben, während andere Teile der zwei oder mehr Hautbereiche und/oder Applikationsbereiche sich nicht überlappen.
• Der Ausdruck „vollständige Überlappung“ oder „totale Überlappung“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf einen Hautbereich und/oder Applikationsbereich erwähnt wird, bedeutet in der Regel, dass mindestens einer von zwei oder mehr Hautbereichen und/oder Applikationsbereichen vollständig innerhalb eines oder mehrerer der anderen Hautbereiche und/oder Applikationsbereiche liegt. Dies kann in der Regel der Fall sein, wenn mindestens einer oder mehrere Hautbereiche und/oder Applikationsbereiche kleiner sind als mindestens ein oder mehrere andere Hautbereiche und/oder Applikationsbereiche.
• Der Ausdruck „Kongruenz“ oder „sind/ist kongruent“, wie er in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen in Bezug auf einen Hautbereich und/oder Applikationsbereich erwähnt wird, definiert vorzugsweise einen Spezialfall der vollständigen Überlappung und bedeutet, dass zwei oder mehr Hautbereiche und/oder Applikationsbereiche annehmbar sind. Dies ist in der Regel der Fall, wenn ein oder mehrere Hautbereiche und/oder Applikationsbereiche in Größe und Form mit mindestens einem oder mehreren anderen Hautbereichen und/oder Applikationsbereichen identisch sind.
• Der Ausdruck „überlappender Hautbereich", wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich typischerweise auf einen Hautbereich mit teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Kongruenz von zwei oder mehr Hautbereichen. Die genannten Hautbereiche haben also den überlappenden Hautbereich als Schnittpunkt gemeinsam. Insbesondere bezieht sich „überlappender Hautbereich [a]/[b]“ auf einen Bereich teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Deckungsgleichheit von Hautbereichen [a] und [b], „überlappender Hautbereich [b]/[c]“ auf einen Bereich teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Deckungsgleichheit von Hautbereichen [b] und [c], „überlappende Hautfläche [a]/[c]“ bezieht sich auf eine Fläche mit teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Kongruenz der Hautflächen [a] und [c], „überlappende Hautfläche (a)/(b)/(c)“ bezieht sich auf eine Fläche mit teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Kongruenz der Hautflächen [a], [b] und [c], „überlappende Hautfläche [a]/[b₁]“ bezieht sich auf eine Fläche mit teilweiser Überlappung, b₁], „überlappender Hautbereich (b₁]/[c]“ bezieht sich auf einen Bereich teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Kongruenz der Hautbereiche [b₁] und [c], „überlappender Hautbereich (b)/(b₁]“ bezieht sich auf einen Bereich teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Kongruenz der Hautbereiche [b] und [b₁], „überlappende Hautfläche [a]/[b₁]/[c]“ bezieht sich auf eine Fläche mit teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Kongruenz der Hautflächen [a], [b₁] und [c] und „überlappende Hautfläche [a]/[b]/[b₁]/[c]" bezieht sich auf eine Fläche mit teilweiser Überlappung, vollständiger Überlappung und/oder Kongruenz der Hautflächen [a], [b], [b₁] bzw. [c].
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition des Begriffs „Applicationsbereich“, insbesondere in Bezug auf die immunologische Inaktivität und/oder Unanfechtbarkeit, den besonderen Abstand zu einem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Anfechtbarkeit und die Größe des überlappenden Hautbereichs, der immunologisch inaktiv und/oder unanfechtbar ist, unabhängig und mutatis mutandis auf den überlappenden Hautbereich [a]/[b], den überlappenden Hautbereich [b]/[c], den überlappenden Hautbereich [a]/[c] und den überlappenden Hautbereich [a]/[c] anwendbar ist, gilt unabhängig und mutatis mutandis für die überlappende Hautfläche [a]/[b], überlappende Hautfläche [b]/[c], überlappende Hautfläche [a]/[c], überlappende Hautfläche [a]/[b]/[c], überlappende Hautfläche [a]/[b₁], überlappende Hautfläche [b₁ ]/[c], überlappende Hautfläche [b]/[b₁], überlappende Hautfläche [a]/[b₁]/[c], überlappende Hautfläche [a]/[b]/[b₁]/[c], jeweils wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Eine Entzündungsstelle kann, vorzugsweise, jede Stelle sein, an der eine Entzündung vorliegt, beispielsweise ein entzündetes Gelenk, ein entzündetes Organ, eine allergische Stelle, eine Wunde und/oder ein Insektenstich, und sie kann, vorzugsweise, immunologisch oder autoimmunologisch- sein. Vorzugsweise beträgt der räumliche Abstand des überlappenden Hautbereichs, insbesondere einer der hier beschriebenen Ausführungsformen, von der Entzündungsstelle 0,5 cm oder mehr, bevorzugter 1 cm oder mehr, noch bevorzugter 3 cm oder mehr, noch bevorzugter 5 cm oder mehr und weiter bevorzugt 10 cm oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für einen solchen Abstand, jedoch beträgt er in der Regel 1,5 Meter oder weniger, noch bevorzugter 1 Meter oder weniger. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss der überlappenden Hautfläche zu einem Punkt auf dem Umriss einer Entzündungsstelle gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Falls mehrere Entzündungsherde vorhanden sind, wird der überlappende Hautbereich vorzugsweise räumlich beabstandet und frei von all diesen Entzündungsherden angeordnet.
• Insbesondere bei der -Verabreichen von IL-4 -und BDNF ist es vorzuziehen, dass sich die Hautbereiche nicht überlappen.
• Noch bevorzugter, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, überlappen sich die Hautfläche [b] und die Hautfläche [b₁] nicht und/oder sie sind voneinander beabstandet oder die Überlappung ist minimiert. Noch bevorzugter ist, dass sich der Hautbereich [b], der überlappende Hautbereich [a]/[b] und/oder der überlappende Hautbereich [a]/[b]/[c] nicht überlappen und/oder dass sie zu dem Hautbereich [b₁ ], dem überlappenden Hautbereich [a]/[b₁] und/oder den überlappenden Hautbereichen [a]/[b₁]/[c] beabstandet sind und/oder dass ihre Überlappung minimiert ist.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren so durchgeführt, dass keine überlappende Hautfläche [b]/[b₁] gebildet wird oder die überlappende Hautfläche [b]/[b₁] minimiert wird.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird der Hautbereich [b], der überlappende Hautbereich [a]/[b] und/oder der überlappende Hautbereich [a]/[b]/[c], vorzugsweise der überlappende Hautbereich [a]/[b]/[c], der ersten Gruppe von Schritten und der Hautbereich [b₁], der überlappende Hautbereich [a]/[b₁] und/oder der überlappende Hautbereich [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise der überlappende Hautbereich [a]/[b₁]/[c], der zweiten Gruppe von Schritten überlappen sich nicht und/oder sie sind voneinander entfernt oder die Überlappung ist minimiert.
• Die Applikationsbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c] in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen können sich unabhängig voneinander teilweise oder vollständig überlappen und/oder können deckungsgleich oder nicht deckungsgleich sein und können sogar voneinander beabstandet sein. Vorzugsweise beträgt der Abstand für jeden, vorzugsweise alle, der voneinander beabstandeten Applikationsbereiche zueinander 1 cm oder weniger, vorzugsweise 0,5 cm oder weniger.
• Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss einer dieser Applikationsflächen zu einem Punkt auf dem Umriss einer der anderen, voneinander entfernten Applikationsflächen gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Vorzugsweise überlappen sich die Applikationsbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c] teilweise, vollständig und/oder sind kongruent, wobei vorzugsweise alle hierin beschriebenen Ausführungsformen für die Hautbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c] und die überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c], [c]/[b], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁], [c]/[b₁], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c] gelten sinngemäß für die Applicationsbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c] sowie für überlappende Applikationsbereiche [a]/[b], [a]/[c], [c]/[b], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁], [c]/[b₁], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c].
• Noch bevorzugter, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, überlappen sich der Applikationsbereich [b] und der Applikationsbereich [b₁] nicht und/oder sie sind voneinander beabstandet oder die Überlappung ist minimiert. Noch bevorzugter überlappen sich der Applikationsbereich [b], der überlappende Applikationsbereich [a]/[b] und/oder der überlappende Applikationsbereich [a]/[b]/[c] nicht und/oder sie sind beabstandet zu dem Applikationsbereich [b₁ ], dem überlappenden Applikationsbereich [a]/[b₁] und/oder den überlappenden Applikationsbereichen [a]/[b₁]/[c] und/oder deren Überlappung ist minimiert.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren so durchgeführt, dass kein überlappender Applikationsbereich [b]/[b₁] gebildet wird oder der überlappende Applikationsbereich [b]/[b₁] minimiert wird.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird der Applikationsbereich [b], der überlappende Applikationsbereich [a]/[b] und/oder der überlappende Applikationsbereich [a]/[b]/[c], vorzugsweise der überlappende Applikationsbereich [a]/[b]/[c], des ersten Satzes von Schritten und der Applikationsbereich [b₁], der überlappende Applikationsbereich [a]/[b₁] und/oder der überlappende Applikationsbereich [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise der überlappende Applikationsbereich [a]/[b₁]/[c], des zweiten Satzes von Schritten überlappen sich nicht und/oder sie sind voneinander beabstandet oder die Überlappung ist minimiert.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, beträgt der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche, überlappender Hautbereiche, Applikationsbereiche und/oder überlappender Applikationsbereiche 0,5 cm oder mehr, noch bevorzugter 1 cm oder mehr, noch bevorzugter 3 cm oder mehr, noch bevorzugter 5 cm oder mehr und noch bevorzugter 10 cm oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für einen solchen Abstand, jedoch beträgt er in der Regel 3 Meter oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Meter oder weniger. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss des Hautbereichs bzw. des überlappenden Hautbereichs zu einem Punkt auf dem Umriss des Hautbereichs bzw. des überlappenden Hautbereichs gemessen, zu dem er beabstandet werden soll, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Eine Obergrenze für den Abstand gibt es nicht. In der Regel wird die Obergrenze des Abstandes jedoch durch die Körperausdehnung des Subjekts begrenzt.
• Normalerweise beträgt der räumliche Abstand 4 Meter oder weniger, vorzugsweise 3 Meter oder weniger, noch bevorzugter 2 Meter oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Meter oder weniger. Noch bevorzugter liegt der Abstand im Bereich von 0,5 cm oder mehr und 4 Metern oder weniger, noch bevorzugter 1 cm oder mehr und 3 Metern oder weniger, noch bevorzugter 3 cm oder mehr und 2 Metern oder weniger, noch bevorzugter 5 cm oder mehr und 1,5 Metern oder weniger, noch bevorzugter 10 cm oder mehr und 1,5 Metern oder weniger.
• Die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B), in Schritt (B i) und/oder in Schritt (C), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, können auf jedem geeigneten Verabreichungsweg oder durch Anwendung auf der Haut verabreicht und/oder angewendet werden. Vorzugsweise wird die immunmodulatorische Substanz (bzw. werden die immunmodulatorischen Substanzen) durch topische Anwendung und/oder durch Injektion verabreicht. Vorzugsweise wird der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen so zubereitet und formuliert, dass er/sie für eine Verabreichung durch topische Anwendung oder für eine Injektion geeignet ist/sind, zum Beispiel wie hier beschrieben. Vorzugsweise liegt sie in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, geeignet für die Verabreichung durch topische Anwendung und/oder Injektion vor.
• Eine topische Anwendung ist vorzugsweise eine nicht- invasive Art der Verabreichung. Vorzugsweise umfasst eine topische Anwendung jede Verabreichung, die auf eine bestimmte Stelle am oder im Körper aufgetragen wird, z. B. eine Anwendung auf einer beliebigen Körperoberfläche, z. B. der Haut. Zu den Verabreichungen durch topische Anwendung gehört die epikutane Anwendung, d. h., dass z. B. die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und/oder das hautkonditionierende Mittel direkt auf die Haut aufgetragen wird. Für die Verabreichung durch topische Anwendung kann jede Form einer Formulierung verwendet werden, z. B. ausgewählt aus Salbe, Emulsion, Lösung, Suspension, Paste, Gel, Lotion, Tinktur, teilchenförmigem Material, Pulver, flüssigen oder festen Zubereitungen zur Anwendung auf der Haut, Formulierung mit langsamer Freisetzung, Watte, Tamponade, Creme, Balsam, Schaum, Gel, Spray, Stick, flüssiges Pflaster, Sprühpflaster, Pflaster zur intradermalen Verabreichung, Pflaster mit zeitlicher Freigabe, transdermales Pflaster, Pflaster, Watte, Polster, Verband, Kompresse, Bandage, gegebenenfalls vom Mehrkompartiment-Typ, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, eine dermatologische Zubereitung, vorzugsweise in Form einer Anwendung zur äußeren Anwendung. Für die Verabreichung durch topische Anwendung in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen wird vorzugsweise eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, verwendet, die für eine Verabreichung durch topische Anwendung geeignet sind.
• Vorzugsweise wird die örtliche Anwendung in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen auf den Rücken, den Bauch, das Gesäß, den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, vorzugsweise auf den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, aufgetragen.
• Eine Injektion ist vorzugsweise eine invasive Art der Verabreichung. Vorzugsweise erfolgt eine Injektion in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen vorzugsweise in eine sub- topische Schicht, noch bevorzugter in die Epidermis, Dermis und/oder Subcutis, noch bevorzugter in die Dermis, und/oder die Injektion wird vorzugsweise 6 mm oder weniger und 0,05 mm oder mehr, noch bevorzugter 4 mm oder weniger und 0,3 mm oder mehr, noch bevorzugter 3 mm oder weniger und 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke, vorzugsweise gemessen von der Hautoberfläche in Richtung der Knochen, platziert. Vorzugsweise wird für die Injektion in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen und/oder Teilesätze gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, die für die Injektion geeignet sind, verwendet. Für die Verabreichung durch Injektion kann jede Form einer Formulierung verwendet werden, beispielsweise ausgewählt aus einer Salbe, Emulsion, Lösung, Suspension, Paste, einem Gel, einer Lotion, einer Tinktur, einem partikelförmigen Material, flüssigen Zubereitungen zur Injektion, einer Formulierung mit langsamer Freisetzung, einer Creme, einem Balsam, einem Schaum, einem Gel, einer dermatologischen Zubereitung, vorzugsweise in Form einer Injektionsapplikation, einer Patrone für einen Injektionspen oder die hier beschriebene medizinische Vorrichtung, einer Karpule, eines Fläschchens, einer Ampulle, eines vorgefüllten Injektionspens, einer vorgefüllten Spritze, einer vorgefüllten Mehrkanalspritze, einer medizinischen Vorrichtung, gegebenenfalls vom -Typ mit mehreren Kanälen und/oder mehreren Kammern, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen. Für die Verabreichung durch Injektion in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen wird vorzugsweise eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, verwendet, die für eine Verabreichung durch Injektion geeignet sind. Vorzugsweise wird die Injektion in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen in den Rücken, den Bauch, das Gesäß, den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, vorzugsweise in den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, gegeben.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) in Schritt (B), in Schritt (Bi) und/oder in Schritt (C) an die Haut durch topische Anwendung und/oder durch Injektion, besonders bevorzugt durch Injektion, erfolgen.
• Vorzugsweise kann die Verabreichung des IFN-γ und/oder der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) an die Haut in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen durch topische Anwendung und/oder durch Injektion erfolgen.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das Verabreichen von IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkender Substanz(en) an die Haut durch topische Anwendung und/oder durch Injektion erfolgen.
• Vorzugsweise kann die Verabreichung des BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) an die Haut in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen durch topische Anwendung und/oder durch Injektion erfolgen.
• Vorzugsweise kann die Verabreichung von IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) an die Haut in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen durch topische Anwendung und/oder durch Injektion erfolgen.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) in Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C) durch Verabreichung der immunmodulatorischen Substanz(en) als solche oder als aktiver Bestandteil einer Zusammensetzung, einer Darreichungsform und/oder eines Teilesatzes erfolgen, d.h. als Zusammensetzung, Darreichungsform und/oder Teilesatz, der die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfasst.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der Zusammensetzung, der Darreichungsform und/oder den Teilesätzen um eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Dies gilt allgemein für die vorliegende Erfindung und somit auch für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung.
• Darüber hinaus kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) in Schritt (B), Schritt (B₁) und/oder Schritt (C) das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) umfassen: in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfassen; in einer topischen Darreichungsform, die die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfasst; in einer injizierbaren Darreichungsform, die die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfasst; und/oder in Form eines Teilesatzes, der die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfasst.
• Vorzugsweise ist die Zusammensetzung eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Vorzugsweise ist die topische Darreichungsform die topische Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Vorzugsweise handelt es sich bei der injizierbaren Darreichungsform um die injizierbare Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Teilesatz um einen Teilesatz gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Dies gilt auch allgemein für die vorliegende Erfindung und somit für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung.
• Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird davon ausgegangen, dass beeinflusste PBMCs, z. B. regulatorische T-Zellen und/oder T-Helferzellen- oder eine Untergruppe davon, als die Effektoren der vorliegenden Erfindung angesehen werden. Daher kann das Erzeugen einer größeren Menge an beeinflussten PBMCs zu einer verbesserten oder stärkeren positiven Wirkung führen. So können z. B. Entzündungsparameter in größerem Umfang verringert werden, Gelenkschwellungen werden weiter reduziert, und größere entzündliche Läsionen, die durch die entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankungen verursacht werden, können entzündlich inaktiv werden. In der Haut mit einer größeren Hautfläche können mehr PMBCs rekrutiert, akkumuliert und schließlich beeinflusst werden. Daher kann es ein Ziel sein, dass beispielsweise ein überlappender Hautbereich [a]/[b] und/oder [a]/[b]/[c], vorzugsweise der überlappende Hautbereich [a]/[b]/[c], eine vergrößerte oder sogar maximierte Größe aufweist, um eine ausreichende Menge an beeinflussten Zellen zu erzeugen.
• Um die positiven Wirkungen zu verstärken, können daher die überlappenden Hautbereiche vergrößert oder sogar maximiert werden. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die Menge der immunmodulatorischen Substanz(en) wie IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 innerhalb der Grenzen der hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angepasst oder erhöht wird. Eine größere Menge kann in die angrenzenden Hautregionen (Ring oder Flächenring) in einer Richtung parallel zur Hautoberfläche und/oder in die Hautschicht(en) diffundieren und/oder sich über eine längere Strecke ausbreiten als eine geringere Konzentration. Dadurch entsteht eine größere Hautfläche, der eine ausreichende Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) verabreicht wird, in der eine größere Menge beeinflusster PBMCs gebildet werden kann. Die Ausbreitung kann jedoch nicht nur parallel zur Hautoberfläche erfolgen, sondern auch in Richtung senkrecht zur Hautoberfläche in das Gewebe unter der Haut. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, dass in den unter der Haut liegenden Geweben keine positive Wirkung erzielt wird und eine unnötig hohe Menge der immunmodulatorischen Substanz(en) verabreicht wird. Es sollte generell angestrebt werden, einem Patienten die geringstmögliche Menge eines Arzneimittels zu verabreichen. Darüber hinaus ist es ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung, die geringstmögliche Menge der immunmodulatorischen Substanz(en) zu verabreichen, um eine systemische Erhöhung derselben zu vermeiden. Dadurch soll, wie bereits oben erläutert, die Entstehung einer erhöhten Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) vermieden werden, zum Beispiel an Entzündungsstellen, wie entzündeten Gelenken. Beispielsweise können naive T-Zellen in Gegenwart von IFN-γ und Antigen/Autoantigen/Allergen zu zytotoxischen T-Zellen heranreifen, die pro-inflammatorisch wirken können, wodurch die durch die vorliegende Erfindung erzielten vorteilhaften Wirkungen, insbesondere die anti- entzündliche Wirkung der erzeugten regulatorischen T-Zellen und/oder T-Helferzellen oder der erzeugten Untergruppe davon, verringert, aufgehoben oder sogar umgekehrt werden.
• Die überlappende Hautfläche kann auch dadurch vergrößert oder maximiert werden, dass das gesamte Verfahren oder einige seiner Schritte mehrfach oder mehrmals multifokal, d.h. an verschiedenen, voneinander beabstandeten Stellen auf der Haut des Subjekts durchgeführt wird, wobei jedes Mal eine vergleichsweise kleine Menge der immunmodulatorischen Substanz(en) verabreicht wird. Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass durch eine multifokale Durchführung des Verfahrens oder einzelner Schritte davon (insbesondere Schritte (B), (Bi) und/oder (C)) die Ausbreitung und Diffusion der immunmodulatorischen Substanz(en) in das Gewebe unter der Haut reduziert werden kann, während gleichzeitig die Größe des überlappenden Hautbereichs vergrößert oder maximiert werden kann. Folglich kann bei gleicher oder sogar reduzierter Menge der immunmodulatorischen Substanz(en) z. B. die Haut einer größeren Hautfläche mit immunmodulatorischer(n) Substanz(en) versorgt werden, während in der Summe weniger Gewebevolumen unter der Haut die immunmodulatorische(n) Substanz(en) erhält. Zu diesem Zweck kann z. B. das gesamte Verfahren mit den Schritten (A), (B) und (C) mehrfach durchgeführt werden. Alternativ können z. B. die Schritte (B) und/oder (C) mehrfach durchgeführt werden, während Schritt (A) nur einmal durchgeführt wird. Dies kann z. B. bei der Verwendung eines Wärmekissens oder einer Wärmecreme geschehen. Der durch die Durchführung von Schritt (A) entstandene Hautbereich [a] der betroffenen Haut hat dann in der Regel eine ausreichende Größe (z. B. etwa 4 cm x 6 cm), um dort an mehreren Stellen und in einem gewissen Abstand voneinander die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von Schritt (B) und von Schritt (C) zu injizieren. Dieser Aspekt der Verringerung der Exposition der tieferen Schichten unter der Haut durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist nicht nur von Interesse, um die benötigte wirksame Menge an Substanzen weiter zu reduzieren, sondern kann auch bei bestimmten Erkrankungen, wie z. B. der Bechterew-Erkrankung, von Vorteil sein. Ohne daran gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass der Abstand zum Antigen, das für eine solche Erkrankung typisch ist (wie Muskeln und Bindegewebe), maximiert wird und die Exposition dieser kritischen Gewebe gegenüber wirksamen Mengen der immunmodulatorischen Substanz(en) minimiert oder verhindert werden kann (für weitere Einzelheiten siehe auch die erfindungsgemäßen Beispiele 11 und 12 und die hierin dargelegten Überlegungen zur Vermeidung der Erzeugung proinflammatorischer zytotoxischer T-Zellen, wenn naive T-Zellen ihrem Antigen ausgesetzt werden).
• Ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, wird außerdem angenommen, dass mehr PBMCs in die Haut rekrutiert werden können, wenn Schritt (A) mehrfach durchgeführt wird, d.h. wenn Schritt (A) beispielsweise wiederholt wird, oder wenn er über einen längeren Zeitraum durchgeführt wird, oder wenn der Effekt von Schritt (A) (d.h. die Erzeugung der Ansammlung von PBMCs, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhter sO₂, erhöhter rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung in/auf der Haut) über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten wird. Dadurch können mehr PBMCs mit der/den immunmodulatorischen Substanz(en) in Kontakt gebracht werden, um sich z. B. zu regulatorischen T-Zellen zu entwickeln, und/oder zum Beispiel mit dendritischen Zellen, die sich in der Haut befinden. Es wird darauf hingewiesen, dass die dendritischen Zellen auch durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) konditioniert werden können, um die PBMCs zu beeinflussen und zu beeinflussen, damit sie sich z. B. zu regulatorischen T-Zellen entwickeln. Infolgedessen -können mehr Effektorzellen wie T-Helferzellen -oder eine Untergruppe davon und regulatorische T-Zellen erzeugt werden, was zu einer Verstärkung der positiven Wirkung führt (für weitere Einzelheiten siehe auch Erfindungsgemäßes Beispiele 10).
• Daher wird das Verfahren vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen so durchgeführt, dass gegebenenfalls die überlappende Hautfläche [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], vorzugsweise die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c] vergrößert bzw. maximiert wird/werden.
• Vorzugsweise wird das Verfahren in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, die die Schritte (A) und (B) umfassen, so durchgeführt, dass der überlappende Hautbereich [a]/[b] vergrößert oder maximiert wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, die die Schritte (A) und (C) umfassen, das Verfahren so durchgeführt, dass der überlappende Hautbereich [a]/[c] vergrößert oder maximiert wird/werden.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, die die Schritte (A), (B) und (C) umfassen, das Verfahren so durchgeführt, dass die überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c] und/oder [a]/[b]/[c], noch bevorzugter die überlappenden Hautbereiche [a]/[b] und/oder [a]/[b]/[c], noch bevorzugter der überlappende Hautbereich [a]/[b]/[c] vergrößert oder maximiert wird/werden.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen mit den Schritten (A), (B), (Bi) und (C) das Verfahren so durchgeführt, dass die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], noch bevorzugter Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c], noch bevorzugter Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c], noch mehr bevorzugt Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] vergrößert oder maximiert wird/werden.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das Verfahren so durchgeführt, dass gegebenenfalls die Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], noch bevorzugter die Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c], noch bevorzugter die Flächensumme der sich überlappenden Hautflächen [a]/[b], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c], noch bevorzugter die Flächensumme der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] vergrößert bzw. maximiert wird/werden.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C) mehrfach so durchgeführt, dass die Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], noch bevorzugter die Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c], noch bevorzugter die Flächensumme der sich überlappenden Hautflächen [a]/[b], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c], noch mehr bevorzugt wird/werden die Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] im Vergleich zur Flächensumme des ohne Mehrfachdurchführung durchgeführten Verfahrens vergrößert oder maximiert.
• Vorzugsweise beträgt die Anzahl der Mehrfachdurchführungen für Schritt (A), Schritt (B), Schritt (B i) und/oder Schritt (C) unabhängig voneinander das 2 bis 3000-fache, bevorzugter das 2 bis 50-fache, noch bevorzugter das 2 bis 10-fache, noch bevorzugter das 2 bis 5-fache, noch bevorzugter das 1 bis 5-fache, weiter bevorzugt das 1- oder 2-fache.
• Der Ausdruck „mehrfach aufgeführt“ wird auch in der Substantivform als „mehrfache Aufführungen“ bezeichnet.
• In einem bevorzugten Aspekt aller hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus ihnen besteht:
1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
2. (B) Verabreichung der immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Subjekts,
wobei Schritt (A) und/oder Schritt (B) mehrfach durchgeführt wird,
und auf das Verfahren als solche.
• Vorzugsweise wird Schritt (A) und/oder Schritt (B) 2 bis 3000 Mal durchgeführt.
• Der Schritt kann z. B. leicht 3000 Mal durchgeführt werden, wenn z. B. ein Mikronadelpflaster mit 3000 Mikronadeln verwendet wird.
• Vorzugsweise wird Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal und noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt. Vorzugsweise wird der Schritt (B) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise werden Schritt (A) und Schritt (B) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A) die Haut ein Hautbereich [a] und in Schritt (B) die Haut ein Hautbereich [b].
• Vorzugsweise werden die Mehrfachleistungen so ausgeführt, dass die Flächensumme der sich überlappenden Hautflächen [a]/[b], die sich aus dem Verfahren mit Mehrfachleistungen ergibt, im Vergleich zu der Flächensumme des Verfahrens, das keine der Mehrfachleistungen umfasst, vergrößert oder maximiert wird.
• Vorzugsweise überschneidet sich mindestens eine der überlappenden Hautflächen [a]/[b], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergeben, nur teilweise und/oder nicht mit mindestens einer anderen überlappenden Hautfläche [a]/[b], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergibt.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B) und eine oder alle der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten Mehrfachleistungen in beliebiger Reihenfolge, getrennt, nacheinander, gemeinsam, gleichzeitig oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden.
• Darüber hinaus kann jeder Schritt (A), jeder Schritt (B) und jede der mehrfachen Darbietungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, unabhängig voneinander nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination aus einem oder mehreren der anderen Schritte (A), Schritte (B) und der mehrfachen Darbietungen durchgeführt werden. Vorzugsweise gelten die Ausführungen, die sich darauf beziehen, ob einer der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) abgeschlossen werden kann oder nicht, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird, mutatis mutandis auch für Schritt (A), Schritt (B) und die mehrfachen Leistungen, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung als solche zu verstehen:
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung;
• - für die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung;
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B); und/oder
• - für die Schritte (A) und/oder (B),
ist unabhängig und mutatis mutandis auf den bevorzugteren Aspekt aller Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anwendbar, d.h. auf den obigen Aspekt der vorliegenden Erfindung, der die mehrfachen Ausführungen umfasst. Dabei ist es zu verstehen, dass jede Mehrfachausführung der Schritte (A) und/oder (B) unabhängig voneinander gemäß jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen durchgeführt werden kann. So kann z. B. eine Wiederholung von Schritt (A) auf die gleiche Weise wie eine andere Wiederholung von Schritt (A) durchgeführt werden oder auch nicht, z. B. in Bezug auf das verwendete Mittel (z. B. Hautpflegemittel), die Konzentration, die Größe der Hautfläche usw. Dasselbe gilt für Schritt (B), z. B. in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en), ihre Konzentrationen, ob sie durch topische Anwendung oder durch Injektion verabreicht werden, die Größe der Hautfläche usw. So kann in einer Wiederholung von Schritt (B) beispielsweise eine Menge von 100 IU der immunmodulatorischen Substanz verabreicht werden, während in einer anderen Wiederholung 200 IU verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Wiederholungen der Schritte (A) und/oder (B) in gleicher Weise durchgeführt.
• Alternativ, in einem bevorzugten Aspekt aller hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz bzw. immunmodulierende Substanzen, vorzugsweise IL-2, und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus ihnen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (C) Verabreichung der immunmodulatorischen Substanz(en), vorzugsweise IL-2, auf die Haut des Subjekts,
wobei Schritt (A) und/oder Schritt (C) mehrfach durchgeführt wird,
und auf das Verfahren als solche.
• Vorzugsweise wird Schritt (A) und/oder Schritt (C) 2 bis 3000 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal und noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt. Vorzugsweise wird der Schritt (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise werden Schritt (A) und Schritt (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A) die Haut ein Hautbereich [a] und in Schritt (C) die Haut ein Hautbereich [c].
• Vorzugsweise werden die Mehrfachleistungen so durchgeführt, dass die Flächensumme der sich überlappenden Hautflächen [a]/[c], die sich aus dem Verfahren mit Mehrfachleistungen ergibt, im Vergleich zu der Flächensumme des Verfahrens, das keine der Mehrfachleistungen umfasst, vergrößert oder maximiert wird.
• Vorzugsweise überschneidet sich mindestens eine der überlappenden Hautflächen [a]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergeben, nur teilweise und/oder nicht mit mindestens einer anderen überlappenden Hautfläche [a]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergibt.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (C) und eine oder alle der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten Mehrfachleistungen in beliebiger Reihenfolge, getrennt, nacheinander, gemeinsam, gleichzeitig oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden.
• Darüber hinaus kann jeder der Schritte (A), (C) und jede oder alle der mehrfachen Leistungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, unabhängig voneinander nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon in Bezug auf den oder die anderen Schritt(e) (A), Schritt(e) (C) und die mehrfachen Leistungen durchgeführt werden.
• Vorzugsweise gelten die Ausführungsformen, die sich darauf beziehen, ob einer der Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) abgeschlossen werden kann oder nicht, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird, mutatis mutandis auch für Schritt (A), Schritt (B) und die mehrfachen Leistungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist jede hierin beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung als solche zu verstehen:
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung;
• - für die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung;
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C); und/oder
• - für die Schritte (A) und/oder (C),
ist unabhängig und mutatis mutandis auf den noch bevorzugteren Aspekt aller Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anwendbar, d.h. auf den obigen Aspekt der vorliegenden Erfindung, der die mehrfachen Aufführungen umfasst. Dabei ist es zu verstehen, dass jede Mehrfachausführung der Schritte (A) und/oder (C) in Wiederholungsschritten unabhängig voneinander gemäß jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen durchgeführt werden kann. So kann z. B. eine Wiederholung von Schritt (A) auf die gleiche Weise wie eine andere Wiederholung von Schritt (A) durchgeführt werden oder auch nicht, z. B. im Hinblick auf das verwendete Mittel (z. B. Hautpflegemittel), die Konzentration, die Größe der Hautfläche usw. Gleiches gilt für Schritt (C), z. B. in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en), deren Konzentrationen, ob durch topische Anwendung oder durch Injektion verabreicht, die Größe der Hautfläche usw. Vorzugsweise werden die Wiederholungen der Schritte (A) und/oder (C) in gleicher Weise durchgeführt.
• In einem noch bevorzugteren Aspekt aller hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz bzw. immunmodulierende Substanzen und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus ihnen besteht:
1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
2. (B) Verabreichung der immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Subjekts; und
3. (C) Verabreichung der immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden),
wobei Schritt (A), Schritt (B) und/oder Schritt (C) mehrfach durchgeführt wird,
und auf das Verfahren als solche.
• Vorzugsweise werden Schritt (A), Schritt (B) und/oder Schritt (C) 2 bis 3000 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal und noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird der Schritt (B) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird der Schritt (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise werden Schritt (A), Schritt (B) und Schritt (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Noch bevorzugter wird Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt, und die Schritte (B) und (C) werden 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A) die Haut ein Hautbereich [a], in Schritt (B) die Haut ein Hautbereich [b] und in Schritt (C) die Haut ein Hautbereich [c].
• Noch bevorzugter werden die Mehrfachvorführungen so durchgeführt, dass die Flächensumme der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[c] und/oder [a]/[b]/[c], noch bevorzugter die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b] und/oder [a]/[b]/[c], noch bevorzugter die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergeben, im Vergleich zur Flächensumme des Verfahrens, das keine der mehreren Leistungen umfasst, vergrößert oder maximiert werden.
• Vorzugsweise überschneidet sich mindestens eine der sich überlappenden Hautflächen [a]/[b] und/oder [a]/[b]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Darbietungen ergeben, nur teilweise und/oder nicht mit mindestens einer anderen der sich überlappenden Hautfläche(n) [a]/[b] und/oder [a]/[b]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Darbietungen ergeben.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B), Schritt (C) und eine oder alle der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten Mehrfachleistungen in beliebiger Reihenfolge, getrennt, nacheinander, zusammen, gleichzeitig oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden.
• Darüber hinaus kann jeder der Schritte (A), (B), (C) und jede der mehrfachen Darbietungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, unabhängig voneinander nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon in Bezug auf einen oder mehrere der anderen Schritte (A), Schritte (B), Schritte (C) und mehrfachen Darbietungen durchgeführt werden.
• Vorzugsweise gelten die Ausführungsformen, die sich darauf beziehen, ob einer der Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) abgeschlossen werden kann oder nicht, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird, mutatis mutandis auch für Schritt (A), Schritt (B), Schritt (C) und die mehrfachen Leistungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich von selbst, dass jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung:
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung;
• - für die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung;
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) und/oder (C); und/oder
• - für die Schritte (A), (B) und/oder (C),
ist unabhängig und mutatis mutandis auf den noch bevorzugteren Aspekt aller Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anwendbar, d.h. auf den obigen Aspekt der vorliegenden Erfindung, der die mehrfachen Ausführungen umfasst. Dabei ist es zu verstehen, dass jede Mehrfachausführung der Schritte (A), (B) und/oder (C) unabhängig voneinander gemäß jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen durchgeführt werden kann. So kann z. B. eine Wiederholung von Schritt (A) auf die gleiche Weise wie eine andere Wiederholung von Schritt (A) durchgeführt werden oder auch nicht, z. B. in Bezug auf das verwendete Mittel (z. B. Hautpflegemittel), die Konzentration, die Größe der Hautfläche usw. Gleiches gilt für die Schritte (B) und/oder (C), z. B. hinsichtlich der immunmodulatorischen Substanz(en), ihrer Konzentrationen, ob durch topische Anwendung oder durch Injektion verabreicht, der Größe der Hautfläche usw. Vorzugsweise werden die Wiederholungen der Schritte (A), (B) und/oder (C) in gleicher Weise durchgeführt.
• In einem weiteren, noch bevorzugteren Aspekt aller hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei Schritt (B) ein zweites Mal als (B₁) durchgeführt wird, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (B₁) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (Bi) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind,
wobei Schritt (A), Schritt (B) und/oder Schritt (Bi) mehrfach durchgeführt wird,
und auf das Verfahren als solche.
• Vorzugsweise werden Schritt (A), Schritt (B) und/oder Schritt (B₁) 2 bis 3000 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal und noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt. Vorzugsweise wird der Schritt (B) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird der Schritt (B₁) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise werden Schritt (A), Schritt (B) und Schritt (B₁) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Noch bevorzugter wird der Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal und die Schritte (B) und (B₁) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A) die Haut eine Hautfläche [a], in Schritt (B) die Haut eine Hautfläche [b] und in Schritt (Bi) die Haut eine Hautfläche [b₁ ].
• Noch bevorzugter werden die Mehrfachvorführungen so durchgeführt, dass die Flächensumme der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b]/[b₁], noch bevorzugter die Flächensumme der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b] und/oder [a]/[b₁], die sich aus dem Verfahren mit Mehrfachvorführungen ergibt, im Vergleich zur Flächensumme der sich überlappenden Hautflächen [a]/[b], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b]/[b₁], noch bevorzugter im Vergleich zur Flächensumme der sich überlappenden Hautflächen [a]/[b] und/oder [a]/[b₁], des Verfahrens, das keine der Mehrfachleistungen umfasst, vergrößert oder maximiert wird. Die Bevorzugung in Bezug auf die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b] und/oder [a]/[b₁] gilt insbesondere für jede hierin beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird.
• Vorzugsweise überschneidet sich mindestens einer der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b]/[b₁], noch bevorzugter die überlappenden Hautbereiche [a]/[b] und/oder [a]/[b₁], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Darbietungen ergeben, nur teilweise überlappen und/oder sich nicht mit mindestens einem weiteren überlappenden Hautbereich [a]/[b], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b]/[b₁], noch bevorzugter einem weiteren überlappenden Hautbereich [a]/[b] und/oder [a]/[b₁], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Darbietungen ergeben, überlappen. Die Bevorzugung in Bezug auf die überlappenden Hautbereiche [a]/[b] und/oder [a]/[b₁ ] gilt insbesondere für jede hierin beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren so durchgeführt, dass sich keine der Hautflächen [b] und die Hautflächen [b₁] überlappen und/oder sie voneinander entfernt sind oder die Überlappung minimiert ist. Vorzugsweise wird der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche und/oder sich überlappender Hautbereiche in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Noch bevorzugter, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren so durchgeführt, dass kein überlappender Hautbereich [b]/[b₁] gebildet wird oder der überlappende Hautbereich [b]/[b₁] minimiert wird. Noch bevorzugter überlappt keiner der Hautbereiche [b] und/oder überlappenden Hautbereiche [a]/[b] mit einem der Hautbereiche [b₁] und/oder überlappenden Hautbereiche [a]/[b₁] und/oder die Flächensumme der Überlappung(en) dieser ist minimiert. Vorzugsweise ist der Abstand gleich dem Abstand der Hautfläche [b] zur Hautfläche [b₁] und/oder dem Abstand der überlappenden Hautflächen [a]/[b] und/oder [a]/[b]/[c] zu [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c] definiert. Vorzugsweise wird der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche und/oder sich überlappender Hautbereiche in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und eine oder alle der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten Mehrfachleistungen in beliebiger Reihenfolge, getrennt, nacheinander, kombiniert, gleichzeitig oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden.
• Darüber hinaus kann jeder der Schritte (A), (B), (B₁) und jede oder alle der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten mehrfachen Darbietungen unabhängig, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon in Bezug auf einen oder mehrere der anderen Schritte (A), Schritte (B), Schritte (B i) und mehrfachen Darbietungen durchgeführt werden.
• Vorzugsweise gelten die Ausführungen, die sich darauf beziehen, ob einer der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) abgeschlossen werden kann oder nicht, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird, mutatis mutandis auch für Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und die mehrfachen Leistungen, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung als solche zu verstehen:
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung;
• - für die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung;
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) und/oder (B₁); und/oder - für die Schritte (A), (B) und/oder (B₁),
ist unabhängig und mutatis mutandis auf den noch bevorzugteren Aspekt aller Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anwendbar, d.h. auf den obigen Aspekt der vorliegenden Erfindung, der die Mehrfachausführungen umfasst. Dabei ist es zu verstehen, dass jede Mehrfachdurchführung der Schritte (A), (B) und/oder (B₁) unabhängig voneinander gemäß jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen durchgeführt werden kann. So kann z. B. eine Wiederholung von Schritt (A) auf die gleiche Weise wie eine andere Wiederholung von Schritt (A) durchgeführt werden oder auch nicht, z. B. in Bezug auf das verwendete Mittel (z. B. Hautpflegemittel), die Konzentration, die Größe der Hautfläche usw. Gleiches gilt für die Schritte (B) und/oder (Bi), z. B. in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en), deren Konzentrationen, ob durch topische Anwendung oder durch Injektion verabreicht, die Größe der Hautfläche usw. Vorzugsweise werden die Wiederholungen der Schritte (A), (B) und/oder (Bi) in gleicher Weise durchgeführt.
• In einem noch bevorzugteren Aspekt aller hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (B₁) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (B), Schritt (B₁) und Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) voneinander verschieden sind,
wobei Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C) mehrfach durchgeführt wird,
und auf das Verfahren als solche.
• Vorzugsweise werden Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C) 2 bis 3000 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal und noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt. Vorzugsweise wird der Schritt (B) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird der Schritt (B₁) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird der Schritt (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise werden Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und Schritt (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Noch bevorzugter wird der Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal und die Schritte (B), (B₁) und (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise handelt es sich in Schritt (A) um einen Hautbereich [a], in Schritt (B) um einen Hautbereich [b] und in Schritt (B₁) um einen Hautbereich [b₁] und in Schritt (C) um einen Hautbereich [c].
• Vorzugsweise werden die Mehrfachleistungen so durchgeführt, dass die Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁ ], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], vorzugsweise der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], besonders bevorzugt der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergeben, im Vergleich zur Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], vorzugsweise der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], vergrößert bzw. maximiert ist, [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], besonders bevorzugt der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], des Verfahrens, das keine der Mehrfachleistungen umfasst. Die Vorliebe für die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] und besonders bevorzugt die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] gilt insbesondere für jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird.
• Vorzugsweise ist mindestens einer der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁ ]/[c], vorzugsweise der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise einer der überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergeben, sich nur teilweise mit mindestens einem anderen überlappenden Hautbereich [a]/[b] überlappt und/oder nicht überlappt, [a]/[b₁], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], vorzugsweise mit einem weiteren überlappenden Hautbereich [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise eine weitere überlappende Hautfläche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergibt. Die Präferenz für die überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] und besonders bevorzugt die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] gilt insbesondere für jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird.
• Noch bevorzugter ist es, insbesondere bei jeder hierin beschriebenen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, das Verfahren so durchzuführen, dass sich keine der Hautflächen [b] und die Hautflächen [b₁] überlappen und/oder sie voneinander beabstandet sind oder die Überlappung minimiert ist. Vorzugsweise ist der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche und/oder sich überlappender Hautbereiche in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen angegeben.
• Noch bevorzugter ist insbesondere für jede hierin beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird, dass das Verfahren so durchgeführt wird, dass keine überlappende Hautfläche [b]/[b₁ ] gebildet wird oder die überlappende Hautfläche [b]/[b₁] minimiert wird. Noch bevorzugter ist, dass keiner der Hautbereiche [b], überlappenden Hautbereiche [a]/[b] oder überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] mit einem der Hautbereiche [b₁ ], überlappenden Hautbereiche [a]/[b₁] und/oder überlappenden Hautbereiche [a]/[b₁]/[c] überlappt und/oder die Flächensumme der Überlappung(en) dieser minimiert ist. Vorzugsweise wird der Abstand solcher voneinander beabstandeter Hautbereiche und/oder überlappender Hautbereiche in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Vorzugsweise können Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi) und eine oder alle der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten Mehrfachleistungen in beliebiger Reihenfolge, getrennt, nacheinander, kombiniert, gleichzeitig oder in einer beliebigen Kombination davon durchgeführt werden.
• Darüber hinaus kann jeder der Schritte (A), (B), (Bi) und jede oder alle der mehrfachen Leistungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, unabhängig, nacheinander, gleichzeitig, getrennt, zusammen oder in einer beliebigen Kombination davon in Bezug auf einen oder mehrere der anderen Schritte (A), Schritte (B), Schritte (B₁) und mehrfachen Leistungen durchgeführt werden.
• Vorzugsweise gelten die Ausführungen, die sich darauf beziehen, ob einer der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) abgeschlossen werden kann oder nicht, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird, mutatis mutandis auch für Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi), Schritt (C) und die mehrfachen Leistungen, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung als solche zu verstehen:
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung;
• - für die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung;
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B), (Bi) und/oder (C); und/oder
• - für die Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C),
ist unabhängig und mutatis mutandis auf den noch bevorzugteren Aspekt aller Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anwendbar, d.h. auf den obigen Aspekt der vorliegenden Erfindung, der die mehrfachen Ausführungen umfasst. Dabei ist es zu verstehen, dass jede Mehrfachdurchführung der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) unabhängig voneinander gemäß einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen durchgeführt werden kann. So kann z. B. eine Wiederholung von Schritt (A) auf die gleiche Weise wie eine andere Wiederholung von Schritt (A) durchgeführt werden oder auch nicht, z. B. in Bezug auf das verwendete Mittel (z. B. Hautpflegemittel), die Konzentration, die Größe der Hautfläche usw. Gleiches gilt für die Schritte (B), (Bi) und/oder (C), z. B. hinsichtlich der immunmodulatorischen Substanz(en), deren Konzentrationen, ob durch topische Anwendung oder durch Injektion verabreicht, der Größe der Hautfläche usw. Vorzugsweise werden die Wiederholungen der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) in gleicher Weise durchgeführt.
• In einem noch bevorzugteren Aspekt aller hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine immunmodulatorische Substanz(en) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  und das Verfahren umfasst, vorzugsweise besteht es aus:
• einen ersten Satz von Schritten, der vorzugsweise aus folgenden Schritten besteht:
  1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
  2. (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
  3. (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, und
• eine zweite Gruppe von Schritten, die vorzugsweise aus folgenden Schritten besteht:
  • (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
  • (B₁) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und
  • (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (Bi) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind,
wobei in der ersten Gruppe von Schritten oder in der zweiten Gruppe von Schritten oder in beiden Schritt (A), Schritt (B), Schritt (B₁) und/oder Schritt (C) mehrfach durchgeführt wird,
und auf das Verfahren als solche.
• Vorzugsweise wird in der ersten Gruppe von Schritten oder in der zweiten Gruppe von Schritten oder in beiden Schritt (A), Schritt (B), Schritt (B₁) und/oder Schritt (C) durchgeführt, vorzugsweise unabhängig voneinander, 2 bis 3000 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird in der ersten Gruppe von Schritten oder in der zweiten Gruppe von Schritten oder in beiden Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird in der ersten Gruppe von Schritten oder in der zweiten Gruppe von Schritten oder in beiden Schritt (B) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird die erste Gruppe von Schritten oder die zweite Gruppe von Schritten oder beide Schritte (B₁) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise wird in der ersten Gruppe von Schritten oder in der zweiten Gruppe von Schritten oder in beiden Schritt (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise werden in der ersten Gruppe von Schritten oder in der zweiten Gruppe von Schritten oder in beiden Schritt (A), Schritt (B), Schritt (B₁) und Schritt (C) 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Noch bevorzugter wird in der ersten Gruppe von Schritten oder in der zweiten Gruppe von Schritten oder in beiden Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt und die Schritte (B) und (C) werden 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, weiter bevorzugt 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Noch bevorzugter wird in der ersten Gruppe von Schritten oder in der zweiten Gruppe von Schritten oder in beiden Schritt (A) 2 bis 50 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt und die Schritte (Bi) und (C) werden 2 bis 3000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 1000 Mal, noch bevorzugter 2 bis 10 Mal, noch bevorzugter 2 bis 5 Mal durchgeführt.
• Vorzugsweise sind die in jedem der Schritte (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) gleich oder verschieden, vorzugsweise sind sie identisch.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede hier beschriebene Ausführungsform von Schritt (A) unabhängig für jeden der Schritte (A). Daher können die Schritte (A) gleich sein oder auch nicht, z. B. in Bezug auf die Art der Erzeugung, die Konzentration, die Größe der Hautfläche usw. Vorzugsweise sind die Schritte (A) identisch.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede hier beschriebene Ausführungsform von Schritt (C) unabhängig für jeden der Schritte (C). Daher können die Schritte (C) gleich sein oder auch nicht, z. B. in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en), ihre Konzentrationen, ob sie durch topische Anwendung oder durch Injektion verabreicht werden, die Größe der Hautfläche usw. Vorzugsweise sind die Schritte (C) identisch.
• Vorzugsweise,
  in der ersten Reihe von Schritten in Schritt (A) die Haut aus einem Hautbereich [a], in Schritt (B) die Haut aus einem Hautbereich [b] und in Schritt (C) die Haut aus einem Hautbereich [c] besteht, und
  in der zweiten Reihe von Schritten in Schritt (A) die Haut aus einem Hautbereich [a], in Schritt (B) die Haut aus einem Hautbereich [b] und in Schritt (B₁) die Haut aus einem Hautbereich [b₁] besteht.
• Vorzugsweise werden die Mehrfachleistungen so durchgeführt, dass die Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁ ], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], vorzugsweise der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], besonders bevorzugt der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergeben, im Vergleich zur Flächensumme der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], vorzugsweise der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], vergrößert oder maximiert werden, [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], besonders bevorzugt der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁ ]/[c], des Verfahrens, das keine der Mehrfachleistungen umfasst. Die Vorliebe für die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁ ], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] und besonders bevorzugt die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] gilt insbesondere für jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird.
• Vorzugsweise ist mindestens einer der sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁ ]/[c], vorzugsweise der überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise einer der überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergeben, sich nur teilweise mit mindestens einem anderen überlappenden Hautbereich [a]/[b] überlappt und/oder nicht überlappt, [a]/[b₁], [a]/[b]/[c], [a]/[b₁]/[c] und/oder [a]/[b]/[b₁]/[c], vorzugsweise mit einem weiteren überlappenden Hautbereich [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise eine weitere überlappende Hautfläche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c], die sich aus dem Verfahren mit mehreren Leistungen ergibt. Die Präferenz für die überlappenden Hautbereiche [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] und besonders bevorzugt die sich überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c] gilt insbesondere für jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird.
• Vorzugsweise, insbesondere bei jeder hierin beschriebenen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren so durchgeführt, dass sich keine der Hautflächen [b] und der Hautflächen [b₁] überlappen und/oder sie voneinander beabstandet sind oder die Überlappung minimiert ist. Vorzugsweise wird der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche und/oder sich überlappender Hautbereiche in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Noch bevorzugter ist insbesondere für jede hierin beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird, dass das Verfahren so durchgeführt wird, dass keine überlappende Hautfläche [b]/[b₁ ] gebildet wird oder die überlappende Hautfläche [b]/[b₁] minimiert wird. Noch weiter bevorzugt überlappt keiner der Hautbereiche [b], überlappenden Hautbereiche [a]/[b] oder überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c] mit einem der Hautbereiche [b₁ ], überlappenden Hautbereiche [a]/[b₁] und/oder überlappenden Hautbereiche [a]/[b₁]/[c] und/oder die Flächensumme der Überlappung(en) dieser ist minimiert. Noch bevorzugter ist es, wenn sich keine der überlappenden Hautflächen [a]/[b]/[c] mit einer der überlappenden Hautflächen [a]/[b₁]/[c] überlappen und/oder sie zu einer der überlappenden Hautflächen [a]/[b]/[c] beabstandet sind und/oder die Flächensumme der Überlappung(en) dieser minimiert ist. Vorzugsweise wird der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche und/oder überlappender Hautbereiche in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist jede der hier beschriebenen Ausführungsformen zu verstehen:
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung;
• - für die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung;
• - für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in den Schritten (B), (B₁) und/oder (C); und/oder
• - für die Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C),
ist unabhängig und mutatis mutandis auf den noch bevorzugteren Aspekt aller Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anwendbar, d.h. auf den obigen Aspekt der vorliegenden Erfindung, der die mehrfachen Ausführungen umfasst. Dabei ist es zu verstehen, dass jede Mehrfachdurchführung der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) unabhängig voneinander gemäß einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen durchgeführt werden kann. So kann z. B. eine Wiederholung von Schritt (A) auf die gleiche Weise wie eine andere Wiederholung von Schritt (A) durchgeführt werden oder auch nicht, z. B. in Bezug auf das verwendete Mittel (z. B. Hautpflegemittel), die Konzentration, die Größe der Hautfläche usw. Gleiches gilt für die Schritte (B), (Bi) und/oder (C), z. B. hinsichtlich der immunmodulatorischen Substanz(en), deren Konzentrationen, der Verabreichung durch topische Anwendung oder durch Injektion, der Größe der Hautfläche usw. Vorzugsweise werden die Wiederholungen der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) in gleicher Weise durchgeführt.
• Vorzugsweise gelten die Ausführungen, die sich darauf beziehen, ob einer der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) abgeschlossen werden kann oder nicht, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird, mutatis mutandis auch für Schritt (A), Schritt (B), Schritt (Bi), Schritt (C), mehrere Leistungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen:
• - die überlappende Hautfläche [a]/[b] und/oder die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[b];
• - die überlappende Hautfläche [b]/[c] und/oder die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [b]/[c];
• - die überlappende Hautfläche [a]/[c] und/oder die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[c];
• - die überlappende Hautfläche [a]/[b]/[c] und/oder die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[b]/[c];
• - die überlappende Hautfläche [a]/[b₁] und/oder die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[b₁];
• - die überlappende Hautfläche [b₁ ]/[c] und/oder die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [b₁]/[c];
• - die überlappende Hautfläche [a]/[b₁]/[c] und/oder die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[b₁]/[c];
• - die überlappende Hautfläche [a]/[b]/[b₁]/[c] und/oder die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[b]/[b₁]/[c];
• - die Flächensumme der überlappenden Hautflächen [a]/[b] und/oder [a]/[b]/[c];
• - die Flächensumme der sich überlappenden Hautflächen [a]/[b] und/oder [a]/[b₁];
• - die Flächensumme der sich überlappenden Hautflächen [a]/[b], [a]/[b₁], [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c];
• - die Flächensumme der sich überschneidenden Hautflächen [a]/[b]/[c] und/oder [a]/[b₁]/[c]
• - den überlappenden Hautbereich [a]/[b] und gegebenenfalls die überlappenden Hautbereiche [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c]; und/oder
• - die Flächensumme der überlappenden Hautfläche [a]/[b] und gegebenenfalls der überlappenden Hautflächen [a]/[b]/[c], [a]/[b₁] und/oder [a]/[b₁]/[c],
können unabhängig voneinander eine beliebige Größe haben, die ausreicht, um die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen. Vorzugsweise ist/sind die Hautfläche und/oder die Flächensumme vergrößert oder maximiert. Die Hautfläche und/oder die Flächensumme kann sogar eine Größe von etwa 1 m² oder weniger haben. Vorzugsweise beträgt die Hautfläche 1.000 cm² oder weniger, noch bevorzugter 500 cm² oder weniger, noch bevorzugter 100 cm² oder weniger, noch bevorzugter 50 cm² oder weniger, noch bevorzugter 25 cm² oder weniger, weiter bevorzugt 10 cm² , noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger. In der Regel ist die Hautfläche nicht kleiner als 0,5 cm². Daher ist eine Untergrenze für die Hautfläche vorzugsweise 0,5 cm² oder mehr, noch bevorzugter 1 cm² oder mehr, noch bevorzugter 2 cm² oder mehr.
• Vorzugsweise wird das Verfahren, falls zutreffend, einschließlich einer oder aller der mehrfachen Leistungen, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, mit einer Häufigkeit von einmal pro Tag oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro 2 Tage oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro 3 Tage oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro 4 Tage oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro 5 Tage oder weniger oft, weiterhin bevorzugt einmal pro Woche oder weniger oft, weiterhin bevorzugt einmal pro 2 Wochen oder weniger oft, weiterhin bevorzugt einmal pro Monat oder weniger oft durchgeführt. In der Regel gibt es keine Obergrenze für die Häufigkeit, solange die positiven Wirkungen erzielt werden können oder erhalten bleiben. Außerdem kann es im Interesse der behandelten Person und im Hinblick auf Aufwand und Kosteneffizienz sein, das Verfahren so selten wie möglich durchzuführen. Dennoch kann eine Obergrenze darin bestehen, dass das Verfahren vorzugsweise einmal alle zwei Monate oder öfter, vorzugsweise einmal alle 6 Wochen oder öfter, durchgeführt wird. Vorzugsweise wird das Verfahren mit einer Häufigkeit von einmal pro Tag bis einmal pro zwei Monate durchgeführt, noch bevorzugter einmal pro 2 Tage bis einmal pro zwei Monate, noch bevorzugter einmal pro 2 Tage bis einmal pro Monate, noch bevorzugter einmal pro 3 Tage bis einmal pro 6 Wochen, noch bevorzugter einmal pro 4 Tage bis einmal pro 6 Wochen, weiterhin bevorzugt einmal pro 5 Tage bis einmal pro Monat, weiterhin einmal pro Woche bis einmal pro 2 Wochen.
• Vorzugsweise werden die Schritte (A) und (B); Schritte (A) und (C); Schritte (A), (B) und (C); Schritte (A), (B) und (Bi); und/oder die Schritte (A), (B), (B₁) und (C), falls zutreffend, einschließlich einer oder aller der mehrfachen Leistungen, werden mit einer Häufigkeit von einmal pro Tag oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro 2 Tage oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro 3 Tage oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro 4 Tage oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro 5 Tage oder weniger oft, weiter bevorzugt einmal pro Woche oder weniger oft, noch weiter bevorzugt einmal pro 2 Wochen oder weniger oft, noch bevorzugter einmal pro Monat oder weniger oft durchgeführt. Gewöhnlich gibt es keine Obergrenze für die Häufigkeit, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch kann eine Obergrenze vorzugsweise darin bestehen, dass die Schritte (A) und (B), noch bevorzugter die Schritte (A), (B) und (C); die Schritte (A), (B) und (Bi); und/oder die Schritte (A), (B), (B₁) und (C), falls zutreffend, einschließlich einer oder aller der mehrfachen Darbietungen, mit einer Häufigkeit von einmal alle zwei Monate oder öfter, noch bevorzugter einmal alle 6 Wochen oder öfter, durchgeführt werden. Vorzugsweise werden die Schritte (A) und (B), noch bevorzugter die Schritte (A), (B) und (C); die Schritte (A), (B) und (Bi); und/oder die Schritte (A), (B), (B₁) und (C), falls zutreffend, einschließlich einer oder aller der mehrfachen Leistungen, werden mit einer Häufigkeit von einmal pro Tag bis einmal pro zwei Monate, bevorzugter einmal pro 2 Tage bis einmal pro zwei Monate, noch bevorzugter einmal pro 2 Tage bis einmal pro Monat, noch bevorzugter einmal pro 3 Tage bis einmal pro 6 Wochen, noch bevorzugter einmal pro 4 Tage bis einmal pro 6 Wochen, weiterhin bevorzugt einmal pro 5 Tage bis einmal pro Monat, noch bevorzugter einmal pro Woche bis einmal pro 2 Wochen durchgeführt.
• Vorzugsweise wird das Verfahren, falls zutreffend, einschließlich einer oder aller der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten mehrfachen Leistungen, innerhalb von 5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 0,5 Stunden oder weniger, noch weiter bevorzugt innerhalb von 15 min oder weniger, noch weiter bevorzugt innerhalb von 5 min oder weniger, noch weiter bevorzugt innerhalb von 1 min oder weniger durchgeführt. Es gibt keine Untergrenze für den Zeitraum, innerhalb dessen das Verfahren durchgeführt werden kann, und es kann im Interesse des behandelten Subjekts sein, den Zeitraum so kurz wie möglich zu halten. Bei Verwendung einer Zusammensetzung wie einer Creme, die alle Wirkstoffe von beispielsweise Schritt (A), (B) und (C) umfasst, kann das topische Auftragen der Creme auf die Haut beispielsweise nur eine Sekunde dauern, oder bei Verwendung eines Injektionsstifts sogar noch weniger. Bei Verwendung eines Injektionsstifts kann sie sogar noch kürzer sein. Vorzugsweise wird das Verfahren innerhalb von 5 Stunden oder weniger und 0,05 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 3 Stunden oder weniger und 0,5 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 1 Stunde oder weniger und 1 Sekunde oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 0,5 Stunden oder weniger 1 Sekunde oder mehr, noch weiter bevorzugt innerhalb von 15 Minuten oder weniger 1 Sekunde und/oder mehr, noch weiter bevorzugt innerhalb von 5 Minuten oder weniger und 2 Sekunden oder mehr durchgeführt.
• Wie bereits oben erwähnt, ist es bei allen hierin beschriebenen Ausführungsformen bevorzugt, dass sich die einzelnen durch die Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) erzeugten Wirkungen zumindest teilweise und/oder vollständig sowohl zeitlich als auch räumlich überschneiden, um beispielsweise gegenseitig abhängig, unterstützend, interaktiv, komplementär, additiv, synergetisch und/oder auf andere Weise zusammen zu wirken. Es ist daher zu verstehen, dass das Verfahren entsprechend durchgeführt werden sollte. Daher wird vorzugsweise das Verfahren, falls zutreffend, einschließlich einer oder aller der mehrfachen Leistungen, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, so durchgeführt, dass die durch Schritt (A) erzeugte Akkumulation, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhte sO₂ und/oder erhöhte rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung, die in Schritt (A) erzeugt werden, sich zeitlich teilweise und/oder vollständig mit dem Vorhandensein der immunmodulatorischen Substanz(en), vorzugsweise der erhöhten Konzentration und/oder der Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), in der Haut überschneiden, die durch das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) in Schritt (B), (B₁) und/oder (C) und noch bevorzugter, falls zutreffend, in einigen oder allen der mehrfachen Ausführungen erzeugt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en), vorzugsweise der erhöhten Konzentration und/oder Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), die in der Haut vorhanden ist/sind, um eine wirksame Konzentration und/oder Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), wobei diese Menge zwischen den einzelnen Personen variieren kann. Ebenso kann die zeitliche Überlappung von Subjekt zu Subjekt variieren.
• Vorzugsweise werden die Schritte (A) und (B); die Schritte (A) und (C); die Schritte (A), (B) und (C); die Schritte (A), (B) und (Bi); und/oder die Schritte (A), (B), (Bi) und (C), falls zutreffend, einschließlich einer oder aller der hierin beschriebenen Mehrfachleistungen innerhalb von 5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 0.5 Stunden oder weniger, noch mehr bevorzugt innerhalb von 15 min oder weniger, weiter bevorzugt innerhalb von 5 min oder weniger, noch weiter bevorzugt innerhalb von 1 min oder weniger. Es gibt keine Untergrenze für den Zeitraum, innerhalb dessen das Verfahren durchgeführt werden kann, und es kann im Interesse des behandelten Subjekts sein, den Zeitraum so kurz wie möglich zu halten. Bei Verwendung einer Zusammensetzung wie einer Creme, die alle Wirkstoffe von beispielsweise Schritt (A), (B) und (C) umfasst, kann das topische Auftragen der Creme auf die Haut beispielsweise nur eine Sekunde dauern, oder bei Verwendung eines Injektionsstifts sogar noch weniger. Vorzugsweise werden die Schritte (A) und (B), noch bevorzugter die Schritte (A), (B) und (C); die Schritte (A), (B) und (Bi); und/oder die Schritte (A), (B), (B₁) und (C), falls zutreffend, einschließlich einiger oder aller der mehrfachen Leistungen, innerhalb von 5 Stunden oder weniger und 0,05 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 3 Stunden oder weniger und 0.5 sec oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 1 Stunde oder weniger und 1 sec oder mehr, noch bevorzugter innerhalb von 0,5 Stunden oder weniger 1 sec oder mehr, noch weiter bevorzugt innerhalb von 15 min oder weniger 1 sec und/oder mehr, noch weiter bevorzugt innerhalb von 5 min oder weniger und 2 sec oder mehr.
• Vorzugsweise werden die Schritte (A) und (B); Schritte (A) und (C); Schritte (A), (B) und (C); Schritte (A), (B) und (Bi); ₁₂z. B. insbesondere durch die nachfolgenden Schritte (A-6) bis (A-8)), je nachdem, was zutrifft, teilweise und/oder vollständig zeitlich mit dem Vorhandensein der immunmodulatorischen Substanz(en) in der Haut überlappt, die in einem oder mehreren, vorzugsweise in allen Schritten (B), (B₁) und/oder (C) und noch bevorzugter, falls zutreffend, in einigen oder allen der mehrfachen Darbietungen verabreicht werden. Noch bevorzugter ist die Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), die in der Haut vorhanden ist, eine wirksame Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), wobei diese Menge zwischen einzelnen Subjekten variieren kann.
• Vorzugsweise ist es so zu verstehen, dass sich die einzelnen Wirkungen, die durch die Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) erzeugt werden, teilweise und/oder vollständig zeitlich überschneiden, um z.B. gegenseitig abhängig, unterstützend, interaktiv, komplementär, additiv, zusammenwirkend und/oder synergetisch zu sein.
• Vorzugsweise werden die Schritte (A) und (B); Schritte (A) und (C); Schritte (A), (B) und (C); Schritte (A), (B) und (Bi); und/oder die Schritte (A), (B), (Bi) und (C), falls zutreffend, einschließlich einer oder aller der mehrfachen Leistungen, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, so durchgeführt werden, dass die durch Schritt (A), (B), (B) und (C) erzeugte Akkumulation, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhte sO₂ und/oder erhöhte rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung, die durch Schritt (A) erzeugt werden, sich zeitlich teilweise und/oder vollständig mit dem Vorhandensein der immunmodulatorischen Substanz(en) überschneiden, vorzugsweise mit der erhöhten Konzentration und/oder Menge der immunmodulatorischen Substanz(en) in der Haut, die durch das Verabreichen der immunmodulatorischen Substanz(en) in Schritt (B), (Bi) und/oder (C) erzeugt wird, und noch bevorzugter, falls zutreffend, in einigen oder allen der mehrfachen Ausführungen. Vorzugsweise handelt es sich bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en), vorzugsweise der erhöhten Konzentration und/oder Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), die in der Haut vorhanden ist/sind, um eine wirksame Konzentration und/oder Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), wobei diese Menge zwischen den einzelnen Personen variieren kann. Ebenso kann die zeitliche Überlappung von Subjekt zu Subjekt variieren.
• Vorzugsweise ist die zeitliche Überlappung, unabhängig davon, ob es sich um eine teilweise oder vollständige Überlappung handelt, ausreichend, um die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, und kann zwischen einzelnen Subjekten variieren. Vorzugsweise beträgt sie 2 Minuten oder mehr, noch bevorzugter 5 Minuten oder mehr, noch bevorzugter 10 Minuten oder mehr, noch bevorzugter 15 Minuten oder mehr, noch bevorzugter 20 Minuten oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,5 Stunden oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,75 Stunden oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 Stunde oder mehr. Eine Obergrenze für die zeitliche Überlappung gibt es nicht, sie beträgt jedoch in der Regel 48 Stunden oder weniger. Vorzugsweise liegt die zeitliche Überlappung, unabhängig davon, ob es sich um eine teilweise oder vollständige Überlappung handelt, im Bereich von 2 min oder mehr und 48 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 5 min oder mehr und 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 min oder mehr und 1 Tag oder weniger, noch bevorzugter 15 min oder mehr und 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 20 min oder mehr und 12 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 0,5 Stunden oder mehr und 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 h oder mehr und 3 Stunden oder weniger.
• Wie bereits erwähnt und ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, geht man davon aus, dass PBMCs nicht oder zumindest nicht in wirksamen Mengen in den Hautkapillaren und damit in der Haut vorhanden sind. Der Grund dafür ist, dass sie kernhaltig und zu groß und sperrig sind, um sich in nicht- erweiterte Kapillaren zu quetschen. Dementsprechend sind eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, eine erhöhte Temperatur auf der Haut und/oder eine Rötung im Hautbereich gleichzeitig Ursache und Folge voneinander. Sie bedingen und bedingen sich daher gegenseitig. Zum Beispiel durch Erzeugen einer Vasodilatation (A-1), Erhöhung des Blutvolumens (A-2), Erhöhung des sO₂, Erhöhung des rHb (A-3), Erhöhung der Temperatur (A-4), Erzeugen einer Rötung (A-5), Verabreichen von Konditionierungsenergie (A-6), Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels (A-7), die Menge der PBMCs in der Haut, vorzugsweise in einer sub- topischen Schicht der Haut, besonders bevorzugt in der Epidermis, Dermis und/oder der Subcutis der Haut, erhöht wird. Eine Akkumulation von PBMCs kann zusätzlich oder stattdessen auch durch Verabreichen von PBMCs an die Haut (A-8), beispielsweise durch Injektion, erzeugt werden.
• Vorzugsweise wird, wie oben erwähnt, Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt:
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ und/oder eines erhöhten rHb in der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-6) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels an die Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-7) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs auf die Haut des Subjekts, vorzugsweise in die Haut des Hautbereichs, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-8) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise dürfen sich die Schritte (A-0) bis (A-8) nicht gegenseitig ausschließen.
• Noch bevorzugter ist der weitere Schritt ausgewählt aus einem oder mehreren von (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6) und/oder (A-8), noch mehr bevorzugt (A-1), (A-2), (A-3) und/oder (A-4).
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die sich auf Schritt (A) bezieht, unabhängig und mutatis mutandis auf Schritt (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen anwendbar ist.
• Insbesondere jede der hier beschriebenen Ausführungsformen für Schritt (A) und in Bezug auf:
• - die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung;
• - mehrere Aufführungen;
• - der Hautfläche [a];
• - den Applikationsbereich [a];
• - überlappende Hautbereiche;
• - sich überschneidende Applikationsbereiche;
• - immunologische Inaktivität und/oder Nicht-Challenge, die besondere Entfernung zu einem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Challenge;
• - mehrere Aufführungen;
• - die Tatsache, dass die Schritte des Verfahrens in beliebiger Reihenfolge, getrennt, nacheinander, kombiniert, gleichzeitig oder in beliebiger Kombination durchgeführt werden können;
• - ob einer der Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) abgeschlossen sein kann oder nicht, bevor der nächste Schritt durchgeführt wird;
• - Schritte (B), (B₁) und/oder (C),
gilt unabhängig davon mutatis mutandis für die Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen ein Hautbereich und/oder Applikationsbereich in Schritt (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ein Hautbereich [a] bzw. ein Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise ist jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen, die sich auf Schritt (A) und einen Hautbereich oder Hautbereich [a] beziehen, unabhängig und mutatis mutandis auf den Hautbereich [a] eines der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) anwendbar.
• Vorzugsweise ist jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen, die sich auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder einen Applikationsbereich [a] beziehen, unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich [a] eines der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) anwendbar.
• Vorzugsweise können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen ein Hautbereich [a], ein Applikationsbereich [a] und/oder entsprechende überlappende Haut- und Applikationsbereiche eines der Schritte (A), (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und (A-8) können gleich oder verschieden sein von einem Hautbereich [a], einem Applikationsbereich [a] und/oder entsprechenden überlappenden Haut- und Applikationsbereichen eines anderen der Schritte (A), (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und (A-8). Sie können also unabhängig voneinander beabstandet, teilweise überlappend, vollständig überlappend und/oder kongruent sein.
• Im Folgenden werden die Schritte (A-0) bis (A-8) näher beschrieben.
• Wenn nicht anders erwähnt, kann jede der in den nachstehenden Erläuterungen genannten Ausführungsformen verwendet werden:
• In Bezug auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen",
• wie ferner zu Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen",
• wie ferner zu Schritt (A-2) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen",
• wie ferner in Schritt (A-3) für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen", "wie ferner in Schritt (A-4) für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen ",
• wie ferner in Schritt (A-4) für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen", "wie ferner in Schritt (A-5) für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen ",
• wie ferner in Schritt (A-5) für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen", "wie ferner in Schritt (A-6) für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen ",
• wie ferner in Schritt (A-6) für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen", "wie ferner in Schritt (A-7) für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen ",
• "wie ferner bei Schritt (A-7) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen ", und/oder "wie ferner bei Schritt (A-8) für jede
• der hier beschriebenen Ausführungsformen", und/oder
• „wie ferner bei Schritt (A-8) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“,
sind unabhängig voneinander anwendbar und/oder miteinander und mit j eder der hier beschriebenen Ausführungsformen kombinierbar. Die Gliederungshinweise dienen lediglich der Strukturierung des Textes und sollen darüber hinaus keine abgrenzende oder einschränkende Bedeutung haben. Dies gilt für alle Gliederungshinweise in der gesamten Beschreibung.
• • Im Übrigen gilt für Schritt (A-0) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Wie bereits erwähnt, muss in Schritt (A-0) eine Ansammlung von PBMCs in der Haut des Subjekts erzeugt werden.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs in einer sub- topischen Schicht der Haut, vorzugsweise in der Dermis und/oder der Subkutis, vorzugsweise in der Haut des Hautbereichs, erzeugt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs in einer sub- topischen Schicht der Haut, vorzugsweise in der Dermis und/oder der Subkutis, vorzugsweise in der Haut des Hautbereichs, erzeugt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs innerhalb des Lumens der Hautkapillaren und/oder innerhalb des Hautgewebes erzeugt. Noch bevorzugter wird die Ansammlung von PBMCs im Falle eines der folgenden Schritte (A-1) bis (A-7) im Lumen der Kapillaren der Haut und/oder im Hautgewebe erzeugt, noch bevorzugter im Lumen der Kapillaren. Vorzugsweise können die PBMCs im Falle des nachstehenden Schritts (A-8) injiziert werden, und die Ansammlung von PBMCs wird dann direkt im Hautgewebe erzeugt.
• Noch bevorzugter wird die Ansammlung von PBMCs in einer sub-topischen Schicht der Haut, noch bevorzugter in der Dermis und/oder Subcutis, noch bevorzugter in der Dermis, der Haut, vorzugsweise des Hautbereichs, erzeugt. Noch bevorzugter wird die Ansammlung von PBMCs innerhalb des Lumens der Kapillaren und/oder des Hautgewebes einer sub-topischen Schicht, noch bevorzugter innerhalb des Lumens der Kapillaren und/oder des Hautgewebes der Dermis und/oder Subkutis, der Haut, vorzugsweise der Haut des Hautbereichs, erzeugt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) um aus Blut stammende PBMCs.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs eine Akkumulation von Lymphozyten, vorzugsweise B-Zellen und/oder T-Zellen, noch bevorzugter T-Zellen, noch bevorzugter naive PBMCs, noch bevorzugter naive Lymphozyten, weiter bevorzugt naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch weiter bevorzugt naive T-Zellen.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Erzeugung der Akkumulation von PBMCs durch beliebige Mittel, Verfahren, Substanzen und/oder Verfahren erfolgen, solange sie geeignet und/oder so konfiguriert sind, dass sie eine Akkumulation von PBMCs in der Haut erzeugen und/oder die Haut nicht schädigen, wie z. B. Verbrennungen, Läsionen, Kapillarbrüche und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren.
• Wie bereits an anderer Stelle erwähnt, und ohne an die Theorie gebunden sein zu wollen, geht man davon aus, dass PBMCs, insbesondere Lymphozyten, vorzugsweise naive PBMCs, noch bevorzugter naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen und/oder noch bevorzugter naive T-Zellen nicht oder zumindest nicht in wirksamen Mengen in den Hautkapillaren und damit in der Haut vorhanden sind. Daher kann bereits das Vorhandensein von PBMCs, vorzugsweise Lymphozyten, noch bevorzugter naiver PBMCs, noch bevorzugter naiver Lymphozyten, noch bevorzugter naiver B-Zellen und/oder naiver T-Zellen, noch bevorzugter naiver T-Zellen in der Haut als Anreicherung angesehen werden, vorzugsweise als Akkumulation von PBMCs, vorzugsweise Lymphozyten, noch bevorzugter naiver PBMCs, noch bevorzugter naiver Lymphozyten, noch bevorzugter naiver B-Zellen und/oder naiver T-Zellen, noch bevorzugter naiver T-Zellen in Schritt (A-0) angesehen werden. Vorzugsweise kann die Akkumulation der PBMCs durch eine Zunahme der Menge an PBMCs innerhalb der Haut, vorzugsweise einer sub-topischen Schicht der Haut, noch bevorzugter innerhalb der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, noch bevorzugter innerhalb des Lumens der Kapillaren der Haut, noch bevorzugter innerhalb des Lumens der Kapillaren der Dermis und/oder der Subkutis der Haut angezeigt werden.
• Bereits das Vorhandensein der PBMCs in der Haut, vorzugsweise in einer sub-topischen Schicht der Haut, besonders bevorzugt in der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, kann als eine Zunahme der Menge und/oder eine Akkumulation der PBMCs angesehen werden. Vorzugsweise kann die Akkumulation der PBMCs durch eine Zunahme der Menge an PBMCs, vorzugsweise Lymphozyten, vorzugsweise naive PBMCs, noch bevorzugter naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch bevorzugter naive T-Zellen, innerhalb der Haut, vorzugsweise einer sub-topischen Schicht der Haut, noch bevorzugter innerhalb der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, angezeigt werden.
• Das Vorhandensein und/oder die Quantifizierung der Menge von PBMCs, vorzugsweise von Lymphozyten, noch bevorzugter naiver PBMCs, noch bevorzugter naiver Lymphozyten, noch bevorzugter naiver B-Zellen und/oder naiver T-Zellen, noch bevorzugter naiver T-Zellen, vorzugsweise innerhalb der Haut, vorzugsweise einer sub-topischen Schicht der Haut, noch bevorzugter in der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, und/oder vorzugsweise im Lumen der Kapillaren der Haut, noch bevorzugter im Lumen der Kapillaren der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, können mit jedem geeigneten Verfahren gemessen werden, das dem Fachmann bekannt ist und die geeignet ist, solche Zellen in der Haut zu zählen und/oder anderweitig zu quantifizieren.
• Vorzugsweise ist in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs in der Haut in einem Ausmaß und/oder einer Dauer, die geeignet sind, die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, pharmazeutisch akzeptabel und/oder verursacht keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartiges Schließen der Kapillaren.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs in der Haut in beliebigem Ausmaß und/oder beliebiger Dauer erfolgen, solange sie pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexiver Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0),
• • die Akkumulation von PBMCs angezeigt wird durch; und/oder
• • die Akkumulation von PBMCs zu erzeugen ist, vorzugsweise die Akkumulation von PBMCs in einem Ausmaß und/oder einer Dauer erzeugt wird, die geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen:
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise erfolgt die Akkumulation und/oder Quantifizierung der Menge an PBMCs, Lymphozyten, T-Zellen und/oder naiven T-Zellen, vorzugsweise naive PBMCs, noch bevorzugter naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch mehr bevorzugt naive T-Zellen, können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen durch jedes dem Fachmann bekanntes Verfahren gemessen werden, dsa geeignet ist, solche Zellen in der Haut zu zählen und/oder anderweitig zu quantifizieren. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs in der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• So kann beispielsweise der sO₂ (Sauerstoffsättigung des Hämoglobins) in der Haut, der rHb (relative Hämoglobinmenge) in der Haut oder die Temperatur auf der Haut oder die Kombination von zwei oder allen drei ein Maß für die Akkumulation von PBMCs sein. Ein höherer Wert für sO₂, rHb und/oder die Temperatur weist auf eine Akkumulation von PBMCs hin. Zusätzlich kann in Kombination mit dem sO₂, dem rHb und/oder der Temperatur einer oder beide der Blutflussparameter rFlow (relativer Blutfluss) innerhalb der Haut und Vel (Blutflussgeschwindigkeit) innerhalb der Haut erhöht sein, um eine Ansammlung von PBMCs anzuzeigen.
• Daher wird vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt, noch bevorzugter anhand des sO₂, des rHb und/oder der Temperatur. Noch bevorzugter wird die Akkumulation von PBMCs in Abhängigkeit von sO₂, rHb und der Temperatur bestimmt. Noch mehr bevorzugt wird die Akkumulation von PBMCs in Abhängigkeit von sO₂, dem rHb, der Temperatur, dem rFlow und dem Vel bestimmt.
• Vorzugsweise können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) der sO₂, der rHb, der rFlow und/oder der Vel in der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise werden sie wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen. Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Temperatur auf der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• Wenn die Akkumulation von PBMCs in der Haut anhand der sO₂ in der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg der sO₂ in der Haut vorzugsweise um den gleichen Betrag, wie er in % (Prozent) oder %-Punkten (Prozentpunkten) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die unter der Randbemerkung „Wie weiter zu Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind, angegeben ist. Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die sO₂ und die Erhöhung der sO₂ in % oder %-Punkten, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf die sO₂ und die Erhöhung der sO₂ in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-0) anwendbar ist.
• Wenn die Akkumulation von PBMCs in der Haut anhand des rHb in der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg des rHb in der Haut vorzugsweise derselbe Betrag, der in % (Prozent) oder AU (Arbitrary Units) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben ist, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für den rHb und die Erhöhung des rHb in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf den rHb und die Erhöhung des rHb in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-0) anwendbar ist.
• Wenn die Akkumulation von PBMCs in der Haut anhand des rFlow in der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg des rFlow in der Haut vorzugsweise derselbe Betrag, der in % oder AU in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für den rFlow und die Zunahme des rFlow in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf den rFlow und die Zunahme des rFlow in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-0) anwendbar ist.
• Wenn die Akkumulation von PBMCs in der Haut anhand der Vel in der Haut bestimmt wird, ist die Zunahme der Vel in der Haut vorzugsweise um den gleichen Betrag, wie er in % oder AU in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die Vel und die Zunahme der Vel in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf die Vel und die Zunahme der Vel in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-0) anwendbar ist.
• Wenn die Akkumulation von PBMCs in der Haut in Bezug auf die Temperatur auf der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg der Temperatur auf der Haut vorzugsweise um den gleichen Betrag, wie er in % (Prozent) oder °C (Grad Celius) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hierin beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die Temperatur auf der Haut und den Anstieg der Temperatur auf der Haut in % oder °C, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-4), unabhängig und mutatis mutandis auf die Temperatur auf der Haut und den Anstieg der Temperatur auf der Haut in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-0) anwendbar ist.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A0) die Akkumulation von PBMCs in beliebigem Ausmaß und/oder für beliebige Dauer erfolgen, vorzugsweise so lange, wie eine ausreichende Zunahme der Menge an PBMCs, noch bevorzugter an naiven Lymphozyten, noch bevorzugter an naiven B-Zellen und/oder naiven T-Zellen, noch bevorzugter an naiven T-Zellen erreicht- wird. Darüber hinaus gibt es vorzugsweise keine Obergrenze für das Ausmaß und/oder die Dauer der Anreicherung von PBMCs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Kapillaren der Haut verursacht werden.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs unter Bezugnahme auf die Akkumulation von PBMCs oder die Menge an PBMCs der unbehandelten Haut angegeben. Noch bevorzugter ist die Haut in Schritt (A-0) ein Hautbereich, vorzugsweise ein Hautbereich [a], und die unbehandelte Haut ist ein unbehandelter Hautbereich, wobei der unbehandelte Hautbereich von dem Hautbereich 1 cm oder mehr und 10 cm oder weniger entfernt ist. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss des Hautbereichs zu einem Punkt auf dem Umriss des unbehandelten Hautbereichs gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Noch bevorzugter ist die unbehandelte Haut die Haut, bevor das erfindungsgemäße Verfahren an der Haut durchgeführt wird. Vorzugsweise handelt es sich um die Haut eines Arms oder Beins, besonders bevorzugt eines Menschen.
• Typischerweise weist unbehandelte Haut eine Akkumulation von PBMCs in Bezug auf sO₂ von 85 % oder weniger auf, typischerweise im Bereich von 30 % oder mehr und 85 % oder weniger, noch typischer von 55 % oder mehr und 80 % oder weniger, vorzugsweise wenn sO₂ wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird. Typischerweise weist unbehandelte Haut eine Akkumulation von PBMCs in Bezug auf den rHb von 90 AU oder weniger auf, typischerweise im Bereich von 30 AU oder mehr und 90 AU oder weniger, noch typischer von 60 AU oder mehr und 85 AU oder weniger, vorzugsweise wenn der rHb wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-.
• Typischerweise weist unbehandelte Haut eine Akkumulation von PBMCs in Bezug auf den rFlow von 110 AU oder weniger auf, typischerweise im Bereich von 5 AU oder mehr und 110 AU oder weniger, noch typischer von 10 AU oder mehr und 80 AU oder weniger, vorzugsweise wenn der rFlow wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-.
• Typischerweise weist unbehandelte Haut eine Akkumulation von PBMCs in Bezug auf den Vel von 20 AU oder weniger auf, typischer im Bereich von 5 AU oder mehr und 20 AU oder weniger, noch typischer von 10 AU oder mehr und 18 AU oder weniger, vorzugsweise wenn der Vel wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-. Typischerweise weist unbehandelte Haut eine Akkumulation von PBMCs in Bezug auf die Temperatur, vorzugsweise die Hautoberflächentemperatur, von 36 °C oder weniger auf, typischerweise im Bereich von 20 °C oder mehr und 36 °C oder weniger, noch typischer 22 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer 24 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer 24 °C oder mehr und 32 °C oder weniger, vorzugsweise, wenn die Temperatur auf der Haut wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben gemessen wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs innerhalb von 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 0,5 Stunden oder weniger, hergestellt. Vorzugsweise erfolgt die Akkumulation von PBMCs sofort bis zu 3 Stunden, noch bevorzugter 0,05 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 0,5 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 5 Sekunden bis zu 1 Stunde, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,75 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,5 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,25 Stunden.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) die Akkumulation von PBMCs für eine Zeitdauer von 2 min oder mehr, vorzugsweise 10 min oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten. Es gibt keine Obergrenze für die Persistenz der Akkumulation von PBMCs, jedoch liegt sie in der Regel bei einer Zeitdauer von 48 Stunden oder weniger, bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, weiter bevorzugt 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise ist die Akkumulation von PBMCs vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten für eine Zeitdauer im Bereich von 10 Minuten oder mehr und 48 Stunden oder weniger, bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 48 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,5 Stunden oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder mehr und 1,5 Stunden oder weniger.
• Die Zeitdauer kann fortlaufend oder mit Unterbrechungen sein, d. h. auf zwei oder mehr Teildauern verteilt. Daher ist die Zeitdauer vorzugsweise die Gesamtzeitdauer, die sich aus einer einzigen kontinuierlichen Dauer oder der Summe von zwei oder mehr Teildauern zusammensetzen kann.
• Darüber hinaus ist die Dauer oder Gesamtdauer der Zeit, für die die Ansammlung von PBMCs vorhanden ist und/oder aufrechterhalten wird, nach der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (Bi) und/oder (C). Eine solche Zeitdauer liegt beispielsweise bei der Durchführung oder unmittelbar nach der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) bei 15 Stunden oder weniger, vorzugsweise 10 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 2 Stunden oder weniger. Daher kann die Akkumulation von PBMCs beispielsweise durch mehrfache Durchführung von Schritt (A-0), z. B. durch mehrmaliges Auflegen eines Wärmekissens auf die Haut oder durch Verwendung eines kontinuierlich wärmenden Wärmepflasters, vorhanden sein und/oder für die gesamte Zeitdauer aufrechterhalten werden. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass dies nicht ausschließt, dass Schritt (A-0) vor der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (Bi) und/oder (C) durchgeführt wird.
• Vorzugsweise kann in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0) das Erzeugen der Akkumulation von PBMCs durch ein beliebiges Mittel, eine beliebiges Methode, eine beliebige Substanz(en) und/oder ein beliebiges Verfahren erfolgen, wobei das Mittel, das Verfahren, die Substanz(en) und/oder das Verfahren nicht besonders begrenzt sind, solange es geeignet und/oder ausreichend ist, um eine Akkumulation von PBMCs, vorzugsweise von Lymphozyten, in der Haut zu erzeugen und/oder ohne die Haut zu schädigen, wie z.B. durch Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Schließen der Kapillaren.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-0), die Akkumulation von PBMCs wird durch erzeugt:
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt "Im Hinblick auf Schritt (A-1) für jede
• der hier beschriebenen Ausführungsformen" beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts, wobei zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ und/oder eines erhöhten rHb in der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt "Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede
• der hier beschriebenen Ausführungsformen" beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt "Im Hinblick auf Schritt (A-6) für jede der
• hier beschriebenen Ausführungsformen" beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels an die Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt "Im Hinblick auf Schritt (A-7) für jede
• der hier beschriebenen Ausführungsformen" beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder (A-8) Verabreichen von PBMCs auf die Haut des Subjekts, vorzugsweise in die Haut des Hautbereichs, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-8) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise dürfen sich die Schritte (A-1) bis (A-8) nicht gegenseitig ausschließen.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-0) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Haut ein Hautbereich. Vorzugsweise wird in Schritt (A-0) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Ansammlung von PBMCs innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird die Ansammlung von PBMCs in der Haut des Hautbereichs erzeugt, und die Konditionierungsenergie, das hautkonditionierendes Mittel und/oder die PBMCs werden auf die Haut des Hautbereichs aufgetragen.
• Noch bevorzugter ist es, dass die Akkumulation von PBMCs in der Haut des Hautbereichs erzeugt wird, wobei die Konditionierungsenergie, das hautkonditionierende Mittel und/oder die PBMCs der Haut des Hautbereichs zugeführt werden, indem die Konditionierungsenergie, das hautkonditionierende Mittel und/oder die PBMCs auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht werden.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-0) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Anwendungsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-0) in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen die Hautfläche und die Hautfläche [a] dieselbe Hautfläche bzw. dieselbe Hautfläche [a], wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und eine Hautfläche oder Hautfläche [a] unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche bzw. die Hautfläche [a] von Schritt (A-0) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-0) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-0) anwendbar ist.
• Es versteht sich, dass jede der Ausführungsformen, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnt werden, unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen für das hier beschriebene Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• • Im Übrigen gilt für Schritt (A-1) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Wie oben erwähnt, erfordert Schritt (A-1) das Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts.
• Vorzugsweise erfolgt in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Vasodilatation der Kapillaren innerhalb einer sub-topischen Schicht der Haut, vorzugsweise innerhalb der Dermis und/oder der Subcutis der Haut, vorzugsweise der Haut des Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Vasodilatation in einem Ausmaß und/oder einer Dauer, die geeignet sind, die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, pharmazeutisch akzeptabel und/oder verursacht keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen und/oder Zerreißen von Kapillaren der Kapillaren.
• Vorzugsweise kann die Vasodilatation in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) ein beliebiges Ausmaß und/oder eine beliebige Dauer haben, solange sie pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen und/oder Zerreißen von Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1),
• • die Vasodilatation angezeigt wird durch; und/oder
• • die Vasodilatation zu erzeugen ist, vorzugsweise die Vasodilatation in einem Ausmaß und/oder einer Dauer erzeugt wird, die geeignet und/oder ausreichend ist, um sie zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• So kann beispielsweise der sO₂ (Sauerstoffsättigung des Hämoglobins) in der Haut, der rHb (relative Hämoglobinmenge) in der Haut oder die Temperatur auf der Haut oder die Kombination von zwei oder allen drei ein Maß für die Vasodilataion sein. Ein höherer Wert für sO₂, rHb und/oder die Temperatur auf der Haut weist auf eine ausgeprägtere Vasodilatation hin. Zusätzlich kann in Kombination mit dem sO₂, dem rHb und/oder der Hauttemperatur einer oder beide der Blutflussparameter rFlow (relativer Blutfluss) innerhalb der Haut und Vel (Blutflussgeschwindigkeit) innerhalb der Haut erhöht sein, um eine Vasodilataion anzuzeigen.
• Daher wird vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Vasodilatation in Bezug auf den sO₂, den rHb und/oder die Temperatur auf der Haut bestimmt. Noch bevorzugter wird die Vasodilatation anhand des sO₂, des rHb und der Hauttemperatur bestimmt. Noch bevorzugter wird die Vasodilatation anhand des sO₂ , des rHb, der Temperatur auf der Haut, des rFlow und des Vel bestimmt.
• Vorzugsweise können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) der sO₂, der rHb, der rFlow und/oder der Vel mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C- Oxygen to See“ beschrieben.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Temperatur auf der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• Wenn die Vasodilatation in der Haut anhand des sO₂ in der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg des sO₂ in der Haut vorzugsweise derselbe Betrag, der in % (Prozent) oder %-Punkten (Prozentpunkten) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben ist, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind. Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die sO₂ und die Erhöhung der sO₂ in % oder %-Punkten, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf die sO₂ und die Erhöhung der sO₂ in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-1) anwendbar ist.
• Wenn die Vasodilatation in der Haut anhand des rHb-Wertes in der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg des rHb-Wertes in der Haut vorzugsweise derselbe Betrag, der in % (Prozent) oder AU (Arbitrary Units) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben ist, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für den rHb und die Erhöhung des rHb in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf den rHb und die Erhöhung des rHb in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-1) anwendbar ist.
• Wenn die Vasodilatation in der Haut anhand des rFlow in der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg des rFlow in der Haut vorzugsweise derselbe Betrag, der in % oder AU in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für den rFlow und die Erhöhung des rFlow in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf den rFlow und die Erhöhung des rFlow in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-1) anwendbar ist.
• Wenn die Vasodilatation in der Haut anhand der Vel in der Haut bestimmt wird, ist die Zunahme der Vel in der Haut vorzugsweise um denselben Betrag, der in % oder AU in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben ist, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die Vel und die Zunahme der Vel in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf die Vel und die Zunahme der Vel in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-1) anwendbar ist.
• Wenn die Vasodilatation in der Haut anhand der Temperatur auf der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg der Temperatur auf der Haut vorzugsweise derselbe Betrag, der in % (Prozent) oder °C (Grad Celius) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben ist, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die Temperatur auf der Haut und die Erhöhung der Temperatur auf der Haut in % oder °C, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-4), unabhängig und mutatis mutandis auf die Temperatur auf der Haut und die Erhöhung der Temperatur auf der Haut in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-1) anwendbar ist.
• Vorzugsweise kann die Vasodilatation in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) in beliebigem Ausmaß und/oder beliebiger Dauer erfolgen, vorzugsweise so lange, wie eine ausreichende Vasodilatation erreicht wird. Außerdem gibt es vorzugsweise keine Obergrenze für das Ausmaß und/oder die Dauer der Vasodilatation, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Kapillaren der Haut verursacht werden.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Vasodilatation in Bezug auf die Vasodilatation der unbehandelten Haut angegeben. Noch bevorzugter ist die Haut in Schritt (A-1) ein Hautgebiet, vorzugsweise ein Hautgebiet [a], und die unbehandelte Haut ist ein unbehandeltes Hautgebiet, wobei das unbehandelte Hautgebiet von dem Hautgebiet 1 cm oder mehr und 10 cm oder weniger entfernt ist. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf der Kontur des Hautbereichs zu einem Punkt auf der Kontur des unbehandelten Hautbereichs gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Noch bevorzugter ist die unbehandelte Haut die Haut, bevor das erfindungsgemäße Verfahren an der Haut durchgeführt wird. Vorzugsweise handelt es sich um die Haut eines Arms oder Beins, besonders bevorzugt eines Menschen. Typischerweise weist unbehandelte Haut eine Vasodilatation in Bezug auf den sO₂ von 85 % oder weniger auf, typischerweise im Bereich von 30 % oder mehr und 85 % oder weniger, noch typischer von 55 % oder mehr und 80 % oder weniger, vorzugsweise wenn der sO₂ wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird. Typischerweise weist unbehandelte Haut eine Vasodilatation in Bezug auf den rHb von 90 AU oder weniger auf, typischerweise im Bereich von 30 AU oder mehr und 90 AU oder weniger, noch typischer von 60 AU oder mehr und 85 AU oder weniger, vorzugsweise wenn der rHb wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-. Typischerweise weist die unbehandelte Haut eine Vasodilatation in Bezug auf den rFlow von 110 AU oder weniger auf, typischerweise im Bereich von 5 AU oder mehr und 110 AU oder weniger, noch typischer von 10 AU oder mehr und 80 AU oder weniger, vorzugsweise wenn der rFlow wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-.
• Typischerweise weist unbehandelte Haut eine Vasodilatation in Bezug auf den Vel von 20 AU oder weniger auf, typischer im Bereich von 5 AU oder mehr und 20 AU oder weniger, noch typischer von 10 AU oder mehr und 18 AU oder weniger, vorzugsweise wenn der Vel wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-. Typischerweise weist die unbehandelte Haut eine Vasodilatation in Bezug auf die Temperatur, vorzugsweise die Hautoberflächentemperatur, von 36 °C oder weniger auf, typischerweise im Bereich von 20 °C oder mehr und 36 °C oder weniger, noch typischer von 22 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer von 24 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer von 24 °C oder mehr und 32 °C oder weniger, vorzugsweise wenn die Temperatur auf der Haut wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben gemessen wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Vasodilatation innerhalb von 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 0,5 Stunden oder weniger, erreicht. Vorzugsweise wird die Vasodilatation sofort bis zu 3 Stunden, noch bevorzugter 0,05 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 0,5 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 5 Sekunden bis zu 1 Stunde, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,75 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,5 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,25 Stunden erreicht.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Vasodilatation vorhanden, hält an und/oder wird für eine Zeitdauer von 2 Minuten oder mehr, vorzugsweise 10 Minuten oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr, aufrechterhalten. Es gibt keine Obergrenze für die Dauer der Vasodilatation, jedoch liegt sie in der Regel bei einer Zeitdauer von 6 Stunden oder weniger, bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise ist die Vasodilatation vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten für eine Zeitdauer im Bereich von 2 Minuten oder mehr und 6 Stunden oder weniger, bevorzugter 5 Minuten oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 Minuten oder mehr und 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 0,75 Stunden oder weniger.
• Die Zeitdauer kann fortlaufend oder mit Unterbrechungen sein, d. h. auf zwei oder mehr Teildauern verteilt. Daher ist die Zeitdauer vorzugsweise die Gesamtzeitdauer, die sich aus einer einzigen kontinuierlichen Dauer oder der Summe von zwei oder mehr Teildauern zusammensetzen kann.
• Darüber hinaus ist die Dauer oder Gesamtdauer der Zeit, für die die Vasodilatation vorhanden ist und/oder aufrechterhalten wird, nachdem einer oder alle der Schritte (B), (Bi) und/oder (C) durchgeführt wurden. Eine solche Zeitdauer liegt beispielsweise bei der Durchführung oder unmittelbar nach der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) bei 15 Stunden oder weniger, vorzugsweise 10 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 2 Stunden oder weniger. Daher kann die Vasodilatation beispielsweise durch mehrmalige Durchführung von Schritt (A-1), z. B. durch mehrmaliges Auflegen eines Wärmekissens auf die Haut oder durch Verwendung eines kontinuierlich wärmenden Wärmepflasters, vorhanden sein und/oder für die gesamte Zeitdauer aufrechterhalten werden. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass dies nicht ausschließt, dass Schritt (A-1) durchgeführt wird, bevor einer oder alle Schritte (B), (Bi) und/oder (C) durchgeführt werden.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1) die Erzeugung der Vasodilatation der Kapillaren durch beliebige Mittel, Verfahren, Substanzen und/oder Verfahren erfolgen, solange sie geeignet und/oder ausreichend sind, um eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut zu erzeugen und/oder ohne die Haut zu schädigen, wie z. B. durch Brennen und/oder das Reißen von Kapillaren.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-1), die Erzeugung der Vasodilatation der Kapillaren erzeugt wird durch:
• (A-0), die eine Akkumulation von PBMCs in der Haut erzeugt, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ und/oder eines erhöhten rHb in der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-6) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-7) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise dürfen sich die Schritte (A-0) und (A-2) bis (A-7) nicht gegenseitig ausschließen.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-1) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Haut ein Hautbereich. Vorzugsweise wird in Schritt (A-1) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Vasodilatation innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird die Vasodilatation in der Haut des Hautbereichs erzeugt, und die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel wird auf die Haut des Hautbereichs aufgetragen.
• Noch bevorzugter ist es, dass die Vasodilatation in der Haut des Hautbereichs erzeugt wird, wobei die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierende Mittel der Haut des Hautbereichs zugeführt wird, indem die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierende Mittel auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen wird.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-1) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Anwendungsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-1) in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen der Hautbereich und der Hautbereich [a] derselbe Hautbereich bzw. derselbe Hautbereich [a], wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und eine Hautfläche oder Hautfläche [a] unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche bzw. die Hautfläche [a] von Schritt (A-1) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-1) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-1) anwendbar ist.
• Es versteht sich, dass jede der unter der Randbemerkung „Wie weiter zu Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ genannten Ausführungsformen unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der hier beschriebenen Ausführungsformen für das Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• • Im Übrigen gilt für Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Wie oben erwähnt, erfordert der Schritt (A-2) das Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts, vorzugsweise im Hautbereich.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das Blutvolumen in einer sub-topischen Schicht, vorzugsweise in der Dermis und/oder Subcutis, erhöht. Vorzugsweise wird das Blutvolumen in einer sub-topischen Schicht der Haut, vorzugsweise in der Dermis und/oder Subcutis der Haut, vorzugsweise in der Haut des Hautbereichs, erhöht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das Blutvolumen innerhalb des Lumens der Kapillaren, vorzugsweise der Kapillaren der Haut, noch bevorzugter der Kapillaren des Hautbereichs, erhöht. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das Blutvolumen im Lumen der Kapillaren einer sub-topischen Schicht der Haut, noch bevorzugter der Kapillaren der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, vorzugsweise der Haut des Hautbereichs, erhöht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das Blutvolumen auf ein beliebiges Ausmaß und/oder eine beliebige Dauer erhöht, das/die geeignet ist, die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, pharmazeutisch annehmbar ist und/oder keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das Blutvolumen in beliebigem Umfang und/oder für beliebige Dauer erhöht werden, solange dies pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2),
• • die Erhöhung des Blutvolumens wird angezeigt durch; und/oder
• • das Blutvolumen erhöht wird, um zu erzeugen, vorzugsweise das Blutvolumen in einem Ausmaß und/oder einer Dauer erhöht wird, die geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das vergrößerte Blutvolumen der Kapillaren in der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• Zum Beispiel kann der sO₂ (Sauerstoffsättigung des Hämoglobins) in der Haut, der rHb (relative Hämoglobinmenge) in der Haut oder die Temperatur auf der Haut oder die Kombination von zwei oder allen drei ein Maß für das Blutvolumen sein. Ein höherer Wert für den sO₂, rHb und/oder die Temperatur auf der Haut weist auf ein erhöhtes Blutvolumen hin. Zusätzlich können in Kombination mit dem sO₂, dem rHb und/oder der Hauttemperatur einer oder beide der Blutflussparameter rFlow (relativer Blutfluss) und Vel (Blutflussgeschwindigkeit) erhöht sein, um ein erhöhtes Blutvolumen anzuzeigen.
• Daher wird vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das erhöhte Blutvolumen in Bezug auf den sO₂, den rHb und/oder die Temperatur auf der Haut bestimmt. Noch bevorzugter wird das erhöhte Blutvolumen anhand des sO₂, des rHb und der Temperatur auf der Haut bestimmt. Noch bevorzugter wird das erhöhte Blutvolumen anhand des sO₂, des rHb, der Temperatur auf der Haut, des rFlow und des Vel bestimmt.
• Vorzugsweise können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) der sO₂, der rHb, der rFlow und/oder der Vel mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) die Temperatur auf der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• Wenn das vergrößerte Blutvolumen in der Haut anhand des sO₂ in der Haut bestimmt wird, ist die Zunahme des sO₂ in der Haut vorzugsweise um denselben Betrag, der in % (Prozent) oder %-Punkten (Prozentpunkten) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind, angegeben ist. Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die sO₂ und die Erhöhung der sO₂ in % oder %-Punkten, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf die sO₂ und die Erhöhung der sO₂ in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-2) anwendbar ist.
• Wenn das erhöhte Blutvolumen in der Haut anhand des rHb in der Haut bestimmt wird, ist der Anstieg des rHb in der Haut vorzugsweise um denselben Betrag, der in % (Prozent) oder AU (Arbitrary Units) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben ist, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für den rHb und die Erhöhung des rHb in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf den rHb und die Erhöhung des rHb in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-2) anwendbar ist.
• Wenn das vergrößerte Blutvolumen in der Haut als rFlow in der Haut bestimmt wird, ist die Zunahme des rFlow in der Haut vorzugsweise um denselben Betrag, der in % oder AU in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben ist, die unter der Randbemerkung „Wie weiter zu Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für den rFlow und die Zunahme des rFlow in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf den rFlow und die Zunahme des rFlow in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-2) anwendbar ist. Wenn das vergrößerte Blutvolumen in der Haut in Form der Vel in der Haut bestimmt wird, ist die Zunahme der Vel in der Haut vorzugsweise um denselben Betrag, der in % oder AU in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die unter der Randbemerkung „In Bezug auf Schritt (A-3) für eine der hierin beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die Vel und die Zunahme der Vel in % oder AU, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-3), unabhängig und mutatis mutandis auf die Vel und die Zunahme der Vel in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-2) anwendbar ist.
• Wenn die Erhöhung des Blutvolumens in der Haut in Bezug auf die Temperatur auf der Haut bestimmt wird, ist die Erhöhung der Temperatur auf der Haut vorzugsweise um denselben Betrag, der in % (Prozent) oder °C (Grad Celius) in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben ist, die unter der Randbemerkung „In Bezug auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition für die Temperatur auf der Haut und die Erhöhung der Temperatur auf der Haut in % oder °C, insbesondere in einer der Ausführungsformen von Schritt (A-4), unabhängig und mutatis mutandis auf die Temperatur auf der Haut und die Erhöhung der Temperatur auf der Haut in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen von Schritt (A-2) anwendbar ist. Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) die Erhöhung des Blutvolumens in beliebigem Ausmaß und/oder für beliebige Dauer erfolgen, vorzugsweise so lange, wie eine ausreichende Erhöhung des Blutvolumens erreicht wird. Darüber hinaus gibt es vorzugsweise keine Obergrenze für das Ausmaß der Erhöhung und/oder die Dauer des Blutvolumens, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Kapillaren der Haut verursacht werden.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das erhöhte Blutvolumen in Bezug auf das Blutvolumen der unbehandelten Haut angegeben. Noch bevorzugter ist die Haut in Schritt (A-2) ein Hautbereich, vorzugsweise ein Hautbereich [a], und die unbehandelte Haut ist ein unbehandelter Hautbereich, wobei der unbehandelte Hautbereich von dem Hautbereich um 1 cm oder mehr und 10 cm oder weniger beabstandet ist. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss des Hautbereichs zu einem Punkt auf dem Umriss des unbehandelten Hautbereichs gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Noch bevorzugter ist die unbehandelte Haut die Haut, bevor das erfindungsgemäße Verfahren an der Haut durchgeführt wird. Vorzugsweise handelt es sich um die Haut eines Arms oder Beins, besonders bevorzugt eines Menschen.
• Typischerweise hat unbehandelte Haut ein Blutvolumen in Bezug auf den sO₂ von 85 % oder weniger, typischerweise im Bereich von 30 % oder mehr und 85 % oder weniger, noch typischer von 55 % oder mehr und 80 % oder weniger, vorzugsweise wenn der sO₂ wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird.
• Typischerweise hat unbehandelte Haut ein Blutvolumen in Bezug auf den rHb von 90 AE oder weniger, typischerweise im Bereich von 30 AE oder mehr und 90 AE oder weniger, noch typischer von 60 AE oder mehr und 85 AE oder weniger, vorzugsweise wenn der rHb wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-. Typischerweise hat unbehandelte Haut ein Blutvolumen in Bezug auf den rFlow von 110 AE oder weniger, typischerweise im Bereich von 5 AE oder mehr und 110 AE oder weniger, noch typischer von 10 AE oder mehr und 80 AE oder weniger, vorzugsweise wenn der rFlow wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-.
• Typischerweise hat unbehandelte Haut ein Blutvolumen in Bezug auf den Vel von 20 AE oder weniger, typischer im Bereich von 5 AE oder mehr und 20 AE oder weniger, noch typischer von 10 AE oder mehr und 18 AE oder weniger, vorzugsweise wenn der Vel wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-. Typischerweise hat unbehandelte Haut ein Blutvolumen in Bezug auf die Temperatur, vorzugsweise die Hautoberflächentemperatur, von 36 °C oder weniger, typischer im Bereich von 20 °C oder mehr und 36 °C oder weniger, noch typischer 22 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer 24 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer 24 °C oder mehr und 32 °C oder weniger, vorzugsweise wenn die Temperatur auf der Haut wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben gemessen wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das erhöhte Blutvolumen innerhalb von 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter innerhalb von 0,75 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt innerhalb von 0,5 Stunden oder weniger, hergestellt. Vorzugsweise wird das erhöhte Blutvolumen sofort bis zu 3 Stunden, noch bevorzugter 0,05 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 0,5 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 5 Sekunden bis zu 1 Stunde, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,75 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,5 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,25 Stunden aufgebaut.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) das erhöhte Blutvolumen für eine Zeitdauer von 2 min oder mehr, vorzugsweise 10 min oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten. Es gibt keine Obergrenze für die Dauer des erhöhten Blutvolumens, jedoch beträgt sie in der Regel 6 Stunden oder weniger, bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise ist das erhöhte Blutvolumen für eine Zeitdauer im Bereich von 2 min oder mehr und 6 Stunden oder weniger oder weniger, bevorzugter 5 min oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 min oder mehr und 1,5 Stunden oder weniger oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 0,75 Stunden oder weniger vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten.
• Die Zeitdauer kann fortlaufend oder mit Unterbrechungen sein, d. h. auf zwei oder mehr Teildauern verteilt. Daher ist die Zeitdauer vorzugsweise die Gesamtzeitdauer, die sich aus einer einzigen kontinuierlichen Dauer oder der Summe von zwei oder mehr Teildauern zusammensetzen kann.
• Darüber hinaus ist die Dauer oder Gesamtdauer der Zeit, für die das erhöhte Blutvolumen vorhanden ist und/oder beibehalten wird, nach Durchführung eines oder aller Schritte (B), (Bi) und/oder (C). Eine solche Zeitdauer liegt beispielsweise bei der Durchführung oder unmittelbar nach der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) bei 15 Stunden oder weniger, vorzugsweise 10 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 2 Stunden oder weniger. Daher kann das erhöhte Blutvolumen beispielsweise durch mehrmalige Durchführung von Schritt (A-2), z. B. durch mehrmaliges Auflegen eines Wärmekissens auf die Haut oder durch Verwendung eines kontinuierlich wärmenden Wärmepflasters, vorhanden sein und/oder für die gesamte Zeitdauer aufrechterhalten werden. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass dies nicht ausschließt, dass Schritt (A-2) durchgeführt wird, bevor einer oder alle Schritte (B), (Bi) und/oder (C) durchgeführt werden.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2) die Erzeugung des erhöhten Blutvolumens in der Haut durch jedes beliebige Mittel, jede beliebige Methode, Substanz und/oder jedes beliebige Verfahren erfolgen, solange es geeignet und/oder ausreichend ist, um ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut zu erzeugen und/oder ohne die Haut zu schädigen, wie z. B. durch Verbrennung, Verursachung von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-2),
  wird die Erzeugung des erhöhten Blutvolumens erzeugt durch:
• (A-0), die eine Akkumulation von PBMCs in der Haut erzeugt, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ und/oder eines erhöhten rHb in der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-6) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-7) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise dürfen sich die Schritte (A-0), (A-1) und (A-3) bis (A-7) nicht gegenseitig ausschließen.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-2) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Haut ein Hautbereich. Vorzugsweise wird in Schritt (A-2) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das erhöhte Blutvolumen innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird das erhöhte Blutvolumen in der Haut des Hautbereichs erzeugt und die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel der Haut des Hautbereichs verabreicht.
• Noch bevorzugter ist, dass das erhöhte Blutvolumen innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird, wobei die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel der Haut des Hautbereichs zugeführt wird, indem die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen wird. Vorzugsweise ist in Schritt (A-2) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Applikationsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-2) in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen die Hautfläche und die Hautfläche [a] dieselbe Hautfläche bzw. dieselbe Hautfläche [a], wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und eine Hautfläche oder Hautfläche [a] unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche bzw. die Hautfläche [a] von Schritt (A-2) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-2) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-2) anwendbar ist.
• Es versteht sich, dass jede der Ausführungsformen, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnt werden, unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen für das hier beschriebene Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• • Im Übrigen gilt für Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Wie bereits erwähnt, erfordert Schritt (A-3) das Erzeugen einer erhöhten sO₂ (Sauerstoffsättigung des Hämoglobins) und/oder einer erhöhten rHb (relative Hämoglobinmenge) in der Haut des Subjekts.
• Der sO₂, der rHb oder die Kombination aus beiden sind Parameter des postkapillaren Systems in der Haut und weisen auf einen Zustand des Kapillarsystems in der Haut hin.
• Vorzugsweise befindet sich in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb im postkapillaren System innerhalb einer subtopischen Schicht der Haut, vorzugsweise in der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, noch bevorzugter in der Dermis der Haut, vorzugsweise in der Haut des Hautbereichs. Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb ein Hinweis auf einen erhöhten sO₂ und/oder den erhöhten rHb der Kapillaren innerhalb einer sub-topischen Schicht der Haut, vorzugsweise innerhalb der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, noch bevorzugter innerhalb der Dermis der Haut, vorzugsweise der Haut des Hautbereichs.
• Vorzugsweise muss in Schritt (A-3) zusätzlich ein erhöhter rFlow (relativer Blutfluss) und/oder eine erhöhte Vel (Blutflussgeschwindigkeit) innerhalb der Haut erzeugt werden.
• Daher erfordert Schritt (A-3) vorzugsweise das Erzeugen eines erhöhten sO₂ und/oder eines erhöhten rHb und eines erhöhten rFlow und/oder eines erhöhten Vel innerhalb der Haut.
• Vorzugsweise erfordert Schritt (A-3) das Erzeugen eines erhöhten sO₂, eines erhöhten rHb und zusätzlich eines erhöhten rFlow und/oder eines erhöhten Vel innerhalb der Haut.
• Noch bevorzugter ist Schritt (A-3), bei dem ein erhöhter sO₂, ein erhöhter rHb, ein erhöhter rFlow und ein erhöhter Vel innerhalb der Haut erzeugt werden.
• Der rFlow oder der Vel oder die Kombination aus beidem sind ebenfalls Parameter des postkapillaren Systems in der Haut und weisen auf einen Zustand des Kapillarsystems in der Haut hin.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der erhöhte rFlow und/oder der erhöhte Vel des postkapillaren Systems innerhalb einer sub-topischen Schicht der Haut, vorzugsweise innerhalb der Dermis und/oder der Subkutis der Haut, noch bevorzugter innerhalb der Dermis der Haut, vorzugsweise der Haut des Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der erhöhte rFlow und/oder die erhöhte Vel ein Indikator für einen erhöhten rFlow und/oder die erhöhte Vel der Kapillaren innerhalb einer sub-topischen Schicht der Haut, vorzugsweise innerhalb der Dermis und/oder der Subcutis der Haut, noch bevorzugter innerhalb der Dermis der Haut, vorzugsweise der Haut des Hautbereichs.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der sO₂, der rHb, der rFlow und/oder der Vel auf ein beliebiges Ausmaß und/oder eine beliebige Dauer erhöht, das/die geeignet ist, die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, pharmazeutisch annehmbar ist und/oder keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der sO₂, der rHb, der rFlow und/oder der Vel in beliebigem Ausmaß und/oder beliebiger Dauer erhöht werden, solange dies pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und insbesondere in Schritt (A-3),
• • der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder die erhöhte Vel angezeigt wird durch; und/oder
• • der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder die erhöhte Vel zu erzeugen ist, vorzugsweise der erhöhte sO₂ , der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder die erhöhte Vel in einem Ausmaß und/oder einer Dauer erzeugt wird, die geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3):
• der sO₂ um 2 % oder mehr und/oder um 2 %- Punkte oder mehr erhöht wird; und/oder
• der rHb-Wert um 2 % oder mehr und/oder um 2 AU (arbiträre Einheiten) oder mehr erhöht ist; und/oder
• der rFlow um 10 % oder mehr und/oder um 20 AU (arbitrary units) oder mehr erhöht wird; und/oder der Vel um 10 % oder mehr und/oder um 3 AU (arbitrary units) oder mehr erhöht wird.
• Vorzugsweise können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der sO₂, der rHb, der rFlow und/oder der Vel mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C- Oxygen to See“ beschrieben.
• Die sO₂ wird erhöht:
• - vorzugsweise um 5 % oder mehr, noch bevorzugter um 8 % oder mehr, noch bevorzugter um 14 % oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für das Ausmaß des Anstiegs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Kapillaren der Haut verursacht werden, jedoch wird der sO₂ in der Regel um 200 % oder weniger, vorzugsweise 100 % oder weniger, vorzugsweise 50 % oder weniger, erhöht. Noch bevorzugter wird der sO₂ im Bereich von 2 % oder mehr und 200 % oder weniger, noch bevorzugter von 5 % oder mehr und 100 % oder weniger, noch bevorzugter von 8 % oder mehr und 50 % oder weniger, noch bevorzugter von 14 % oder mehr und 50 % oder weniger erhöht; und/oder
• - stärker bevorzugt um 4 %- Punkte oder mehr, noch stärker bevorzugt um 6 %- Punkte oder mehr, noch stärker bevorzugt um 9 %- Punkte oder mehr, noch stärker bevorzugt um 10 % Punkte -oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für das Ausmaß des Anstiegs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Hautkapillaren verursacht werden, jedoch wird in der Regel der sO₂ um 200 %- Punkte oder weniger, vorzugsweise um 60 %- Punkte oder weniger, vorzugsweise um 30 % Punkte -oder weniger erhöht. Noch bevorzugter ist der sO₂ im Bereich von 2 %- Punkten oder mehr und 200 %- Punkten oder weniger, noch bevorzugter 4 %- Punkten oder mehr und 60 %- Punkten oder weniger, noch bevorzugter 6 %- Punkten oder mehr und 60 %- Punkten oder weniger, noch bevorzugter 9 %- Punkten oder mehr und 30 %- Punkten oder weniger, weiter bevorzugt 10 % Punkten -oder mehr und 30 % Punkten -oder weniger erhöht; und/oder
der rHb-Wert erhöht ist:
• - noch bevorzugter um 5 % oder mehr, noch bevorzugter um 9 % oder mehr, noch bevorzugter um 13 % oder mehr, noch bevorzugter um 20 % oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für das Ausmaß des Anstiegs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Hautkapillaren verursacht werden, jedoch wird der rHb in der Regel um 200 % oder weniger, vorzugsweise 100 % oder weniger, noch bevorzugter 70 % oder weniger erhöht. Noch bevorzugter ist der rHb-Wert im Bereich von 2 % oder mehr und 200 % oder weniger, noch bevorzugter von 5 % oder mehr und 100 % oder weniger, noch bevorzugter von 9 % oder mehr und 100 % oder weniger, noch bevorzugter von 13 % oder mehr und 70 % oder weniger, weiter bevorzugt von 20 % oder mehr und 70 % oder weniger erhöht; und/oder
• - weiter bevorzugt um 5 AE oder mehr, noch bevorzugter um 7 AE oder mehr, noch bevorzugter um 9 AE oder mehr, noch bevorzugter um 12 AE oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für das Ausmaß des Anstiegs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Kapillaren der Haut verursacht werden, jedoch wird der rHb in der Regel um 200 AE oder weniger, vorzugsweise 80 AE oder weniger, noch bevorzugter 30 AE oder weniger erhöht. Noch bevorzugter ist der rHb im Bereich von 2 AE oder mehr und 200 AE oder weniger, noch bevorzugter von 5 AE oder mehr und 80 AE oder weniger, noch bevorzugter von 7 AE oder mehr und 30 AE oder weniger, noch bevorzugter von 9 AE oder mehr und 30 AE oder weniger, weiter bevorzugt von 12 AE oder mehr und 30 AE oder weniger erhöht; und/oder
wird der rFlow erhöht:
• - stärker bevorzugt um 20 % oder mehr, noch stärker bevorzugt um 70 % oder mehr, noch stärker bevorzugt um 140 % oder mehr, noch stärker bevorzugt um 200 % oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für das Ausmaß des Anstiegs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Kapillaren der Haut verursacht werden, jedoch wird der rFlow in der Regel um 1000 % oder weniger, vorzugsweise 600 % oder weniger, noch bevorzugter 500 % oder weniger erhöht. Noch bevorzugter wird der rFlow im Bereich von 10 % oder mehr und 1000 % oder weniger, noch bevorzugter 20 % oder mehr und 1000 % oder weniger, noch bevorzugter 70 % oder mehr und 600 % oder weniger, noch bevorzugter 140 % oder mehr und 500 % oder weniger, weiter bevorzugt 200 % oder mehr und 500 % oder weniger erhöht; und/oder
• - vorzugsweise um 40 AE oder mehr, noch bevorzugter um 90 AE oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für das Ausmaß des Anstiegs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Kapillaren der Haut verursacht werden, jedoch wird die Vel in der Regel um 500 AU oder weniger, vorzugsweise 200 AU oder weniger, noch bevorzugter 150 AU oder weniger erhöht. Noch bevorzugter wird die Vel im Bereich von 20 AU oder mehr und 500 AU oder weniger, noch bevorzugter 40 AU oder mehr und 200 AU oder weniger, noch bevorzugter 90 AU oder mehr und 150 AU oder weniger erhöht; und/oder
wird der Vel erhöht:
• - vorzugsweise um 20 % oder mehr, noch bevorzugter um 50 % oder mehr, noch bevorzugter um 80 % oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für das Ausmaß des Anstiegs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Hautkapillaren verursacht werden, jedoch wird die Vel in der Regel um 500 % oder weniger, vorzugsweise 300 % oder weniger, noch bevorzugter 200 % oder weniger, erhöht. Noch bevorzugter wird die Vel im Bereich von 10 % oder mehr und 500 % oder weniger, noch bevorzugter von 20 % oder mehr und 500 % oder weniger, noch bevorzugter von 80 % oder mehr und 300 % oder weniger, noch bevorzugter von 80 % oder mehr und 200 % oder weniger erhöht; und/oder
• - vorzugsweise um 5 AE oder mehr, noch bevorzugter um 7 AE oder mehr, noch bevorzugter um 10 AE oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für das Ausmaß des Anstiegs, solange keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut und/oder der Kapillaren der Haut verursacht werden, jedoch wird die Vel in der Regel um 150 AE oder weniger, vorzugsweise 30 AE oder weniger, noch bevorzugter 20 AE oder weniger erhöht. Noch bevorzugter wird die Vel im Bereich von 3 AU oder mehr und 150 AU oder weniger erhöht, noch bevorzugter 5 AU oder mehr und 60 AU oder weniger, noch bevorzugter 7 AU oder mehr und 30 AU oder weniger, noch bevorzugter 10 AU oder mehr und 20 AU oder weniger.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder die erhöhte Vel, unabhängig davon, ob sie in %, °C und/oder AU angegeben sind, mit Bezug auf den sO₂, rHb, rFlow und/oder Vel der unbehandelten Haut angegeben. Vorzugsweise besteht die Haut in Schritt (A-3) aus einem Hautbereich, vorzugsweise aus einem Hautbereich [a], und die unbehandelte Haut aus einem unbehandelten Hautbereich, wobei der unbehandelte Hautbereich von dem Hautbereich um 1 cm oder mehr und 10 cm oder weniger beabstandet ist. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf der Kontur des Hautbereichs zu einem Punkt auf der Kontur des unbehandelten Hautbereichs gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Noch bevorzugter ist die unbehandelte Haut die Haut, bevor das erfindungsgemäße Verfahren an der Haut durchgeführt wird. Vorzugsweise handelt es sich um die Haut eines Arms oder Beins, besonders bevorzugt eines Menschen.
• Typischerweise hat unbehandelte Haut einen sO₂ von 85 % oder weniger, typischerweise im Bereich von 30 % oder mehr und 85 % oder weniger, noch typischer im Bereich von 55 % oder mehr und 80 % oder weniger, vorzugsweise wenn der sO₂ wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird.
• Typischerweise hat unbehandelte Haut einen rHb-Wert von 90 AE oder weniger, typischerweise im Bereich von 30 AE oder mehr und 90 AE oder weniger, noch typischer von 60 AE oder mehr und 85 AE oder weniger, vorzugsweise, wenn der rHb-Wert wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C- Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird.
• Typischerweise hat unbehandelte Haut einen rFlow von 110 AU oder weniger, typischerweise im Bereich von 5 AU oder mehr und 110 AU oder weniger, noch typischer von 10 AU oder mehr und 80 AU oder weniger, vorzugsweise wenn der rFlow wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-.
• Typischerweise hat unbehandelte Haut einen Vel von 20 AU oder weniger, typischerweise im Bereich von 5 AU oder mehr und 20 AU oder weniger, noch typischer von 10 AU oder mehr und 18 AU oder weniger, vorzugsweise wenn der Vel wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „O2C -Oxygen to See“ beschrieben gemessen wird-.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder die erhöhte Vel innerhalb von 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 0,5 Stunden oder weniger, etabliert. Vorzugsweise wird der erhöhte sO₂ , der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder die erhöhte Vel sofort bis zu 3 Stunden etabliert, noch bevorzugter 0,05 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 0,5 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 5 Sekunden bis zu 1 Stunde, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,75 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,5 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,25 Stunden.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder die erhöhte Vel vorhanden, hält an und/oder wird für eine Zeitdauer von 2 min oder mehr, vorzugsweise 10 min oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr, aufrechterhalten. Es gibt keine Obergrenze für das Fortbestehen des erhöhten sO₂, des erhöhten rHb, des erhöhten rFlow und/oder der erhöhten Vel, jedoch in der Regel für eine Zeitdauer von 6 Stunden oder weniger, mehr bevorzugt 3 Stunden oder weniger, noch mehr bevorzugt 1,5 Stunden oder weniger, noch mehr bevorzugt 1 Stunde oder weniger, noch mehr bevorzugt 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise ist der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder der erhöhte Vel für eine Zeitdauer im Bereich von 2 min oder mehr und 6 Stunden oder weniger, bevorzugter 5 min oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 min oder mehr und 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 0,75 Stunden oder weniger vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten.
• Die Zeitdauer kann fortlaufend oder mit Unterbrechungen sein, d. h. auf zwei oder mehr Teildauern verteilt. Daher ist die Zeitdauer vorzugsweise die Gesamtzeitdauer, die sich aus einer einzigen kontinuierlichen Dauer oder der Summe von zwei oder mehr Teildauern zusammensetzen kann.
• Darüber hinaus ist die Dauer oder Gesamtdauer der Zeit, für die der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder der erhöhte Vel vorhanden ist und/oder beibehalten wird, nachdem einer oder alle der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt wurden. Eine solche Zeitdauer liegt beispielsweise bei der Durchführung oder unmittelbar nach der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) bei 15 Stunden oder weniger, vorzugsweise 10 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 2 Stunden oder weniger. Daher kann die Zeit, in der der erhöhte sO₂, , der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder der erhöhte Vel vorhanden sind und/oder für die gesamte Zeitdauer aufrechterhalten werden, beispielsweise durch mehrfache Durchführung von Schritt (A-3), z. B. durch mehrmaliges Auflegen eines Wärmekissens auf die Haut oder durch Verwendung eines kontinuierlich wärmenden Wärmepflasters. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass dies nicht ausschließt, dass Schritt (A-3) durchgeführt wird, bevor einer oder alle Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt werden.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3) die Erzeugung des erhöhten sO₂, des erhöhten rHb, des erhöhten rFlow und/oder der erhöhten Vel der Kapillaren durch jedes Mittel, jede Methode(n), Substanz(en) und/oder Verfahren durchgeführt werden, solange sie geeignet und/oder ausreichend sind, um einen erhöhten sO₂, den erhöhten rHb, den erhöhten rFlow und/oder die erhöhte Vel innerhalb der Haut zu erzeugen und/oder ohne die Haut zu schädigen, wie z.B. durch Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexives Schließen der Kapillaren.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-3), wird die Erzeugung des erhöhten sO₂, des erhöhten rHb, des erhöhten rFlow und/oder des erhöhten Vel innerhalb der Haut erzeugt durch:
• (A-0), die eine Akkumulation von PBMCs in der Haut erzeugt, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-6) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-7) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise dürfen sich die Schritte (A-0) bis (A-2) und (A-4) bis (A-7) nicht gegenseitig ausschließen.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-3) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Haut ein Hautbereich. Vorzugsweise wird in Schritt (A-3) in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen ein erhöhter sO₂, ein erhöhter rHb, ein erhöhter rFlow und/oder eine erhöhte Vel in der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder der erhöhte Vel in der Haut des Hautbereichs erzeugt und die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierende Mittel wird der Haut des Hautbereichs verabreicht.
• Noch bevorzugter ist es, dass der erhöhte sO₂, der erhöhte rHb, der erhöhte rFlow und/oder der erhöhte Vel innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird, wobei die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel der Haut des Hautbereichs zugeführt wird, indem die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht wird.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-3) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Applikationsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-3) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Hautbereich und der Hautbereich [a] derselbe Hautbereich bzw. dieselbe Hautfläche [a], wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und eine Hautfläche oder Hautfläche [a] unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche bzw. die Hautfläche [a] von Schritt (A-3) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-3) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-3) anwendbar ist.
• Es versteht sich, dass jede der Ausführungsformen, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnt werden, unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen für das hier beschriebene Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• • Im Hinblick auf Schritt (A-4) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen gilt ferner
• Wie bereits erwähnt, muss in Schritt (A-4) eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts erzeugt werden.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) die Temperatur auf ein beliebiges Ausmaß und/oder eine beliebige Dauer erhöht, das/die geeignet ist, die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, pharmazeutisch annehmbar ist und/oder keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) die Temperatur in beliebigem Ausmaß und/oder für beliebige Dauer erhöht werden, solange dies pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) der Anstieg der Temperatur mit den Fingern tastbar.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4),
• • die erhöhte Temperatur auf der Haut wird angezeigt durch; und/oder
• • die Temperatur auf der Haut erhöht wird, um zu erzeugen, vorzugsweise die Temperatur auf der Haut in einem Ausmaß und/oder für eine Dauer erhöht wird, die geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) die Temperatur auf der Haut um 1 % oder mehr erhöht, vorzugsweise bezogen auf °C (Grad Celsius), und/oder um 0,2 °C oder mehr erhöht. Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) die Temperatur auf der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• Die Temperatur auf der Haut ist erhöht:
• - vorzugsweise um 3 % oder mehr, noch bevorzugter um 5 % oder mehr, noch bevorzugter um 8 % oder mehr, noch bevorzugter um 9 % oder mehr, weiter bevorzugt um 10 % oder mehr, vorzugsweise bezogen auf °C (Grad Celsius), wobei es vorzugsweise keine Obergrenze für den Anstieg gibt, solange keine brennenden Läsionen und/oder Schädigungen der Haut wie Verbrennungen verursacht werden, Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartiger Verschluss der Kapillaren verursacht werden, jedoch beträgt der Temperaturanstieg in der Regel 90 % oder weniger, vorzugsweise 70 % oder weniger, stärker bevorzugt 50 % oder weniger, noch stärker bevorzugt 20 % oder weniger, noch stärker bevorzugt 15 % oder weniger. Vorzugsweise wird die Temperatur auf der Haut im Bereich von 1 % oder mehr und 90 % oder weniger, bevorzugter 3 % oder mehr und 70 % oder weniger, noch bevorzugter um 5 % oder mehr und 70 % oder weniger, noch bevorzugter um 8 % oder mehr und 50 % oder weniger, noch bevorzugter um 9 % oder mehr und 20 % oder weniger, weiter bevorzugt um 10 % oder mehr und 15 % oder weniger erhöht; und/oder
• - noch bevorzugter um 0,3 °C oder mehr, noch bevorzugter um 0,5 °C oder mehr, noch bevorzugter um 0,8 °C oder mehr, noch bevorzugter um 1 °C oder mehr, noch bevorzugter um 1.5 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt um 2 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt um 3 °C oder mehr, wobei es vorzugsweise keine Obergrenze für den Anstieg gibt, solange keine brennenden Läsionen und/oder Schädigungen der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiger Verschluss der Kapillaren verursacht werden, jedoch beträgt der Temperaturanstieg normalerweise 30 °C oder weniger, vorzugsweise 25 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 20 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 15 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 8 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 5 °C oder weniger. Vorzugsweise wird die Temperatur auf der Haut im Bereich von 0,2 °C oder mehr und 30 °C oder weniger, noch bevorzugter 0,3 °C oder mehr und 30 °C oder weniger, noch bevorzugter 0,5 °C oder mehr und 25 °C oder weniger, noch bevorzugter um 0,8 °C oder mehr und 25 °C oder weniger, noch bevorzugter um 1 °C oder mehr und 20 °C oder weniger, noch bevorzugter um 1,5 °C oder mehr und 15 °C oder weniger, noch bevorzugter um 2 °C oder mehr und 8 °C oder weniger, noch bevorzugter um 3 °C oder mehr und 5 °C oder weniger erhöht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) die Erhöhung der Temperatur auf der Haut, ob in % und/oder in °C angegeben, mit Bezug auf die Temperatur der unbehandelten Haut angegeben. Noch bevorzugter ist die Haut in Schritt (A-4) ein Hautbereich, vorzugsweise ein Hautbereich [a], und die unbehandelte Haut ein unbehandelter Hautbereich, wobei der unbehandelte Hautbereich von dem Hautbereich um 1 cm oder mehr und 10 cm oder weniger beabstandet ist. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf der Kontur des Hautbereichs zu einem Punkt auf der Kontur des unbehandelten Hautbereichs gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Noch bevorzugter ist die unbehandelte Haut die Haut, bevor das erfindungsgemäße Verfahren an der Haut durchgeführt wird. Vorzugsweise handelt es sich bei der unbehandelten Haut um einen Arm oder ein Bein, besonders bevorzugt um einen Menschen.
• Typischerweise hat unbehandelte Haut eine Temperatur, vorzugsweise eine Hautoberflächentemperatur, von 36 °C oder weniger, typischerweise im Bereich von 20 °C oder mehr und 36 °C oder weniger, noch typischer von 22 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer von 24 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer von 24 °C oder mehr und 32 °C oder weniger, vorzugsweise wenn sie wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben gemessen wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) die erhöhte Temperatur auf der Haut innerhalb von 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 0,5 Stunden oder weniger, hergestellt. Vorzugsweise wird die erhöhte Temperatur auf der Haut sofort bis zu 3 Stunden, noch bevorzugter 0,05 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 0,5 Sekunden bis zu 1,5 Stunden, noch bevorzugter 5 Sekunden bis zu 1 Stunde, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,75 Stunden, noch bevorzugter 10 Sekunden bis zu 0,5 Stunden, noch weiter bevorzugt 10 Sekunden bis zu 0,25 Stunden erreicht.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) die erhöhte Temperatur auf der Haut vorhanden, hält an und/oder wird für eine Zeitdauer von 2 Minuten oder mehr, vorzugsweise 10 Minuten oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr, aufrechterhalten. Es gibt keine Obergrenze für die Dauer der erhöhten Temperatur auf der Haut, jedoch beträgt sie in der Regel 6 Stunden oder weniger, mehr bevorzugt 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise ist die erhöhte Temperatur auf der Haut vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten für eine Zeitdauer im Bereich von 2 Minuten oder mehr und 6 Stunden oder weniger, bevorzugter 5 Minuten oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 Minuten oder mehr und 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 0,75 Stunden oder weniger.
• Die Zeitdauer kann fortlaufend oder mit Unterbrechungen sein, d. h. auf zwei oder mehr Teildauern verteilt. Daher ist die Zeitdauer vorzugsweise die Gesamtzeitdauer, die sich aus einer einzigen kontinuierlichen Dauer oder der Summe von zwei oder mehr Teildauern zusammensetzen kann.
• Darüber hinaus ist die Dauer oder Gesamtdauer der Zeit, für die die erhöhte Temperatur vorhanden ist und/oder aufrechterhalten wird, nachdem einer oder alle der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt wurden. Eine solche Zeitdauer liegt beispielsweise bei der Durchführung oder unmittelbar nach der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) bei 15 Stunden oder weniger, vorzugsweise 10 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 2 Stunden oder weniger. Daher kann die erhöhte Temperatur beispielsweise durch mehrmaliges Durchführen von Schritt (A-4), z. B. durch mehrmaliges Auflegen eines Wärmekissens auf die Haut oder durch Verwendung eines kontinuierlich wärmenden Wärmepflasters, für die gesamte Dauer der Zeit vorhanden sein und/oder aufrechterhalten werden. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass dies nicht ausschließt, dass Schritt (A-4) durchgeführt wird, bevor einer oder alle Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt werden.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4) die Erzeugung der erhöhten Temperatur auf der Haut durch beliebige Mittel, Verfahren, Substanzen und/oder Verfahren erfolgen, solange sie geeignet und/oder ausreichend sind, um eine erhöhte Temperatur auf der Haut zu erzeugen, ohne die Haut zu schädigen, wie z. B. Verbrennungen, Läsionen, Kapillarbrüche und/oder reflexiven Verschluss der Kapillaren.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-4), wird die Erzeugung der erhöhten Temperatur erzeugt durch:
• (A-0), die eine Akkumulation von PBMCs in der Haut erzeugt, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ und/oder eines erhöhten rHb in der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-6) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-7) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise dürfen sich die Schritte (A-0) bis (A-3) und (A-5) bis (A-7) nicht gegenseitig ausschließen.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-4) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Haut ein Hautbereich. Vorzugsweise wird in Schritt (A-4) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die erhöhte Temperatur innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird die erhöhte Temperatur in der Haut des Hautbereichs erzeugt und die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel auf die Haut des Hautbereichs aufgetragen.
• Noch bevorzugter ist es, dass die erhöhte Temperatur in der Haut des Hautbereichs erzeugt wird, wobei die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel der Haut des Hautbereichs zugeführt wird, indem die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht wird.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-4) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Anwendungsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-4) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Hautfläche und die Hautfläche [a] dieselbe Hautfläche bzw. dieselbe Hautfläche [a], wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und eine Hautfläche oder Hautfläche [a] unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche bzw. die Hautfläche [a] von Schritt (A-4) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-4) der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-4) anwendbar ist.
• In allen hier beschriebenen Ausführungsformen können die Ausdrücke „Temperatur auf der Haut“, „Temperatur der Haut“ und/oder „Hautoberflächentemperatur“ austauschbar verwendet werden.
• Es versteht sich, dass jede der Ausführungsformen, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnt werden, unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen für das hier beschriebene Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• • Im Übrigen gilt für Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Wie bereits erwähnt, muss in Schritt (A-5) eine Rötung auf der Haut des Subjekts erzeugt werden.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) befindet sich die Rötung vorzugsweise auf der Hautoberfläche.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) die Rötung auf ein beliebiges Ausmaß und/oder eine beliebige Dauer erhöht, das/die geeignet ist, die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, pharmazeutisch annehmbar ist und/oder keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) die Rötung in beliebigem Ausmaß und/oder beliebiger Dauer verstärkt werden, solange sie pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-5), die Rötung mit bloßem Auge erkennbar.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) die Rötung mit dem bloßen menschlichen Auge bei Tageslicht und/oder künstlichem Licht visuell erkennbar.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5),
• • die Rötung auf der Haut wird angezeigt durch; und/oder
• • die Rötung auf der Haut zu erzeugen ist, vorzugsweise die Rötung in einem Ausmaß und/oder einer Dauer zu erzeugen ist, die geeignet und/oder ausreichend ist:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) die Rötung der Haut mit jedem geeigneten Verfahren gemessen werden, die dem Fachmann bekannt ist, vorzugsweise wird die Temperatur auf der Haut gemessen, wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) die Zunahme der Rötung auf der Haut mit Bezug auf die Temperatur der unbehandelten Haut angegeben. Noch bevorzugter ist die Haut in Schritt (A-5) ein Hautbereich, vorzugsweise ein Hautbereich [a], und die unbehandelte Haut ist ein unbehandelter Hautbereich, wobei der unbehandelte Hautbereich von dem Hautbereich um 1 cm oder mehr und 10 cm oder weniger beabstandet ist. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss des Hautbereichs zu einem Punkt auf dem Umriss des unbehandelten Hautbereichs gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Vorzugsweise handelt es sich bei der unbehandelten Haut um einen Arm oder ein Bein, besonders bevorzugt um einen Menschen.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) die Rötung auf der Haut vorhanden, hält an und/oder wird für eine Zeitdauer von 2 min oder mehr, bevorzugter 10 min oder mehr, noch bevorzugter für 0,25 Stunden oder mehr aufrechterhalten. Es gibt keine Obergrenze für die Dauer der Vasodilatation, des erhöhten Blutvolumens, des erhöhten sO₂ und/oder des erhöhten rHb, der erhöhten Temperatur und/oder der Rötung, jedoch in der Regel für eine Zeitdauer von 6 Stunden oder weniger, mehr bevorzugt 3 Stunden oder weniger, noch mehr bevorzugt 1,5 Stunden oder weniger, noch mehr bevorzugt 1 Stunde oder weniger, noch mehr bevorzugt 0,75 Stunden oder weniger. Vorzugsweise ist die Vasodilatation, das erhöhte Blutvolumen, der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb, die erhöhte Temperatur und/oder die Rötung vorhanden, hält an und/oder wird aufrechterhalten für eine Zeitdauer im Bereich von 2 min oder mehr und 6 Stunden oder weniger, mehr bevorzugt 5 min oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 min oder mehr und 1,5 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 1 Stunde oder weniger, noch bevorzugter 0,25 Stunden oder mehr und 0,75 Stunden oder weniger.
• Die Zeitdauer kann fortlaufend oder mit Unterbrechungen sein, d. h. auf zwei oder mehr Teildauern verteilt. Daher ist die Zeitdauer vorzugsweise die Gesamtzeitdauer, die sich aus einer einzigen kontinuierlichen Dauer oder der Summe von zwei oder mehr Teildauern zusammensetzen kann.
• Darüber hinaus ist die Dauer oder Gesamtdauer der Zeit, für die die Rötung vorhanden ist und/oder aufrechterhalten wird, nachdem einer oder alle der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt wurden. Eine solche Zeitdauer liegt beispielsweise bei der Durchführung oder unmittelbar nach der Durchführung eines oder aller Schritte (B), (B₁) und/oder (C) bei 15 Stunden oder weniger, vorzugsweise bei 10 Stunden oder weniger, noch bevorzugter bei 8 Stunden oder weniger, noch bevorzugter bei 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter bei 2 Stunden oder weniger. Daher kann die Zeit der Rötung beispielsweise durch mehrfache Durchführung von Schritt (A-5), z. B. durch mehrmaliges Auflegen eines Wärmekissens auf die Haut oder durch Verwendung eines kontinuierlich wärmenden Wärmepflasters, vorhanden sein und/oder für die gesamte Zeitdauer aufrechterhalten werden. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass dies nicht ausschließt, dass Schritt (A-5) durchgeführt wird, bevor einer oder alle Schritte (B), (B₁) und/oder (C) durchgeführt werden. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) die Rötung auf der Haut in Bezug auf die unbehandelte Haut angegeben. Noch bevorzugter ist die Haut in Schritt (A-5) ein Hautbereich, vorzugsweise ein Hautbereich [a], und die unbehandelte Haut ist ein unbehandelter Hautbereich, wobei der unbehandelte Hautbereich von dem Hautbereich um 1 cm oder mehr und 10 cm oder weniger beabstandet ist. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf der Kontur des Hautbereichs zu einem Punkt auf der Kontur des unbehandelten Hautbereichs gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5) die Erzeugung der Rötung auf der Haut durch jedes Mittel, jede Methode, Substanz und/oder jedes Verfahren erfolgen, solange es geeignet und/oder ausreichend ist, um eine Rötung auf der Haut zu erzeugen und/oder ohne die Haut zu schädigen, wie z. B. durch Verbrennung, Verursachung von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexiven Verschluss der Kapillaren.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-5), die Entstehung der Rötung wird durch erzeugt:
• (A-0), die eine Akkumulation von PBMCs in der Haut erzeugt, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ und/oder eines erhöhten rHb in der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut, wobei mutatis mutandis wie in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die unter dem Gliederungspunkt „Wie weiter zu Schritt (A-4) für eine der hierin beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben sind; und/oder
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-6) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-7) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise dürfen sich die Schritte (A-0) bis (A-4), (A-6) und (A-7) nicht gegenseitig ausschließen.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-5) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Haut ein Hautbereich. Vorzugsweise wird in Schritt (A-5) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Rötung innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt.
• Vorzugsweise wird die Rötung in der Haut des Hautbereichs erzeugt und die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierende Mittel auf die Haut des Hautbereichs aufgetragen.
• Noch bevorzugter ist es, dass die Rötung innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird, wobei die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel der Haut des Hautbereichs zugeführt wird, indem die Konditionierungsenergie und/oder das hautkonditionierendes Mittel auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen wird.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-5) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Anwendungsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-5) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Hautfläche und die Hautfläche [a] dieselbe Hautfläche bzw. dieselbe Hautfläche [a], wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und eine Hautfläche oder Hautfläche [a] unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche bzw. die Hautfläche [a] von Schritt (A-5) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-5) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-5) anwendbar ist.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen können die Ausdrücke „Hautrötung“, „Hautrötung“, „Hautrötung“ und/oder „Hautoberflächenrötung“ austauschbar verwendet werden.
• Es versteht sich, dass jede der Ausführungsformen, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnt werden, unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen für das hier beschriebene Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• • Im Übrigen gilt für Schritt (A-6) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Wie bereits erwähnt, erfordert der Schritt (A-6) das Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts.
• Vorzugsweise erfordert der Schritt (A-6) die Anwendung von Konditionierungsenergie auf die Haut des Subjekts.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-6), die Konditionierungsenergie auf die Hautoberfläche verabreicht und/oder aufgetragen.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) kann die Konditionierungsenergie jede dem Fachmann bekannte Energie sein, die pharmazeutisch akzeptabel ist und/oder keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexives Schließen der Kapillaren verursacht. Die Konditionierungsenergie liegt beispielsweise in Form von Arbeit, Wärme, elektromagnetischer Strahlung, Mikrowellen, Wärmestrahlung, Infrarotstrahlung, ultraviolettem Licht, sichtbarem Licht, mechanischer Bewegung, mechanischer Arbeit, elektrischer Arbeit, elektrischem Strom, Ultraschall, mechanischer Bewegung, einer Massage wie einer manuellen oder maschinellen Hautmassage mit z. B. Vibration und/oder Reibung der Haut; Vibration; Reibung; Reibung; Unterdruck, z.B. durch Saugen wie maschinelles, manuelles oder orales Saugen; manuell oder maschinell erzeugter Unterdruck, z.B. durch Schröpfen, insbesondere trockenes Schröpfen oder Schröpfen ohne Verletzung der Haut; Heißluft; Hyperthermie und/oder warme fließende Flüssigkeit wie warmes Wasser, oder eine Kombination davon.
• Vorzugsweise ist die Konditionierungsenergie eine beliebige Energie zur Veränderung des Hautzustandes, insbesondere im Hinblick auf die Menge der PBMCs, die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das Blutvolumen in der Haut, den sO₂ in der Haut, den rHb in der Haut, die Temperatur auf der Haut und/oder die Rötung auf der Haut.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) kann die Konditionierungsenergie in beliebigem Umfang und/oder beliebiger Dauer verabreicht und/oder auf die Haut aufgetragen werden, solange sie pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Konditionierungsenergie unter Verwendung eines energetisierenden Mittels verabreicht und/oder angewendet. Das Anregungsmittel kann ein beliebiges, dem Fachmann bekanntes Anregungsmittel sein, das pharmazeutisch akzeptabel ist und/oder keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Mittel zur Energiezufuhr ein beliebiges Mittel, das für die Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung der Konditionierungsenergie auf die Haut, vorzugsweise auf die Hautoberfläche, geeignet und/oder konfiguriert ist.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Energiequelle geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie die Konditionierungsenergie in beliebigem Umfang und/oder beliebiger Dauer abgeben, verabreichen und/oder anwenden kann, solange sie pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-6), kann die Konditionierungsenergie auch als Energie oder Hautkonditionierungsenergie bezeichnet werden.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das energiespendendes Mittel geeignet und/oder konfiguriert, um die Konditionierungsenergie durch Arbeit, elektromagnetische Wellen, Strahlung, elektrischen Strom, Wärme, z. B. durch physikalische Prozesse wie Konduktion durch mechanischen Kontakt mit der Haut, durch Konvektion durch Mitreißen von Wärmeenergie in einem strömenden Fluid, mechanische Kopplung, induktive Kopplung, Wärmestrahlung unter Verwendung von elektromagnetischen Wellen, sichtbarem Licht, mechanischer Bewegung, Unterdruck und/oder durch Auslösen biochemischer Prozesse wie durch Verabreichen und/oder Auftragen des hautkonditionierendes Mittel s, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, auf die Haut oder eine beliebige Kombination davon.
• Vorzugsweise kann in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Erregungsmittel ein apparatives Erregungsmittel oder ein nicht-apparatives Erregungsmittel, vorzugsweise ein apparatives Erregungsmittel sein. ein elektrischer Handwärmer, ein vorgewärmter Gegenstand oder eine warme Teetasse; Mittel zur Moxibustion; Mittel zur Durchführung von Arbeiten an der Haut; Mittel zur Massage wie für die Hautmassage geeignete Geräte wie ein Gesichtsmassagegerät und/oder eine Vibrationsmaschine; Mittel zur Erzeugen von Vibration und/oder Reibung; Mittel zur mechanischen Beeinflussung der Haut des Subjekts; Mittel zur Beaufschlagung der Haut mit jeder Art von Vakuum oder Unterdruck wie ein Gerät, das die Haut absaugt, Schröpfköpfe, Schröpfmaschinen oder Vakuumpumpen; Mittel zur Beaufschlagung der Haut mit Ultraschall; ein Wärmepflaster, ein Wärmepflaster, ein Wärmekissen, eine Wärmewatte, ein Wärmepolster, ein Wärmeverband, eine Wärmekompresse, ein Mikronadel-Wärmepflaster, ein transdermales Wärmepflaster, ein Wärmepflaster mit zeitlicher Freigabe, ein Moxa-Pflaster und/oder ein Wärmeverband; eine energetisierende topische Darreichungsform, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, vorzugsweise eine erwärmende topische Darreichungsform, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erwähnt wird; und/oder ein medizinisches Gerät gemäß einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, usw. Darüber hinaus kann das energiespendende Mittel und/oder das nicht-apparative energiespendende Mittel beispielsweise eine warme, fließende Flüssigkeit wie Wasser sein, wenn es über die Haut fließt; manuelle Anwendungen wie die Bewegung der Hände eines Masseurs, der z.B. eine manuelle Hautmassage durch Vibration, Reiben oder Erzeugen einer Saugwirkung auf der Haut durchführt.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die zugeführte, verabreichte und/oder angewandte Konditionierungsenergie Wärme.
• Daher erfordert der Schritt (A-6) vorzugsweise das Verabreichen von Wärme an die Haut des Subjekts.
• Daher erfordert der Schritt (A-6) vorzugsweise die Anwendung von Wärme auf die Haut des Subjekts.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die verabreichte und/oder angewandte Wärme pharmazeutisch akzeptabel und/oder verursacht keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren.
• Die verabreichte und/oder zugeführte Wärme kann beispielsweise in Form von elektromagnetischer Strahlung, Wärmestrahlung, Mikrowellen, Infrarotstrahlung, Heißluft, Hyperthermie oder warmen, fließenden Flüssigkeiten wie warmem Wasser erfolgen. Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Energiequelle eine Heizvorrichtung.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Wärme durch ein beliebiges, dem Fachmann bekanntes Heizmittel verabreicht und/oder angewendet, das pharmazeutisch akzeptabel ist und/oder keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflektorischen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Heizmittel ein Mittel, das zur Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung von Wärme auf die Haut, vorzugsweise auf die Hautoberfläche, geeignet und/oder konfiguriert ist.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Heizmittel für die Verabreichung und/oder Anwendung von Wärme in beliebigem Ausmaß und/oder beliebiger Dauer geeignet und/oder konfiguriert, solange es pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Heizmittel zur Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung geeignet und/oder konfiguriert und/oder es gibt die Wärme an die Haut ab, verabreicht und/oder wendet sie an durch physikalische Prozesse wie Konduktion durch mechanischen Kontakt mit der Haut, durch Konvektion durch Mitreißen von Wärme in einer strömenden Flüssigkeit und/oder durch Wärmestrahlung unter Verwendung elektromagnetischer Wellen.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Heizmittel ein apparatives Heizmittel oder ein nicht-apparatives Heizmittel, vorzugsweise ein apparatives Heizmittel sein.
• Daher kann es sich bei dem Heizmittel und/oder dem apparativen Heizmittel beispielsweise um ein Mittel handeln, das Wärmestrahlung aussendet; ein Mittel, das Infrarotstrahlung aussendet; ein Mittel, das Ultraschall aussendet; ein Mittel, das elektromagnetische Wellen aussendet; ein Mittel, das Mikrowellen aussendet; ein Mittel, das ultraviolettes Licht aussendet; ein Mittel, das Strahlung wie sichtbares Licht aussendet; ein Mittel, das heiße Luft oder eine warme Flüssigkeit aussendet; ein Mittel, das die Haut mit elektrischem Strom versorgt; ein Mittel, das die Haut mit Wärme versorgt; ein wärmender oder wärmender Gegenstand wie ein Heizgerät, ein Heizkissen, das z. B. mit einem Latentwärmespeicher ausgestattet ist, ein elektrischer Wärmer, z.g. ein elektrisches Handwärmgerät, ein vorgewärmter Gegenstand oder eine warme Teetasse; Mittel zur Moxibustion; Mittel zur Abgabe von Ultraschall an die Haut; ein Wärmepflaster, ein Wärmepflaster, ein Wärmekissen, eine Wärmewatte, ein Wärmepolster, ein Wärmeverband, eine Wärmekompresse, ein Mikronadel-Wärmepflaster, ein transdermales Wärmepflaster, ein Wärmepflaster mit zeitlicher Freigabe, ein Moxa-Pflaster und/oder ein Wärmeverband; eine wärmende topische Darreichungsform, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt; und/oder ein medizinisches Gerät gemäß einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, usw.
• Darüber hinaus kann das Heizmittel und/oder das nicht-apparative Heizmittel z. B. eine warme, fließende Flüssigkeit wie Wasser sein, die über die Haut läuft, und/oder manuelle Anwendungen wie warme Hände eines Masseurs.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6),
• • die Aufbereitungsenergie und/oder die Wärme geeignet ist und/oder ausreicht, um zu erzeugen und/oder zu erzeugen; und/oder
• • die Konditionierungsenergie und/oder die Wärme zur Erzeugung zugeführt und/oder angewendet wird, vorzugsweise wird die Konditionierungsenergie und/oder die Wärme in einem Umfang und/oder einer Dauer zugeführt und/oder angewendet, die geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen; und/oder
• • das Erregermittel und/oder Heizmittel geeignet, vorzugsweise und/oder konfiguriert ist, um zu erzeugen und/oder zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist,
  vorzugsweise,
  • - die Vasodilataion der Kapillaren in der Haut,
  • - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut,
  vorzugsweise noch mehr,
  • - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6),
• - die Aufbereitungsenergie und/oder -wärme geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen und/oder zu erzeugen; und/oder
• - die Konditionierungsenergie und/oder Wärme zugeführt und/oder angewendet wird, um zu erzeugen, vorzugsweise die Konditionierungsenergie und/oder Wärme in einem Ausmaß und/oder einer Dauer zugeführt und/oder angewendet wird, die geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen; und/oder
• - das Erregermittel und/oder Heizmittel geeignet, vorzugsweise und/oder konfiguriert ist, um zu erzeugen und/oder zu erzeugen,
eine Hauttemperatur von 25 °C oder mehr, vorzugsweise von 27 °C oder mehr, vorzugsweise von 28 °C oder mehr, noch vorzugsweise von 29 °C oder mehr, noch vorzugsweise von 30 °C oder mehr, noch vorzugsweise von 31 °C oder mehr, weiter vorzugsweise von 32 °C oder mehr, vorzugsweise bei Messung wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben. Es gibt keine Obergrenze für die erzeugte Hauttemperatur, solange keine brennenden Läsionen und/oder Hautschäden wie Verbrennungen, Läsionen, Kapillarbrüche und/oder reflexartige Verschlüsse der Kapillaren verursacht werden. In der Regel beträgt die erzeugte Hauttemperatur jedoch 65 °C oder weniger, vorzugsweise 58 °C oder weniger, stärker bevorzugt 50 °C oder weniger, noch stärker bevorzugt 45 °C oder weniger, noch stärker bevorzugt 42 °C oder weniger, weiter bevorzugt 41 °C oder weniger. Vorzugsweise liegt die erzeugte Hauttemperatur im Bereich von 25 °C oder mehr und 65 °C oder weniger, bevorzugter 27 °C oder mehr und 58 °C oder weniger, noch bevorzugter 28 °C oder mehr und 50 °C oder weniger, noch bevorzugter 29 °C oder mehr und 45 °C oder weniger, noch bevorzugter 30 °C oder mehr und 45 °C oder weniger, weiter bevorzugt 31 °C oder mehr und 42 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 32 °C oder mehr und 41 °C oder weniger.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6),
• - die Menge der zugeführten und/oder angewandten Konditionierungsenergie und/oder Wärme ist; und/oder
• - das energiespendendes Mittel und/oder Heizmittel geeignet, vorzugsweise und/oder konfiguriert ist, um eine Menge an Konditionierungsenergie und/oder Wärme zu liefern, zu verabreichen und/oder anzuwenden,
0,1 kJ/cm² Haut oder mehr (‚kJ/cm² Haut‘ ist in seiner Bedeutung gleichbedeutend mit 'Kilojoule/ein Quadratzentimeter der Haut), weiter bevorzugt 0,3 kJ/cm² Haut oder mehr, noch weiter bevorzugt 0.6 kJ/cm² Haut oder mehr, noch bevorzugter 1 kJ/cm² Haut oder mehr, noch bevorzugter 2 kJ/cm² Haut oder mehr, weiter bevorzugt 3 kJ/cm² Haut oder mehr, noch weiter bevorzugt 4 kJ/cm² Haut oder mehr, noch weiter bevorzugt um 6 kJ/cm² Haut oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für die Menge der Konditionierungsenergie, solange keine brennenden Läsionen und/oder Schädigungen der Haut verursacht werden. In der Regel beträgt die Menge der verabreichten und/oder angewandten Konditionierungsenergie jedoch 60 kJ/cm² Haut oder weniger, vorzugsweise 50 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter 40 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter 30 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter 15 kJ/cm² Haut oder weniger, weiter bevorzugt 10 kJ/cm² Haut oder weniger. Vorzugsweise liegt die Menge der verabreichten und/oder angewandten Konditionierungsenergie im Bereich von 0,1 kJ/cm² Haut oder mehr und 60 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter 0,3 kJ/cm² Haut oder mehr und 60 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter um 0.6 kJ/cm² Haut oder mehr und 50 kJ/cm² Haut oder weniger, noch mehr bevorzugt um 1 kJ/cm² Haut oder mehr und 50 kJ/cm² Haut oder weniger, noch mehr bevorzugt um 2 kJ/cm² Haut oder mehr und 40 kJ/cm² Haut oder weniger, weiter bevorzugt um 3 kJ/cm² Haut oder mehr und 30 kJ/cm² Haut oder weniger, noch weiter bevorzugt um 4 kJ/cm² Haut oder mehr und 15 kJ/cm² Haut oder weniger, noch weiter bevorzugt um 6 kJ/cm² Haut oder mehr und 10 kJ/cm² Haut oder weniger.
• Vorzugsweise in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6),
• - die Menge an Konditionierungsenergie und/oder Wärme verabreicht und/oder angewendet wird; und/oder
• - das energiespendendes Mittel und/oder Heizmittel geeignet, vorzugsweise und/oder konfiguriert ist, um die Menge an Konditionierungsenergie zu liefern, zu verabreichen und/oder anzuwenden,
innerhalb von 60 min oder weniger, bevorzugter 30 min oder weniger, noch bevorzugter 15 min oder weniger, noch bevorzugter 5 min oder weniger, noch bevorzugter 2 min oder weniger. In der Regel liegt sie innerhalb von 1 Sekunde oder mehr, bevorzugter 5 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 30 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 1 Minute oder mehr. Noch bevorzugter liegt sie im Bereich von 1 sec oder mehr und 60 min oder weniger, noch bevorzugter 5 sec oder mehr und 30 min oder weniger, noch bevorzugter 10 sec oder mehr und 15 min oder weniger, noch bevorzugter 30 sec oder mehr und 15 min oder weniger, noch bevorzugter 1 min oder mehr und 5 min oder weniger. Wie bereits erwähnt, kann Schritt (A) und somit auch Schritt (A-6) jedoch mehrfach durchgeführt werden (Mehrfachdurchführungen).
• Vorzugsweise gibt es in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) keine Obergrenze für die Dauer, vorzugsweise für die Gesamtdauer, der Verabreichung und/oder Anwendung der Konditionierungsenergie und/oder - wärme und/oder für die Dauer, in der die Konditionierungsenergie und/oder -wärme verabreicht und/oder angewendet wird, vorzugsweise unter Verwendung der energiespendendes Mittel und/oder Heizmittel, solange keine brennenden Läsionen und/oder Schädigungen der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht werden. Gewöhnlich beträgt jedoch die Dauer, vorzugsweise die Gesamtdauer, 48 Stunden oder weniger, vorzugsweise 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 3 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 1 Stunde oder weniger, noch weiter bevorzugt 30 Minuten oder weniger, noch weiter bevorzugt 15 Minuten oder weniger, noch weiter bevorzugt 5 Minuten oder weniger. In der Regel beträgt die Dauer, vorzugsweise die Gesamtdauer, 5 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr, noch weiter bevorzugt 30 Sekunden oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 Minute oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Dauer, vorzugsweise die Gesamtdauer, im Bereich von 5 Sekunden oder mehr und 48 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 5 Sekunden oder mehr und 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr und 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr und 6 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 10 Sekunden oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch weiter bevorzugt 10 Sekunden oder mehr und 1 Stunde oder weniger, noch weiter bevorzugt 10 Sekunden oder mehr und 30 Minuten oder weniger, noch weiter bevorzugt 30 Sekunden oder mehr und 15 Minuten oder weniger, weiterhin bevorzugt 1 Minute oder mehr und 5 Minuten oder weniger.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Konditionierungsenergie und/oder Wärme kontinuierlich und/oder gepulst zugeführt und/oder angewendet werden.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das energiespendendes Mittel und/oder Heizmittel geeignet und/oder konfiguriert, die Konditionierungsenergie kontinuierlich und/oder gepulst zu verabreichen und/oder anzuwenden.
• Vorzugsweise hat in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Anregungsmittel, Heizmittel und/oder die Wärme eine Temperatur, die 1 % oder mehr, bevorzugter 3 % oder mehr, noch bevorzugter 5 % oder mehr, noch bevorzugter 8 % oder mehr, noch bevorzugter 9 % oder mehr, weiter bevorzugt 10 % oder mehr höher ist als die Temperatur auf der Haut der unbehandelten Haut, vorzugsweise bezogen auf °C (Grad Celsius), vorzugsweise gemessen wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben. Es gibt keine Obergrenze für die Temperatur, solange keine brennenden Läsionen und/oder Hautschäden wie Verbrennungen, Läsionen, Kapillarbrüche und/oder reflexartige Verschlüsse der Kapillaren verursacht werden. In der Regel weist das Heizmittel und/oder die Wärme jedoch eine Temperatur auf, die 90 % oder weniger, vorzugsweise 70 % oder weniger, stärker bevorzugt 50 % oder weniger, noch stärker bevorzugt 20 % oder weniger, noch stärker bevorzugt 15 % oder weniger höher ist als die Temperatur auf der Haut von unbehandelter Haut. Vorzugsweise hat das Heizmittel und/oder die Wärme eine Temperatur, die im Bereich von 1 % oder mehr und 90 % oder weniger, bevorzugter 3 % oder mehr und 70 % oder weniger, noch bevorzugter um 5 % oder mehr und 70 % oder weniger, noch bevorzugter um 8 % oder mehr und 50 % oder weniger, noch bevorzugter um 9 % oder mehr und 20 % oder weniger, weiter bevorzugt um 10 % oder mehr und 15 % oder weniger höher ist als die Temperatur auf der Haut der unbehandelten Haut.
• Vorzugsweise hat in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Anregungsmittel, Heizmittel und/oder die Wärme eine Temperatur, die 0,2 °C oder mehr, vorzugsweise 0,3 °C oder mehr, noch bevorzugter 0,5 °C oder mehr, noch bevorzugter 0.8 °C oder mehr, noch mehr bevorzugt 1 °C oder mehr, weiter bevorzugt 1,5 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 2 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt um 3 °C oder mehr höher ist als die Temperatur auf der Haut der unbehandelten Haut, vorzugsweise wenn sie wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben gemessen wird. Es gibt keine Obergrenze für die Temperatur, solange keine brennenden Läsionen und/oder Schädigungen der Haut verursacht werden. In der Regel hat das Heizmittel und/oder die Wärme jedoch eine Temperatur, die 30 °C oder weniger, vorzugsweise 25 °C oder weniger, noch bevorzugter 20 °C oder weniger, noch bevorzugter 15 °C oder weniger, noch bevorzugter 8 °C oder weniger, weiter bevorzugt 5 °C oder weniger höher ist als die Temperatur auf der Haut der unbehandelten Haut. Vorzugsweise hat das Heizmittel und/oder die Wärme eine Temperatur im Bereich von 0,2 °C oder mehr und 30 °C oder weniger, noch bevorzugter von 0,3 °C oder mehr und 30 °C oder weniger, noch bevorzugter von 0,5 °C oder mehr und 25 °C oder weniger, noch bevorzugter von 0.8 °C oder mehr und 25 °C oder weniger, noch mehr bevorzugt um 1 °C oder mehr und 20 °C oder weniger, weiter bevorzugt um 1,5 °C oder mehr und 15 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt um 2 °C oder mehr und 8 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt um 3 °C oder mehr und 5 °C oder weniger höher als die Temperatur auf der Haut von unbehandelter Haut.
• Vorzugsweise hat in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Anregungsmittel, das Heizmittel und/oder die Wärme eine Temperatur von 25 °C oder mehr, weiter bevorzugt 27 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 28 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 29 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 30 °C oder mehr, weiter bevorzugt 31 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 34 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 36 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 37 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 38 °C oder mehr, noch weiter bevorzugt 40 °C oder mehr, vorzugsweise bei Messung wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben. Es gibt keine Obergrenze für die Temperatur, solange keine brennenden Läsionen und/oder Hautschäden wie Verbrennungen, Läsionen, Kapillarbrüche und/oder reflexartige Verschlüsse der Kapillaren verursacht werden. In der Regel hat das Heizmittel und/oder die Wärme jedoch eine Temperatur von 65 °C oder weniger, vorzugsweise von 58 °C oder weniger, noch bevorzugter von 45 °C oder weniger, noch bevorzugter von 42 °C oder weniger, noch bevorzugter von 41 °C oder weniger. Noch bevorzugter hat das Heizmittel und/oder die Wärme eine Temperatur im Bereich von 26 °C oder mehr und 65 °C oder weniger, noch bevorzugter 28 °C oder mehr und 65 °C oder weniger, noch bevorzugter 29 °C oder mehr und 58 °C oder weniger, noch bevorzugter 30 °C oder mehr und 58 °C oder weniger, noch bevorzugter 31 °C oder mehr und 58 °C oder weniger, weiter bevorzugt 34 °C oder mehr und 50 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 36 °C oder mehr und 50 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 37 °C oder mehr und 45 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 38 °C oder mehr und 42 °C oder weniger, weiter bevorzugt 40 °C oder mehr und 41 °C oder weniger.
• Vorzugsweise handelt es sich in Schritt (A-6) bei der Haut um ein Hautareal, vorzugsweise um ein Hautareal [a], und bei der unbehandelten Haut um ein unbehandeltes Hautareal, wobei das unbehandelte Hautareal von dem Hautareal um 1 cm oder mehr und 10 cm oder weniger beabstandet ist. Der Abstand wird vorzugsweise von einem Punkt auf dem Umriss des Hautbereichs zu einem Punkt auf dem Umriss des unbehandelten Hautbereichs gemessen, wobei die Punkte mit dem geringsten Abstand zueinander genommen werden. Vorzugsweise handelt es sich bei der unbehandelten Haut um einen Arm oder ein Bein, besonders bevorzugt um einen Menschen. Typischerweise hat die unbehandelte Haut eine Temperatur, vorzugsweise eine Temperatur auf der Haut, von 36 °C oder weniger, typischerweise im Bereich von 20 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer von 22 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer von 24 °C oder mehr und 34 °C oder weniger, noch typischer von 24 °C oder mehr und 32 °C oder weniger, vorzugsweise wenn sie wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben gemessen wird.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Temperatur auf der Haut mit jedem geeigneten, dem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter dem Thema „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben.
• Handelt es sich bei der Konditionierungsenergie um einen Unterdruck, so ist der Unterdruck vorzugsweise ein Druck unterhalb des Atmosphärendrucks.
• Wenn die Konditionierungsenergie ein Unterdruck ist, liegt der Unterdruck vorzugsweise im Bereich von 0 hPa (Hektopascal(en)) bis 1.000 hPa, vorzugsweise 0 hPa bis 600 hPa.
• Wenn die Konditionierungsenergie ein Unterdruck ist, beträgt der Unterdruck vorzugsweise 1.000 hPa oder weniger, vorzugsweise 600 hPa oder weniger. Vorzugsweise beträgt die Untergrenze für den Unterdruck 0 hPa, vorzugsweise 10 hPa. Vorzugsweise liegt der Unterdruck im Bereich von 0 hPa bis 1.000 hPa, vorzugsweise von 10 hPa bis 600 hPa.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Konditionierungsenergie, vorzugsweise die Wärme, durch topische Anwendung auf die Haut aufgebracht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Konditionierungsenergie, vorzugsweise die Wärme, auf die Haut des Hautbereichs aufgebracht.
• Vorzugsweise wird die Konditionierungsenergie auf die Haut des Hautbereichs aufgetragen, wobei eine Wirkung in oder auf der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird die Konditionierungsenergie auf die Haut des Hautbereichs aufgebracht, indem die Konditionierungsenergie auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen wird.
• Noch besser ist es, wenn die Konditionierungsenergie der Haut des Hautbereichs zugeführt wird, indem die Konditionierungsenergie auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht wird, wobei eine Wirkung in oder auf der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Konditionierungsenergie, vorzugsweise die Wärme, auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht.
• Vorzugsweise wird die Konditionierungsenergie auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht, wobei eine Wirkung in oder auf der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Konditionierungsenergie, vorzugsweise die Wärme, durch örtliche Anwendung auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Konditionierungsenergie, vorzugsweise die Wärme, durch örtliche Anwendung auf die Haut des Applikationsbereichs aufgebracht.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Wirkung der Verabreichung und/oder Anwendung der Konditionierungsenergie, vorzugsweise der Wärme, die Erzeugung der Akkumulation von PBMCs, der Vasodilatation, des erhöhten Blutvolumens, des erhöhten sO₂, des erhöhten rHb, der erhöhten Temperatur und/oder der Rötung, vorzugsweise der erhöhten Temperatur, wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) die Konditionierungsenergie, vorzugsweise die Wärme, durch örtliche Anwendung zugeführt.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-6), die Anwendungsfläche diejenige der jeweiligen Hautpartie.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-6) der Hautbereich und der Hautbereich [a] derselbe Hautbereich bzw. dieselbe Hautfläche [a], wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Hautbereich oder Hautbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Hautbereich bzw. den Hautbereich [a] von Schritt (A-6) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-6) der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-6) anwendbar ist.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-6) das Verabreichen der Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts eine Anwendung der Konditionierungsenergie auf die Haut des Subjekts.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede in Schritt (A-6) beschriebene Ausführungsform oder Definition der Konditionierungsenergie und/oder -wärme unabhängig und mutatis mutandis auf die Konditionierungsenergie und/oder -wärme anwendbar ist, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Geräte, erwähnt wird.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede Ausführungsform oder Definition des in Schritt (A-6) beschriebenen Energetisierungsmittels und/oder Heizmittels unabhängig und mutatis mutandis auf den Energetisierungsbestandteil bzw. den Heizbestandteil anwendbar ist, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, insbesondere in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen, wobei aus diesem Grund, wo anwendbar, der Begriff „Energetisierungsmittel“ als „Energetisierungsbestandteil“ und der Begriff „Heizmittel“ als „Heizbestandteil“ zu verstehen ist.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen können die Ausdrücke „Temperatur auf der Haut“, „Temperatur der Haut“ und/oder „Hautoberflächentemperatur“ austauschbar verwendet werden. In ähnlicher Weise können die Ausdrücke „erhöhte Temperatur auf der Haut“, „erhöhte Temperatur der Haut“ und/oder „erhöhte Hautoberflächentemperatur“ in allen hier beschriebenen Ausführungsformen austauschbar verwendet werden.
• Es versteht sich, dass jede der Ausführungsformen, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-6) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnt werden, unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen für das hier beschriebene Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• • Im Übrigen gilt für Schritt (A-7) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Wie bereits erwähnt, muss in Schritt (A-7) ein hautkonditionierendes Mittel auf die Haut aufgetragen werden.
• Vorzugsweise verursacht das hautkonditionierendes Mittel in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) keine allergische Reaktion bei der Person.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) das hautkonditionierende Mittel in einer Menge und/oder für eine Dauer verabreicht, die geeignet ist, die vorteilhaften Wirkungen zu erzielen, pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflektorischen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) das hautkonditionierende Mittel in jeder beliebigen Menge und/oder für jede beliebige Dauer auf die Haut aufgetragen werden, solange es pharmazeutisch verträglich ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Das hautkonditionierende Mittel, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) erwähnt wird, kann, vorzugsweise, jede Art von Substanz(en), Zusammensetzung oder Formulierung sein, die geeignet ist, einen Zustand der Haut zu verändern, insbesondere im Hinblick auf die Menge an PBMCs, die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das Blutvolumen in der Haut, den sO₂ in der Haut, den rHb in der Haut, die Temperatur auf der Haut und/oder die Rötung auf der Haut.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) das hautkonditionierendes Mittel verwendet:
• • zur Erzeugung verabreicht wird, vorzugsweise in einer Menge und/oder für eine Dauer verabreicht wird, die zur Erzeugung geeignet und/oder ausreichend ist; und/oder
• • geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen und/oder zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist,
  vorzugsweise noch mehr,
  • - die Vasodilataion der Kapillaren in der Haut,
  • - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut,
  noch mehr bevorzugt,
  • - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut,
  vorzugsweise noch mehr
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) kann das hautkonditionierende Mittel ein beliebiges blutzirkulationssteigerndes Mittel, gefäßerweiterndes Mittel, hauttemperatursteigerndes Mittel, hautsO₂ -steigerndes Mittel und/oder hautrHb-steigerndes Mittel sein. Beispiele für das hautkonditionierendes Mittel sind Nitrate, Alphablocker, ACE-Hemmer, Ginkgo-Präparate wie Gingko-Balsam, Kalziumantagonisten, Dihydralazin, Minoxidil, Dihydroergotoxin, Nikotinsäureanaloga, Vasodilatatoren wie Methylnicotinat, Moxa-Kräuter, Moxa-Kräuter, Capsaicin und/oder Pentoxifyllin, eine Wärmecreme, eine gefäßerweiternde Creme, eine methylnicotinathaltige Creme, insbesondere Kytta® Wärmebalsam (Kytta® Wärmebalsam mit Methylnicotinat [„Kytta® Wärmebalsam“ von P&G Health Germany GmbH, Deutschland, PZN 12358936]) oder eine beliebige Kombination davon. Vorzugsweise umfasst das Hautpflegemittel als Wirkstoff(e) Nitrate, Alphablocker, ACE-Hemmer, Ginkgo-Präparate wie Gingko-Balsam, Calciumantagonisten, Dihydralazin, Minoxidil, Dihydroergotoxin, Nikotinsäureanaloga, Vasodilatatoren wie Methylnicotinat, Moxa-Kräuter, Capsaicin, Pentoxifyllin, vasodilatatorhaltige Creme, methylnicotinathaltige Creme, Kytta®-Wärmebalsam oder eine beliebige Kombination davon, bevorzugter methylnicotinathaltige Creme und/oder Methylnicotinat, noch bevorzugter Kytta®-Wärmebalsam und/oder Methylnicotinat.
• Vorzugsweise wird Kytta® Wärmebalsam in einer Menge von 5 mg bis 10.000 mg, noch bevorzugter 10 mg bis 1.000 mg, noch bevorzugter 15 mg bis 500 mg durch topische Anwendung auf der Haut verabreicht. Daher wird die methylnicotinathaltige Creme und/oder das Methylnicotinat vorzugsweise in einer Menge verabreicht, die einer Menge von 5 mg bis 10.000 mg, bevorzugter 10 mg bis 1.000 mg, noch bevorzugter 15 mg bis 500 mg Kytta®-Creme entspricht.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) das hautkonditionierende Mittel, vorzugsweise ein Vasodilatator wie Methylnicotinat, durch topische Anwendung auf die Haut verabreicht (Methylnicotinat (MN) wie von Elawa et al. beschrieben (Elawa S, Mirdell R, Farnebo S, Tesselaar E. Skin blood flow response to topically applied methyl nicotinate: Mögliche Mechanismen. Skin Res Technol. 2020 May; 26(3):343- 348. Epub 2019 Nov 27. PMID: 31777124.) Insbesondere beschrieben die Autoren, dass eine Dosis von 50 µl (Mikroliter(n)) 20 mmol (Millimol(e))/1 MN zu einer reproduzierbaren Perfusionsreaktion bei gesunden Subjekten führt, wobei ein Laser Speckle Contrast Imager (PeriCam PSI System; Perimed AB) zur Messung der Perfusion der Haut verwendet wurde. Daher wird vorzugsweise das hautkonditionierende Mittel, vorzugsweise ein Vasodilatator wie Methylnicotinat, durch topische Anwendung auf der Haut in einem Bereich von 10 µl bis 5 ml 20 mmol/l MN, noch bevorzugter 15 µl bis 1 ml 20 mmol/l MN, noch bevorzugter 20 µl bis 500 µl 20 mmol/l MN verabreicht. Vorzugsweise liegt in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) das hautkonditionierende Mittel in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Geräte und/oder der Teilesätze gemäß der vorliegenden Erfindung oder wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt vor.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem durchblutungsfördernden Mittel um ein Mittel, das geeignet ist, das Blutvolumen in der Haut zu erhöhen und/oder zu vergrößern, d. h. um ein -blutvolumenvergrößerndes Mittel. Noch bevorzugter ist das durchblutungsfördernde Mittel ein -blutvolumenvergrößerndes Mittel.
• Vorzugsweise gibt es in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) keine Obergrenze für die Dauer der Anwendung und/oder Verabreichung des hautkonditionierenden Mittels, solange keine brennenden Läsionen und/oder Schädigungen der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursacht werden. In der Regel wird das hautkonditionierendes Mittel jedoch für eine Dauer von 60 Minuten oder weniger, bevorzugter 30 Minuten oder weniger, noch bevorzugter 15 Minuten oder weniger, noch bevorzugter 5 Minuten oder weniger, noch bevorzugter 2 Minuten oder weniger angewendet und/oder verabreicht. In der Regel wird das hautkonditionierende Mittel für eine Dauer von 5 Sekunden oder mehr, bevorzugter 10 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 30 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 1 Minute oder mehr aufgetragen und/oder verabreicht. Noch bevorzugter wird das hautkonditionierendes Mittel für eine Dauer im Bereich von 5 Sekunden oder mehr und 60 Minuten oder weniger, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr und 30 Minuten oder weniger, noch bevorzugter 30 Sekunden oder mehr und 15 Minuten oder weniger, noch bevorzugter 1 Minute oder mehr und 5 Minuten oder weniger aufgetragen und/oder verabreicht.
• Vorzugsweise kann in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) die Verabreichung des hautkonditionierenden Mittels an die Haut durch topische Anwendung und/oder durch Injektion erfolgen, besonders bevorzugt durch topische Anwendung.
• Im Falle einer Verabreichung durch topische Anwendung wird diese vorzugsweise auf den Rücken, den Bauch, das Gesäß, den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein aufgetragen, vorzugsweise auf den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein.
• Im Falle einer Injektion erfolgt die Injektion vorzugsweise in eine subtopische Schicht der Haut, vorzugsweise in die Epidermis, Dermis und/oder Subkutis, noch bevorzugter in die Dermis, der Haut. Die Injektion wird vorzugsweise 6 mm oder weniger und 0,05 mm oder mehr, mehr bevorzugt 4 mm oder weniger und 0,3 mm oder mehr, noch mehr bevorzugt 3 mm oder weniger und 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke in die Haut eingebracht, vorzugsweise gemessen von der Hautoberfläche in Richtung der Knochen. Vorzugsweise wird die Injektion in den Rücken, den Bauch, das Gesäß, den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, vorzugsweise in den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, eingebracht.
• Vorzugsweise wird für die Injektion eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden und die für die Injektion geeignet und/oder konfiguriert ist/sind und das/die hautkonditionierende(n) Mittel enthalten, verwendet.
• Vorzugsweise wird für die Verabreichung durch topische Anwendung eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind und die für eine Verabreichung durch topische Anwendung geeignet und/oder konfiguriert ist/sind und das/die hautkonditionierende(n) Mittel enthalten, verwendet.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) das hautkonditionierende Mittel durch topische Anwendung und/oder durch Injektion, vorzugsweise durch topische Anwendung, auf die Haut aufgetragen.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-7), das hautkonditionierende Mittel auf die Haut des Hautbereichs aufgetragen.
• Vorzugsweise wird das hautkonditionierende Mittel auf die Haut des Hautbereichs aufgetragen, wobei eine Wirkung in oder auf der Haut des Hautbereichs erzielt wird.
• Vorzugsweise wird das hautkonditionierende Mittel durch Auftragen des hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Applikationsbereichs verabreicht.
• Noch bevorzugter ist die Verabreichung des hautkonditionierenden Mittels an die Haut des Hautbereichs durch Auftragen des hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Applikationsbereichs, wobei eine Wirkung in oder auf der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-7), das hautkonditionierende Mittel auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen.
• Vorzugsweise wird das hautkonditionierende Mittel auf die Haut des Applicationsbereiches aufgetragen, wobei eine Wirkung in oder auf der Haut des Hautgebietes erzielt wird.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) das hautkonditionierende Mittel durch topische Anwendung und/oder durch Injektion, vorzugsweise durch topische Anwendung, auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-7) die Wirkung der Verabreichung und/oder Anwendung des hautkonditionierenden Mittels die Erzeugung der Ansammlung von PBMCs, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhtes sO₂, erhöhtes rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung, vorzugsweise das erhöhte Blutvolumen, erhöhtes sO₂ und/oder erhöhtes rHb, wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Vorzugsweise wird in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-7), das hautkonditionierende Mittel durch topische Anwendung aufgetragen.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-7) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Anwendungsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-7) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Hautbereich und der Hautbereich [a] derselbe Hautbereich bzw. dieselbe Hautfläche [a], wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und eine Hautfläche oder Hautfläche [a] unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche bzw. die Hautfläche [a] von Schritt (A-7) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-7) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-7) anwendbar ist.
• Es versteht sich, dass jede der Ausführungsformen, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-7) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnt werden, unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen für das hier beschriebene Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• • Im Übrigen gilt für Schritt (A-8) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Wie oben erwähnt, erfordert Schritt (A-8) das Verabreichen von PBMCs auf die Haut des Subjekts.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs in das Gewebe der Haut des Subjekts verabreicht.
• Vorzugsweise erfordert in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die Injektion der PBMCs in die Haut des Subjekts. Vorzugsweise werden in Schritt (A-8) die PBMCs in das Gewebe der Haut des Subjekts injiziert.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs in eine sub-topische Schicht der Haut, vorzugsweise in die Epidermis, Dermis und/oder Subcutis, noch bevorzugter in die Dermis, der Haut verabreicht, appliziert und/oder injiziert. Noch bevorzugter in das Gewebe einer sub-topischen Schicht der Haut, noch bevorzugter in das Gewebe der Epidermis, Dermis und/oder Subcutis, noch bevorzugter in die Dermis, der Haut.
• Vorzugsweise erfolgt die Injektion in Schritt (A-8) in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen in eine subtopische Schicht der Haut, vorzugsweise in die Epidermis, Dermis und/oder Subcutis, noch bevorzugter in die Dermis, der Haut. Die Injektion wird vorzugsweise 6 mm oder weniger und 0,05 mm oder mehr, noch bevorzugter 4 mm oder weniger und 0,5 mm oder mehr, noch bevorzugter 3 mm oder weniger und 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke in die Haut eingebracht, vorzugsweise gemessen von der Hautoberfläche in Richtung der Knochen. Vorzugsweise wird die Injektion in den Rücken, den Bauch, das Gesäß, den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, vorzugsweise in den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, eingebracht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) um PBMCs, die aus Blut stammen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den verabreichten PBMCs in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) um isolierte PBMCs.
• Die PBMCs können vorzugsweise nach jedem geeigneten Verfahren hergestellt und formuliert werden, die dem Fachmann bekannt ist, vorzugsweise wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Herstellung von PBMCs“ beschrieben. Die PBMCs können in jeder Art von Formulierung formuliert werden, die pharmazeutisch akzeptabel und für die Injektion, vorzugsweise die Injektion in den Patienten, geeignet ist, solange die PBMCs am Leben erhalten werden oder zumindest eine wirksame Menge an PBMCs am Leben erhalten wird.
• Die PBMCs können frisch zubereitet oder eingefroren worden sein, vorzugsweise in flüssigem Stickstoff, und vor der Verwendung in Medien und/oder Lösungen wie pharmazeutisch akzeptablen Medien und Lösungen aufgetaut und rekonstituiert worden sein, um eine pharmazeutisch akzeptable und für die Injektion geeignete Formulierung zu erhalten. Vorzugsweise können die PBMCs wie im Abschnitt „Herstellung von PBMCs“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben hergestellt und formuliert werden.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs:
• • verabreicht, angewendet und/oder injiziert werden, um zu erzeugen, vorzugsweise in einer Menge verabreicht, angewendet und/oder injiziert werden, die geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen; und/oder
• • geeignet sind, zu erzeugen und/oder zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
  • - wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt mutatis mutandis beschrieben ist
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs in einer Menge von 1×10⁵ PBMCs (100.000 PBMCs) oder mehr, noch bevorzugter 5×10⁵ PBMCs (500.000 PBMCs) oder mehr verabreicht, aufgetragen und/oder injiziert, noch stärker bevorzugt 1×10⁶ PBMCs (1 Million PBMCs) oder mehr, noch stärker bevorzugt 2×10⁶ PBMCs (2 Millionen PBMCs) oder mehr, noch stärker bevorzugt 4×10⁶ PBMCs (4 Millionen PBMCs) oder mehr pro Injektion, vorzugsweise pro Injektionsdosis. Es gibt keine Obergrenze für die Menge an PBMCs, jedoch kann eine Obergrenze vorzugsweise bei 30×10⁷ PBMCs (300 Millionen PBMCs) oder weniger liegen, noch bevorzugter bei 20×10⁷ PBMCs (200 Millionen PBMCs) oder weniger, noch bevorzugter 10×10⁷ PBMCs (100 Millionen PBMCs) oder weniger, noch bevorzugter 5×10⁷ PBMCs (50 Millionen PBMCs) oder weniger, noch bevorzugter 1×10⁷ PBMCs (10 Millionen PBMCs) oder weniger pro Injektion, vorzugsweise pro Injektionsdosis. Vorzugsweise werden die PBMCs in einer Menge im Bereich von 1×10⁵ PBMCs oder mehr und 30×10⁷ PBMCs oder weniger, noch bevorzugter 5×10⁵ PBMCs oder mehr und 20×10⁷ PBMCs oder weniger verabreicht, angewendet und/oder injiziert, noch stärker bevorzugt 1×10⁶ PBMCs oder mehr und 10×10⁷ PBMCs oder weniger, noch stärker bevorzugt 2×10⁶ PBMCs und 5×10⁷ PBMCs oder weniger pro Injektion, noch stärker bevorzugt 4×10⁶ PBMCs oder mehr 1×10⁷ PBMCs oder mehr pro Injektionsdosis. Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs in einer Gesamtmenge von 1×10⁵ PBMCs oder mehr, bevorzugter 5×10⁵ PBMCs oder mehr, noch bevorzugter 1×10⁶ PBMCs oder mehr, noch bevorzugter 2×10⁶ PBMCs oder mehr, noch bevorzugter 4×10⁶ PBMCs oder mehr verabreicht, aufgetragen und/oder injiziert. Es gibt keine Obergrenze für die Gesamtmenge an PBMCs, jedoch kann eine Obergrenze vorzugsweise 30×10⁷ PBMes oder weniger, noch bevorzugter 20×10⁷ PBMCs oder weniger, noch bevorzugter 10×10⁷ PBMCs, noch bevorzugter 5×10⁷ PBMCs oder weniger, noch bevorzugter 2×10⁷ PBMCs (20 Millionen PBMCs) oder weniger betragen. Vorzugsweise werden die PBMCs in einer Gesamtmenge im Bereich von 1×10⁵ PBMCs oder mehr und 30×10⁷ PBMCs oder weniger, noch bevorzugter 5×10⁵ PBMCs oder mehr und 20×10⁷ PBMCs oder weniger verabreicht, angewendet und/oder injiziert, noch bevorzugter 1×10⁶ PBMCs oder mehr und 10×10⁷ PBMCs oder weniger, noch bevorzugter 2×10⁶ PBMCs und 5×10⁷ PBMCs oder weniger pro Injektion, noch mehr bevorzugt 4×10⁶ PBMCs oder mehr 2×10⁷ PBMCs oder mehr.
• Vorzugsweise werden in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs in eine subtopische Schicht der Haut verabreicht, appliziert und/oder injiziert, vorzugsweise in die Epidermis, Dermis und/oder Subkutis, noch bevorzugter in die Dermis, und/oder die Injektion wird vorzugsweise 6 mm oder weniger und 0.05 mm oder mehr, vorzugsweise 4 mm oder weniger und 0,3 mm oder mehr, noch bevorzugter 3 mm oder weniger und 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke, vorzugsweise gemessen von der Hautoberfläche in Richtung der Knochen. Vorzugsweise wird die Injektion in den Rücken, den Bauch, das Gesäß, den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, vorzugsweise in den Oberarm, den Unterarm und/oder das Oberbein, eingebracht.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-8), die PBMCs durch Injektion in die Haut verabreicht.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A-8), die PBMCs auf die Haut des Hautbereichs verabreicht.
• Vorzugsweise werden die PBMCs auf die Haut des Hautbereichs verabreicht, wobei eine Akkumulation von PBMCs, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, in der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise werden die PBMCs in die Haut des Hautbereichs verabreicht, indem die PBMCs in die Haut des Applikationsbereichs appliziert werden.
• Noch mehr bevorzugt werden die PBMCs der Haut des Hautbereichs verabreicht, indem die PBMCs in die Haut des Applikationsbereichs appliziert werden, wobei eine Akkumulation von PBMCs, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, in der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die PBMCs in die Haut des Applikationsbereichs appliziert.
• Vorzugsweise werden in Schritt (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die PBMCs durch Injektion in die Haut des Applikationsbereichs appliziert.
• Vorzugsweise werden die PBMCs in die Haut des Applikationsbereichs appliziert, wobei eine Akkumulation von PBMCs, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• Vorzugsweise werden in Schritt (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die PBMCs durch Injektion verabreicht.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen die Applikationsfläche diejenige des jeweiligen Hautbereichs.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-8) der Hautbereich der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a].
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Hautbereich und der Hautbereich [a] derselbe Hautbereich bzw. derselbe Hautbereich [a], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und eine Hautfläche oder Hautfläche [a] unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche bzw. die Hautfläche [a] von Schritt (A-8) anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in Schritt (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der Applikationsbereich und der Applikationsbereich [a] derselbe Applikationsbereich bzw. derselbe Applikationsbereich [a], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf Schritt (A) und einen Applikationsbereich oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich bzw. den Applikationsbereich [a] von Schritt (A-8) anwendbar ist.
• Vorzugsweise ist in Schritt (A-8) in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen das Verabreichen der PBMCs an die Haut des Subjekts eine Injektion der PBMCs in die Haut des Subjekts.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs wie oben beschrieben definiert und erhalten. Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs um Blut-PBMCs und/oder isolierte PBMCs, noch bevorzugter um isolierte PBMCs. Noch bevorzugter sind die PBMCs Lymphozyten, vorzugsweise naive PBMCs, noch bevorzugter naive Lymphozyten, noch bevorzugter naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch bevorzugter naive T-Zellen-. Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs keiner Kultivierung und/oder Inkubation außerhalb des Körpers des Patienten unterzogen.
• Vorzugsweise werden in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs nicht außerhalb des Körpers des Patienten kultiviert und/oder bebrütet:
• - für eine effektive Dauer; und/oder
• - für 1 Stunde oder mehr, noch bevorzugter 12 Stunden oder mehr, noch bevorzugter 1 Tag oder mehr, noch bevorzugter 3 Tage oder mehr, weiter bevorzugt 7 Tage oder mehr und 4 Wochen oder weniger, vorzugsweise 2 Wochen oder weniger; und/oder
• - bei 35 °C oder mehr, vorzugsweise bei 36 °C oder mehr, noch bevorzugter bei 37 °C oder mehr und vorzugsweise bei 50 °C oder weniger; und/oder
• - Verwendung eines Zellinkubators für eine effektive Dauer; und/oder
• - unter einer Atmosphäre mit einem im Vergleich zu Luft erhöhten CO₂ -Gehalt, vorzugsweise unter einer CO₂ -Atmosphäre von 1 % CO₂ oder mehr, besonders bevorzugt unter einer CO₂ -Atmosphäre von 5 % CO₂ oder mehr; und/oder
• - in Gegenwart von TGFβ -(transformierender Wachstumsfaktor β), zum Beispiel in einer Menge von etwa 50 pg/ml TGFβ -oder weniger (Pikogramm/Milliliter), von IL- 6 (Interleukin -6), von IL- 7 (Interleukin7-), von IL- 15 (Interleukin15-), von CD3 (Cluster of Differentiation 3) und/oder von CD28 (Cluster of Differentiation 28) in einer wirksamen Menge; und/oder
• - mit einem beliebigen Zellkulturmedium, wie serumfreiem -oder serumhaltigem -Medium, in wirksamen Mengen.
• Dies schließt das Einfrieren von PBMCs vor der Verabreichung nicht aus.
• Daher können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs vor der Verabreichen eingefroren werden, vorzugsweise bei -165 °C oder mehr, noch bevorzugter in flüssigem Stickstoff
• Darüber hinaus schließt dies nicht aus, dass die PBMCs vor der Verabreichung mit einer oder mehreren der immunmodulatorischen Substanz(en) vorgemischt werden, vorzugsweise 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger vor der Verabreichung.
• Daher können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) die PBMCs mit einer oder mehreren der immunmodulatorischen Substanz(en) vor der Verabreichung gemischt werden, vorzugsweise 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger vor der Verabreichung.
• Vorzugsweise werden die PBMCs in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere in Schritt (A-8) vor der Verabreichung bei einer Temperatur von nicht mehr als 35,5 °C, vorzugsweise 35,5 °C oder weniger, noch bevorzugter bei einer Temperatur von 34 °C oder weniger, noch bevorzugter bei einer Temperatur von 32 °C oder weniger, noch bevorzugter bei einer Temperatur von 30 °C oder weniger, weiter bevorzugt bei einer Temperatur von 28 °C oder weniger und vorzugsweise bei -195 °C oder mehr, vorzugsweise unter normalen Luftbedingungen behandelt.
• Es versteht sich, dass jede der Ausführungsformen, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-8) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnt werden, unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen für das hier beschriebene Verfahren und insbesondere mit jeder Ausführungsform von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens kombinierbar ist.
• Die Substanzen und Wirkstoffe, die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in den Ausführungsformen des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt werden, werden normalerweise in Zusammensetzungen wie pharmazeutischen Zusammensetzungen und Darreichungsformen wie topischen Darreichungsformen und/oder injizierbaren Darreichungsformen formuliert.
• In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung daher auf Zusammensetzungen, Dosierungsformen, medizinische Vorrichtungen und Teilesätze, die eine oder mehrere der Substanzen und/oder Wirkstoffe, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind, als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel, Adjuvans, Hilfsstoff, Träger, Zusatzstoff und/oder Salz umfassen und vorzugsweise aus diesen bestehen.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Substanzen und/oder Wirkstoffe, insbesondere in Bezug auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und/oder das hautkonditionierende Mittel, ihre jeweiligen Verwendungen und/oder ihre jeweiligen medizinischen Verwendungen, unabhängig und mutatis mutandis für alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze.
• Die vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zusammensetzungen, injizierbare Darreichungsformen, topische Darreichungsformen, medizinische Geräte und/oder Teilesätze, die eine immunmodulatorische Substanz (bzw. immunmodulierende Substanzen) und/oder ein hautkonditionierendes Mittel als Wirkstoff(e) enthalten und vorzugsweise daraus bestehen.
• Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, injizierbare Darreichungsformen, topische Darreichungsformen, medizinische Vorrichtungen und/oder Teilesätze, die eine immunmodulatorische Substanz bzw. immunmodulierende Substanzen als Wirkstoff(e) umfassen, vorzugsweise daraus bestehen. Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze ferner ein hautkonditionierendes Mittel als weitere(n) Wirkstoff(e) und bestehen vorzugsweise daraus.
• Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, injizierbare Dosierungsformen, topische Dosierungsformen, medizinische Vorrichtungen und/oder Teilesätze, die ein hautkonditionierendes Mittel als Wirkstoff(e) umfassen, vorzugsweise daraus bestehen. Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze ferner eine immunmodulatorische Substanz bzw. immunmodulierende Substanzen als weitere(n) Wirkstoff(e) und bestehen vorzugsweise aus diesen.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze zur Verwendung als Arzneimittel.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze, die für die Verwendung in dem Verfahren konfiguriert und/oder geeignet sind, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, d.h. das Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird. Daher können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze für die Verwendung in zumindest Teilen der Schritte oder allen Schritten des Verfahrens, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, konfiguriert und/oder geeignet sein,
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder den Teilesatz zur Verwendung in dem hier beschriebenen Verfahren, das das Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt ist.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen und/oder der injizierbaren Darreichungsformen zur Herstellung eines Gegenstands oder einer medizinischen Vorrichtung, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Der/die Stoff(e) wie der/die immunmodulatorische(n) Stoff(e), der/die zytokinähnlich wirkende(n) Stoff(e), der/die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Stoff(e), der/die IL-4-ähnlich wirkende(n) Stoff(e), der/die -BDNF-ähnlich wirkende(n) Stoff(e), der/die IL-2-ähnlich wirkende(n) Stoff(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 kann/können auf jedem geeigneten Weg an die Haut verabreicht, angewendet und/oder abgegeben werden. In ähnlicher Weise können die hautkonditionierenden Mittel auf jedem geeigneten Weg verabreicht, angewendet und/oder an die Haut abgegeben werden. Vorzugsweise werden die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel topisch oder durch Injektion, beispielsweise wie hier beschrieben, verabreicht, angewandt und/oder verabreicht. Daher sind der/die Stoff(e) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel vorzugsweise für eine topische Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe geeignet und/oder zubereitet und/oder sie sind für eine Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe durch Injektion, beispielsweise wie hier beschrieben, geeignet und/oder zubereitet.
• Die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel kann/können in jeder dem Fachmann bekannten Form formuliert werden, die für eine Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe dieser Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierenden Mittel(s) an die Haut geeignet ist.
• Beispielsweise können der/die Stoff(e) und/oder der/die hautkonditionierende(n) Wirkstoff(e) in einer beliebigen Form bereitgestellt oder formuliert werden, die ausgewählt ist aus Salbe, Emulsion, Lösung, Suspension, Paste, Gel, Lotion, Tinktur, teilchenförmigem Material, Pulver, Lyophilisat, Flüssigkeit, Trockenpräparat oder festen Zubereitungen zur Anwendung auf der Haut oder zur Injektion, Formulierung mit langsamer Freisetzung, Watte, Tamponade, Creme, Balsam, Schaum, Gel, Spray, Stick, flüssiges Pflaster, Sprühpflaster, Pflaster zur intradermalen Verabreichung, Pflaster mit zeitlicher Freigabe, transdermales Pflaster, Pflaster, Mikronadelpflaster, Patch, Pad, Watte, Polster, Verband, Kompresse, Bandage, wobei jede dieser Zubereitungen gegebenenfalls vom Mehrkompartiment-Typ ist, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, Injektionslösung, Injektionsgel, Präparat zur intraepidermalen, intradermalen und/oder subkutanen Injektion, ein dermatologisches Präparat, vorzugsweise in Form einer Anwendung zur äußerlichen Anwendung oder Injektion, Patrone für einen Injektionspen oder die hierin beschriebene medizinische Vorrichtung, Karpule, Fläschchen, Ampulle, vorgefüllter Injektionspen, vorgefüllte Spritze, vorgefüllte Mehrkanalspritze, ein medizinisches Gerät, wobei jedes von ihnen wahlweise vom Mehrkanal- oder Mehrkammertyp ist, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, oder eine beliebige Kombination davon, und/oder sie sind in Form der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Geräte und/oder der Teilesätze, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Vorzugsweise werden die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel unabhängig voneinander bereitgestellt, formuliert und/oder in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV), (X), injizierbaren Darreichungsformen (I), (II), (X), topischen Darreichungsformen (I), (X), medizinischen Vorrichtungen (I), (X) und/oder Kits aus Teilen (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X), wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Der Einfachheit und Klarheit halber wurden die Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV), (X), injizierbaren Darreichungsformen (I), (II), (X), topischen Darreichungsformen (I), (X), Medizinprodukte (I), (X) und/oder Kits aus Teilen (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X) wurden oft nur für das/die Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in voller Länge ausgeschrieben. Wenn nicht anders erwähnt, ist jedoch davon auszugehen, dass jede dieser Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV), (X), injizierbaren Darreichungsformen (I), (II), (X), topischen Darreichungsformen (I), (X), Medizinprodukte (I), (X) und/oder Kits aus Teilen (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X) unabhängig und mutatis mutandis auf die cytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en), interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en), interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en), neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en), IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder BDNF-ähnlich wirkende(n) anwendbar ist, wobei aus diesem Grund gegebenenfalls der Begriff „Zytokin(e)“ als „zytokinartige(r) Wirkstoffe)“, „Interferon(e)“ als „interferonartige(r) Wirkstoffe)“, „Interleukin(e)“ als „interleukinartige(r) Wirkstoffe)“ zu verstehen ist, unter „Neurotrophin(en)“ sind „Neurotrophin-ähnliche(r) Wirkstoff(e)“ zu verstehen, unter „IFN-γ“ sind „IFN-γ-ähnliche(r) Wirkstoffe)“ zu verstehen, unter „IL-4“ sind „IL-4-ähnliche-(r) Wirkstoffe)“ zu verstehen, unter „BDNF“ sind „BDNF-ähnliche(r) Wirkstoffe)“ zu verstehen und unter „IL-2“ sind „IL-2ähnliche(r) Wirkstoffe)“ zu verstehen. Vorzugsweise werden in einer bestimmten Ausführungsform alle diese Begriffe ersetzt oder alle diese Begriffe bleiben unverändert, nicht jedoch einige ersetzt und einige nicht. Die Ausführungsformen, die sich auf Zytokin(e), Interferon(e), Neurotrophin(e), Interleukin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 beziehen, sind bevorzugt.
• Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass jede der Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV), (X), injizierbaren Darreichungsformen (I), (II), (X), topischen Darreichungsformen (I), (X), medizinischen Vorrichtungen (I), (X) und/oder Kits aus Teilen (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X), die sich auf Mengen von IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 beziehen, die in IU (internationalen Einheiten) oder IU/kg (internationalen Einheiten/Kilogramm) Körpergewicht des Subjekts angegeben sind, gelten unabhängig und mutatis mutandis auch für die IFN-γ-ähnliche(n) Substanz(en), IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), wobei aus diesem Grund gegebenenfalls der Begriff „IFN-γ“ als „IFN-γ-ähnlich wirkende Substanzen)“, „IL-4“ als „IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en)“, „BDNF“ als „BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en)“ und „IL-2“ als „IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en)“ zu verstehen ist. Vorzugsweise werden in einer bestimmten Ausführungsform alle diese Begriffe ersetzt oder alle diese Begriffe bleiben unverändert, nicht jedoch einige ersetzt und einige nicht. Die Ausführungsformen, die sich auf IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 beziehen, sind bevorzugt.
• In einem allgemeinen Konzept bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zusammensetzung, die eine Kombination aus einem oder mehreren immunmodulatorischen Stoffen und einem hautkonditionierenden Mittel umfasst.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine pharmazeutische Zusammensetzung (I), die vorzugsweise aus einem oder mehreren Wirkstoffen besteht:
• - ein hautkonditionierendes Mittel; und
• - eine immunmodulatorische Substanz(en).
• In einem weiteren allgemeinen Konzept bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere immunmodulatorische Substanzen umfasst, wobei die Zusammensetzung geeignet ist, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in einer geringen Menge abzugeben.
• Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ferner auf eine pharmazeutische Zusammensetzung (II), die vorzugsweise aus einem oder mehreren Wirkstoffen besteht:
• - eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en);
• - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en);
• - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); und/oder
• - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en),
wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Abgabe geeignet ist:
• - IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en)
  • in einer Menge, die 600 IU IFN-y/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht;
  • in einer Menge, die einer Aktivität von 30 ng IFN-y/kg Körpermasse des Subjekts oder weniger entspricht;
  • in einer Gesamtmenge, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger entspricht; und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger entspricht;
• - IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en)
  • in einer Menge, die einer Aktivität von 20 ng IL-4/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht; und/oder
  • in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger entspricht;
• - BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en)
  • in einer Menge, die einer Aktivität von 10 ng BDNF/kg pro Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht; und/oder
  • in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht; und/oder
• - IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Menge, die 10 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht;
  • in einer Menge von 0,6 ng/kg Körpermasse des Subjekts oder weniger;
  • in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 IU IL-2 oder weniger entspricht; und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 30,5 ng IL-2 oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
  die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon -ist,
  die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  noch mehr bevorzugt IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2-.
• Noch bevorzugter ist es daher, dass die pharmazeutische Zusammensetzung (II) den/die Wirkstoff(e) umfasst, vorzugsweise daraus besteht:
• - IFN-γ;
• - IL-4-;
• - BDNF; und/oder
• - IL-2.
wobei die pharmazeutische Zusammensetzung (II) zur Abgabe geeignet ist:
• - IFN-γ in einer Menge von 600 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, in einer Menge von 30 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger;
• - IL-4 -in einer Menge von 20 ng/kg Körpergewicht des Patienten oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger;
• - BDNF in einer Menge von 10 ng/kg pro Körpergewicht des Subjekts oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; und/oder
• - IL-2 in einer Menge von 20 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, in einer Menge von 1,2 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, in einer Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 61 ng oder weniger.
• In einem weiteren allgemeinen Konzept bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere immunmodulatorische Substanzen in einer niedrigen Konzentration umfasst.
• Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ferner auf eine pharmazeutische Zusammensetzung (III), die vorzugsweise aus einem oder mehreren Wirkstoffen besteht:
• - eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration, die 100.000 IU IFN-γ /ml oder IU IFN-γ /g oder weniger entspricht, oder in einer Konzentration, die einer Aktivität von 5.000 ng IFN-γ /ml oder ng IFN-γ /g oder weniger entspricht;
• - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration oder mit einer Aktivität von 1.000 ng IL-4/ml oder ng/g oder weniger;
• - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration, die einer Aktivität von 1.500 ng BDNF /ml oder ng/g oder weniger entspricht;
• - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration, die 100.000 IU IL-2/ml oder IU IL-2/g weniger -entspricht, oder in einer Konzentration, die einer Aktivität von 6100 ng IL-2/ml oder ng IL-2/g oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
  die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon -ist,
  die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  noch mehr bevorzugt IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2-.
• Noch bevorzugter ist es daher, dass die pharmazeutische Zusammensetzung (II) den/die Wirkstoff(e) umfasst, vorzugsweise daraus besteht:
• - IFN-γ in einer Konzentration von 100.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, oder von 5.000 ng/ml oder ng/g oder weniger;
• - IL-4 in einer Konzentration von 10.000 ng/ml oder ng/g oder weniger;
• - BDNF in einer Konzentration von 10.000 ng/ml oder ng/g oder weniger; und/oder
• - IL-2 in einer Konzentration von 100.000 IU/ml oder IU/g weniger oder von 6.100 ng/ml oder ng/g oder weniger.
• In einem weiteren allgemeinen Konzept bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zusammensetzung, die eine Kombination von zwei oder mehr immunmodulatorischen Substanzen umfasst.
• Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ferner auf eine pharmazeutische Zusammensetzung (IV), die vorzugsweise aus einem oder mehreren Wirkstoffen besteht:
• - eine IEN-γ-ähnlich wirkende Substanz;
• - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz;
• - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz; oder
• - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz, und
eine immunmodulatorische Substanz(en), vorzugsweise als weiterer Wirkstoff, wobei im Falle, dass die pharmazeutische Zusammensetzung (IV) als Wirkstoff(e) umfasst, vorzugsweise besteht aus:
• - die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und
• - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Bei der IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz handelt es sich vorzugsweise -um IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise handelt es sich bei der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz um BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise handelt es sich bei der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz um IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise ist die IEN-γ-ähnlich wirkende Substanz IFN-γ, die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4, die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2.
• Daher umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung (IV) vorzugsweise als Wirkstoff(e), besteht vorzugsweise aus:
• - IFN-γ;
• - IL-4-;
• - BDNF; oder
• - IL-2, und
eine immunmodulatorische Substanz(en), vorzugsweise als weiterer Wirkstoff, wobei im Falle, dass die pharmazeutische Zusammensetzung (IV) einen oder mehrere Wirkstoffe umfasst, diese vorzugsweise aus einem oder mehreren Wirkstoffen besteht:
• - IFN-γ, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IFN-γ;
• - IL-4, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-4;
• - BDNF, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von BDNF verschieden ist/sind; und
• - IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-2-.
• In einem weiteren allgemeinen Konzept bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine zur Injektion geeignete Zusammensetzung, die eine Kombination aus zwei oder mehr verschiedenen immunmodulatorischen Substanzen umfasst.
• Daher betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin eine injizierbare Darreichungsform (I), umfassend, vorzugsweise bestehend aus, vorzugsweise als Wirkstoff(e):
• - eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz;
• - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz;
• - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz; oder
• - eine IL-2, -ähnlich wirkende Substanz und
eine immunmodulatorische Substanz(en), vorzugsweise als weiteren Wirkstoff, wobei im Falle der injizierbaren Darreichungsform (I) als Wirkstoff(e) umfasst, vorzugsweise besteht:
• - IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz;
• - IL-4-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als die IL-4-ähnlich wirkende Substanz;
• - BDNF-ähnlich wirkende Substanz, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden ist (sind); und
• - IL-2-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als die IL-2-ähnlich wirkende Substanz.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Bei der IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz handelt es sich vorzugsweise -um IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise handelt es sich bei der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz um BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise handelt es sich bei der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz um IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise ist die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz IFN-γ, die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4, die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2.
• Daher umfasst die injizierbare Darreichungsform (I) vorzugsweise den/die Wirkstoff(e) und besteht vorzugsweise aus diesen:
• - IFN-γ;
• - IL-4-;
• - BDNF; oder
• - IL-2, und
eine immunmodulatorische(n) Substanz(en), vorzugsweise als weiterer Wirkstoff, wobei im Falle, dass die pharmazeutische Zusammensetzung (IV) einen oder mehrere Wirkstoffe umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• - IFN-γ, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IFN-γ;
• - IL-4, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-4;
• - BDNF, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von BDNF verschieden ist/sind; und
• - IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-2-.
• In einem weiteren allgemeinen Konzept bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine zur Injektion geeignete Darreichungsform, die eine begrenzte Menge einer immunmodulatorischen Substanz umfasst.
• Die vorliegende Erfindung betrifft daher zusätzlich eine injizierbare Darreichungsform (II), umfassend, vorzugsweise bestehend aus, vorzugsweise als Wirkstoff(e):
• - eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger entspricht;
• - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger entspricht;
• - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht; oder
• - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 1.000 IU IL-2 oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 61 ng IL-2 oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
  die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon -ist,
  die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  noch mehr bevorzugt IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2-.
• Noch bevorzugter ist es daher, dass die injizierbare Darreichungsform (II) den/die Wirkstoff(e) umfasst, vorzugsweise aus ihm/ihnen besteht, vorzugsweise als Wirkstoff(e):
• - IFN-γ in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger;
• - IL-4 in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger;
• - BDNF in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; oder
• - IL-2 in einer Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 61 ng oder weniger.
• Es versteht sich, dass die Gesamtmengen, die in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der topischen Darreichungsformen enthalten sind, unabhängig und mutatis mutandis auf die Gesamtmengen anwendbar sind, die in der injizierbaren Darreichungsform (II) enthalten sind.
• In einem weiteren allgemeinen Konzept bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Darreichungsform, die für die topische Anwendung und Verabreichung geeignet ist und mindestens eine immunmodulatorische Substanz oder eine der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfasst.
• Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung eine topische Darreichungsform (I), die vorzugsweise als Wirkstoff(e) umfasst, vorzugsweise daraus besteht:
• - eine IEN-γ-ähnlich wirkende Substanz;
• - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz;
• - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz; oder
• - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Bei der IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz handelt es sich vorzugsweise -um IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise handelt es sich bei der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz um BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise handelt es sich bei der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz um IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise ist die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz IFN-γ, die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4, die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2.
• Daher umfasst die topische Darreichungsform (I) vorzugsweise den/die Wirkstoff(e) und besteht vorzugsweise aus diesen:
• - IFN-γ;
• - IL-4-;
• - BDNF; oder
• - IL-2.
• Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine topische Darreichungsform (II), die vorzugsweise als Wirkstoff(e) und/oder aktive Komponente(n) umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht:
• - eine immunmodulatorische Substanz(en); und
• - ein anregender Bestandteil.
• In einem noch weitergehenden allgemeinen Konzept bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung, die für die Abgabe mindestens einer immunmodulatorischen Substanz geeignet und/oder konfiguriert ist und/oder für die Durchführung von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens geeignet und/oder konfiguriert ist.
• Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine medizinische Vorrichtung (100), die Folgendes umfasst:
• - eine Hautkonditionierungseinheit; und
• - eine erste Applikatoreinheit;
wobei die Hautkonditionierungseinheit und die erste Applikatoreinheit so konfiguriert sind, dass sie zusammenwirken, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels mittels der ersten Applikatoreinheit mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit auf die Haut eines Subjekts zu verabreichen; und/oder wobei die Hautkonditionierungseinheit und die erste Applikatoreinheit so konfiguriert sind, dass sie auf die Haut eines Subjekts einwirken.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem ersten therapeutischen Mittel um eine immunmodulatorische Substanz(en).
• Die Substanz(en), das/die hautkonditionierendes Mittel , die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Darreichungsformen und/oder die medizinischen Geräte, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, können unabhängig voneinander in Form eines Teilesatzes bereitgestellt werden. In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung daher auf einen Teilesatz, der eine immunmodulatorische Substanz(en) umfasst. In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Teilesatz, der ein hautkonditionierendes Mittel umfasst.
• Es versteht sich, dass jede Ausführungsform, die für den/die Stoff(e), das/die Hautpflegemittel, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Darreichungsformen, die Medizinprodukte, ihre jeweiligen Verwendungen und ihre jeweiligen medizinischen Verwendungen offenbart wird, unabhängig und mutatis mutandis auf die Teilesätze anwendbar ist.
• Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ferner auf einen Teilesatz (I), der vorzugsweise aus einem oder mehreren Wirkstoffen und/oder einer oder mehreren aktiven Komponenten besteht:
1. i) eine immunmodulatorische Substanz(en); und
2. ii) ein hautkonditionierendes Mittel; und/oder
3. iii) ein Erregermittel.
• In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Teilesatz, der zwei oder mehr verschiedene immunmodulatorische Substanzen umfasst.
• Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ferner auf einen Teilesatz (II), die vorzugsweise aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen, die vorzugsweise als Wirkstoffe dienen:
1. i) eine IEN-γ-ähnlich wirkende Substanz, eine IL 4-ähnlich wirkende Substanz, eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz oder eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz; und
2. ii) eine immunmodulatorische Substanz(en), wobei für den Fall, dass der Teilesatz (II) umfasst:
   • - die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
   • - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
   • - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und
   • - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
• Bei der IL-4-ähnlich wirkend(en) Substanz handelt es sich vorzugsweise -um IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise handelt es sich bei der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz um BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise handelt es sich bei der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz um IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Vorzugsweise ist die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz IFN-γ, die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4, die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2.
• In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Teilesatz, der die injizierbaren Darreichungsformen umfasst, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung ferner auf einen Teilesatz (III), der Folgendes umfasst:
1. i) eine injizierbare Darreichungsform, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird; und
2. ii) ein hautkonditionierendes Mittel; und/oder
3. iii) ein Erregermittel.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der injizierbaren Darreichungsform um die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), besonders bevorzugt um die injizierbare Darreichungsform (I) und/oder (II), wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Teilesatz, der die topischen Darreichungsformen umfasst, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind.
• Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Teilesatz Teilesatz (IV), bestehend aus:
1. i) eine topische Darreichungsform, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird; und
2. ii) ein hautkonditionierendes Mittel; und/oder
3. iii) ein Erregermittel.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der topischen Darreichungsform um die topische Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), besonders bevorzugt um die topische Darreichungsform (I), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschrieben ist.
• In den Teilesätzen können der/die unter i) und/oder ii) genannte(n) Stoff(e) und/oder das/die unter i) und/oder ii) genannte(n) hautkonditionierende(n) Mittel in Form einer beliebigen pharmazeutisch akzeptablen Formulierung bereitgestellt werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukten und/oder injizierbaren Darreichungsformen. Vorzugsweise werden in dem Teilesatz die in i) und/oder ii) genannte(n) Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der topischen Darreichungsformen, der injizierbaren Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen oder einer beliebigen Kombination davon, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, bereitgestellt.
• Das in iii) der Bausätze der Teile (I), (III), (IV) und/oder (V) angegebene energiespendendes Mittel kann ein beliebiges energiespendendes Mittel sein, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Erregungsmittel um ein apparatives Erregungsmittel, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt ist, mehr bevorzugt um ein Heizmittel, noch mehr bevorzugt um ein apparatives Heizmittel, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt ist, insbesondere wie es in Schritt (A-6) des hierin beschriebenen Verfahrens erwähnt ist. Wenn nicht anders erwähnt, ist es daher zu verstehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition, insbesondere jede Ausführungsform oder Definition der Konditionierungsenergie, des energiespendendes Mittels und/oder des Heizmittels, die hier für Schritt (A-6) des Verfahrens beschrieben sind, unabhängig und mutatis mutandis auf das energiespendendes Mittel und/oder das Heizmittel anwendbar sind, wie sie in Bezug auf die Bausätze der Teile (I), (III), (IV) und/oder (V) erwähnt sind.
• In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung ferner auf einen Teilesatz, der die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnte medizinische Vorrichtung umfasst.
• Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Teilesatz Teilesatz (V), bestehend aus
• - eine Applikatoreinheit (120); und
• - eine Hautkonditionierungseinheit (110); und
• - optional ein Reservoir (121), das ein therapeutisches Mittel wie eine immunmodulatorische Substanz umfasst, wobei das Reservoir (121) so konfiguriert ist, dass es mit der Applikatoreinheit (120) in Fluidverbindung steht.
• Vorzugsweise ist die Hautkonditionierungseinheit (110) und/oder die Applikatoreinheit (120) so konfiguriert, dass sie mechanisch und/oder elektrisch gekoppelt sind, um zusammenwirkend eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels mittels der Applikatoreinheit (120) mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit (110) auf eine Haut (102) eines Subjekts zu verabreichen.
• Vorzugsweise ist die immunmodulatorische Substanz in der pharmazeutischen Zusammensetzung die injizierbare Darreichungsform (II), (III), (IV) und/oder (X), besonders bevorzugt die injizierbare Darreichungsform (II), (III) und/oder (IV), wie in einer der hier offenbarten Ausführungsformen erwähnt, und die injizierbare Darreichungsform ist die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), besonders bevorzugt die injizierbare Darreichungsform (I) und/oder (II), wie in einer der hier offenbarten Ausführungsformen erwähnt.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf jede pharmazeutische Zusammensetzung, jede injizierbare Darreichungsform, jede topische Darreichungsform, jede medizinische Vorrichtung und/oder jeden Teilesatz, die eine immunmodulatorische Substanz (bzw. immunmodulierende Substanzen) enthalten und die für die Verwendung in dem Verfahren konfiguriert und/oder geeignet sind, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird. Daher die pharmazeutische Zusammensetzung, jede injizierbare Darreichungsform, jede topische Darreichungsform, jede medizinische Vorrichtung und/oder jeder Teilesatz, die eine immunmodulatorische Substanz(en) umfassen und die für die Verwendung in mindestens Teilen der Schritte oder allen Schritten des Verfahrens, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, konfiguriert und/oder geeignet sein können.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf jede pharmazeutische Zusammensetzung, jede injizierbare Darreichungsform, jede topische Darreichungsform, jede medizinische Vorrichtung und/oder jeden Teilesatz, die eine immunmodulatorische Substanz (bzw. immunmodulatorische Substanzen) enthalten und die zur Verwendung in dem Verfahren bestimmt sind, das in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschrieben ist.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf jede pharmazeutische Zusammensetzung, jede injizierbare Darreichungsform, jede topische Darreichungsform, jede medizinische Vorrichtung und/oder jeden Teilesatz, die ein hautkonditionierendes Mittel enthalten und die für die Verwendung in dem Verfahren, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, konfiguriert und/oder geeignet sind. Daher die pharmazeutische Zusammensetzung, jede injizierbare Darreichungsform, jede topische Darreichungsform, jede medizinische Vorrichtung und/oder jeder Teilesatz, die ein hautkonditionierendes Mittel umfassen und die für die Verwendung in zumindest Teilen der Schritte oder allen Schritten des Verfahrens, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, konfiguriert und/oder geeignet sein können.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf jede pharmazeutische Zusammensetzung, jede injizierbare Darreichungsform, jede topische Darreichungsform, jede medizinische Vorrichtung und/oder jeden Teilesatz, die ein hautkonditionierendes Mittel enthalten und die zur Verwendung in dem Verfahren, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschrieben ist, bestimmt sind.
• Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ferner auf eine pharmazeutische Zusammensetzung (X), injizierbare Darreichungsformen (X), topische Darreichungsformen (X), eine medizinische Vorrichtung (X) und/oder einen Teilesatz (X), umfassend:
• - ein hautkonditionierendes Mittel; oder
• - eine immunmodulatorische Substanz(en), zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt geeignet, vorzugsweise konfiguriert ist, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
  • (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
  • (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
  • (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
  • (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
  • (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
  • (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
  • (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
  • (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
  • (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts,
  und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst;
  • (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
  • (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
  wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden).
• Vorzugsweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung (X), die injizierbare Darreichungsform (X), die topische Darreichungsform (X), das medizinische Gerät (X) und/oder der Teilesatz (X):
• - ein hautkonditionierendes Mittel; oder
• - eine immunmodulatorische Substanz(en),

ist zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt bestimmt,
• wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
  • (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
  • (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
  • (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
  • (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
  • (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
  • (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
  • (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
  • (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
  • (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts,
• und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst;
  • (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
  • (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,

wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden).
• In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer oder aller injizierbaren Dosierungsformen, topischen Dosierungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, in dem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt.
• In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer oder aller pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind, zur Herstellung eines Artikels oder einer medizinischen Vorrichtung.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer oder aller injizierbaren Darreichungsformen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind, zur Herstellung eines Medizinprodukts.
• Wenn nicht anders erwähnt, kann jede der in den nachstehenden Erläuterungen genannten Ausführungsformen verwendet werden:
• In Bezug auf jede oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV) und/oder (X), für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen";
• In Bezug auf eine oder alle der injizierbaren Darreichungsformen, insbesondere die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen";
• In Bezug auf jede oder alle der topischen Darreichungsformen, insbesondere die topische Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen";
• „im Hinblick auf das medizinische Gerät (100) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ und In Bezug auf jede oder alle der Teilesätze, insbesondere die Teilesätze (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X), für jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen",
sind unabhängig voneinander anwendbar und/oder miteinander und mit j eder der hier beschriebenen Ausführungsformen kombinierbar. Die Gliederungshinweise dienen lediglich der Strukturierung des Textes und sollen darüber hinaus keine abgrenzende oder einschränkende Bedeutung haben.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist im Allgemeinen davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf pharmazeutische Zusammensetzungen, injizierbare Darreichungsformen, topische Darreichungsformen, Medizinprodukte, Teilesätze, deren jeweilige Verwendungen und/oder medizinische Verwendungen unabhängig und mutatis mutandis auf das Verfahren und/oder die medizinische Verwendung anwendbar ist, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, und umgekehrt.
• • In Bezug auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen gilt ferner, dass sie unabhängig voneinander
• In den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen handelt es sich bei der/den immunmodulatorischen Substanz(en) vorzugsweise um eine/mehrere zytokinähnlich wirkende Substanz(en), vorzugsweise eine/mehrere Interferon-ähnlich wirkende Substanz(en), eine/mehrere Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder eine/mehrere Neurotrophin-ähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder -eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz von irgendeinem von diesen, noch bevorzugter:
• - IFN-γ;
• - IL-4-;
• - BDNF; und/oder
• - IL-2.
• Weiter bevorzugt,
• • in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind; und/oder
• • die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze umfassen,
eine beliebige Kombination von zwei, drei oder vier der folgenden Punkte:
• - IFN-γ;
• - IL-4-;
• - BDNF; und
• - IL-2,
und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe.
• Am liebsten noch weiter,
• • in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind; und/oder
• • die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze umfassen,
  • - IFN-γ und/oder IL-4 -und IL-2; oder
  • - IL-4 und/oder BDNF und IL-2,
und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe.
• Noch weiter bevorzugt,
• • in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind; und/oder
• • die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze umfassen:
  • - IFN-γ und IL-2;
  • - IL-4 -und IL-2; oder
  • - BDNF und IL-2,
und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe.
• Die immunmodulatorische(n) Substanz(en), cytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en), interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en), interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en), neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en), IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), Cytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Arzneimittel und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Substanzen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder des Teilesatzes sind unabhängig voneinander immunmodulatorische Substanz(en), Zytokinähnlich wirkende Substanz(en), Interferon-ähnlich wirkende Substanz(en), Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en), Neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en), IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Arzneimittel und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz eines dieser Stoffe, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, insbesondere wie in einer der Ausführungsformen des hier beschriebenen Verfahrens erwähnt.
• Sofern nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede Beschreibung und Definition der immunmodulatorischen Substanz(en), der zytokinähnlich wirkenden Substanz(en), der interferonähnlich wirkenden Substanz(en), der interleukinähnlich wirkenden Substanz(en), der neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en), der IFN-yähnlich wirkenden Substanz(en), der IL-4ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnliche(r) Wirkstoff(e) und IL-2-ähnliche(r) Wirkstoff(e), Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz eines dieser Stoffe, wie in einer der Ausführungsformen des Verfahrens, insbesondere in Schritt (B), erwähnt, (B₁) und/oder (C) des hierin beschriebenen Verfahrens ist unabhängig und mutatis mutandis anwendbar auf die immunmodulatorische(n) Substanz(en), zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en), interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en), interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en), neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en), IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Arzneimittel und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz von einem von diesen, wie in einer der Ausführungsformen der hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Kits von Teilen erwähnt.
• Das (die) hautkonditionierende(n) Mittel der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder des Teilesatzes ist (sind) unabhängig ein beliebiges hautkonditionierendes Mittel, wie es (sie) in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede Beschreibung und Definition des (der) hautkonditionierenden Mittels (Mittel), wie es (sie) in einer der Ausführungsformen des Verfahrens, insbesondere in Schritt (A-7) des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt wird, unabhängig und mutatis mutandis auf das (die) hautkonditionierende(n) Mittel, wie es (sie) in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze erwähnt wird, anwendbar ist.
• Vorzugsweise liegen in den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 unabhängig voneinander in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, besonders bevorzugt in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2, vorzugsweise als Wirkstoff(e), umfasst, vorzugsweise daraus besteht. Noch bevorzugter ist die pharmazeutische Zusammensetzung, die in den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den medizinischen Vorrichtungen und/oder den Teilesätzen enthalten ist, eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 als weitere(n) Wirkstoff(e) und bestehen vorzugsweise daraus. Vorzugsweise handelt es sich bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze um eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Der/die einzelne(n) Stoff(e) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel kann/können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in unterschiedlichen Mengen enthalten sein. Dies hängt unter anderem von der Art und Form der Formulierung oder Zubereitung, der Form und dem Weg der beabsichtigten Verabreichung oder Anwendung und/oder von dem zu behandelnden und/oder vorzubeugenden Gegenstand oder der Erkrankung ab. Daher kann die wirksame Menge der enthaltenen Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel (s) variieren.
• Wenn nicht anders erwähnt, wird der Ausdruck „Substanzen)“ in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze als Oberbegriff für die immunmodulatorische(n) Substanz(en) verwendet; Zytokinähnliche(r) Wirkstoff(e), Interferon-ähnliche(r) Wirkstoff(e), Interleukin-ähnliche(r) Wirkstoff(e), Neurotrophin-ähnliche(r) Wirkstoff(e), IFN-γ-ähnliche(r) Wirkstoff(e), IL-2-ähnliche(r) Wirkstoff(e), IL-4-ähnliche(r) Wirkstoff(e), BDNF-ähnlicher Wirkstoff(e); Zytokin(e), Interferon(e), Interleukin(e), Neurotrophin(e), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 und/oder jedes Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbare Salz eines dieser Stoffe; insbesondere als Oberbegriff für die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 und/oder jedes Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Arzneimittel und/oder pharmazeutisch annehmbare Salz von jedem von ihnen; insbesondere als Oberbegriff für das IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2.
• Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze eine wirksame Menge der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel (s). Insbesondere enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze eine wirksame Menge der Substanz(en).
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie eine wirksame Menge der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel (s) abgeben. Insbesondere sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze geeignet und/oder so gestaltet, dass sie eine wirksame Menge der Substanz(en) abgeben.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede Beschreibung und Definition der Menge oder wirksamen Menge der Substanz(en), die in einer der Ausführungsformen des Verfahrens, insbesondere in Schritt (B), (B₁) und/oder (C) des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt wird, unabhängig und mutatis mutandis auf die Menge oder wirksame Menge der Substanz(en) anwendbar ist, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze erwähnt wird.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze:
• - geeignet und/oder so konfiguriert sind, dass sie keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration der Substanz(en) in dem Subjekt verursachen; und/oder
• - sie die Substanz(en) in einer Menge enthalten, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise eine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration der Substanz(en) in dem Subjekt verursacht; und/oder
• - sie sind geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie die Substanz(en) in einer Menge verabreichen, anwenden und/oder abgeben, die keine systemische Erhöhung, vorzugsweise keine wirksame systemische Erhöhung, der Konzentration der Substanz(en) im Patienten verursacht.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze:
• - geeignet und/oder so konfiguriert sind, dass sie keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung, des jeweiligen Rezeptors der Substanz(en) verursachen; und/oder
• - sie die Substanz(en) in einer Menge enthalten, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung, des jeweiligen Rezeptors der Substanz(en) bewirkt; und/oder
• - sie sind geeignet und/oder konfiguriert, um die Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, anzuwenden und/oder abzugeben, die keine systemische Aktivierung, vorzugsweise keine wirksame systemische Aktivierung, des jeweiligen Rezeptors der Substanz(en) bewirkt.
• Der Rezeptor der Substanz(en) ist beispielsweise ein jeweiliger Rezeptor der immunmodulatorischen Substanz(en), ein jeweiliger Rezeptor des Zytokins/der Zytokine, ein jeweiliger Rezeptor des Interferons/der Interferone, ein jeweiliger Rezeptor des Interleukins/der Interleukine, ein jeweiliger Rezeptor des Neurotrophins/der Neurotrophine, ein jeweiliger Rezeptor des IFN-γ, ein jeweiliger Rezeptor des IL-4, ein jeweiliger Rezeptor des BDNF und/oder ein jeweiliger Rezeptor des IL-2.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze:
• - geeignet und/oder so konfiguriert sind, dass sie keine systemische Bildung, vorzugsweise keine wirksame systemische Bildung, der Substanz(en) in dem Subjekt bewirken und/oder die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration, der verabreichten Substanz(en) in dem Subjekt nur lokal, aber nicht systemisch ist; und/oder
• - sie die Substanz(en) in einer Menge enthalten, die keine systemische Bildung, vorzugsweise keine wirksame systemische Bildung, der Substanz(en) in dem Subjekt bewirkt und/oder die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration der verabreichten Substanz(en) nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt ist; und/oder
• - sie geeignet und/oder konfiguriert sind, um die Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, anzuwenden und/oder abzugeben, die keine systemische Bildung, vorzugsweise keine wirksame systemische Bildung, der Substanz(en) in dem Subjekt verursacht und/oder die erzeugte erhöhte Konzentration, vorzugsweise die erzeugte wirksame erhöhte Konzentration der verabreichten Substanz(en), nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt ist.
• Vorzugsweise sind gegebenenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze und insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung (II) geeignet und/oder konfiguriert, um, vorzugsweise an die Haut des Subjekts, IEN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in der folgenden Menge abzugeben:
• - IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en)
  • in einer Menge, die 600 IU IFN-y/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht;
  • in einer Menge, die einer Aktivität von 30 ng IFN-y/kg Körpermasse des Subjekts oder weniger entspricht;
  • in einer Gesamtmenge, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger entspricht; und/oder
  • in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger entspricht;
• - IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en)
  • in einer Menge, die einer Aktivität von 20 ng IL-4/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht; und/oder
  • in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger entspricht;
• - BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en)
  • in einer Menge, die einer Aktivität von 10 ng BDNF/kg pro Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht; und/oder
  • in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht; und/oder
• - IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Menge, die 10 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht;
  • in einer Menge von 0,6 ng/kg Körpermasse des Subjekts oder weniger;
  • in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 IU IL-2 oder weniger entspricht; und/oder
  • in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 30,5 ng IL-2 oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise sind die Menge und/oder die Gesamtmengen der IPN-γ-ähnlichen Wirkung, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze abgeben können, wie folgt;
• IPN-γ-ähnliche Wirkung in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die 600 IU IFN-y/kg (internationale Einheit(en)/Kilogramm) Körpermasse des Subjekts oder weniger entspricht („kg Körpermasse“ ist in seiner Bedeutung gleichbedeutend mit „kg der Körpermasse“), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts.
• Vorzugsweise wirkt IFN-γ-ähnlich in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die 300 IU IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 200 IU IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 100 IU IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 50 IU IFN-y/kg oder weniger, weiter bevorzugt 30 IU IFN-y/kg oder weniger, weiter bevorzugt 20 IU IFN-y/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 6 IU IFN-y/kg oder weniger entspricht.
• Es gibt keine untere Grenze für die Menge pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei einer Menge, die 0,04 IU IFN-y/kg oder mehr, vorzugsweise 0,2 IU IFN-γ/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,5 IU IFN-y/kg oder mehr, noch bevorzugter 1 IU IFN-y/kg oder mehr, noch bevorzugter 1,5 IU IFN-γ/kg oder mehr entspricht.
• Noch bevorzugter wirkt IFN-γ-ähnlich in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 0,04 IU IFN-y/kg oder mehr und 600 IU IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,2 IU IFN-y/kg oder mehr und 300 IU IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,5 IU IFN-y/kg oder mehr und 200 IU IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 0.5 IU IFN-y/kg oder mehr und 100 IU IFN-y/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,5 IU IFN-y/kg oder mehr und 50 IU IFN-y/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 1 IU IFN-y/kg oder mehr und 30 IU IFN-y/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 1,5 IU IFN-y/kg oder mehr und 20 IU IFN-y/kg oder weniger.
• Vorzugsweise wirkt IFN-γ-ähnlich in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 30 ng IFN-y/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger entspricht, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis auf die Haut des Subjekts. Noch bevorzugter wirkt IFN-γ-ähnlich in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 15 ng IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 10 ng IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 5 ng IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng IFN-y/kg oder weniger, weiter bevorzugt 1,5 ng IFN-y/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng IFN-y/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 0,3 ng IFN-y/kg oder weniger entspricht.
• Es gibt keine untere Grenze für die Menge pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch entspricht eine untere Grenze für die Menge in der Regel einer Aktivität von 0,002 ng IFN-y/kg oder mehr, bevorzugter 0,025 ng IFN-y/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,01 ng IFN-y/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,02 mg/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,05 ng IFN-y/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,075 ng IFN-y/kg oder mehr.
• Vorzugsweise IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich der Äquivalenz der Aktivität von 30 ng IFN-y/kg oder weniger und 0,002 ng IFN-y/kg oder mehr, noch bevorzugter 15 ng IFN-y/kg oder weniger und 0,025 ng IFN-y/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 ng IFN-y/kg oder weniger und 0,01 ng IFN-y/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng IFN-y/kg oder weniger und 0.01 ng IFN-y/kg oder mehr, weiter bevorzugt 2,5 ng IFN-y/kg oder weniger und 0,02 ng IFN-y/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1,5 ng IFN-y/kg oder weniger und 0,02 ng IFN-y/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IFN-y/kg oder weniger und 0,05 ng IFN-y/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,3 ng IFN-γ/kg oder weniger und 0,075 ng IFN-y/kg oder mehr.
• Die gleichen Beträge gelten für alle Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze von IFN-γ.
• Vorzugsweise sind die Menge und/oder die Gesamtmengen der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze abgeben können, wie folgt, nämlich:
• IL-2-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die 20 IU IL-2/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, noch bevorzugter 10 IU IL-2/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf eine Haut des Subjekts entspricht. Noch bevorzugter, vorzugsweise IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), in einer Menge, die 8 IU IL-2/kg oder weniger entspricht, noch bevorzugter 6 IU IL-2/kg, noch bevorzugter 5 IU IL-2/kg oder weniger, weiter bevorzugt 4 IU IL-2/kg oder weniger.
• Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei einer Menge, die 0,5 IU IL-2/kg oder mehr, vorzugsweise 1 IU IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 2 IU IL-2/kg oder mehr entspricht.
• Vorzugsweise IL-2-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von äquivalent zu 20 IU IL-2/kg oder weniger und 0,5 IU IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 IU IL-2/kg oder weniger und 0,5 IU IL-2/kg oder
• mehr, noch bevorzugter 8 IU IL-2/kg oder weniger und 0.5 IU IL-2/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 6 IU IL-2/kg oder weniger und 1 IU IL-2/kg oder mehr, weiter bevorzugt 5 IU IL-2/kg oder weniger und 1 IU IL-2/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 4 IU IL-2/kg oder weniger und 1 IU IL-2/kg oder mehr.
• IL-2-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1,2 ng IL-2/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, noch bevorzugter 0,6 ng IL-2/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf der Haut des Subjekts entspricht. Noch bevorzugter IL-2, vorzugsweise IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), in einer Menge, die einer Aktivität von 0,5 ng IL-2/kg oder weniger entspricht, noch bevorzugter 0,37 ng IL-2/kg, noch bevorzugter 0,3 ng IL-2/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,25 ng IL-2/kg oder weniger.
• Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei einer Menge, die in ihrer Aktivität 0,03 ng IL-2/kg oder mehr, vorzugsweise 0,06 ng IL-2/kg oder mehr, noch vorzugsweise 0,12 ng IL-2/kg oder mehr entspricht.
• Noch bevorzugter ist die IL-2-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich des Äquivalents der Aktivität von 1,2 ng IL-2/kg oder weniger und 0,03 ng IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,6 ng IL-2/kg oder weniger und 0,03 ng IL-2/kg oder mehr, noch bevorzugter 0.5 ng IL-2/kg oder weniger und 0,03 ng IL-2/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 0,37 ng IL-2/kg oder weniger und 0,06 ng IL-2/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,3 ng IL-2/kg oder weniger und 0,06 ng IL-2/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,25 ng IL-2/kg oder weniger und 0,12 ng IL-2/kg oder mehr.
• Die gleichen Beträge gelten für jedes Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptable Salz von IL-2.
• Vorzugsweise sind die Menge und/oder die Gesamtmengen der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze abgeben können, wie folgt, nämlich:
• IL-4-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 20 ng IL-4/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf der Haut des Subjekts entspricht. Noch bevorzugter ist die IL-4-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 10 ng IL-4/kg oder weniger entspricht, noch bevorzugter 5 ng IL-4/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng IL-4/kg oder weniger, noch bevorzugter 1,5 ng IL-4/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng IL-4/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,4 ng IL-4/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,2 ng IL-4/kg oder weniger.
• Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist normalerweise eine untere Grenze für die Menge äquivalent in der Aktivität zu 0,002 ng IL-4/kg oder mehr, mehr bevorzugt 0,025 ng IL-4/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 0,01 ng IL-4/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 0,02 mg/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 0,05 ng IL-4/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,075 ng IL-4/kg oder mehr. Vorzugsweise IL-4-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich des Äquivalents der Aktivität von 20 ng IL-4/kg oder weniger und 0,002 ng IL-4/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 ng IL-4/kg oder weniger und 0,025 ng IL-4/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng IL-4/kg oder weniger und 0,01 ng IL-4/kg oder mehr, noch bevorzugter 2.5 ng IL-4/kg oder weniger und 0,01 ng IL-4/kg oder mehr, weiter bevorzugt 1,5 ng IL-4/kg oder weniger und 0,02 ng IL-4/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IL-4/kg oder weniger und 0,02 ng IL-4/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,4 ng IL-4/kg oder weniger und 0,05 ng IL-4/kg oder mehr und noch weiter bevorzugt 0,2 ng IL-4/kg oder weniger und 0,075 ng IL-4/kg oder mehr.
• Die gleichen Mengen gelten für jedes Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbare Salz von IL-4.
• Vorzugsweise sind die Menge und/oder die Gesamtmengen der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze abgeben können, wie folgt, nämlich:
• BDNF-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 10 ng BDNF/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf der Haut des Subjekts entspricht. Noch bevorzugter ist BDNF in einer Menge von 5 ng BDNF/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng BDNF/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng BDNF/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,5 ng BDNF/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,3 ng BDNF/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,1 ng BDNF/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,05 ng BDNF/kg oder weniger.
• Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch entspricht eine untere Grenze für die Menge in der Regel einer Aktivität von 0,001 ng BDNF/kg oder mehr, vorzugsweise 0,005 ng BDNF/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,007 ng BDNF/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,01 mg/kg oder mehr.
• Noch bevorzugter ist eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich des Äquivalents der Aktivität von 10 ng BDNF/kg oder weniger und 0,001 ng BDNF/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng BDNF/kg oder weniger und 0,001 ng BDNF/kg oder mehr, noch bevorzugter 2,5 ng BDNF/kg oder weniger und 0,005 ng BDNF/kg oder mehr, noch bevorzugter 1 ng BDNF/kg oder weniger und 0.005 ng BDNF/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,5 ng BDNF/kg oder weniger und 0,007 ng BDNF/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,3 ng BDNF/kg oder weniger und 0,007 ng BDNF/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,1 ng BDNF/kg oder weniger und 0,01 ng BDNF/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,05 ng BDNF/kg oder weniger und 0,01 ng BDNF/kg oder mehr.
• Die gleichen Beträge gelten für Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze des BDNF.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der abzugebenden Menge der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) um die Gesamtmenge. Vorzugsweise ist die Menge der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) die pro Verabreichungsdosis abgegebene Menge. Vorzugsweise ist die Gesamtmenge der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) die pro Verabreichungsdosis abgegebene Gesamtmenge.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
  die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon -ist,
  die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  noch mehr bevorzugt IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2-.
• Noch bevorzugter sind daher die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze und insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung (II) geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie vorzugsweise IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in der/den folgenden Menge(n) an die Haut des Subjekts abgeben:
• - IFN-γ in einer Menge von 600 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, in einer Menge von 30 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger;
• - IL-4 -in einer Menge von 20 ng/kg Körpergewicht des Patienten oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger;
• - BDNF in einer Menge von 10 ng/kg pro Körpergewicht des Subjekts oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; und/oder
• - IL-2 in einer Menge von 20 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, in einer Menge von 1,2 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, in einer Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 61 ng oder weniger.
• Vorzugsweise sind die Menge und/oder die Gesamtmengen des IFN-γ-ähnlich wirkenden Wirkstoffs und/oder des IFN-γ, für deren Abgabe die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze geeignet und/oder konfiguriert sind, wie folgt.
• IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 600 IU/kg (internationale Einheit(en)/Kilogramm) Körpermasse des Subjekts oder weniger („kg Körpermasse“ ist in seiner Bedeutung gleichbedeutend mit "kg der Körpermasse "), vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts.
• Noch bevorzugter ist IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 300 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 200 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 100 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 50 IU/kg oder weniger, weiter bevorzugt 30 IU/kg oder weniger, weiter bevorzugt 20 IU/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 6 IU/kg oder weniger.
• Es gibt keine Untergrenze für die Menge pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze in der Regel bei 0,04 IU/kg oder mehr, vorzugsweise bei 0,2 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 0,5 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 1 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 1,5 IU/kg oder mehr.
• Noch bevorzugter ist IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 0,04 IU/kg oder mehr und 600 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,2 IU/kg oder mehr und 300 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,5 IU/kg oder mehr und 200 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 0.5 IU/kg oder mehr und 100 IU/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,5 IU/kg oder mehr und 50 IU/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 1 IU/kg oder mehr und 30 IU/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 1,5 IU/kg oder mehr und 20 IU/kg oder weniger.
• Vorzugsweise IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 30 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts. Noch bevorzugter ist IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 15 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 10 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt 1,5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 0,002 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,025 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,01 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,02 mg/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,05 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,075 ng/kg oder mehr. Noch bevorzugter ist IFN-γ in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 30 ng/kg oder weniger und 0,002 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 15 ng/kg oder weniger und 0,025 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger und 0.01 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt 2,5 ng/kg oder weniger und 0,02 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1,5 ng/kg oder weniger und 0,02 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng/kg oder weniger und 0,05 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger und 0,075 ng/kg oder mehr.
• Vorzugsweise sind die Menge und/oder die Gesamtmengen des IL-2, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze abgeben können, wie folgt, nämlich:
• IL-2 in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 20 IU/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, noch bevorzugter 10 IU/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf eine Haut des Subjekts. Noch bevorzugter ist IL-2 in einer -Menge von 8 IU/kg oder weniger, noch bevorzugter 6 IU/kg, noch bevorzugter 5 IU/kg oder weniger, weiter bevorzugt 4 IU/kg oder weniger.
• Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze in der Regel bei 0,5 IU/kg oder mehr, vorzugsweise bei 1 IU/kg oder mehr, noch besser bei 2 IU/kg oder mehr.
• Noch bevorzugter ist IL-2 in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 20 IU/kg oder weniger und 0,5 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 IU/kg oder weniger und 0,5 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter 8 IU/kg oder weniger und 0,5 IU/kg oder mehr, noch bevorzugter 6 IU/kg oder weniger und 1 IU/kg oder mehr, weiter bevorzugt 5 IU/kg oder weniger und 1 IU/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 4 IU/kg oder weniger und 1 IU/kg oder mehr.
• IL-2 in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 1,2 ng/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, noch bevorzugter 0,6 ng/kg Körpergewicht eines Subjekts oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf eine Haut des Subjekts. Noch mehr bevorzugt IL-2 -in einer Menge von 0,5 ng/kg oder weniger, noch mehr bevorzugt 0,37 ng/kg, noch mehr bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,25 ng/kg oder weniger.
• Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze in der Regel bei 0,03 ng/kg oder mehr, vorzugsweise bei 0,06 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 0,12 ng/kg oder mehr. Noch bevorzugter wird IL-2 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 1,2 ng/kg oder weniger und 0,03 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,6 ng/kg oder weniger und 0,03 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 0,5 ng/kg oder weniger und 0.03 ng/kg oder mehr, noch mehr bevorzugt 0,37 ng/kg oder weniger und 0,06 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger und 0,06 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,25 ng/kg oder weniger und 0,12 ng/kg oder mehr.
• Vorzugsweise sind die Menge und/oder die Gesamtmengen des IL-4, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze abgeben können, wie folgt, nämlich:
• IL-4 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 20 ng/kg Körpergewicht des Patienten oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts. Noch bevorzugter ist IL-4 -in einer Menge von 10 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 1,5 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt 1 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,4 ng/kg oder weniger, noch weiter bevorzugt 0,2 ng/kg oder weniger.
• Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze in der Regel bei 0,002 ng/kg oder mehr, vorzugsweise bei 0,025 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 0,01 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 0,02 mg/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 0,05 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,075 ng/kg oder mehr.
• Noch bevorzugter ist IL-4 -in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 20 ng/kg oder weniger und 0,002 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 10 ng/kg oder weniger und 0,025 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 2,5 ng/kg oder weniger und 0.01 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt 1,5 ng/kg oder weniger und 0,02 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng/kg oder weniger und 0,02 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,4 ng/kg oder weniger und 0,05 ng/kg oder mehr und noch weiter bevorzugt 0,2 ng/kg oder weniger und 0,075 ng/kg oder mehr.
• Vorzugsweise sind die Menge und/oder die Gesamtmengen des BDNF, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze abgeben können, wie folgt, nämlich:
• BDNF in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 10 ng/kg Körpergewicht des Patienten oder weniger, vorzugsweise pro Verabreichungsdosis, auf die Haut des Subjekts. Noch bevorzugter ist BDNF in einer Menge von 5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 2,5 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 1 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,5 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger, noch bevorzugter 0,1 ng/kg oder weniger, weiter bevorzugt 0,05 ng/kg oder weniger.
• Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, pro kg Körpermasse, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze in der Regel bei 0,001 ng/kg oder mehr, vorzugsweise bei 0,005 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter bei 0,007 ng/kg oder mehr und noch bevorzugter bei 0,01 mg/kg oder mehr.
• Noch bevorzugter ist BDNF in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, im Bereich von 10 ng/kg oder weniger und 0,001 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 5 ng/kg oder weniger und 0,001 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 2,5 ng/kg oder weniger und 0,005 ng/kg oder mehr, noch bevorzugter 1 ng/kg oder weniger und 0.005 ng/kg oder mehr, weiter bevorzugt 0,5 ng/kg oder weniger und 0,007 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,3 ng/kg oder weniger und 0,007 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,1 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr, noch weiter bevorzugt 0,05 ng/kg oder weniger und 0,01 ng/kg oder mehr.
• Vorzugsweise ist die zu verabreichende Menge an IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 die Gesamtmenge.
• Vorzugsweise ist die Menge des IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 die pro Verabreichungsdosis abgegebene Menge.
• Vorzugsweise entspricht die Gesamtmenge an IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 der pro Verabreichungsdosis abgegebenen Gesamtmenge.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 in einer Menge abgeben, die diese Mengen und/oder Gesamtmengen nicht überschreitet. Das heißt, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze sind geeignet und/oder so gestaltet, dass sie nicht mehr als die angegebenen Mengen und/oder Gesamtmengen abgeben.
• Noch bevorzugter ist es, wenn nicht anders erwähnt, dass jede Beschreibung und Definition der Menge und/oder Gesamtmenge der immunmodulatorischen Substanz(en), der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en), der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), von IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder der hautkonditionierenden Mittel, wie sie vorzugsweise in dem hier beschriebenen Verfahren, insbesondere in den Schritten (A), (B), (B i) und/oder (C) des hier beschriebenen Verfahrens ist unabhängig und mutatis mutandis auf die Menge der immunmodulatorischen Substanz(en), IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) anwendbar, IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder der/die hautkonditionierende(n) Wirkstoff(e), der/die durch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die hier beschriebenen Teilesätze abgegeben werden soll(en). Wenn nichts anderes erwähnt wird, ist es daher so zu verstehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die verabreichte Menge der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2, insbesondere in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens, insbesondere von Schritt (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, ist unabhängig und mutatis mutandis auf die in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen und/oder der topischen Darreichungsformen abzugebenden Mengen anwendbar.
• Noch bevorzugter ist, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die injizierbaren Darreichungsformen geeignet und/oder konfiguriert sind, um mindestens eine der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 in der/den oben angegebenen Menge(n) abzugeben, wenn eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt ist/sind, nämlich wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die injizierbaren Darreichungsformen sind:
• • der Haut des Subjekts verabreicht oder für eine Verabreichung an die Haut verwendet wird;
• • vorzugsweise durch topische Anwendung auf die Haut des Subjekts verabreicht oder für eine solche Anwendung verwendet werden;
• • vorzugsweise durch Injektion in die Haut des Subjekts verabreicht oder für eine Verabreichung verwendet werden;
• • die zur Verabreichung auf die Haut eines Hautbereichs verabreicht oder verwendet werden;
• • vorzugsweise an die Haut des Hautbereichs verabreicht oder für eine Verabreichung an die Haut des Hautbereichs verwendet, wobei eine erhöhte Konzentration des IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in der Haut des Hautbereichs erzeugt wird;
• • vorzugsweise durch Auftragen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der topischen Darreichungsformen, der injizierbaren Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte auf die Haut eines Applicationsbereichs verabreicht oder für eine Verabreichung an die Haut des Hautgebiets verwendet;
• • vorzugsweise durch Auftragen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der topischen Darreichungsformen, der injizierbaren Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtung auf die Haut des Applikationsbereichs verabreicht oder für eine Verabreichung an die Haut des Hautbereichs verwendet, wobei die erhöhte Konzentration des IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in der Haut des Hautbereichs erzeugt wird;
• • auf die Haut im Applikationsbereich aufgetragen;
• • vorzugsweise auf die Haut des Applikationsbereichs aufgetragen, wobei die erhöhte Konzentration des IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in der Haut des Hautbereichs erzeugt wird;
• • durch örtliche Anwendung auf die Haut des Applicationsbereichs aufgebracht werden; oder
• • werden durch Injektion auf die Haut im Applicationsbereich aufgetragen.
• Noch bevorzugter ist es, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die injizierbaren Darreichungsformen geeignet und/oder so konfiguriert sind, dass sie mindestens eine der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 in der/den oben angegebenen Menge(n) abgeben, wenn eine erhöhte Konzentration davon, vorzugsweise eine wirksame erhöhte Konzentration davon erzeugt wird.
• Es versteht sich, dass jede Beschreibung und Definition der erzeugten erhöhten Konzentration oder der erzeugten effektiven erhöhten Konzentration IFN-γ-ähnlich wirkender Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkender Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkender Substanz(en), IL-2-ähnlich wirkender Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere des hier beschriebenen Verfahrens, insbesondere der Schritte (B), (B₁) und/oder (C) des hier beschriebenen Verfahrens erwähnt werden, unabhängig und mutatis mutandis auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen anwendbar ist, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die injizierbaren Darreichungsformen, die geeignet und/oder konfiguriert sind, mindestens eine der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkenden Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en), IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 in der/den oben angegebenen Menge(n) abzugeben, wenn eine erhöhte Konzentration davon, vorzugsweise eine wirksame erhöhte Konzentration davon erzeugt wird.
• Vorzugsweise ist davon auszugehen, dass jede Beschreibung und Definition des Hautbereichs, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens erwähnt wird, unabhängig und mutatis mutandis auf den Hautbereich anwendbar ist, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze erwähnt wird.
• Vorzugsweise ist davon auszugehen, dass jede Beschreibung und Definition des Applikationsbereichs, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens erwähnt wird, unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich anwendbar ist, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze erwähnt wird.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte der Hautbereich im Falle der Substanz(en), insbesondere im Falle von IFN-γ, IL-4 -und BDNF, der Hautbereich [b] und/oder [b₁] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [b] und/oder [b₁], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere von Schritt (B) und/oder (Bi) des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte der Hautbereich im Falle der immunmodulatorischen Substanz(en), insbesondere im Falle von IL-2, der Hautbereich [c] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [c], wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (C) des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt wird.
• Vorzugsweise sind in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte der Hautbereich, der Hautbereich [b], der Hautbereich [b₁] und/oder der Hautbereich [c] unabhängig und mutatis mutandis gleich definiert wie der Hautbereich, die Hautfläche [b] und/oder die Hautfläche [b₁] und/oder die Hautfläche [c], wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B) und/oder (B i) des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf den Hautbereich, den Hautbereich [b], den Hautbereich [b₁] und/oder den Hautbereich [c] unabhängig und mutatis mutandis auf den Hautbereich, den Hautbereich [b], den Hautbereich [b₁] und/oder den Hautbereich [c] in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen der Applikationsbereich, der Applikationsbereich [b], der Applikationsbereich [b₁] und/oder der Applikationsbereich [c] unabhängig und mutatis mutandis gleich definiert wie der Applikationsbereich, der Applikationsbereich [b] und/oder der Applikationsbereich [b₁] und/oder der Applikationsbereich [c], wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (C) des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf einen Applikationsbereich, Applikationsbereich [b], Applikationsbereich [b₁] und/oder Applikationsbereich [c] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich, Applikationsbereich [b], Applikationsbereich [b₁] und/oder Applikationsbereich [c] in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen anwendbar ist.
• Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze gegebenenfalls einen oder mehrere Wirkstoffe, vorzugsweise bestehen sie aus diesen:
• - IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration, die 100.000 IU IFN-γ /ml oder IU IFN-γ /g oder weniger entspricht, oder in einer Konzentration, die einer Aktivität von 5.000 ng IFN-γ /ml oder ng IFN-γ /g oder weniger entspricht;
• - IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration oder mit einer Aktivität, die 1.000 ng IL-4/ml oder ng/g oder weniger entspricht;
• - BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration, die einer Aktivität von 1.500 ng BDNF /ml oder ng/g oder weniger entspricht;
• - IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration, die 100.000 IU IL-2/ml oder IU IL-2/g weniger -entspricht, oder in einer Konzentration, die einer Aktivität von 6100 ng IL-2/ml oder ng IL-2/g oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze IPN-γ-ähnliche Wirkstoffe in einer Konzentration, die 80.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, noch bevorzugter 70.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, noch bevorzugter 60.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, noch bevorzugter 50,000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, weiter bevorzugt 40.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 30.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 20.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 10.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, weiter bevorzugt 5.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze gewöhnlich bei einer Konzentration, die 2 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr entspricht, vorzugsweise 10 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch bevorzugter 20 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch bevorzugter 30 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr und noch bevorzugter 50 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Konzentration der IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz im Bereich von äquivalent zu 100.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 2 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch bevorzugter 80.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 2 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 70,000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 10 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 60.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 10 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, weiter bevorzugt 50.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 10 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 40,000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 20 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 30.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 20 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 20.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 20 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, ferner vorzugsweise 10.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 30 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch weiter vorzugsweise 5.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 30 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr, noch weiter vorzugsweise 1.000 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder weniger und 50 IU IFN-y/ml oder IU IFN-y/g oder mehr.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze IPN-γ-ähnliche Wirkstoffe in einer Konzentration, die 4.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, noch bevorzugter 3.500 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, noch bevorzugter 3.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, noch bevorzugter 2,500 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, weiter bevorzugt 2.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.500 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 500 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, weiter bevorzugt 250 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 50 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Konzentration, die 0,1 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr entspricht, weiter bevorzugt 0,5 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr und noch weiter bevorzugt 2 ng IFN-γ/ml oder ng IFN-y/g oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Konzentration der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz im Bereich von äquivalent zu 5.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-γ/g oder weniger und beträgt 0,1 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch bevorzugter 4.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und beträgt 0.1 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch bevorzugter 3.500 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 0,1 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 3.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 0,5 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, weiter bevorzugt 2.500 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 0.5 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 2.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 0.5 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.500 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 1 ng IFN-γ/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 1 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, ferner vorzugsweise 500 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 1 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch weiter vorzugsweise 250 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 2 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr, noch weiter vorzugsweise 50 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder weniger und 2 ng IFN-y/ml oder ng IFN-y/g oder mehr.
• Die gleichen Beträge gelten für alle Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze von IFN-γ.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze eine IL-4-ähnliche Substanz in einer Konzentration, die einer Aktivität von 8.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger entspricht, noch bevorzugter 7.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger, noch bevorzugter 6.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 5.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger, weiter bevorzugt 4.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 3.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 2,000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger, weiterhin bevorzugt 500 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 150 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Konzentration, die der Aktivität von 0,1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr entspricht, weiter bevorzugt 0,5 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr und noch weiter bevorzugt 2 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr. Noch bevorzugter ist die Konzentration der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz in dem Bereich, der einer Aktivität von 10.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 0,1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr entspricht, noch bevorzugter 8.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 0.1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 7.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 0,1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 6.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 0,5 ng IL-4/ml oder mehr, weiter bevorzugt 5.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 0.5 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 4.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 0.5 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 3.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 2.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, weiterhin bevorzugt 1,000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 1 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 500 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 2 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 150 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger und 2 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder mehr.
• Die gleichen Beträge gelten für jedes Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptable Salz von IL-2.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz in einer Konzentration, die einer Aktivität von 8.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, noch bevorzugter 7.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, noch bevorzugter 6.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, noch bevorzugter 5,000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, weiter bevorzugt 4.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 3.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 2.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1,000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, ferner vorzugsweise 500 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, noch weiter vorzugsweise 150 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger, noch weiter vorzugsweise 50 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei einer Konzentration, die einer Aktivität von 0,005 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr entspricht, weiter bevorzugt 0.01 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch bevorzugter 0,05 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 0,1 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, weiter bevorzugt 0,2 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr. Noch bevorzugter ist die Konzentration der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz im Bereich einer Konzentration, die einer Aktivität von 10.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger entspricht und 0.005 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 8.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0,005 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 7.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0.01 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 6.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0,01 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, weiter bevorzugt 5.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0,01 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 4.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0.05 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 3.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0,5 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 2.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0,5 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, weiterhin bevorzugt 1.000 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0.1 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 500 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0,1 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 150 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0.2 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger und 0,2 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder mehr.
• Die gleichen Beträge gelten für Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze des BDNF.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz in einer Konzentration, die 80.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger, noch bevorzugter 70.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger, noch bevorzugter 60.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger, noch bevorzugter 50,000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g oder weniger, -weiter bevorzugt 40.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g oder -weniger, noch weiter bevorzugt 30.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger, noch weiter bevorzugt 20.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger, noch weiter bevorzugt -10.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g oder weniger, weiter bevorzugt 5.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger, noch weiter bevorzugt 2.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei einer Konzentration, die 25 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr entspricht, weiter bevorzugt 50 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 100 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr. Noch bevorzugter -liegt die Konzentration der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz im Bereich von äquivalent zu 100.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 25 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch bevorzugter 80.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 25 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch bevorzugter 70,000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 25 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch mehr bevorzugt 60.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 25 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, weiter bevorzugt 50.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 50 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 40,000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 50 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 30.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 50 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 20.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 50 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, weiterhin bevorzugt 10,000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 50 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 5.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 100 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder weniger und 100 IU IL-2/ml -oder IU IL-2/g -oder mehr.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz in einer Konzentration, die einer Aktivität von 4.880 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g, noch bevorzugter 4.270 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger, noch bevorzugter 3.660 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger entspricht, und bestehen vorzugsweise daraus, -noch weiter bevorzugt 3.050 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g oder weniger, -weiter bevorzugt 2.440 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.830 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g oder -weniger, noch weiter bevorzugt 1,220 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g oder weniger, -noch weiter bevorzugt 610 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger, weiter bevorzugt 300 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger, noch weiter bevorzugt 120 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei einer Konzentration, die einer Aktivität von 2 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, vorzugsweise 3 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, noch bevorzugter 6,1 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr entspricht. Noch bevorzugter -ist die Konzentration der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz in dem Bereich, der einer Aktivität von 6.100 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -und 2 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g oder mehr entspricht, noch bevorzugter 4,880 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -und 2 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, noch mehr bevorzugt 4.270 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger und 2 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, noch mehr bevorzugt 3.660 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger und 2 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, weiter bevorzugt 3.050 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g oder weniger und 3 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 2.440 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger und 3 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 1,830 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger und 3 g/ml oder ng IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.220 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger und 3 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, weiterhin bevorzugt 610 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger und 6.1 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 300 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g oder weniger und 6,1 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr, noch weiter bevorzugt 120 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder weniger und 6,1 ng IL-2/ml -oder ng IL-2/g -oder mehr.
• Die gleichen Beträge gelten für jedes Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptable Salz von IL-2.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz um IFN-γ und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, einen Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
  die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon -ist,
  die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist,
  noch mehr bevorzugt IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2-.
• Daher enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze gegebenenfalls noch bevorzugter einen oder mehrere Wirkstoffe, die vorzugsweise aus diesen bestehen:
• - IFN-γ in einer Konzentration von 100.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, oder von 5.000 ng/ml oder ng/g oder weniger;
• - IL-4 in einer Konzentration von 10.000 ng/ml oder ng/g oder weniger;
• - BDNF in einer Konzentration von 10.000 ng/ml oder ng/g oder weniger; und/oder
• - IL-2 in einer Konzentration von 100.000 IU/ml oder IU/g weniger oder von 6.100 ng/ml oder ng/g oder weniger.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Dosierungsformen, die topischen Dosierungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze IFN-γ in einer Konzentration von 80.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch bevorzugter 70.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch bevorzugter 60.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch bevorzugter 50,000 IU/ml oder IU/g oder weniger, weiter bevorzugt 40.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 30.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 20.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 10.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, weiter bevorzugt 5.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 IU/ml oder IU/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 2 IU/ml oder IU/g oder mehr, weiter bevorzugt bei 10 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 20 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 30 IU/ml oder IU/g oder mehr und noch weiter bevorzugt bei 50 IU/ml oder IU/g oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Konzentration des IFN-γ im Bereich von 100.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 2 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch bevorzugter 80.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 2 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch bevorzugter 70,000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 10 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 60.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 10 IU/ml oder IU/g oder mehr, weiter bevorzugt 50.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 10 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 40,000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 20 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 30.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 20 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 20.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 20 IU/ml oder IU/g oder mehr, ferner vorzugsweise 10.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 30 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter vorzugsweise 5.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 30 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter vorzugsweise 1.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 50 IU/ml oder IU/g oder mehr.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze IFN-γ in einer Konzentration von 4.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 3.500 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 3.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 2,500 ng/ml oder ng/g oder weniger, weiter bevorzugt 2.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.500 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 500 ng/ml oder ng/g oder weniger, weiter bevorzugt 250 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 50 ng/ml oder ng/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei 0,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,5 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 1 ng/ml oder ng/g oder mehr und noch weiter bevorzugt bei 2 ng/ml oder ng/g oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Konzentration des IFN-γ im Bereich von 5.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 4.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 3.500 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0.1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 3.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,5 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt 2.500 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,5 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 2.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0.5 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.500 ng/ml oder ng/g oder weniger und 1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 1 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt 500 ng/ml oder ng/g oder weniger und 1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 250 ng/ml oder ng/g oder weniger und 2 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 ng/ml oder ng/g oder weniger und 2 ng/ml oder ng/g oder mehr.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Dosierungsformen, die topischen Dosierungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze IL-4 in einer Konzentration von 8.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 7.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 6.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 5,000 ng/ml oder ng/g oder weniger, weiter bevorzugt 4.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 3.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 2.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, weiter bevorzugt 500 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 150 ng/ml oder ng/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei 0,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, bevorzugter bei 0,5 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter bei 1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter bei 1 ng/ml oder ng/g oder mehr und noch bevorzugter bei 2 ng/ml oder ng/g oder mehr. Noch bevorzugter -liegt die Konzentration des IL-4 -im Bereich von 10.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 8.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 7.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0.1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 6.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,5 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt 5.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,5 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 4.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0.5 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 3.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 2.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 1 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiterhin bevorzugt 1,000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 500 ng/ml oder ng/g oder weniger und 2 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 150 ng/ml oder ng/g oder weniger und 2 ng/ml oder ng/g oder mehr.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Dosierungsformen, die topischen Dosierungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze BDNF in einer Konzentration von 8.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 7.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 6.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 5.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, weiter bevorzugt 4.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 3.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 2.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 ng/ml oder ng/g oder weniger, weiter bevorzugt 500 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 150 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 50 ng/ml oder ng/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei 0,005 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,01 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,05 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 0,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt bei 0,2 ng/ml oder ng/g oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Konzentration des BDNF in einem Bereich von 10.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,005 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 8.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,005 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 7.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0.01 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 6.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,01 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt 5.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,01 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 4.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0.05 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 3.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,5 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 2.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,5 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiterhin bevorzugt 1.000 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0.1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 500 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 150 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,2 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 ng/ml oder ng/g oder weniger und 0,2 ng/ml oder ng/g oder mehr.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Dosierungsformen, die topischen Dosierungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze IL-2 in einer Konzentration von 80.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch bevorzugter 70.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch bevorzugter 60.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch bevorzugter 50,000 IU/ml oder IU/g oder weniger, weiter bevorzugt 40.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 30.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 20.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 10.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, weiter bevorzugt 5.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 2.000 IU/ml oder IU/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 25 IU/ml oder IU/g oder mehr, weiter bevorzugt bei 50 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 100 IU/ml oder IU/g oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Konzentration des IL-2 im Bereich von 100.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 25 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch bevorzugter 80.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 25 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch bevorzugter 70,000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 25 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch mehr bevorzugt 60.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 25 IU/ml oder IU/g oder mehr, weiter bevorzugt 50.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 50 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 40,000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 50 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 30.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 50 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 20.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 50 IU/ml oder IU/g oder mehr, weiterhin bevorzugt 10,000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 50 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 5.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 100 IU/ml oder IU/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 IU/ml oder IU/g oder weniger und 100 IU/ml oder IU/g oder mehr.
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze IL-2 in einer Konzentration von 4.880 ng/ml oder ng/g, noch bevorzugter 4.270 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 3.660 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch bevorzugter 3,050 ng/ml oder ng/g oder weniger, weiter bevorzugt 2.440 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.830 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.220 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 610 ng/ml oder ng/g oder weniger, weiter bevorzugt 300 ng/ml oder ng/g oder weniger, noch weiter bevorzugt 120 ng/ml oder ng/g oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Konzentration, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei 2 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt bei 3 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt bei 6,1 ng/ml oder ng/g oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Konzentration des IL-2 im Bereich von 6.100 ng/ml oder ng/g und 2 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 4.880 ng/ml oder ng/g und 2 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 4.270 ng/ml oder ng/g oder weniger und 2 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch bevorzugter 3.660 ng/ml oder ng/g oder weniger und 2 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiter bevorzugt 3,050 ng/ml oder ng/g oder weniger und 3 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 2.440 ng/ml oder ng/g oder weniger und 3 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.830 ng/ml oder ng/g oder weniger und 3 g/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.220 ng/ml oder ng/g oder weniger und 3 ng/ml oder ng/g oder mehr, weiterhin bevorzugt 610 ng/ml oder ng/g oder weniger und 6.1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 300 ng/ml oder ng/g oder weniger und 6,1 ng/ml oder ng/g oder mehr, noch weiter bevorzugt 120 ng/ml oder ng/g oder weniger und 6,1 ng/ml oder ng/g oder mehr.
• Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze, sofern zutreffend, außerdem ein hautkonditionierendes Mittel, vorzugsweise als weitere(n) Wirkstoff(e), und bestehen vorzugsweise daraus.
• Das hautkonditionierende Mittel der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder des Teilesatzes ist ein beliebiges hautkonditionierendes Mittel, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere des hier beschriebenen Verfahrens, insbesondere in Schritt (A7-) des Verfahrens, erwähnt wird.
• Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf das hautkonditionierendes Mittel, insbesondere in Bezug auf das Verfahren, insbesondere in Schritt (A-7) des Verfahrens, unabhängig und mutatis mutandis auf das hautkonditionierendes Mittel der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder des Teilesatzes, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, anwendbar ist.
• Vorzugsweise umfasst das Hautpflegemittel als Wirkstoff(e) Nitrate, Alphablocker, ACE-Hemmer, Ginkgo-Präparate wie Gingko-Balsam, Kalziumantagonisten, Dihydralazin, Minoxidil, Dihydroergotoxin, Nikotinsäureanaloga, Vasodilatatoren wie Methylnicotinat, Moxa-Kräuter, Capsaicin, Pentoxifyllin, gefäßerweiternde Creme, methylnicotinathaltige Creme, Kytta®-Wärmebalsam oder eine beliebige Kombination davon, vorzugsweise methylnicotinathaltige Creme und/oder Methylnicotinat, noch bevorzugter Kytta®-Wärmebalsam und/oder Methylnicotinat (Kytta®-Wärmebalsam mit Methylnicotinat [„Kytta® Heat balm“ von P&G Health Germany GmbH, Deutschland, PZN 12358936]).
• Vorzugsweise liegt in den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den medizinischen Vorrichtungen und/oder den Teilesätzen das (die) hautkonditionierende(n) Mittel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, besonders bevorzugt in Form einer der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV).
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze eine pharmazeutische Zusammensetzung, die vorzugsweise aus dem/den hautkonditionierendes Mittel (n), vorzugsweise als Wirkstoff(e), besteht. Noch bevorzugter ist die pharmazeutische Zusammensetzung, die in der injizierbaren Darreichungsform, den topischen Darreichungsformen, den medizinischen Vorrichtungen und/oder den Teilesätzen enthalten ist, eine der hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV).
• Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze das/die hautkonditionierende(n) Mittel, vorzugsweise als weitere(n) Wirkstoff(e), und bestehen vorzugsweise daraus. Noch bevorzugter ist die pharmazeutische Zusammensetzung, die in den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den medizinischen Vorrichtungen und/oder den Teilesätzen enthalten ist, eine der hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV).
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie eine wirksame Menge des/der hautkonditionierenden Mittels/e abgeben. Insbesondere umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze eine wirksame Menge des/der hautkonditionierenden Wirkstoffs/Wirkstoffe und/oder sind dafür geeignet und/oder konfiguriert, diese abzugeben.
• Vorzugsweise ist es so zu verstehen, dass jede Beschreibung und Definition der Menge oder der wirksamen Menge des/der hautkonditionierenden Mittel(s), wie sie vorzugsweise in dem Verfahren an die Haut des Subjekts verabreicht werden, insbesondere in Schritt (A7) -des hier beschriebenen Verfahrens, unabhängig und mutatis mutandis auf die Menge oder die wirksame Menge des hautkonditionierenden Mittels anwendbar -ist, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze erwähnt wird, zu deren Abgabe die Menge oder die wirksame Menge geeignet und/oder gestaltet ist.
• Vorzugsweise ist das hautkonditionierende Mittel Kytta® Wärmebalsam und/oder Methylnicotinat. Daher sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie Methylnicotinat in einer Menge abgeben, die einer Menge von 5 mg bis 10.000 mg, bevorzugter 10 mg bis 1000 mg, noch bevorzugter 15 mg bis 500 mg Kytta®-Creme entspricht.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte, die injizierbaren Darreichungsformen und/oder die Teilesätze zur Erzeugung geeignet und/oder konfiguriert:
• - eine erhöhte Temperatur auf der Haut;
• - eine erhöhte sO₂ (Sauerstoffsättigung des Hämoglobins) in der Haut; oder
• - eine erhöhte rHb (relative Hämoglobinmenge) in der Haut,
vorzugsweise zur Erzeugung:
• - eine erhöhte Temperatur auf der Haut;
• - ein erhöhtes sO₂ innerhalb der Haut; und/oder
• - ein erhöhter rHb-Wert in der Haut,
noch bevorzugter alle eine erhöhte Temperatur, sO₂ und rHb.
• Vorzugsweise mehr,
• • die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze erzeugen und/oder dazu geeignet und/oder konfiguriert sind, sie zu erzeugen;
• • das/die hautkonditionierendes Mittel erzeugt/erzeugen und/oder dazu geeignet und/oder konfiguriert ist/sind;
• • die energetisierenden topischen Darreichungsformen erzeugen und/oder dazu geeignet und/oder konfiguriert sind, diese zu erzeugen; und/oder
• • die topischen Darreichungsformen, die ein hautkonditionierendes Mittel enthalten, erzeugen und/oder geeignet und/oder so konfiguriert sind, dass sie erzeugen; und/oder
• • das hautkonditionierende Mittel in einer Menge enthalten ist, die geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen; und/oder
• • die energetisierende topische Darreichungsform oder die medizinischen Geräte ist/sind geeignet und/oder konfiguriert, um Konditionierungsenergie zu liefern, zu verabreichen und/oder anzuwenden, vorzugsweise für eine Dauer und/oder ein Ausmaß zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der anderen Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A - I) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des hier beschriebenen Schritts (A) des Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der anderen Ausführungsformen von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb innerhalb der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise das sO₂ um 2 % oder mehr und/oder das sO₂ um 2 %- Punkte oder mehr erhöht ist; und/oder der rHb-Wert um 2 % oder mehr und/oder der rHb-Wert um 2 AU (willkürliche Einheiten) oder mehr erhöht ist, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in jeder der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder die Temperatur um 0,2 °C oder mehr erhöht wird, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut des Subjekts, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist.
• Vorzugsweise, wenn eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt sind, nämlich wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die injizierbaren Darreichungsformen sind:
• • verabreicht werden oder für eine Verabreichung auf die Haut des Subjekts verwendet werden.
• • vorzugsweise für eine Verabreichung auf der Haut des Subjekts durch topische Anwendung.
• • vorzugsweise für eine Verabreichung durch Injektion in die Haut des Subjekts verwendet.
• • vorzugsweise zur Verabreichung an die Haut eines Hautareals oder zur Verabreichung an die Haut eines Hautareals verabreicht oder verwendet werden.
• • vorzugsweise an die Haut des Hautbereichs verabreicht oder für eine Verabreichung an die Haut des Hautbereichs verwendet wird, wobei die Ansammlung von PBMCs, eine Vasodilatation, ein erhöhtes Blutvolumen, ein erhöhter sO₂ und/oder ein erhöhter rHb, eine erhöhte Temperatur und/oder eine Rötung innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• • vorzugsweise durch Auftragen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der topischen Darreichungsformen und/oder der injizierbaren Darreichungsformen auf die Haut eines Applicationsbereichs verabreicht oder für eine Verabreichung an die Haut des Hautgebiets verwendet werden.
• • vorzugsweise durch Auftragen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der topischen Darreichungsformen, der injizierbaren Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen auf die Haut des Applikationsbereichs verabreicht oder für eine Verabreichung an die Haut des Hautbereichs verwendet werden, wobei die erhöhte Konzentration der Ansammlung von PBMCs, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhter sO₂ und/oder ein erhöhter rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung innerhalb der Haut des Hautbereichs erzeugt wird.
• • werden auf die Haut im Applicationsbereich aufgetragen.
• • vorzugsweise auf die Haut des Applicationsbereiches aufgetragen, wobei die erhöhte Konzentration der Ansammlung von PBMCs, eine Vasodilatation, ein erhöhtes Blutvolumen, ein erhöhter sO₂ und/oder ein erhöhter rHb, eine erhöhte Temperatur und/oder eine Rötung innerhalb der Haut des Hautgebietes erzeugt wird.
• • durch topische Anwendung auf die Haut im Applicationsbereich.
• • durch Injektion auf die Haut im Applicationsbereich aufgetragen.
• Vorzugsweise ist davon auszugehen, dass jede Beschreibung und Definition des Hautbereichs, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt wird, unabhängig und mutatis mutandis auf den Hautbereich anwendbar ist, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze erwähnt wird.
• Noch bevorzugter ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen der Hautbereich im Falle des hautkonditionierendes Mittel s, der Konditionierungsenergie und/oder der Wärme der Hautbereich [a] und/oder der Applikationsbereich der Applikationsbereich [a], wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt wird.
• Vorzugsweise sind in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen der Hautbereich und/oder der Hautbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis genauso definiert wie der Hautbereich und/oder der Hautbereich [a], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf einen Hautbereich und/oder Hautbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Hautbereich und/oder Hautbereich [a] in jeder der Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte anwendbar ist.
• Vorzugsweise sind in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen der Applikationsbereich und/oder der Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis genauso definiert wie der Applikationsbereich und/oder der Applikationsbereich [a], wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf einen Applikationsbereich und/oder Applikationsbereich [a] unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich und/oder Applikationsbereich [a] in jeder der Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen anwendbar ist.
• Insbesondere ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Hautfläche, insbesondere die Hautfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], hinsichtlich der Größe, Form, Überlappung und/oder Flächensumme unabhängig und mutatis mutandis auf die Hautfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c] anwendbar ist, wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der topischen Darreichungsformen, der injizierbaren Darreichungsformen, der medizinischen Geräte und/oder der Teilesätze beschrieben ist.
• Es versteht sich insbesondere, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf den Applikationsbereich, insbesondere den Applikationsbereich [a], [b], [b₁] und/oder [c], hinsichtlich der Größe, Form, Überlappung und/oder Flächensumme unabhängig und mutatis mutandis auf den Applikationsbereich [a], [b], [b₁] und/oder [c] anwendbar ist, wie er in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der topischen Darreichungsformen, der injizierbaren Darreichungsformen, der medizinischen Geräte und/oder der Teilesätze beschrieben ist.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze zur intraepidermalen, intradermalen und/oder subkutanen, vorzugsweise zur intradermalen Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel (s), insbesondere der Substanz(en) wie der/den immunmodulatorischen Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2, geeignet und/oder gestaltet.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie die Substanz(en), insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2, verabreichen, anwenden und/oder abgeben:
• - in eine subtopische Schicht der Haut, vorzugsweise in die Epidermis, Dermis und/oder Subcutis, noch bevorzugter in die Dermis, der Haut; und/oder
• - 6 mm oder weniger bis 0,1 mm oder mehr, vorzugsweise 4 mm oder weniger bis 0,3 mm oder mehr, noch bevorzugter 3 mm oder weniger bis 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke in die Haut hinein, gemessen von der Hautoberfläche, vorzugsweise senkrecht zur Hautoberfläche in Richtung der Knochen gemessen.
• Vorzugsweise ist es so zu verstehen, dass jede Beschreibung und Definition der sub-topischen Schichten, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere des Verfahrens, insbesondere von Schritt (B), (Bi) und/oder (C) des hier beschriebenen Verfahrens, erwähnt werden, unabhängig und mutatis mutandis auf die sub-topische Schicht anwendbar ist, wie sie in einer der Ausführungsformen der hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätzen erwähnt wird.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze für eine Abgabe der Substanz(en) und/oder des hautkonditionierenden Mittels an die Haut des Rückens, des Bauches, des Gesäßes, des Oberarms, des Unterarms und/oder des Oberbeins, vorzugsweise des Oberarms, des Unterarms und/oder des Oberbeins, geeignet und/oder konfiguriert.
• Vorzugsweise können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen die Substanzen und/oder die Wirkstoffe jeweils räumlich getrennt innerhalb der injizierbaren Darreichungsformen oder als Mischung ohne räumliche Trennung bereitgestellt werden.
• Ist eine solche räumliche Trennung nicht vorhanden, hat dies den Vorteil, dass die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze leichter, einfacher und weniger kompliziert ist.
• Die räumliche Trennung kann durch Verpacken oder Formulieren der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel (s) in die Partikel innerhalb der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesätze erreicht werden. Darüber hinaus kann die räumliche Trennung dadurch erreicht werden, dass die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel in getrennten Fächern oder Kanälen innerhalb der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen bereitgestellt werden. Darüber hinaus kann die räumliche Trennung dadurch erreicht werden, dass die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder medizinischen Vorrichtungen bereitgestellt werden, die in den Teilesätzen enthalten sind.
• Eine räumliche Trennung hat den Vorteil, dass die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierendes Mittel räumlich getrennt in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen gelagert und aufbewahrt werden können. Dies kann z. B. dann sinnvoll sein, wenn die Substanz(en) und der/die Hautkonditionierungsstoff(e) nicht mischbar sind, eine Mischung davon pharmazeutisch nicht akzeptabel ist, die Substanzen unterschiedliche, nicht kompatible Formulierungsbedingungen benötigen, um stabil und aktiv zu bleiben, oder die Substanzen nur als Einzelformulierungen oder -zusammensetzungen, nicht aber als Kombinationspräparate behördlich zugelassen sind. Daher enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze vorzugsweise zusätzlich Partikel, insbesondere Partikel zur Arzneimittelabgabe. Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen und/oder die topische Darreichungsform zusätzlich solche Partikel.
• Bei den Partikeln für das Verabreichen von Arzneimitteln kann es sich um alle dem Fachmann bekannten Partikel handeln, die für das Verabreichen von Arzneimitteln an ein Subjekt geeignet sind, insbesondere für das Verabreichen der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel s(e), vor allem der immunmodulatorischen Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2.
• Vorzugsweise eignen sich die Partikel zur transdermalen Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe, vorzugsweise zur intraepidermalen, intradermalen und/oder subkutanen, noch bevorzugter zur intradermalen Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel s(e), insbesondere der immunmodulatorischen Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2.
• Vorzugsweise sind die Partikel für das Verabreichen von Arzneimitteln geeignet für eine Verabreichung der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel (s), noch bevorzugter der Substanz(en), in eine subtopische Schicht der Haut des Subjekts, noch bevorzugter in die Epidermis, Dermis und/oder Subkutis, noch bevorzugter die Dermis, und/oder für ein Verabreichen von 6 mm oder weniger bis 0.1 mm oder mehr, bevorzugter 4 mm oder weniger bis 0,3 mm oder mehr, noch bevorzugter 2 mm oder weniger bis 0,5 mm oder mehr in die Haut des Subjekts in Richtung der Hautdicke, gemessen von der Hautoberfläche in Richtung der Knochen.
• Bei den Partikeln kann es sich beispielsweise um Nanopartikel, Mikropartikel, Partikel auf Lipidbasis, Liposomen, Vesikel, Mizellen, magnetische Siliziumdioxid-Nanopartikel, feste flüssige Nanopartikel, polymere Nanopartikel, feste Nanoemulsionen, Nanopartikel, die zur Beschichtung mit dem/den Wirkstoff(en) und/oder dem/den hautkonditionierendes Mittel (n) geeignet sind, Dentrimere und/oder Kohlenstoff-Nanopartikel handeln. Die Partikel können für die aktive oder passive Abgabe geeignet sein, vorzugsweise sind sie für die passive Abgabe der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel s(e) geeignet.
• Vorzugsweise sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den injizierbaren Darreichungsformen, den topischen Darreichungsformen, den Medizinprodukten und/oder den Teilesätzen die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierendes Mittel in die Partikel verpackt oder formuliert. Vorzugsweise sind die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in die Partikel verpackt oder formuliert.
• Die Partikel können eine einzelne oder eine Kombination von zwei oder mehreren Substanzen und/oder hautkonditionierenden Mitteln enthalten, vorzugsweise die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder das hautkonditionierende Mittel; noch bevorzugter die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2; noch bevorzugter IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2. Jede Substanz und/oder jedes hautkonditionierende Mittel kann in separaten Partikeln verpackt oder formuliert sein, oder einige oder alle von ihnen können in Kombinationen von zwei oder mehr davon in Partikeln verpackt oder formuliert sein. Vorzugsweise wird jede Substanz und jeder Wirkstoff in separaten Partikeln verpackt oder formuliert.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze können eine beliebige Kombination solcher Partikel umfassen, die eine oder mehrere der Substanzen und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel enthalten. Alternativ können sie z. B. ein oder mehrere solcher Partikel enthalten, die mit einer oder mehreren der immunmodulatorischen Substanz(en) verpackt sind, während das hautkonditionierende Mittel nicht in die Partikel verpackt oder formuliert sein kann.
• Vorzugsweise kann die Verpackung und/oder Formulierung der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel (s) durch jede geeignete Verfahren erfolgen, das dem Fachmann bekannt ist.
• Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, außerdem, vorzugsweise zusätzlich zu dem/den Wirkstoff(en), ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, Verdünnungsmittel, Adjuvans, Exzipiens, Träger, Additiv und/oder Salz. Diese sind vorzugsweise an die jeweilige Verabreichungsform angepasst, wie z. B. eine topische Anwendung oder eine Injektion. Deren Verwendung ist in der Fachwelt wohlbekannt. Beispiele für das Verdünnungsmittel, Adjuvans oder den Hilfsstoff sind gereinigtes Wasser, Benzylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polysorbat 80R, Polysorbat 20, Sorbitanstearat, Glycerin, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydrobenzoat, Isostearinsäure, Xanthangummi, D- Mannit, Natriumsuccinat, Bernsteinsäure, Natriumlaurylsulfat. Beispiele für den Träger, das Hilfsmittel, den Zusatzstoff oder das Salz sind hydrophile oder lipophile Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Emulgatoren, Stabilisatoren, Füllstoffe, Puffer, Lösungsmittel, isotonische Mittel, Dispersionsmittel, Trockenmittel, antibakterielle Mittel, antimykotische Mittel, Mittel zur Einstellung der Viskosität, Mittel zur Einstellung des pH-Werts, Chelatbildner, Konservierungsmittel und/oder Mittel zur Bereitstellung einer Grundlage für die topische Anwendung oder Mittel zur Erhöhung des Hautdurchdringungsvermögens.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, können zur Verwendung als Arzneimittel bestimmt sein. Daher sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze vorzugsweise zur Verwendung als Arzneimittel bestimmt.
• Insbesondere können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen verwendet werden. Daher sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze vorzugsweise für die Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt bestimmt.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung in einem Subjekt unabhängig und mutatis mutandis auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Darreichungsformen und die Teilesätze in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen anwendbar ist. Vorzugsweise umfasst die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung Arthritis, Synovitis, rheumatoide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Morbus Bechterew, psoriatische Arthritis, Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und/oder multiple Sklerose, und besteht vorzugsweise aus diesen.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung, wie bereits oben erwähnt, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung (X), eine injizierbare Darreichungsform (X), eine topische Darreichungsform (X), ein medizinisches Gerät (X) und/oder einen Teilesatz (X) zur Verwendung und/oder geeignet zur Verwendung in dem Verfahren, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der pharmazeutischen Zusammensetzung (X) um eine der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der injizierbaren Darreichungsform (X) um eine der injizierbaren Darreichungsformen (I) und/oder (II), die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Vorzugsweise ist die topische Darreichungsform (X) die topische Darreichungsform (I) und/oder (II), wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem medizinische Vorrichtung (X) um das medizinische Vorrichtung (100), wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschrieben ist.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Teilesatz (X) um einen der Teilesätze (I), (II), (III), (IV) und/oder (V), die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Daher können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze so konfiguriert und/oder geeignet sein, dass sie in dem Verfahren verwendet werden können, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschrieben ist.
• Daher sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze vorzugsweise für die Verwendung in dem Verfahren geeignet und/oder konfiguriert, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschrieben ist.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt geeignet und/oder konfiguriert, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts,
und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst;
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden).
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze, die die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 enthalten, eignen sich besonders für die Verwendung in einem, zwei oder allen Schritten (B), (B₁) und/oder (C) des hier beschriebenen Verfahrens. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze, die das hautkonditionierende Mittel und/oder den energetisierenden Bestandteil enthalten, sind besonders geeignet für die Verwendung in Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens. Ferner sind die topischen Darreichungsformen, die eine energetisierende topische Darreichungsform sind, besonders geeignet für die Verwendung in Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens.
• Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze für die Verwendung in dem Verfahren verwendet werden, das in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschrieben ist.
• Daher sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder der Teilesatz vorzugsweise zur Verwendung in dem Verfahren bestimmt, das in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Noch bevorzugter sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Geräte und/oder die Teilesätze zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt bestimmt, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts,
und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst;
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden).
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze, die die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 enthalten, sind insbesondere zur Verwendung in einem, zwei oder allen Schritten (B), (Bi) und/oder (C) des hier beschriebenen Verfahrens bestimmt.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze, die das hautkonditionierende Mittel und/oder den energetisierenden Bestandteil enthalten, sind, neben anderen Schritten, insbesondere zur Verwendung in Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens geeignet. Darüber hinaus sind die topischen Darreichungsformen, die eine energetisierende topische Darreichungsform sind, neben anderen Schritten, insbesondere zur Verwendung in Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens geeignet.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze zur Verwendung und/oder zur Verwendung in dem Verfahren geeignet oder so konfiguriert, dass sie einen oder mehrere der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) des hier beschriebenen Verfahrens durchführen, ausführen und/oder bewirken, je nachdem, welche Schritte anwendbar sind. Wenn das Verfahren also zum Beispiel die Schritte (A) und (B) und/oder (C) umfasst, sind sie zum Beispiel geeignet oder konfiguriert, um einen oder zwei der Schritte (A), (B) und/oder (C) auszuführen, durchzuführen und/oder zu bewirken.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze zur Verwendung und/oder zur Verwendung in dem Verfahrengeeignet oder so konfiguriert, dass sie alle Schritte, die das Verfahren umfasst, durchführen und/oder bewirken. Je nachdem, welche Schritte für das Verfahren anwendbar sind, sind sie daher geeignet oder so konfiguriert, dass sie alle Schritte, die das Verfahren umfasst, durchführen, ausführen und/oder bewirken. Wenn das Verfahren die Schritte (A), (B) und (C) umfasst, sind sie daher geeignet oder so konfiguriert, dass sie alle Schritte (A), (B) und (C) durchführen, ausführen und/oder bewirken. Falls das Verfahren die Schritte (A), (B), (Bi) und (C) umfasst, sind sie geeignet oder so konfiguriert, dass sie alle Schritte (A), (B), (B₁) und (C) durchführen, ausführen und/oder bewirken. Wird das gesamte Verfahren, d.h. alle Schritte des Verfahrens, durch die pharmazeutischen Zubereitungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze durchgeführt, so hat dies u.a. den Vorteil, dass keine Schulung des Anwenders erforderlich ist bzw. eine unzureichende Schulung des Anwenders bei deren Anwendung durch die Durchführung des Verfahrens kompensiert wird. Weiterhin ist eine korrekte Durchführung des Verfahrens gewährleistet. Eine einfache Handhabung ist gegeben, was besonders für Anwender mit eingeschränkten manuellen Fähigkeiten wichtig ist, wie es z.B. bei rheumatologischen Erkrankungen häufig der Fall ist. Zudem kann durch die einfache und unkomplizierte Anwendung des Verfahrensohne Arztbesuch die Angst vor Selbstanwendung oder Selbstinjektionsfehlern genommen und eine mangelnde Therapietreue gemildert oder sogar überwunden werden.
• Daher sind insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze, die die Substanz(en) wie die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 enthalten, und die das hautkonditionierende Mittel enthalten, die hautkonditionierende Einheit und/oder den energetisierenden Bestandteil enthalten, oder die topischen Darreichungsformen, die eine energetisierende topische Darreichungsform sind, geeignet oder konfiguriert sind, um alle Schritte, die das Verfahren umfasst, durchzuführen und/oder zu bewirken, d.h. Schritt (A) des Verfahrens und einen, zwei oder alle der Schritte (B), (B₁) und (C), je nachdem, welche Schritte das Verfahren umfasst.
• Insbesondere dann, wenn das Verfahren Schritt (A) und einen, zwei oder alle Schritte (B), (B₁) und/oder (C) umfasst, sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Kits von Teilen zur Verwendung oder geeignet zur Verwendung in dem Verfahren und geeignet oder konfiguriert, um alle Schritte, die das Verfahren umfasst, zu vollenden, durchzuführen und/oder zu bewirken:
• - alle Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung (I), und
• - alle Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen (II), (III), (IV), (X), alle Ausführungsformen der injizierbaren Darreichungsformen, alle Ausführungsformen der topischen Darreichungsformen, alle Ausführungsformen der medizinischen Geräte und/oder alle Ausführungsformen der Teilesätze, die zur Erzeugung der erhöhten Temperatur auf der Haut, des erhöhten sO₂ in der Haut und/oder des erhöhten rHb in der Haut geeignet und/oder konfiguriert sind,
sogar noch mehr,
• - alle Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung (I);
• - alle Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung (II), die ein hautkonditionierendes Mittel umfasst;
• - alle Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen (III), die ein hautkonditionierendes Mittel enthalten;
• - alle Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen (IV), die ein hautkonditionierendes Mittel enthalten;
• - alle Ausführungsformen der injizierbaren Darreichungsform (I), die ein hautkonditionierendes Mittel enthalten;
• - alle Ausführungsformen der injizierbaren Darreichungsform (II), die ein hautkonditionierendes Mittel enthalten;
• - alle Ausführungsformen der topischen Darreichungsform (I), die ein hautkonditionierendes Mittel umfasst und/oder bei der die topische Darreichungsform (I) eine energetisierende topische Darreichungsform ist;
• - alle Ausführungsformen der topischen Darreichungsform (II);
• - alle Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung (100); und/oder
• - alle Ausführungsformen der Bausätze der Teile (I), (III), (IV) und/oder (V).
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen oder Definitionen, insbesondere in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens und/oder der medizinischen Verwendung, unabhängig und mutatis mutandis auf jede oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, medizinischen Vorrichtungen und/oder Teilesätze anwendbar ist, wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Insbesondere ist, wenn nicht anders erwähnt, davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition für die:
• die immunmodulatorische(n) Substanz(en); die zytokinartig wirkende(n) Substanz(en); die interferonartig wirkende(n) Substanz(en); die interleukinartig wirkende(n) Substanz(en); die neurotrophinartig wirkende(n) Substanz(en); die IFN-γ-ähnliche(n) Wirksubstanz(en); die IL-2-ähnliche(n) Wirksubstanz(en); die IL-4-ähnliche(n) Wirksubstanz(en); die BDNFähnliche(n) Wirksubstanz(en); das/die Zytokin(e); das/die Interferon(e); das/die Interleukin(e); das/die Neutrophin(e); das IFN-γ; das IL-2; das IL-4; das BDNF; das Energetisierungsmittel; das Heizmittel; die Konditionierungsenergie; die Wärme;
• das hautkonditionierendes Mittel; die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung; das Verfahren; die erhöhte Konzentration der Substanz(en) und
• des/der hautkonditionierendes Mittel (s); die Hautfläche; die Anwendungsfläche; und/oder die Person,
insbesondere im Hinblick auf das Verfahren und/oder die medizinische Verwendung, unabhängig und mutatis mutandis auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV) und/oder (X), die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), die topische Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), das medizinische Gerät (100) und/oder (X) und/oder den Teilesatz (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X) anwendbar ist.
• Wenn nicht anders erwähnt, bezieht sich der Ausdruck „die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die injizierbaren Darreichungsformen, die topischen Darreichungsformen, die Medizinprodukte und/oder die Teilesätze“ unabhängig voneinander auf eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV) und/oder (X), die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), die topische Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), das medizinische Vorrichtung (100) und/oder (X) und/oder die Teilesätze (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X). Wenn nicht anders erwähnt, ist es außerdem zu verstehen, dass sich jede der hier im Plural beschriebenen Ausführungsformen mit Bezug auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, die medizinischen Vorrichtungen und/oder die Teilesätze unabhängig auf jede der pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV) und/oder (X), die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), die topische Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), die medizinische Vorrichtung (100) und/oder (X) und/oder die Teilesätze (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X).
• Es versteht sich ferner, dass jede der unter dem Gliederungspunkt „Im Übrigen unabhängig eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ genannten Ausführungsformen unabhängig anwendbar und/oder mit einer oder allen der unter den Gliederungspunkten genannten Ausführungsformen kombinierbar ist:
• „Wie ferner unabhängig eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV) und/oder (X), für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“,
• „In Bezug auf eine oder alle der injizierbaren Darreichungsformen, insbesondere die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“,
• „Wie ferner unabhängig irgendeine oder alle der topischen Darreichungsformen, insbesondere die topische Darreichungsform (1), (II) und/oder topische Darreichungsform (X) für irgendeine der hier beschriebenen Ausführungsformen“,
• „In Bezug auf das medizinische Gerät (100)für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“, und/oder „Ferner unabhängig von einem oder allen Teilesätzen, insbesondere den Teilesätzen (1), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X), für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“.
• Die Gliederungshinweise dienen lediglich der Strukturierung des Textes und haben darüber hinaus keine abgrenzende oder einschränkende Bedeutung. Dies gilt für alle Gliederungspunkte in der gesamten Beschreibung.
• • In Bezug auf jede oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV) und/oder (X), für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen gilt weiterhin unabhängig
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können über jeden geeigneten Verabreichungsweg auf der Haut verabreicht und/oder angewendet werden.
• Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen topisch oder durch Injektion verabreicht, angewendet und/oder abgegeben.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe geeignet und/oder hergestellt und/oder sie sind für eine Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe durch Injektion geeignet und/oder hergestellt.
• Daher können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in jeder dem Fachmann bekannten Form formuliert werden, die für eine Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel s(e) an die Haut geeignet ist. Beispielsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen unabhängig voneinander formuliert werden oder liegen unabhängig voneinander in einer beliebigen Form vor, die ausgewählt ist aus Salbe, Emulsion, Lösung, Suspension, Paste, Gel, Lotion, Tinktur, teilchenförmigem Material, Pulver, Lyophilisat, Flüssigkeit, Trockenpräparat oder festen Zubereitungen zur Anwendung auf der Haut oder zur Injektion, Formulierung mit langsamer Freisetzung, Watte, Tamponade, Creme, Balsam, Schaum, Gel, Spray, Stick, flüssiges Pflaster, Sprühpflaster, transdermales Pflaster, Pflaster, Mikronadelpflaster, Patch, Pad, Watte, Polster, Verband, Kompresse, Bandage, wobei jede dieser Zubereitungen gegebenenfalls vom Mehrkompartiment-Typ ist, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, Injektionslösung, Injektionsgel, Präparat zur intraepidermalen, intradermalen und/oder subkutanen Injektion, ein dermatologisches Präparat, vorzugsweise in Form einer Anwendung zur äußerlichen Anwendung oder Injektion, Patrone für einen Injektionspen oder die hier beschriebene medizinische Vorrichtung, Karpule, Ampulle, vorgefüllter Injektionspen, vorgefüllte Spritze, vorgefüllte Mehrkanalspritze, eine medizinische Vorrichtung, wobei jede von ihnen gegebenenfalls vom Mehrkanal- oder Mehrkammertyp ist, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, oder eine Kombination davon, und/oder in Form der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Vorzugsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von:
• - die injizierbaren Darreichungsformen, vorzugsweise die injizierbaren Darreichungsformen (I) oder (II), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt;
• - die topischen Darreichungsformen, vorzugsweise die topische Darreichungsform (I) und/oder (II), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt;
• - die medizinischen Geräte, vorzugsweise das medizinische Gerät (100), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt; und/oder
• - die Teilesätze, vorzugsweise die Teilesätze (I), (II), (III), (IV) und/oder (V), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine Abgabe, Anwendung oder Verabreichung auf der Haut geeignet.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine Verabreichung durch topische Anwendung und/oder durch Injektion geeignet. Daher sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen vorzugsweise eine topische pharmazeutische Zusammensetzung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion.
• Vorzugsweise ist die topische pharmazeutische Zusammensetzung für eine Anwendung oder Verabreichung auf der Haut bestimmt.
• Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion für eine Anwendung oder Verabreichung in die Haut bestimmt. Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede Ausführungsform oder Definition für die hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen unabhängig und mutatis mutandis auch für die topische pharmazeutische Zusammensetzung und die pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion.
• Die topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in jeder Form formuliert oder hergestellt werden, die für eine topische Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe geeignet ist, wie sie dem Fachmann bekannt ist. Die topische pharmazeutische Zusammensetzung wird beispielsweise in eine oder in Form einer Formulierung formuliert, die ausgewählt ist aus einer Salbe, Emulsion, Lösung, Suspension, Paste, einem Gel, einer Lotion, einer Tinktur, einem teilchenförmigen Material, einem Pulver, einem Lyophilisat, einer Flüssigkeit, einem Trockenpräparat oder festen Präparaten zur Anwendung auf der Haut, einer Formulierung mit langsamer Freisetzung, einem Wattebausch, einer Tamponade, einer Creme, einem Balsam, einem Schaum, einem Gel, einem Spray, einem Stift, einem flüssigen Pflaster, einem Sprühpflaster, einem Pflaster zur intradermalen Verabreichung, Pflaster zur transdermalen Verabreichung, Pflaster, Pflaster mit Mikronadeln, Pflaster, Pad, Watte, Polster, Verband, Kompresse, Bandage, wobei jedes dieser Mittel gegebenenfalls vom Mehrkammertyp ist, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, ein dermatologisches Präparat, vorzugsweise in Form einer Anwendung zur äußerlichen Anwendung, und/oder in Form der topischen Dosierungsformen, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Injektion können in jeder Form formuliert oder hergestellt werden, die für eine Verabreichung, Anwendung und/oder Abgabe durch Injektion geeignet ist, wie sie dem Fachmann bekannt ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion wird beispielsweise in oder in Form einer Formulierung formuliert, die ausgewählt ist aus einer Salbe, Emulsion, Lösung, Suspension, Paste, einem Gel, einer Lotion, einer Tinktur, einem partikelförmigen Material, flüssigen Zubereitungen zur Injektion, einer Formulierung mit langsamer Freisetzung, einer Creme, einem Balsam, einem Schaum, einem Gel, einem dermatologischen Präparat, vorzugsweise in Form einer Anwendung zur Injektion, einer Patrone für einen Injektionspen oder dem hier beschriebenen medizinischen Gerät, Karpule, Fläschchen, Ampulle, vorgefüllter Injektionspen, vorgefüllte Spritze, vorgefüllte Mehrkanalspritze, vorgefüllte Mehrkanalspritze, ein medizinisches Gerät, wobei jedes dieser Präparate wahlweise vom Mehrkanal- oder Mehrkammertyp ist, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, oder eine Kombination davon, und/oder in Form der injizierbaren Darreichungsformen, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, zur Herstellung eines Artikels und/oder einer medizinischen Vorrichtung.
• Beispiele für den Artikel können eine Patrone für einen Injektions-Pen oder das hier beschriebene medizinische Gerät, eine Karpule, ein Fläschchen, eine Ampulle, ein vorgefüllter Injektions-Pen, eine vorgefüllte Spritze, eine vorgefüllte Mehrkanalspritze, wobei jede dieser Spritzen wahlweise vom Mehrkanal- oder Mehrkammertyp ist, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, oder eine Kombination davon, eine injizierbare Darreichungsform, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, und/oder eine topische Darreichungsform, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, sein.
• Beispiele für die medizinische Vorrichtung können ein vorgefüllter Injektions-Pen, ein vorgefüllter Mehrkanal-Injektions-Pen, ein vorgefüllter Mehrkammer-Injektions-Pen, ein vorgefüllter Injektions-Pen, eine vorgefüllte Spritze, eine vorgefüllte Mehrkanal-Spritze, eine vorgefüllte Mehrkammer-Spritze, ein Apparat, der eine Kombination aus einem Injektions-Pen und einem energiespendendes Mittel oder einem Heizmittel umfasst, und/oder eine medizinische Vorrichtung sein, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Wenn nicht anders erwähnt, bezieht sich der Ausdruck „die pharmazeutischen Zusammensetzungen“ unabhängig auf eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV) und/oder (X), insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass sich jede der hier im Plural beschriebenen Ausführungsformen mit Bezug auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen unabhängig auf jede der pharmazeutischen Zusammensetzungen bezieht, insbesondere auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III), (IV) und/oder (X), insbesondere auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen (I), (II), (III) und/oder (IV), wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Es versteht sich ferner, dass jede der unter der Randbemerkung „Wie ferner unabhängig irgendeine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen (1), (II), (III), (IV) und/oder (X), für irgendeine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ erwähnten Ausführungsformen unabhängig anwendbar und/oder mit irgendeiner der Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen kombinierbar ist, insbesondere wie unter der Randbemerkung „Was ferner unabhängig eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze für eine der hierin beschriebenen Ausführungsformen betrifft“ beschrieben.
• • In Bezug auf eine oder alle der injizierbaren Darreichungsformen, insbesondere die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen, gilt weiterhin unabhängig
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen, sofern zutreffend, ferner eine immunmodulatorische Substanz(en), wobei im Falle der injizierbaren Darreichungsformen umfassen:
• - die IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und
• - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
• Vorzugsweise bestehen die injizierbaren Darreichungsformen gegebenenfalls aus einer oder mehreren immunmodulatorischen Substanzen als weiterem Wirkstoff, wobei im Falle der injizierbaren Darreichungsformen als Wirkstoff(e) besteht:
• - die IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der EFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und
• - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen, sofern zutreffend, außerdem eine immunmodulatorische Substanz bzw. immunmodulierende Substanzen, wobei im Falle der injizierbaren Darreichungsformen umfassen:
• - IFN-γ, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IFN-γ;
• - IL-4, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-4;
• - BDNF, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von BDNF verschieden ist/sind; und
• - IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-2.
• Noch bevorzugter ist es, wenn die injizierbaren Darreichungsformen zusätzlich aus einer oder mehreren immunmodulatorischen Substanzen als weiteren Wirkstoff bestehen, wobei im Falle der injizierbaren Darreichungsformen als Wirkstoff(e):
• - IFN-γ, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IFN-γ;
• - IL-4, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-4;
• - BDNF, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von BDNF verschieden ist/sind; und
• - IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-2.
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen, sofern zutreffend, außerdem:
• - eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger entspricht;
• - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger entspricht;
• - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht; oder
• - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 1.000 IU IL-2 oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 61 ng IL-2 oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise bestehen die injizierbaren Darreichungsformen, soweit zutreffend, aus einem weiteren Wirkstoff:
• - eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger entspricht;
• - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger entspricht;
• - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht; oder
• - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 1.000 IU IL-2 oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 61 ng IL-2 oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen, sofern zutreffend, außerdem:
• - IFN-γ in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger;
• - IL-4 in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger;
• - BDNF in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; oder
• - IL-2 in einer Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 61 ng oder weniger.
• Noch bevorzugter ist es, wenn die injizierbaren Darreichungsformen gegebenenfalls einen weiteren Wirkstoff enthalten:
• - IFN-γ in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger;
• - IL-4 in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger;
• - BDNF in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; oder
• - IL-2 in einer Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 61 ng oder weniger.
• Es versteht sich, dass die Gesamtmengen, die in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der topischen Darreichungsformen enthalten sind, unabhängig und mutatis mutandis auf die Gesamtmengen anwendbar sind, die in jeder der injizierbaren Darreichungsformen enthalten sind.
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen, die IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfassen, vorzugsweise daraus bestehen, und gegebenenfalls das hautkonditionierende Mittel, vorzugsweise als Wirkstoff(e), umfassen, vorzugsweise daraus bestehen.
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen, die IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfassen, vorzugsweise daraus bestehen, und gegebenenfalls das hautkonditionierende Mittel, vorzugsweise als Wirkstoff(e), umfassen, vorzugsweise daraus bestehen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen um eine oder mehrere der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind. Noch bevorzugter sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der injizierbaren Darreichungsformen eine oder mehrere der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind.
• Vorzugsweise liegt in den injizierbaren Darreichungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en), die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder das hautkonditionierende Mittel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, besonders bevorzugt in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Vorzugsweise enthalten die injizierbaren Darreichungsformen außerdem einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein Verdünnungsmittel, ein Hilfsmittel, einen Hilfsstoff, einen Träger, einen Zusatzstoff und/oder ein Salz, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt.
• Vorzugsweise können in den injizierbaren Darreichungsformen die enthaltenen Komponenten, wie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Substanzen, die Wirkstoffe und/oder die pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe, Träger, Zusatzstoffe und/oder Salze, jeweils räumlich getrennt innerhalb der injizierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden, z. B. in separaten Kompartimenten, Kammern, Kanälen innerhalb der injizierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden, oder indem einige oder alle der enthaltenen Komponenten, insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Substanzen und/oder Wirkstoffe, in Partikel formuliert werden, oder die enthaltenen Komponenten können als Mischung ohne räumliche Trennung bereitgestellt werden, oder eine Kombination davon. Bei den Partikeln handelt es sich vorzugsweise um die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen genannten Partikel.
• Daher können die injizierbaren Darreichungsformen ohne räumliche Trennung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassen, die vorzugsweise aus dem IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, der/den immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder dem hautkonditionierendes Mittel, vorzugsweise als Wirkstoff(e), besteht.
• Vorzugsweise kann in den injizierbaren Darreichungsformen mindestens eine der enthaltenen Komponenten räumlich getrennt innerhalb der injizierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden, z. B. in separaten Fächern, Kammern und/oder Kanälen, die innerhalb der injizierbaren Darreichungsformen vorgesehen sind.
• Vorzugsweise umfassen die injizierbaren Darreichungsformen:
• - (i) räumlich getrennt
  • • eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff(e) IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 enthalten, vorzugsweise aus diesen bestehen, und/oder
  • • gegebenenfalls eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, die als weiteren Wirkstoff vorzugsweise die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfasst, und/oder
  • • gegebenenfalls eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, die als weiteren Wirkstoff vorzugsweise das hautkonditionierende Mittel umfasst, und/oder
  • • gegebenenfalls eines oder mehrere der pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe, Hilfsmittel, Träger, Zusatzstoffe und/oder Salze,
  oder
• - (ii) räumlich getrennt,
  • • einem oder mehreren der Wirkstoffe IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2, vorzugsweise bestehend aus diesen Wirkstoffen, und/oder
  • • gegebenenfalls eine weitere(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en), die vorzugsweise als weitere(r) Wirkstoff(e) enthalten ist/sind, und/oder
  • • gegebenenfalls das Hautpflegemittel, vorzugsweise bestehend aus diesem als weiterem Wirkstoff, und
  • • eines oder mehrere der pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe, Träger, Additive und/oder Salze,
  oder
• - (iii) räumlich getrennt
  • • eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff(e) vorzugsweise IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2, gegebenenfalls die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und/oder gegebenenfalls das hautkonditionierende Mittel enthalten, und
  • • gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Vehikel, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe, Trägermittel, Zusatzstoffe und/oder Salze,
  oder
• - (iv) räumlich getrennt,
  • • eine oder mehrere der Substanzen wie IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und/oder das hautkonditionierende Mittel, vorzugsweise bestehend aus diesen als Wirkstoff(en), und
  • • ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Vehikel, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe, Trägermittel, Zusatzstoffe und/oder Salze,
  oder
• - (v) eine beliebige Kombination davon, oder die injizierbaren Darreichungsformen umfassen einen der Punkte (i) bis (v) in beliebiger Kombination mit,
  • • eine pharmazeutische Zusammensetzung ohne räumliche Trennung, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung das IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und/oder das hautkonditionierende Mittel, vorzugsweise als Wirkstoff(e), umfasst, vorzugsweise daraus besteht.
• Die unter den Ziffern (ii) und (iv) angegebene besondere Trennung ist besonders nützlich, wenn ein oder alle Stoffe und/oder hautkonditionierenden Mittel als Pulver, Lyophilisat, Trockenpräparat oder feste Zubereitung bereitgestellt werden.
• Vorzugsweise sind die injizierbaren Darreichungsformen ein Artikel.
• Vorzugsweise hat der Gegenstand einen Hohlkörper mit mindestens einem Fach, einer Kammer oder einem Kanal zur Aufnahme der enthaltenen Komponenten, wobei der Hohlkörper das Fach, die Kammer oder den Kanal vollständig umschließen kann wie eine Glasampulle, die zum Öffnen aufgebrochen werden muss, oder der Hohlkörper kann mindestens eine Öffnung aufweisen, die durch einen Verschluss wie einen Deckel, einen Gummistopfen, eine Kappe, einen Kolben wie einen Spritzenkolben und/oder eine Kanüle wie eine Injektionskanüle usw. verschlossen ist.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den injizierbaren Darreichungsformen und/oder dem Gegenstand um eine Patrone für einen Injektionspen oder die hier beschriebene medizinische Vorrichtung, eine Karpule, ein Fläschchen, eine Ampulle, einen Injektionspen, eine Spritze, eine Mehrkanalspritze und/oder eine medizinische Vorrichtung. Optional sind die injizierbaren Darreichungsformen und/oder der Gegenstand, insbesondere die Patrone für einen Injektions-Pen oder die hier beschriebene medizinische Vorrichtung, eine Karpule, ein Fläschchen, eine Ampulle, ein Injektions-Pen, eine Spritze, eine Mehrkanalspritze und/oder eine medizinische Vorrichtung, vom Typ mit mehreren Kammern.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem medizinische Vorrichtung um ein Medizinprodukt, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschrieben ist.
• Vorzugsweise sind die enthaltenen Komponenten in den injizierbaren Darreichungsformen räumlich voneinander getrennt. Bei den enthaltenen Komponenten kann es sich beispielsweise um die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Substanz(en), das/die hautkonditionierende(n) Mittel, pharmazeutisch annehmbare Vehikel, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe, Träger, Additive und/oder Salze handeln. Die räumliche Trennung kann durch getrennte Fächer, Kanäle oder Kammern innerhalb der injizierbaren Darreichungsformen erfolgen, beispielsweise wenn die injizierbare Darreichungsform vom Mehrkanal- oder Mehrkammertyp oder einer beliebigen Kombination davon ist, oder durch Verpacken oder Formulieren einer oder mehrerer der enthaltenen Komponenten in die Partikel, oder durch eine beliebige Kombination davon. Bei den Partikeln handelt es sich vorzugsweise um beliebige Partikel, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Ein Mehrkanaltyp oder ein Mehrkammertyp und insbesondere injizierbare Darreichungsformen des Mehrkanaltyps oder des Mehrkammertyps können zwei oder mehr Kanäle und/oder zwei oder mehr Kammern zur räumlichen Trennung der enthaltenen Komponenten aufweisen. Sie ermöglichen ein Mischen, Rekonstituieren oder Auflösen der enthaltenen Komponenten vor der Verabreichung an den Patienten. Darüber hinaus ermöglichen sie eine parallele und gleichzeitige oder im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung der Bestandteile an das Subjekt, mit oder ohne vorheriges Mischen, Rekonstituieren oder Lösen. Beispiele für einen Mehrkammertyp und insbesondere für eine injizierbare Darreichungsform eines Mehrkammertyps sind alle in der Technik bekannten wie ein Mehrkammer-Injektionspen, eine Mehrkammer-Karpule wie eine Zweikammer-Karpule, ein Mehrkammer-Fläschchen, eine Mehrkammer-Ampulle oder eine Mehrkammer-Spritze, ein Fläschchen mit Deckel, bei dem Fläschchen und Deckel durch eine Trennung getrennte Kammern aufweisen und die Trennung durch Betätigung des Deckels mechanisch zerstört wird, wodurch die im Deckel enthaltenen Komponenten mit den im Fläschchen enthaltenen Komponenten gemischt, rekonstituiert oder gelöst werden können. Beispiele für einen Mehrkanaltyp und insbesondere für eine injizierbare Darreichungsform eines Mehrkanaltyps sind alle in der Technik bekannten Formen wie ein Mehrkanal-Injektionspen, eine Mehrkanal-Karpule, ein Mehrkanal-Fläschchen, eine Mehrkanal-Ampulle oder eine Mehrkanal-Spritze wie eine Zweikanal-Spritze mit zwei Injektionskanülen (ohne vorheriges Mischen) oder einer einzigen Injektionskanüle (mit vorherigem Mischen).
• Durch die Verwendung von injizierbaren Darreichungsformen, die eine räumliche Trennung ermöglichen, wie z. B. injizierbare Darreichungsformen des Mehrkanal- oder Mehrkammertyps, können die enthaltenen Bestandteile räumlich getrennt in den injizierbaren Darreichungsformen gelagert werden. Die Abgabe oder Verabreichung der Bestandteile kann dann ohne vorheriges Mischen, Rekonstituieren oder Auflösen erfolgen. Dies ist z. B. mit einer Mehrkanalspritze möglich, bei der jeder Kanal funktionell mit einer separaten Injektionskanüle verbunden ist, was eine separate Verabreichung der Bestandteile mit einem einzigen Artikel oder medizinische Vorrichtung ermöglicht. Alternativ kann die Verabreichung oder Verabreichung der enthaltenen Komponenten auch durch vorheriges Mischen, Rekonstituieren oder Auflösen erreicht werden. Letzteres ist z. B. mit Hilfe einer Mehrkanalspritze, bei der die einzelnen Kanäle funktionell mit einer gemeinsamen Kanüle verbunden sind, oder einer Mehrkammerkartusche oder -karpule möglich. Dies kann z. B. dann angebracht sein, wenn die enthaltenen Komponenten nicht mischbar sind; eine Mischung davon pharmazeutisch nicht akzeptabel ist; die einzelnen enthaltenen Komponenten, insbesondere die Substanz(en) und/oder das (die) hautkonditionierende(n) Mittel, unterschiedliche, nicht kompatible Formulierungsbedingungen benötigen, um stabil und aktiv zu bleiben; die Substanz(en) und/oder das (die) hautkonditionierende(n) Mittel, insbesondere die Substanz(en), nur in trockener Form wie ein Lyophilisat stabil sind und eine Rekonstitution in z. B. einer pharmazeutisch akzeptablen Lösung erfordern.z. B. in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel unmittelbar vor der Verabreichung an den Patienten, z. B. durch Injektion, rekonstituiert werden müssen; oder die enthaltenen Bestandteile, insbesondere der/die Stoff(e) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel, sind von den Behörden nur in einzelnen Formulierungen oder Zusammensetzungen, nicht aber als Kombinationspräparate zugelassen.
• Wenn jedoch keine räumliche Trennung vorhanden ist, hat dies den Vorteil, dass die Produktionsverfahren zur Herstellung der injizierbaren Darreichungsformen und/oder des Erzeugnisses leichter, einfacher und weniger anspruchsvoll sind.
• Vorzugsweise werden die injizierbaren Darreichungsformen mit einer oder mehreren der pharmazeutischen Zusammensetzungen, dem IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, der/den immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder dem hautkonditionierendes Mittel und gegebenenfalls den pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Verdünnungsmitteln, Adjuvantien, Hilfsstoffen, Trägern, Additiven und/oder Salzen gefüllt oder vorgefüllt. Vorzugsweise werden die injizierbaren Darreichungsformen ausschließlich mit einer oder mehreren der pharmazeutischen Zusammensetzungen, dem IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, der/den immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder dem hautkonditionierendes Mittel als Wirkstoff(en) abgefüllt oder vorgefüllt.
• Vorzugsweise werden die injizierbaren Darreichungsformen mit einer oder mehreren der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorzugsweise als Wirkstoff(e), abgefüllt oder vorgefüllt. Noch bevorzugter ist, dass die injizierbaren Darreichungsformen ausschließlich mit einer oder mehreren der pharmazeutischen Zusammensetzungen als Wirkstoff(e) abgefüllt oder vorgefüllt werden.
• Die injizierbaren Darreichungsformen können zur einmaligen oder wiederholten Anwendung bestimmt sein, vorzugsweise zur einmaligen Anwendung.
• Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der injizierbaren Darreichungsformen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, zur Herstellung eines Medizinprodukts.
• Beispiele für die medizinische Vorrichtung können ein Injektions-Pen, ein Gerät, das eine Kombination aus einem Injektions-Pen und einem Erregermittel umfasst, ein apparatives Erregermittel, ein Heizmittel, ein apparatives Heizmittel und/oder eine medizinische Vorrichtung sein, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, wobei jedes dieser Geräte wahlweise vom Mehrkanal- oder Mehrkammertyp oder einer Kombination davon ist.
• Wenn nicht anders erwähnt, bezieht sich der Ausdruck „die injizierbaren Darreichungsformen“ auf eine oder alle der injizierbaren Darreichungsformen, insbesondere die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), insbesondere die injizierbare Darreichungsform (I) und/oder (II), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass sich jede der hierin beschriebenen Ausführungsformen im Plural mit Bezug auf die injizierbaren Darreichungsformen unabhängig auf jede der injizierbaren Darreichungsformen, insbesondere die injizierbaren Darreichungsformen, insbesondere die injizierbare Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), insbesondere die injizierbare Darreichungsform (I) und/oder (II), bezieht, wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Es versteht sich ferner, dass jede der unter der Randbemerkung „Im Übrigen unabhängig eine oder alle der injizierbaren Darreichungsformen, insbesondere die injizierbare Darreichungsform (1), (II) und/oder (X), für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ genannten Ausführungsformen unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen der injizierbaren Darreichungsformen kombinierbar ist, insbesondere wie unter der Randbemerkung „Was ferner unabhängig eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen betrifft“ beschrieben.
• • In Bezug auf eine oder alle topischen Darreichungsformen, insbesondere die topische Darreichungsform (I), (II) und/oder die topische Darreichungsform (X) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen, gilt weiterhin unabhängig
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen, falls zutreffend, ferner eine immunmodulatorische Substanz(en), wobei im Falle der topischen Darreichungsformen enthalten sind:
• - die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und
• - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
• Vorzugsweise bestehen die topischen Darreichungsformen gegebenenfalls aus einer oder mehreren immunmodulatorischen Substanzen als weiterem Wirkstoff, wobei im Falle der topischen Darreichungsformen als Wirkstoff(e) gilt:
• - die IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden;
• - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und
• - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
• Vorzugsweise umfassen die topischen Darreichungsformen, falls zutreffend, ferner eine immunmodulatorische Substanz(en), wobei im Falle der topischen Darreichungsformen umfassen:
• - IFN-γ, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IFN-γ;
• - IL-4, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-4;
• - BDNF, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von BDNF verschieden ist/sind; und
• - IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-2-.
• Noch bevorzugter ist es, wenn die topischen Darreichungsformen zusätzlich eine immunmodulatorische Substanz(en) als weiteren Wirkstoff enthalten, wobei im Falle der topischen Darreichungsformen als Wirkstoff(e) besteht:
• - IFN-γ, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IFN-γ;
• - IL-4, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-4;
• - BDNF, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von BDNF verschieden ist/sind; und
• - IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist (sind) anders als IL-2-.
• Vorzugsweise umfassen die topischen Darreichungsformen, falls zutreffend, einen oder mehrere Bestandteile:
• - IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger entspricht;
• - IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger entspricht;
• - BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht; oder
• - IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 1.000 IU IL-2 oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die in ihrer Aktivität 61 ng IL-2 oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise bestehen die topischen Darreichungsformen gegebenenfalls aus einem Wirkstoff oder einem weiteren Wirkstoff:
• - IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger entspricht;
• - IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger entspricht;
• - BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht; oder
• - IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 1.000 IU IL-2 oder weniger entspricht, und/oder in einer Gesamtmenge, die in ihrer Aktivität 61 ng IL-2 oder weniger entspricht.
• Vorzugsweise umfassen die topischen Darreichungsformen, sofern zutreffend, die folgenden Bestandteile oder weitere Bestandteile:
• - IFN-γ in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger;
• - IL-4 in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger;
• - BDNF in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; oder
• - IL-2 -in einer Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 61 ng oder weniger.
• Noch bevorzugter ist es, wenn die topischen Darreichungsformen zusätzlich als Wirkstoff oder als weiteren Wirkstoff enthalten:
• - IFN-γ in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger;
• - IL-4 in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger;
• - BDNF in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; oder
• - IL-2 -in einer Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 61 ng oder weniger.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Gesamtmenge von IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens, insbesondere in Schritt (B), (Bi) und/oder (C) des Verfahrens, und welche Mengen in IU (internationale Einheiten) oder ng (Nanogramm) angegeben sind, unabhängig und mutatis mutandis auf die Gesamtmengen anwendbar ist, die in einer der hierin beschriebenen topischen Dosierungsformen enthalten sind und die in IU bzw. ng angegeben sind.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen IPN-γ-ähnlich wirkende IFN-ySubstanz(en) in den folgenden IFN-γ-Gesamtmengen:
• Vorzugsweise IPN-γ-ähnlich wirkende IFN-ySubstanz(en) in einer Gesamtmenge, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger, noch bevorzugter 15.000 IU IFN-γ oder weniger, noch bevorzugter 10.000 IU IFN-γ oder weniger, noch bevorzugter 5,000 IU IFN-γ oder weniger, noch mehr bevorzugt 2.500 IU IFN-γ oder weniger, weiter bevorzugt 1.500 IU IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 1.000 IU IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 300 IU IFN-γ oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge an IFN-γ, mit der die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze in der Regel bei einer Gesamtmenge, die 2 IU IFN-γ oder mehr entspricht, weiter bevorzugt 10 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 20 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 30 IU IFN-γ oder mehr und noch weiter bevorzugt 50 IU IFN-γ oder mehr. Noch bevorzugter ist (sind) die IPN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-ySubstanz(en) in einer Gesamtmenge im Rang IFN-γe enthalten, die 30.000 IU IFN-γ oder weniger und 2 IU IFN-γ oder mehr, noch bevorzugter 15.000 IU IFN-γ oder weniger und 2 IU IFN-γ oder mehr, noch bevorzugter 10.000 IU IFN-γ oder weniger und 10 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 5,000 IU IFN-γ oder weniger und 10 IU IFN-γ oder mehr, weiter bevorzugt 2.500 IU IFN-γ oder weniger und 20 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.500 IU IFN-γ oder weniger und 30 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 IU IFN-γ oder weniger und 50 IU IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 300 IU IFN-γ oder weniger und 50 IU IFN-γ oder mehr.
• Vorzugsweise IFN-γ-ähnlich wirkende IFN-ySubstanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger entspricht, weiter bevorzugt 750 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 500 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 250 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 125 ng IFN-γ oder weniger, weiter bevorzugt 75 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 50 ng IFN-γ oder weniger, noch weiter bevorzugt 15 ng IFN-γ oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, so lange IFN-γ, wie die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Gesamtmenge, die in ihrer Aktivität 0,1 ng IFN-γ oder mehr, weiter bevorzugt 0,5 ng IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 ng IFN-γ oder mehr und noch weiter bevorzugt 2 ng IFN-γ oder mehr entspricht. Noch bevorzugter ist (sind) die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) IFN-γSubstanz(en) in einer Gesamtmenge in der Reihe IFN-ye enthalten, die einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger und 0,1 ng IFN-γ oder mehr, noch bevorzugter 750 ng IFN-γ oder weniger und 0,1 ng IFN-γ oder mehr, noch bevorzugter 500 ng IFN-γ oder weniger und 0.1 ng IFN-γ oder mehr, noch mehr bevorzugt 250 ng IFN-γ oder weniger und 0,5 ng IFN-γ oder mehr, weiter bevorzugt 125 ng IFN-γ oder weniger und 0,5 ng IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 75 ng IFN-γ oder weniger und 1 ng IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 ng IFN-γ oder weniger und 1 ng IFN-γ oder mehr, noch weiter bevorzugt 15 ng IFN-γ oder weniger und 2 ng IFN-γ oder mehr. Die gleichen Beträge gelten für alle Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze von IFN-γ.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in den folgenden Gesamtmengen:
• Vorzugsweise IL-2-ähnlich wirkende IL-2Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die 1.000 IU IL-2 oder weniger entspricht, noch bevorzugter 500 IU IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 400 IU IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 300 IU IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 250 IU IL-2 oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, so lange IL-2, wie die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Gesamtmenge, die 25 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 50 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 100 IU IL-2 oder mehr entspricht. Noch bevorzugter ist die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Gesamtmenge in der Reihe IL-2e enthalten, die 1.000 IU IL-2 oder weniger und 25 IU IL-2 oder mehr entspricht, noch bevorzugter 500 IU IL-2 oder weniger und 25 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 400 IU IL-2 oder weniger und 50 IU IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 300 IU IL-2 oder weniger und 50 IU IL-2 oder mehr, weiter bevorzugt 250 IU IL-2 oder weniger und 100 IU IL-2 oder mehr.
• Vorzugsweise IL-2-ähnlich wirkende IL-2Substanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 61 ng IL-2 oder weniger entspricht, bevorzugter 30,5 ng IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 24,5 ng IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 18,3 ng IL-2 oder weniger, noch bevorzugter 12,2 ng IL-2 oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, so lange IL-2, wie die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist normalerweise eine untere Grenze eine Gesamtmenge, die in ihrer Aktivität 2 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 3 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 6,1 ng IL-2 oder mehr entspricht. Noch bevorzugter ist (sind) die IL-2-ähnlich wirkende(n) IL-2Substanz(en) in einer Gesamtmenge in der Reihe IL-2e enthalten, die einer Aktivität von 61 ng IL-2 oder weniger und 2 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 30.5 ng IL-2 oder weniger und 2 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 24,5 ng IL-2 oder weniger und 3 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 28,3 ng IL-2 oder weniger und 3 ng IL-2 oder mehr, noch bevorzugter 12,1 ng IL-2 oder weniger und 6,1 ng IL-2 oder mehr. Die gleichen Beträge gelten für jedes Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptable Salz von IL-2.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in den folgenden Gesamtmengen:
• Vorzugsweise ist die IL-4-ähnliche(n) IL-4Substanz(en) eine Gesamtmenge, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger entspricht, noch bevorzugter 500 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 80 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 50 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 20 ng IL-4 oder weniger, noch bevorzugter 15 ng IL-4 oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, so lange IL-4, wie die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist in der Regel eine untere Grenze eine Gesamtmenge, die in ihrer Aktivität 0,1 ng IL-4 oder mehr, noch bevorzugter 0,5 ng IL-4 oder mehr, noch bevorzugter 1 ng IL-4 oder mehr und noch bevorzugter 2 ng IL-4 oder mehr entspricht. Noch bevorzugter ist (sind) die IL-4-ähnlich wirkende(n) IL-4Substanz(en) in einer Gesamtmenge in der Reihe IL-4e enthalten, die einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger und 0,1 ng IL-4 oder mehr, noch bevorzugter 500 ng IL-4 oder weniger und 0.1 ng IL-4 oder mehr, noch mehr bevorzugt 80 ng IL-4 oder weniger und 0,5 ng IL-4 oder mehr, noch mehr bevorzugt 50 ng IL-4 oder weniger und 0,5 ng IL-4 oder mehr, weiter bevorzugt 20 ng IL-4 oder weniger und 1 ng IL-4 oder mehr, noch weiter bevorzugt 15 ng IL-4 oder weniger und 2 ng IL-4 oder mehr.
• Die gleichen Mengen gelten für jedes Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbare Salz von IL-4.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in den folgenden Gesamtmengen:
• Vorzugsweise BDNF-ähnlich wirkende BDNFSubstanz(en) in einer Gesamtmenge, die einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht, weiter bevorzugt 100 ng BDNF oder weniger, noch weiter bevorzugt 50 ng BDNF oder weniger, noch weiter bevorzugt 25 ng BDNF oder weniger, noch weiter bevorzugt 10 ng BDNF oder weniger, weiter bevorzugt 5 ng BDNF oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, so lange BDNF, wie die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch ist normalerweise eine untere Grenze eine Gesamtmenge, die in ihrer Aktivität 0,005 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 0,01 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 0,05 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 0,1 ng BDNF oder mehr, weiter bevorzugt 0,2 ng BDNF oder mehr entspricht. Noch bevorzugter ist (sind) die BDNF-ähnlich wirkende(n) BDNFSubstanz(en) in einer Gesamtmenge im Rang BDNFe von 500 ng BDNF oder weniger und 0,005 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 100 ng BDNF oder weniger und 0,01 ng BDNF oder mehr, noch bevorzugter 50 ng BDNF oder weniger und 0.05 ng BDNF oder mehr, noch mehr bevorzugt 25 ng BDNF oder weniger und 0,05 ng BDNF oder mehr, weiter bevorzugt 10 ng BDNF oder weniger und 0,1 ng BDNF oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 ng BDNF oder weniger und 0,2 ng BDNF oder mehr.
• Die gleichen Beträge gelten für Derivate, Fragmente, Biopharmazeutika, Induktoren, Vorläufer, Prodrugs, Muteine, Co-Drugs und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze des BDNF.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen IFN-γ in den folgenden Gesamtmengen:
• Vorzugsweise beträgt die IPN-γ-Gesamtmenge 30.000 IU oder weniger, bevorzugter 15.000 IU oder weniger, noch bevorzugter 10.000 IU oder weniger, noch bevorzugter 5.000 IU oder weniger, noch bevorzugter 2.500 IU oder weniger, weiter bevorzugt 1.500 IU oder weniger, noch bevorzugter 1.000 IU oder weniger, noch weiter bevorzugt 300 IU oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 2 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 10 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 20 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 30 IU oder mehr und noch bevorzugter bei 50 IU oder mehr. Noch bevorzugter wird IFN-γ in einer Gesamtmenge im Bereich von 30.000 IU oder weniger und 2 IU oder mehr, noch bevorzugter 15.000 IU oder weniger und 2 IU oder mehr, noch bevorzugter 10.000 IU oder weniger und 10 IU oder mehr, noch weiter bevorzugt 5,000 IU oder weniger und 10 IU oder mehr, weiter bevorzugt 2.500 IU oder weniger und 20 IU oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.500 IU oder weniger und 30 IU oder mehr, noch weiter bevorzugt 1.000 IU oder weniger und 50 IU oder mehr, noch weiter bevorzugt 300 IU oder weniger und 50 IU oder mehr.
• Vorzugsweise beträgt die IPN-γ-Gesamtmenge 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter 750 ng oder weniger, noch bevorzugter 500 ng oder weniger, noch bevorzugter 250 ng oder weniger, noch bevorzugter 125 ng oder weniger, noch bevorzugter 75 ng oder weniger, noch bevorzugter 50 ng oder weniger, noch bevorzugter 15 ng oder weniger. Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze üblicherweise bei 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter bei 0,5 ng oder mehr, noch bevorzugter bei 1 ng oder mehr und noch bevorzugter bei 2 ng oder mehr. Noch bevorzugter ist IFN-γ in einer Gesamtmenge im Bereich von 1.500 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 750 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 500 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 250 ng oder weniger und 0.5 ng oder mehr, weiter bevorzugt 125 ng oder weniger und 0,5 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 75 ng oder weniger und 1 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 ng oder weniger und 1 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 15 ng oder weniger und 2 ng oder mehr.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen IL-2 in den folgenden Gesamtmengen:
• Vorzugsweise IL-2 eine Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger, mehr bevorzugt 500 IU oder weniger, noch mehr bevorzugt 400 IU oder weniger, noch mehr bevorzugt 300 IU oder weniger, noch mehr bevorzugt 250 IU oder weniger. Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze üblicherweise bei 25 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 50 IU oder mehr, noch bevorzugter bei 100 IU oder mehr. Noch bevorzugter ist IL-2 -in einer Gesamtmenge im Bereich von 1.000 IU oder weniger und 25 IU oder mehr, noch bevorzugter 500 IU oder weniger und 25 IU oder mehr, noch bevorzugter 400 IU oder weniger und 50 IU oder mehr, noch bevorzugter 300 IU oder weniger und 50 IU oder mehr, weiter bevorzugt 250 IU oder weniger und 100 IU oder mehr -enthalten.
• Vorzugsweise beträgt die Gesamtmenge von IL-2 61 ng oder weniger, noch bevorzugter 30,5 ng oder weniger, noch bevorzugter 24,5 ng oder weniger, noch bevorzugter 18,3 ng oder weniger, noch bevorzugter 12,2 ng oder weniger. Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze üblicherweise bei 2 ng oder mehr, noch bevorzugter bei 3 ng oder mehr, noch bevorzugter bei 6,1 ng oder mehr. Noch bevorzugter -ist IL-2 in einer Gesamtmenge im Bereich von 61 ng oder weniger und 2 ng oder mehr, noch bevorzugter 30,5 ng oder weniger und 2 ng oder mehr, noch bevorzugter 24,5 ng oder weniger und 3 ng oder mehr, noch bevorzugter 28,3 ng oder weniger und 3 ng oder mehr, noch bevorzugter 12,1 ng oder weniger und 6,1 ng oder mehr enthalten.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen IL-4 in den folgenden Gesamtmengen:
• Vorzugsweise hat das IL-4 eine Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger, bevorzugter 500 ng oder weniger, noch bevorzugter 80 ng oder weniger, noch bevorzugter 50 ng oder weniger, noch bevorzugter 20 ng oder weniger, noch bevorzugter 15 ng oder weniger. Es gibt keine Untergrenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die Untergrenze üblicherweise bei 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter bei 0,5 ng oder mehr, noch bevorzugter bei 1 ng oder mehr und noch bevorzugter bei 2 ng oder mehr. Noch bevorzugter ist IL-4 in einer Gesamtmenge im Bereich von 1.000 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 500 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch bevorzugter 80 ng oder weniger und 0,5 ng oder mehr, noch bevorzugter 50 ng oder weniger und 0,5 ng oder mehr, weiter bevorzugt 20 ng oder
weniger und 1 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 15 ng oder weniger und 2 ng oder mehr enthalten.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen BDNF in den folgenden Gesamtmengen:
• Vorzugsweise beträgt die Gesamtmenge von BDNF 500 ng oder weniger, noch bevorzugter 100 ng oder weniger, noch bevorzugter 50 ng oder weniger, noch bevorzugter 25 ng oder weniger, noch bevorzugter 10 ng oder weniger, weiter bevorzugt 5 ng oder weniger. Es gibt keine untere Grenze für die Menge, vorzugsweise die Gesamtmenge, solange die vorteilhaften Wirkungen erzielt werden können, jedoch liegt die untere Grenze üblicherweise bei 0,005 ng oder mehr, noch bevorzugter 0,01 ng oder mehr, noch bevorzugter 0,05 ng oder mehr, noch bevorzugter 0,1 ng oder mehr, weiter bevorzugt 0,2 ng oder mehr. Noch bevorzugter ist BDNF in einer Gesamtmenge im Bereich von 500 ng oder weniger und 0,005 ng oder mehr, noch bevorzugter 100 ng oder weniger und 0,01 ng oder mehr, noch bevorzugter 50 ng oder weniger und 0,05 ng oder mehr, noch bevorzugter 25 ng oder weniger und 0,05 ng oder mehr, noch bevorzugter 10 ng oder weniger und 0,1 ng oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 ng oder weniger und 0,2 ng oder mehr enthalten.
• Vorzugsweise umfassen die topischen Darreichungsformen eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen, die IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfassen, vorzugsweise daraus bestehen, und gegebenenfalls das hautkonditionierende Mittel, vorzugsweise als Wirkstoff(e), umfassen, vorzugsweise daraus bestehen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen um eine oder mehrere der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind. Noch bevorzugter sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der topischen Darreichungsformen eine oder mehrere der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind.
• Vorzugsweise liegt in den topischen Darreichungsformen die immunmodulatorische(n) Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder das hautkonditionierende Mittel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, besonders bevorzugt in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind.
• Vorzugsweise können in den topischen Darreichungsformen die enthaltenen Komponenten wie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Substanzen und/oder die Wirkstoffe jeweils räumlich getrennt innerhalb der topischen Darreichungsformen bereitgestellt werden, z.B. in getrennten Kompartimenten, Schichten, Kammern, Arealen, Teilen, Bereichen, Kanälen, die innerhalb der topischen Darreichungsformen bereitgestellt werden, oder indem einige oder alle der enthaltenen Komponenten in Partikel formuliert werden, oder die enthaltenen Komponenten können als Mischung ohne räumliche Trennung bereitgestellt werden, oder irgendeine Kombination davon.
• In ähnlicher Weise können in den topischen Darreichungsformen die enthaltenen Komponenten, wie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Substanzen und/oder, falls zutreffend, der energetisierende Bestandteil, jeweils räumlich getrennt innerhalb der topischen Darreichungsformen bereitgestellt werden, z. B. in getrennten Fächern, Schichten, Kammern, Arealen, Teilen, Bereichen, Kanälen, oder durch Formulierung einiger oder aller der enthaltenen Komponenten in Partikel, oder die enthaltenen Komponenten und der energetisierende Bestandteil können als Mischung ohne räumliche Trennung bereitgestellt werden. Bei den Partikeln handelt es sich vorzugsweise um beliebige Partikel, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Daher können die topischen Darreichungsformen ohne räumliche Trennung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassen, die vorzugsweise aus dem IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, der/den immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder dem hautkonditionierendes Mittel, vorzugsweise als Wirkstoff(e), besteht.
• Vorzugsweise kann in den topischen Darreichungsformen mindestens eine der enthaltenen Komponenten räumlich getrennt innerhalb der injizierbaren topischen Formen bereitgestellt werden, z. B. in einem separaten Kompartiment, einer Kammer, einem Areal, einem Teil, einem Bereich oder in Kanälen, die innerhalb der topischen Darreichungsformen vorgesehen sind.
• Vorzugsweise umfassen die topischen Darreichungsformen:
• - (i) räumlich getrennt
  • • eine oder mehrere pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff(e) IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 enthalten, vorzugsweise aus diesen bestehen, und/oder
  • • gegebenenfalls eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, die als weiteren Wirkstoff vorzugsweise die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfasst, und
  • • gegebenenfalls eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, die das hautkonditionierende Mittel umfasst, vorzugsweise als weiteren Wirkstoff;
  oder
• - (ii) räumlich getrennt
  • • eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff(e) IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 enthalten, vorzugsweise aus diesen bestehen, und/oder
  • • gegebenenfalls eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, die als weiteren Wirkstoff vorzugsweise die immunmodulatorische(n) Substanz(en) umfasst, und
  • • gegebenenfalls einen energetisierenden Bestandteil;
  oder
• - (iii) eine beliebige Kombination davon, oder die injizierbaren Darreichungsformen umfassen einen der Punkte (i) bis (iii) in beliebiger Kombination mit,
  • • eine pharmazeutische Zusammensetzung ohne räumliche Trennung, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung als Wirkstoff(e) das IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) und/oder das hautkonditionierende Mittel umfasst, vorzugsweise daraus besteht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen um einen Gegenstand, vorzugsweise einen Gegenstand zur topischen Anwendung auf der Haut.
• Vorzugsweise weist der Gegenstand mindestens eine Schicht auf, die die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Stoffe und/oder hautkonditionierenden Mittel umfasst. Die Schicht kann aus jedem pharmazeutisch annehmbaren Material oder einer Konstruktion bestehen, die in der Technik bekannt ist, wie z. B. einer Matrix, saugfähiger Baumwolle, einem Reservoir, Gewebe, Filz, Vlies oder Wundgaze. Die topischen Darreichungsformen können eine klebende Oberfläche für die topische Anwendung und die vorübergehende Fixierung auf der Haut aufweisen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen und/oder dem Gegenstand um ein Pflaster, ein Patch, ein Pad, eine Wattierung, eine Kompresse, ein Mikronadelpflaster, ein transdermales Pflaster, ein Pflaster mit zeitlicher Freisetzung und/oder einen Verband. Wahlweise sind die topischen Darreichungsformen und/oder der Gegenstand, insbesondere Pflaster, Pflaster, Kissen, Watte, Polster, Verband, Kompresse, Mikronadelpflaster, transdermales Pflaster, Pflaster mit zeitlicher Freisetzung und/oder Verband, vom Mehrkammertyp.
• Vorzugsweise sind in den topischen Darreichungsformen die enthaltenen Komponenten wie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, der/die Stoff(e), das/die hautkonditionierende(n) Mittel und/oder, falls zutreffend, der energetisierende Bestandteil räumlich getrennt innerhalb der topischen Darreichungsformen. Die spezielle Trennung kann durch getrennte Fächer, Kammern, Schichten, Bereiche, Teile, Regionen und/oder Kanäle innerhalb der topischen Darreichungsformen oder durch Verpackung oder Formulierung einer oder mehrerer der enthaltenen Komponenten in den Partikeln oder durch eine beliebige Kombination davon erfolgen. Bei den Partikeln handelt es sich vorzugsweise um beliebige Partikel, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Die Kompartimente, Kammern, Schichten, Areale, Teile, Bereiche und/oder Kanäle können vertikal angeordnet sein, beispielsweise durch Überlagerung oder Überlagerung, was eine vertikale räumliche Trennung ermöglicht, oder sie können horizontal angeordnet sein, beispielsweise durch eine Verteilung parallel zur Hautoberfläche, wenn die topische Darreichungsform auf die Haut des Subjekts aufgetragen wird, oder durch eine beliebige Kombination davon.
• Ein Mehrkomponententyp und insbesondere topische Darreichungsformen des Mehrkomponententyps können zwei oder mehr Kompartimente zur räumlichen Trennung der enthaltenen Komponenten und/oder des enthaltenen energetisierenden Bestandteils aufweisen. Sie ermöglichen eine gleichzeitige oder im Wesentlichen gleichzeitige oder eine verzögerte oder zeitlich verzögerte Abgabe der enthaltenen Komponenten und/oder der Konditionierungsenergie (wie z.B. unten beschrieben) an das Subjekt mit oder ohne vorherigen gegenseitigen Kontakt oder Vermischen der enthaltenen Komponenten. Beispiele für eine topische Darreichungsform des Mehrkompartiment-Typs sind Pflaster mit separaten Schichten, die übereinander liegen, oder mit separaten Bereichen oder Polstern, die innerhalb des Pflasters parallel zur Hautoberfläche verteilt sind, wenn das Pflaster auf die Haut des Subjekts aufgetragen wird. Durch die Verwendung eines Mehrkammertyps oder topischer Darreichungsformen, die eine räumliche Trennung bieten, wie topische Darreichungsformen des Mehrkammertyps, können die enthaltenen Komponenten und/oder der/die energetisierende(n) Bestandteil(e) räumlich getrennt innerhalb der topischen Darreichungsformen gelagert werden. Die Abgabe der enthaltenen Komponenten und/oder der Konditionierungsenergie kann dann über Wirkflächen erfolgen, die sich nicht überlappen, d. h. voneinander getrennt sind. Dies ermöglicht eine räumlich getrennte Abgabe der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der Substanz(en), der hautkonditionierenden Mittel und/oder der Konditionierungsenergie durch Verwendung einer einzigen topischen Darreichungsform. Alternativ kann die Abgabe der enthaltenen Bestandteile und/oder der Konditionierungsenergie durch wirksame Oberflächen erfolgen, die sich zumindest teilweise überlappen, vollständig überlappen und/oder deckungsgleich sind.
• Dies kann z. B. angebracht sein, wenn die enthaltenen Bestandteile, die abzugebende Konditionierungsenergie und/oder der energetisierende Bestandteil nicht mischbar oder nicht miteinander verträglich sind (z. B. wenn die enthaltenen Bestandteile bei der Verabreichung und/oder Anwendung so wenig wie möglich der Konditionierungsenergie ausgesetzt werden müssen). Zum Beispiel können die enthaltenen Komponenten empfindlich auf Inaktivierung reagieren, wenn sie der Konditionierungsenergie ausgesetzt werden); eine Mischung davon ist pharmazeutisch nicht akzeptabel; die einzelnen enthaltenen Komponenten, insbesondere die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierendes Mittel , benötigen unterschiedliche, inkompatible Formulierungsbedingungen, um stabil und aktiv zu bleiben; die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierendes Mittel, insbesondere die Substanz(en), sind nur in trockener Form wie ein Lyophilisat stabil und erfordern eine Rekonstitution in z.z. B. in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel unmittelbar vor der Verabreichung an den Patienten, z. B. durch Injektion, rekonstituiert werden müssen; oder die enthaltenen Bestandteile, insbesondere der/die Stoff(e) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel, sind von den Behörden nur in einzelnen Formulierungen oder Zusammensetzungen, nicht aber als Kombinationspräparate zugelassen.
• Vorzugsweise sind die topischen Darreichungsformen mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen, dem IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, der/den immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder dem/den hautkonditionierendes Mittel (n), vorzugsweise als Wirkstoff(e), beladen oder vorgeladen. Noch bevorzugter ist, dass die topischen Darreichungsformen ausschließlich mit einer oder mehreren der pharmazeutischen Zusammensetzungen, dem IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, der/den immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder dem/den hautkonditionierendes Mittel (n) als Wirkstoff(e) beladen oder vorgeladen sind.
• Vorzugsweise sind die topischen Darreichungsformen mit einer oder mehreren der in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorzugsweise als Wirkstoff(e), beladen oder vorgeladen. Noch bevorzugter ist, dass die topischen Darreichungsformen ausschließlich mit einer oder mehreren der pharmazeutischen Zusammensetzungen als Wirkstoff(e) beladen oder vorgeladen sind.
• Vorzugsweise sind die topischen Darreichungsformen in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen in der Lage, Konditionierungsenergie an die Haut abzugeben.
• Daher ist die topische Darreichungsform in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen vorzugsweise eine energetisierende topische Darreichungsform.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen und/oder den energetisierenden topischen Darreichungsformen um eine beliebige topische Darreichungsform, die zur Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung von Konditionierungsenergie auf der Haut, vorzugsweise auf der Hautoberfläche, geeignet und/oder gestaltet ist.
• Vorzugsweise sind die topischen Darreichungsformen und/oder die energetisierenden topischen Darreichungsformen für die Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung der Konditionierungsenergie in beliebigem Umfang und/oder beliebiger Dauer geeignet und/oder konfiguriert, solange sie pharmazeutisch akzeptabel sind und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflektorischen Verschluss der Kapillaren verursachen.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen und/oder die energetisierende topische Darreichungsform einen energetisierenden Bestandteil zur Bereitstellung der Konditionierungsenergie, die an die Haut abgegeben, verabreicht und/oder aufgetragen werden soll.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem anregenden Bestandteil um jeden dem Fachmann bekannten anregenden Bestandteil, der pharmazeutisch verträglich ist und/oder keine Läsionen und/oder Hautschäden wie Brennen, Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist der energetisierende Bestandteil ein beliebiger Bestandteil, der geeignet, vorzugsweise so konfiguriert ist, dass er die Konditionierungsenergie an die Haut, vorzugsweise an die Hautoberfläche, abgibt, verabreicht und/oder appliziert.
• Vorzugsweise ist der energetisierende Bestandteil für die Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung der Konditionierungsenergie in beliebigem Umfang und/oder beliebiger Dauer geeignet, vorzugsweise konfiguriert, solange er pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist die topische Darreichungsform, die energetisierende topische Darreichungsform und/oder der energetisierende Bestandteil geeignet, vorzugsweise konfiguriert, um die Konditionierungsenergie durch elektromagnetische Wellen, Strahlung, elektrischen Strom, Wärme, z. B. durch physikalische Prozesse wie Konduktion durch mechanischen Kontakt mit der Haut, durch Konvektion durch Mitreißen thermischer Energie in einer strömenden Flüssigkeit, induktive Kopplung, Wärmestrahlung unter Verwendung elektromagnetischer Wellen, sichtbaren Lichts, und/oder durch Induktion biochemischer Prozesse wie durch Verabreichung und/oder Auftragen des hautkonditionierendes Mittel s, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, auf die Haut, oder eine beliebige Kombination davon.
• Bei den topischen Darreichungsformen, den energetisierenden topischen Darreichungsformen und/oder dem energetisierenden Bestandteil kann es sich um jede topische Darreichungsform, energetisierende topische Darreichungsform und/oder jeden energetisierenden Bestandteil handeln, die bzw. der Wärmestrahlung emittiert; Infrarotstrahlung emittiert; Ultraschall emittiert; Strahlung wie sichtbares Licht emittiert; die Haut mit elektrischem Strom versorgt; und/oder ferner ein hautkonditionierendes Mittel, vorzugsweise als weitere(n) Wirkstoff(e), umfasst, vorzugsweise daraus besteht.
• Die topischen Darreichungsformen, die energetisierenden topischen Darreichungsformen und/oder der energetisierende Bestandteil können beispielsweise ein Mittel sein, das Wärmestrahlung aussendet; ein Mittel, das Infrarotstrahlung aussendet; ein Mittel, das Ultraschall aussendet; ein Mittel, das elektromagnetische Wellen aussendet; ein Mittel, das Mikrowellen aussendet; ein Mittel, das ultraviolettes Licht aussendet; ein Mittel, das Strahlung wie sichtbares Licht aussendet; ein Mittel, das heiße Luft oder eine warme Flüssigkeit aussendet; ein Mittel, das die Haut mit elektrischem Strom versorgt; ein Mittel, das die Haut mit Wärme versorgt; ein wärmender oder wärmender Gegenstand wie ein Heizgerät, ein Wärmekissen z.z. B. ausgestattet mit einem Latentwärmespeicher, ein elektrischer Wärmer z. B. wie z. B. eine winzige Version eines elektrischen Handwärmers, ein vorgewärmter Gegenstand; Mittel zur Moxibustion; Mittel zur Durchführung von Arbeiten an der Haut; Mittel zur Massage, wie z. B. für die Hautmassage geeignete Geräte, wie z. B. ein Gesichtsmassagegerät und/oder ein Vibrationsgerät; Mittel zur Erzeugen von Vibrationen und/oder Reibung; Mittel zur mechanischen Anregung der Haut des Subjekts; Mittel zum Erzeugen von Vakuum oder Unterdruck auf der Haut, wie z. B. ein Gerät, das die Haut ansaugt, eine Schröpfmaschine oder eine Vakuumpumpe, Mittel zum Erzeugen von Ultraschall auf der Haut, ein Wärmespeicher, der vor dem Gebrauch aufgeladen wird oder auf einer exothermen chemischen Reaktion beruht, ein aktivierbarer latenter Wärmespeicher, wie z. B. ein Wärmekissen, eine Quelle für elektrischen Strom, eine Quelle für Strahlung, wie z. B. Wärmestrahlung und/oder Infrarotstrahlung, eine Quelle für Ultraschall, eine Quelle für sichtbares Licht, eine Quelle oder ein Reservoir für das hautkonditionierende Mittel, usw. oder eine beliebige Kombination davon. Vorzugsweise sind die topischen Darreichungsformen, die energetisierenden topischen Darreichungsformen und/oder die Energetisierung jedes Mittel, das Wärmestrahlung emittiert; Mittel, die Infrarotstrahlung emittieren; Mittel, die Ultraschall emittieren; Mittel, die elektromagnetische Wellen emittieren; Mittel, die Mikrowellen emittieren; Mittel, die ultraviolettes Licht emittieren; Mittel, die Strahlung wie sichtbares Licht emittieren; Mittel, die die Haut mit elektrischem Strom versorgen; Mittel, die die Haut mit Wärme versorgen; ein wärmender oder wärmender Gegenstand wie ein Heizgerät, ein Wärmekissen z.B. ausgestattet mit einem Latentwärmespeicher, ein elektrischer Wärmer, z.B. eine winzige Version eines elektrischen Handwärmers, ein vorgewärmter Gegenstand; Mittel zur Moxibustion; Mittel zur Abgabe von Ultraschall an die Haut, ein Wärmespeicher, der vor Gebrauch aufgeladen wird oder auf einer exothermen chemischen Reaktion beruht, ein aktivierbarer Latentwärmespeicher wie ein Wärmekissen, eine Quelle für elektrischen Strom, eine Quelle für Strahlung wie Wärmestrahlung und/oder Infrarotstrahlung, eine Quelle für Ultraschall, eine Quelle für sichtbares Licht usw. oder eine beliebige Kombination davon.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen und/oder den energetisierenden topischen Darreichungsformen um einen Artikel wie oben definiert. Noch bevorzugter sind die topischen Darreichungsformen, die energetisierenden topischen Darreichungsformen, die erwärmenden topischen Darreichungsformen und/oder der Gegenstand ein Wärmepflaster, ein Wärmepflaster, ein Wärmekissen, eine Wärmewatte, ein Wärmepolster, ein Wärmeverband, eine Wärmekompresse, ein Mikronadel-Wärmepflaster, ein transdermales Wärmepflaster, ein Wärmepflaster mit zeitlicher Freigabe, ein Moxa-Pflaster und/oder ein Wärmeverband. Wahlweise sind die topischen Darreichungsformen, die energetisierenden topischen Darreichungsformen und/oder der Artikel vom Mehrkammertyp, wie hier beschrieben.
• Bei der Konditionierungsenergie kann es sich um jede dem Fachmann bekannte Energie handeln, die pharmazeutisch verträglich ist und/oder keine Läsionen und/oder Schädigungen der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflektorisches Verschließen der Kapillaren verursacht. Die Konditionierungsenergie liegt beispielsweise in Form von Arbeit, Wärme, elektromagnetischer Strahlung, Mikrowellen, Wärmestrahlung, Infrarotstrahlung, ultraviolettem Licht, sichtbarem Licht, mechanischer Bewegung, Unterdruck, mechanischer Arbeit, elektrischer Arbeit, elektrischem Strom, Ultraschall, mechanischer Bewegung, einer Massage wie einer manuellen oder maschinellen Hautmassage mit z. B. Vibration und/oder Reibung der Haut; Vibration; Reibung; Reibung; Unterdruck, z. B. durch Saugen wie maschinelles, manuelles oder orales Saugen; manuell oder maschinell erzeugter Unterdruck, z. B. durch Schröpfen, insbesondere trockenes Schröpfen oder Schröpfen ohne Verletzung der Haut; Heißluft; Hyperthermie und/oder warme fließende Flüssigkeit wie warmes Wasser, oder eine beliebige Kombination davon. Vorzugsweise liegt die Konditionierungsenergie in Form von Wärme, elektromagnetischer Strahlung, Wärmestrahlung, Infrarotstrahlung, elektrischer Arbeit, elektrischem Strom und/oder Hyperthermie oder einer beliebigen Kombination davon vor. Vorzugsweise liegt die Konditionierungsenergie in Form von Wärme, elektromagnetischer Strahlung, Wärmestrahlung, Infrarotstrahlung und/oder Hyperthermie oder einer beliebigen Kombination davon vor.
• Bei der Konditionierungsenergie kann es sich um jede Energie handeln, die pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder Hautschäden wie Brennen, Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist die Konditionierungsenergie eine beliebige Energie zur Veränderung des Hautzustandes, insbesondere im Hinblick auf die Menge der PBMCs in der Haut, die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das Blutvolumen in der Haut, den sO₂ in der Haut, den rHb in der Haut, die Temperatur auf der Haut und/oder die Rötung auf der Haut.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen, den energetisierenden topischen Darreichungsformen und/oder dem energetisierenden Bestandteil um eine beliebige topische Darreichungsform, energetisierende topische Darreichungsform bzw. einen energetisierenden Bestandteil, die bzw. der geeignet ist, einen Hautzustand zu verändern, insbesondere im Hinblick auf die Menge der PBMCs in der Haut, die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das Blutvolumen in der Haut, den sO₂ in der Haut, den rHb in der Haut, die Temperatur auf der Haut und/oder die Rötung auf der Haut.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere bei den topischen Darreichungsformen, den energetisierenden topischen Darreichungsformen und/oder dem energetisierenden Bestandteil kann die Konditionierungsenergie auch als Energie oder hautKonditionierungsenergie bezeichnet werden.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen und/oder den energetisierenden topischen Darreichungsformen um erwärmte topische Darreichungsformen.
• Vorzugsweise ist die Konditionierungsenergie Wärme.
• Vorzugsweise ist der energetisierende Bestandteil ein Heizbestandteil.
• Daher sind die topischen Darreichungsformen in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen vorzugsweise topische Wärmedarreichungsformen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen und/oder den erwärmenden topischen Darreichungsformen um eine beliebige topische Darreichungsform, die zur Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung von Wärme auf der Haut, vorzugsweise auf der Hautoberfläche, geeignet und/oder gestaltet ist.
• Vorzugsweise sind die topischen Darreichungsformen und/oder die erwärmenden topischen Darreichungsformen zur Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung von Wärme in beliebigem Ausmaß und/oder beliebiger Dauer geeignet und/oder konfiguriert, solange sie pharmazeutisch akzeptabel sind und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartiges Verschließen der Kapillaren verursachen.
• Vorzugsweise enthalten die topischen Darreichungsformen und/oder die erwärmenden topischen Darreichungsformen einen erwärmenden Bestandteil zur Bereitstellung der Wärme, die an die Haut abgegeben, verabreicht und/oder aufgetragen werden soll.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem erwärmenden Bestandteil um jeden dem Fachmann bekannten erwärmenden Bestandteil, der pharmazeutisch verträglich ist und/oder keine Läsionen und/oder Hautschäden wie Brennen, Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Wärmebestandteil um einen beliebigen Bestandteil, der für die Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung von Wärme auf die Haut, vorzugsweise auf die Hautoberfläche, geeignet, vorzugsweise konfiguriert, ist.
• Vorzugsweise ist der Wärmebestandteil für die Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung von Wärme in beliebigem Ausmaß und/oder beliebiger Dauer geeignet, vorzugsweise konfiguriert, solange sie pharmazeutisch akzeptabel ist und keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Vorzugsweise ist die topische Darreichungsform, die erwärmende topische Darreichungsform und/oder die erwärmende Darreichungsform geeignet, vorzugsweise konfiguriert, zur Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung, und/oder zur Abgabe, Verabreichung und/oder Anwendung der Wärme an die Haut durch elektromagnetische Wellen, Strahlung, elektrischen Strom, Wärme z.B. durch physikalische Prozesse wie Leitung durch mechanischen Kontakt mit der Haut, durch Konvektion durch Mitreißen von Wärmeenergie in einer strömenden Flüssigkeit, induktive Kopplung, Wärmestrahlung unter Verwendung von elektromagnetischen Wellen, sichtbarem Licht und/oder durch Auslösen biochemischer Prozesse wie durch Verabreichen und/oder Auftragen des in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnten hautkonditionierenden Mittels auf die Haut oder eine Kombination davon. Die topischen Darreichungsformen, die erwärmenden topischen Darreichungsformen und/oder der erwärmende Bestandteil können jede topische Darreichungsform, erwärmende topische Darreichungsformen und/oder jeder erwärmende Bestandteil sein, die bzw. der Wärmestrahlung aussendet; Infrarotstrahlung aussendet; Ultraschall aussendet; Strahlung wie sichtbares Licht aussendet; die Haut mit elektrischem Strom versorgt; und/oder ferner ein hautkonditionierendes Mittel, vorzugsweise als weitere(n) Wirkstoff(e), umfasst, vorzugsweise daraus besteht.
• Bei den topischen Darreichungsformen, den erwärmenden topischen Darreichungsformen und/oder dem erwärmenden Bestandteil kann es sich beispielsweise um ein Mittel handeln, das Wärmestrahlung aussendet; ein Mittel, das Infrarotstrahlung aussendet; ein Mittel, das Ultraschall aussendet; ein Mittel, das elektromagnetische Wellen aussendet; ein Mittel, das Mikrowellen aussendet; ein Mittel, das die Haut mit elektrischem Strom versorgt; ein Mittel, das ultraviolettes Licht aussendet; ein Mittel, das Strahlung wie sichtbares Licht aussendet; ein Mittel, das die Haut mit Wärme versorgt; ein wärmender oder erwärmender Gegenstand wie ein Heizgerät, ein Wärmekissen, das z. B. mit einem Latentwärmespeicher ausgestattet ist, ein elektrischer Wärmespender, z. B. ein elektrischer Handwärmer, ein Mittel zur Moxibustion; ein Mittel zur Abgabe von Ultraschall an die Haut, das vor der Anwendung aufgeladen wird oder auf einer exothermen Wärmequelle basiert.z. B. ein elektrischer Handwärmer, ein vorgewärmter Gegenstand oder eine warme Teetasse; Mittel zur Moxibustion; Mittel zur Abgabe von Ultraschall an die Haut, ein vor der Anwendung aufgeladener oder auf einer exothermen chemischen Reaktion beruhender Wärmespeicher, ein aktivierbarer latenter Wärmespeicher wie ein Wärmekissen, eine Quelle für elektrischen Strom, eine Quelle für Strahlung wie Wärmestrahlung und/oder Infrarotstrahlung, eine Quelle für Ultraschall und/oder eine Quelle für sichtbares Licht, eine Quelle oder ein Reservoir für das hautkonditionierende Mittel usw. Vorzugsweise können die topischen Darreichungsformen, die erwärmenden topischen Darreichungsformen und/oder der erwärmende Bestandteil beispielsweise ein Mittel sein, das Wärmestrahlung aussendet; ein Mittel, das Infrarotstrahlung aussendet; ein Mittel, das elektromagnetische Wellen aussendet; ein Mittel, das der Haut Wärme zuführt; ein wärmender oder wärmender Gegenstand wie ein Heizgerät, ein Wärmekissen, z. B. mit einem Latentwärmespeicher, ein elektrischer Wärmer, z.z. B. ein elektrisches Handwärmgerät, ein vorgewärmter Gegenstand oder eine warme Teetasse; Mittel zur Moxibustion, ein vor Gebrauch aufgeladener oder auf einer exothermen chemischen Reaktion beruhender Wärmespeicher, ein aktivierbarer latenter Wärmespeicher wie ein Wärmekissen, eine Strahlungsquelle wie Wärmestrahlung und/oder Infrarotstrahlung und/oder eine Quelle für sichtbares Licht usw., oder eine beliebige Kombination davon.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen und/oder den erwärmenden topischen Darreichungsformen um einen Artikel wie oben definiert. Noch bevorzugter sind die topischen Darreichungsformen, die energetisierenden topischen Darreichungsformen, die erwärmenden topischen Darreichungsformen und/oder der Artikel ein Wärmepflaster, ein Wärmepflaster, ein Wärmekissen, eine Wärmewatte, ein Wärmepolster, ein Wärmeverband, eine Wärmekompresse, ein Mikronadel-Wärmepflaster, ein transdermales Wärmepflaster, ein Wärmepflaster mit zeitlicher Freigabe, ein Moxa-Pflaster und/oder ein Wärmeverband. Wahlweise sind die topischen Darreichungsformen, die erwärmten topischen Darreichungsformen und/oder der Artikel vom Mehrkammertyp, wie hier beschrieben.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere für die topischen Darreichungsformen, die energetisierenden topischen Darreichungsformen und/oder den energetisierenden Bestandteil kann die Wärme jede Form von Wärme sein, die dem Fachmann bekannt ist, die pharmazeutisch akzeptabel ist und/oder keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexives Schließen der Kapillaren verursacht. Die Wärme liegt beispielsweise in Form von elektromagnetischer Strahlung, Mikrowellen, Wärmestrahlung, Infrarotstrahlung, elektrischer Arbeit, elektrischem Strom, ultraviolettem Licht, sichtbarem Licht, Hyperthermie und/oder warmer fließender Flüssigkeit wie warmem Wasser oder einer Kombination davon vor. Vorzugsweise liegt die Konditionierungsenergie in Form von Wärme, elektromagnetischer Strahlung, Wärmestrahlung, Infrarotstrahlung und/oder Hyperthermie oder einer beliebigen Kombination davon vor.
• Vorzugsweise ist die Wärme pharmazeutisch akzeptabel und verursacht keine Läsionen und/oder eine Schädigung der Haut wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflektorischen Verschluss der Kapillaren.
• Vorzugsweise ist die Wärme eine beliebige Wärme zur Veränderung des Hautzustandes, insbesondere im Hinblick auf die Menge der PBMCs in der Haut, die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das Blutvolumen in der Haut, den sO₂ in der Haut, den rHb in der Haut, die Temperatur auf der Haut und/oder die Rötung auf der Haut.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den topischen Darreichungsformen, den erwärmten topischen Darreichungsformen und/oder dem erwärmten Bestandteil um eine beliebige topische Darreichungsform, eine erwärmte topische Darreichungsform bzw. einen erwärmten Bestandteil, die geeignet sind, einen Hautzustand zu verändern, insbesondere im Hinblick auf die Menge der PBMCs in der Haut, die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das Blutvolumen in der Haut, den sO₂ in der Haut, den rHb in der Haut, die Temperatur auf der Haut und/oder die Rötung der Haut.
• Vorzugsweise,
• • die Aufbereitungsenergie und/oder die Wärme geeignet ist und/oder ausreicht, um zu erzeugen und/oder zu erzeugen; und/oder
• • die Konditionierungsenergie und/oder die Wärme verabreicht und/oder angewendet wird, um zu erzeugen; und/oder
• • vorzugsweise die Menge, d.h. ein Ausmaß und/oder eine Dauer, der zugeführten und/oder angewandten Konditionierungsenergie und/oder Wärme geeignet und/oder ausreichend ist, um zu erzeugen; und/oder
• • die topische Darreichungsform, die energetisierende topische Darreichungsform, die erwärmende topische Darreichungsform, der energetisierende Bestandteil und/oder der erwärmende Bestandteil geeignet und/oder konfiguriert ist, um zu erzeugen und/oder zu erzeugen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der anderen Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des hier beschriebenen Schritts (A) des Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der anderen Ausführungsformen von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb innerhalb der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise das sO₂ um 2 % oder mehr und/oder das sO₂ um 2 %-Punkte -oder mehr erhöht ist-; und/oder der rHb-Wert um 2 % oder mehr erhöht ist und/oder der rHb-Wert um 2 AU (arbitrary units) oder mehr erhöht ist, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in jeder der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder die Temperatur um 0,2 °C oder mehr erhöht wird, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut des Subjekts, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist,
  vorzugsweise,
  • - die Vasodilataion der Kapillaren in der Haut,
  • - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut,
  vorzugsweise noch mehr,
  • - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition, insbesondere jede Ausführungsform oder Definition der Konditionierungsenergie und/oder der Wärme, wie sie hier für den Schritt (A-6) des Verfahrens beschrieben ist, im Sinne von:
• die auf der Haut erzeugte Temperatur;
• die Menge der abgegebenen, verabreichten und/oder zugeführten Konditionierungsenergie und/oder Wärme;
• innerhalb welcher Zeit eine solche Menge abgegeben, verabreicht und/oder angewendet wird;
• die Dauer, während der die Konditionierungsenergie und/oder Wärme zugeführt und/oder angewendet wird; und/oder
• die Temperatur der Energieversorgungseinrichtung und/oder der Heizeinrichtung,
ist unabhängig und mutatis mutandis auf die Konditionierungsenergie und/oder die Wärme anwendbar, wie sie für die topischen Darreichungsformen, die erwärmende topische Darreichungsform, den energetisierenden Bestandteil und/oder den erwärmenden Bestandteil angegeben sind.
• Wenn nicht anders erwähnt, versteht es sich, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition, insbesondere jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition des energiespendendes Mittels und/oder des Heizmittels für Schritt (A-6) des Verfahrens im Sinne von:
• die auf der Haut erzeugte Temperatur;
• die Menge der abgegebenen, verabreichten und/oder zugeführten Konditionierungsenergie und/oder Wärme;
• innerhalb welcher Zeit eine solche Menge abgegeben, verabreicht und/oder angewendet wird;
• die Dauer, während der die Konditionierungsenergie und/oder Wärme zugeführt und/oder angewendet wird; und/oder
• die Temperatur der Energieversorgungseinrichtung und/oder der Heizeinrichtung,
unabhängig und mutatis mutandis auf die topischen Darreichungsformen, die erwärmenden topischen Darreichungsformen, den energetisierenden Bestandteil und/oder den erwärmenden Bestandteil anwendbar ist, wobei aus diesem Grund vorzugsweise, wo anwendbar, unter dem Begriff „energiespendende Mittel“ die topischen Darreichungsformen, die energetisierenden topischen Darreichungsformen und/oder der energetisierende Bestandteil und unter dem Begriff „erwärmende Mittel“ die topischen Darreichungsformen, die erwärmenden topischen Darreichungsformen und/oder der erwärmende Bestandteil zu verstehen sind.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die topischen Darreichungsformen unabhängig und mutatis mutandis auf die energetisierenden topischen Darreichungsformen in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der topischen Dosierung anwendbar ist und umgekehrt. Darüber hinaus, wenn nicht anders erwähnt, ist es zu verstehen, dass jede Ausführungsform oder Definition, die hier in Bezug auf die topischen Darreichungsformen beschrieben wird, unabhängig und mutatis mutandis auf die wärmenden topischen Darreichungsformen in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der topischen Darreichungsform anwendbar ist, und umgekehrt.
• Vorzugsweise sind die topischen Darreichungsformen zur intraepidermalen, intradermalen und/oder subkutanen, noch bevorzugter zur intradermalen Verabreichung der Substanz(en) und/oder des/der hautkonditionierendes Mittel s(e), vorzugsweise der immunmodulatorischen Substanz(en), IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2, geeignet und/oder gestaltet.
• Vorzugsweise sind die topischen Darreichungsformen geeignet und/oder so konfiguriert, dass sie die Substanz(en), insbesondere die immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2, in eine subtopische Schicht der Haut, vorzugsweise in die Epidermis, Dermis und/oder Subkutis, noch bevorzugter in die Dermis, der Haut und/oder 6 mm oder weniger bis 0.1 mm oder mehr, mehr bevorzugt 4 mm oder weniger bis 0,3 mm oder mehr, noch mehr bevorzugt 3 mm oder weniger bis 0,5 mm oder mehr in Richtung der Hautdicke in die Haut, wenn von der Hautoberfläche aus gemessen, vorzugsweise wenn senkrecht zur Hautoberfläche in Richtung der Knochen gemessen.
• Vorzugsweise haben die topischen Darreichungsformen eine wirksame Oberfläche.
• Der Ausdruck „wirksame Oberfläche“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, bezieht sich auf eine Oberfläche der topischen Dosierungsformen und/oder medizinischen Vorrichtungen, die die Substanz(en), das (die) hautkonditionierende(n) Mittel, Konditionierungsenergie und/oder Wärme an die Haut des Subjekts abgibt oder freisetzt und/oder die geeignet und/oder konfiguriert ist, diese abzugeben oder freizusetzen, wenn die topischen Dosierungsformen und/oder medizinischen Vorrichtungen auf die Haut aufgetragen werden.
• Der Ausdruck „wirksame Oberfläche“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, bezieht sich auf den Bereich der wirksamen Oberfläche. In der Regel entspricht die Größe und/oder die Form des Applikationsbereichs der Haut der Größe und/oder der Form des wirksamen Oberflächenbereichs. Vorzugsweise ist davon auszugehen, dass jede Beschreibung und Definition der Größe und/oder der Form des Applikationsbereichs, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens erwähnt wird, unabhängig und mutatis mutandis auf die Größe und/oder die Form des wirksamen Oberflächenbereichs anwendbar ist, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen der topischen Darreichungsformen und/oder Medizinprodukte erwähnt wird.
• Vorzugsweise werden die Mengen oder Gesamtmengen der Substanz(en) der Substanz(en), der Konditionierungsmittel und/oder der Konditionierungsenergie über die wirksame Oberfläche der topischen Darreichungsformen an die Haut des Subjekts abgegeben. Vorzugsweise werden die Mengen oder Gesamtmengen, für deren Abgabe die topischen Darreichungsformen geeignet und/oder konfiguriert sind, über die wirksame Oberfläche der topischen Darreichungsformen an die Haut des Subjekts abgegeben.
• Die wirksame Oberfläche kann eine Fläche (wirksame Oberfläche) beliebiger Größe haben. Vorzugsweise ist die Größe und/oder Form der wirksamen Oberfläche wie hier definiert.
• Durch die wirksame Oberfläche mit einer wirksamen Oberfläche werden die Substanz(en), Wirkstoffe, Konditionierungsenergie und/oder Wärme über die Haut des Applikationsbereichs verabreicht und/oder an die Haut des Hautbereichs abgegeben, und schließlich kann die Akkumulation von PBMCs, die Vasodilatation, die Erhöhung des Blutvolumens, die Erhöhung von sO₂, die Erhöhung von rHb, die Erhöhung der Temperatur und/oder die Rötung, wie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, auf und/oder in der Haut des Hautbereichs erzeugt werden.
• Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Geräte die wirksame Oberfläche im Falle des hautkonditionierenden Mittels, der Konditionierungsenergie und/oder der Wärme eine wirksame Oberfläche [a]. Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte die wirksame Oberfläche im Falle der immunmodulatorischen Substanz(en), insbesondere IFN-γ, IL-4 -und BDNF, eine wirksame Oberfläche [b] und/oder [b₁]. Vorzugsweise ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte die wirksame Oberfläche im Falle der immunmodulatorischen Substanz(en), insbesondere für IL-2, eine wirksame Oberfläche [c].
• Vorzugsweise ist die wirksame Oberfläche in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte ein Oberflächenbereich. Mit anderen Worten, die wirksame Oberfläche hat einen Bereich, der als wirksame Oberfläche bezeichnet wird. Vorzugsweise ist davon auszugehen, dass jede Beschreibung und Definition der Größe und/oder der Form des Applikationsbereichs, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens erwähnt wird, unabhängig und mutatis mutandis auf die Größe und/oder die Form des wirksamen Oberflächenbereichs anwendbar ist, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der medizinischen Vorrichtungen erwähnt wird.
• Vorzugsweise liegt die effektive Oberfläche, insbesondere die effektive Oberfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], unabhängig voneinander im Bereich von vorzugsweise 1,5 m² oder weniger und 0,01 cm² oder mehr, weiter vorzugsweise 1000 cm² oder weniger und 0,01 cm² oder mehr, noch weiter vorzugsweise 500 cm² oder weniger und 0.01 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 100 cm² oder weniger und 0,02 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 50 cm² oder weniger und 0,2 cm² oder mehr, weiter bevorzugt 25 cm² oder weniger und 0,5 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 10 cm² oder weniger und 1 cm² oder mehr, noch weiter bevorzugt 5 cm² oder weniger und 2 cm² oder mehr.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Anwendungsfläche, insbesondere die Anwendungsfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], unabhängig und mutatis mutandis auf die wirksame Oberfläche anwendbar ist, insbesondere die wirksame Oberfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen, insbesondere in jeder der Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen und/oder der Medizinprodukte, erwähnt wird. Insbesondere versteht es sich, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Applikationsfläche, insbesondere die Applikationsfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], hinsichtlich der Größe, Form, Überlappung und/oder Flächensumme unabhängig und mutatis mutandis auf die wirksame Oberfläche, insbesondere die wirksame Oberfläche [a], [b], [b₁] und/oder [c], wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, anwendbar ist.
• Die topischen Darreichungsformen können zur einmaligen oder wiederholten Anwendung bestimmt sein, vorzugsweise zur einmaligen Anwendung.
• Noch bevorzugter sind die topischen Darreichungsformen, die energetisierende topische Darreichungsform und/oder die erwärmende topische Darreichungsform zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt geeignet und/oder konfiguriert,
  wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts,
und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst;
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden),
wobei Schritt (A) durch den energetisierenden Bestandteil der topischen Darreichungsformen und/oder energetisierende topische Darreichungsformen oder durch den erwärmenden Bestandteil der topischen Darreichungsformen und/oder erwärmende topische Darreichungsform ausgeführt wird und
wobei mindestens einer der Schritte (B) oder (C) mittels immunmodulatorischer Substanz(en), insbesondere IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2, durchgeführt wird, die in den topischen Darreichungsformen, der energetisierenden topischen Darreichungsform und/oder der erwärmenden topischen Darreichungsform enthalten sind und/oder von diesen abgegeben und/oder verabreicht werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, bezieht sich der Ausdruck „die topischen Darreichungsformen“ auf eine oder alle der topischen Darreichungsformen, insbesondere die topische Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), insbesondere die topische Darreichungsform (I) und/oder (II), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist es außerdem zu verstehen, dass sich jede der hier im Plural beschriebenen Ausführungsformen mit Bezug auf die topischen Darreichungsformen unabhängig auf jede der topischen Darreichungsformen, insbesondere die topische Darreichungsform (I), (II) und/oder (X), insbesondere die topische Darreichungsform (I) und/oder (II), bezieht, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Es versteht sich ferner, dass jede der unter der Randbemerkung „Im Übrigen unabhängig eine oder alle der topischen Darreichungsformen, insbesondere die topische Darreichungsform (1), (II) und/oder (X), für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ genannten Ausführungsformen unabhängig anwendbar und/oder mit einer der Ausführungsformen der topischen Darreichungsformen kombinierbar ist, insbesondere wie unter der Randbemerkung „Was ferner unabhängig eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen betrifft“ beschrieben.
• • Im Hinblick auf das medizinische Gerät (100) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen gilt ferner
• Das oben beschriebene Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung eines Patienten, das die Schritte der Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder eines hautkonditionierenden Mittels umfassen kann, kann häufige medizinische Behandlungen und/oder eine Anpassung der Behandlung in der Weise erfordern, dass das medizinische Personal die Behandlung an die Patienten weitergibt, die an der Erkrankung leiden.
• Um sicherzustellen, dass die Behandlung vom Patienten in der richtigen Weise und/oder in der richtigen Reihenfolge der Schritte und/oder unter Verwendung der vorgeschriebenen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Substanzen durchgeführt wird, wurde ein medizinisches Gerät erfunden, das hier beschrieben wird.
• Wie oben beschrieben, ist das Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt,
  wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, vorzugsweise daraus besteht, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts,
und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst;
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden).
• Mit anderen Worten, die immunmodulatorische Substanz von Schritt (B) kann eine erste immunmodulatorische Substanz sein; und die immunmodulatorische Substanz von Schritt (C) kann eine zweite immunmodulatorische Substanz sein.
• Wie oben beschrieben, ist das Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung sehr wirksam bei der Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung und hat, unter anderem wie oben erwähnt, keine unerwünschten Nebenwirkungen. Die vorteilhaften Wirkungen des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung sind oben im Detail beschrieben.
• Die vorliegende Erfindung ist einfach und schnell durchführbar, zum Beispiel weil die Schritte (A) und (B) und/oder (C) auf und/oder in der Haut durchgeführt werden. Die Haut hat den Vorteil, dass sie für die Behandlung und Verabreichung leicht zugänglich ist. Darüber hinaus ist es von Vorteil, dass Behandlungen auf der Haut, wie das Verabreichen von Balsamen, Cremes oder Pflastern auf der Haut, und/oder das Verabreichen von Arzneimitteln, die in die Haut eingebracht werden, wie Injektionen, im Allgemeinen ein geringeres Gesundheitsrisiko für ein Subjekt darstellen als beispielsweise intravenöse Injektionen. Das Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung bietet eine Standardtherapie, ohne dass spezialisierte Gesundheitszentren erforderlich sind. Dies ermöglicht die Selbstanwendung durch die betroffene Person oder den Tierhalter und hat eine hohe Patientencompliance.
• So können Betroffene die Verfahrensschritte einer der oben beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung und/oder Ausführungsformen des Verfahrens jeweils selbst anwenden, was zu geringeren Behandlungskosten führen kann.
• Die Eignung des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt wird in den Beispielen zu diesem Verfahren gezeigt.
• Aspekte der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf ein medizinisches Gerät, ein medizinisches Gerät, das zur Verwendung in einem Verfahren geeignet ist, eine Verwendung des medizinischen Geräts und einen Teilesatz mit einem Gegenstand, wie er in den unabhängigen Patentansprüchen beschrieben ist.
• Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Patentansprüchen angegeben. Alle Kombinationen von mindestens zwei der in der Beschreibung, den Patentansprüchen und den Fig. offenbarten Merkmale fallen in den Applikationsbereich der Erfindung. Um Wiederholungen zu vermeiden, sollen Merkmale, die gemäß dem Verfahren offenbart sind, auch gemäß den genannten Systemen gelten und beanspruchbar sein.
• In der gesamten Beschreibung der Erfindung ist die Abfolge der Verfahrensschritte so dargestellt, dass das Verfahren leicht nachvollziehbar ist. Der Fachmann wird jedoch erkennen, dass viele der Verfahrensschritte auch in einer anderen Reihenfolge ausgeführt werden können und zu demselben oder einem entsprechenden Ergebnis führen. In diesem Sinne kann die Reihenfolge der Verfahrensschritte entsprechend geändert werden. Einige Merkmale sind mit Zählwörtern versehen, um die Lesbarkeit zu verbessern oder die Zuordnung zu verdeutlichen, was aber nicht bedeutet, dass bestimmte Merkmale vorhanden sind.
• Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird eine medizinische Vorrichtung (100) bereitgestellt, die Folgendes umfasst
• - eine Hautkonditionierungseinheit; und
• - eine Applikatoreinheit;
wobei die Hautkonditionierungseinheit und die Applikatoreinheit so konfiguriert werden können, dass sie zusammenwirken, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels mittels der Applikatoreinheit mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit auf die Haut eines Subjekts zu verabreichen.
• Alternativ oder zusätzlich wird gemäß einem Aspekt eine medizinische Vorrichtung (100) bereitgestellt, die Folgendes umfasst
• - eine Hautkonditionierungseinheit; und
• - eine Applikatoreinheit,
wobei die Hautkonditionierungseinheit und die Applikatoreinheit so konfiguriert werden können, dass sie auf die Haut eines Subjekts einwirken.
• Im Folgenden wird das medizinische Vorrichtung (100)
  Die Einwirkung auf die Haut des Subjekts kann mittels der Hautkonditionierungseinheit und/oder der Applikatoreinheit und/oder insbesondere mittels der Applikatoreinheit erfolgen.
• Die Einwirkung auf die Haut des Subjekts kann alle physikalischen und/oder chemischen und/oder pharmazeutischen Maßnahmen und/oder medizinischen Maßnahmen umfassen, insbesondere die Interaktion mit der Haut des Subjekts, um einen Zustand der Haut zu verändern und/oder eine medizinische Behandlung durchzuführen.
• Einwirken auf die Haut des Subjekts kann bedeuten, dass die Hautkonditionierungseinheit und/oder die, vorzugsweise erste, Applikatoreinheit so konfiguriert sind, dass sie auf einen Bereich der Haut des Subjekts in der Hinsicht einwirken, dass, wenn die Hautkonditionierungseinheit auf einen ersten Bereich der Haut des Subjekts einwirkt und die, vorzugsweise erste, Applikatoreinheit auf einen zweiten Bereich der Haut des Subjekts einwirkt, der erste Bereich der Haut und der zweite Bereich der Haut einander zumindest teilweise überlappen und/oder dass der erste Bereich der Haut und der zweite Bereich der Haut einander benachbart sind, um die konditionierenden Maßnahmen und das erste therapeutische Mittel gemeinsam aufzubringen.
• Die assoziierte Verabreichung kann bedeuten, dass das medizinische Vorrichtung so konfiguriert ist, dass das jeweilige Verabreichen von Konditionierungsmaßnahmen mit der Verabreichung des ersten Therapeutikums eines der Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung eines Subjekts erfolgreich unterstützen kann.
• Mit anderen Worten können die der Haut verabreichten konditionierenden Maßnahmen eine medizinische Wirksamkeit der Verabreichung des ersten Therapeutikums und/oder eines jeweiligen Therapeutikums unterstützen. Ein Effekt dieser begleitenden Verabreichung kann sein, dass das erste und/oder ein anderes jeweiliges Therapeutikum in einer extrem niedrigen Konzentration und/oder mit einer geringen Wirkstoffmenge verabreicht werden kann, insbesondere um eine systemische Erhöhung zu vermeiden, wenn es sich bei dem Wirkstoff des Therapeutikums um eine immunmodulatorische Substanz(en) handelt.
• Der Begriff „Haut“ wird verwendet, um einen betroffenen Hautbereich zu beschreiben.
• Die Einwirkung auf die Haut des Subjekts, insbesondere mittels der Applikatoreinheit, kann das Verabreichen eines Arzneimittels oder eines therapeutischen Mittels auf die Hautoberfläche und/oder die subkutane Verabreichen eines Arzneimittels oder eines therapeutischen Mittels, insbesondere auf eine Schicht der Haut, umfassen.
• Insbesondere kann das Einwirken auf die Haut des Subjekts, insbesondere mittels der Applikatoreinheit, das Einwirken auf die Hautoberfläche und/oder das Eindringen in die Haut umfassen.
• Die Penetration der Haut kann jede Art von Penetration der Haut umfassen, einschließlich der Penetration mit einer einzelnen oder mehreren Nadeln und/oder mit einer einzelnen oder mehreren Hohlnadeln und/oder mit einer einzelnen oder mehreren Spritzen und/oder der Penetration der Haut durch Druckinjektion einer gepumpten Flüssigkeit.
• Die Einwirkung auf die Hautoberfläche mittels der Hautkonditionierungseinheit kann jede auf die Haut einwirkende Konditionierungsenergie umfassen, insbesondere die Einwirkung auf die Hautoberfläche des Subjekts, wie z. B. elektromagnetische Strahlung und/oder Infrarotstrahlung und/oder Wärme und/oder Wärme in Kontakt mit der Hautoberfläche. Zusätzlich oder alternativ kann die Einwirkung auf die Hautoberfläche durch die Hautkonditionierungseinheit jegliche mechanische Einwirkung auf die Haut, insbesondere mechanische Einwirkung auf die Hautoberfläche, umfassen.
• Die Hautpflegeeinheit und die, insbesondere erste, Applikatoreinheit können zusammenwirken, um auf die Haut einzuwirken.
• Ein kooperatives Zusammenwirken der beiden Einheiten kann ein Zusammenwirken der Hautkonditionierungseinheit und der, insbesondere ersten, Applikatoreinheit in der Weise sein, dass die Hautkonditionierungseinheit und die, insbesondere erste, Applikatoreinheit zur mechanischen und/oder elektrischen Kopplung der beiden Einheiten konfiguriert sind, insbesondere mittels einer Kopplungseinheit, dass die Hautkonditionierungseinheit und die, insbesondere erste, Applikatoreinheit konfiguriert sind, insbesondere mittels einer Kopplungseinheit, zur mechanischen und/oder elektrischen Kopplung der beiden Einheiten, derart zusammenzuwirken, dass beide Einheiten kooperativ, insbesondere synergistisch, die Menge des ersten therapeutischen Mittels mittels der Applikatoreinheit mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit an die Haut des Subjekts verabreichen, insbesondere wenn das medizinische Vorrichtung von einem Benutzer der medizinischen Vorrichtung bedient wird.
• Vorzugsweise ist bei jeder der hier beschriebenen Ausführungsformen und Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung davon auszugehen, dass die einzelnen Wirkungen oder Unterwirkungen, die durch die Schritte (A), (B) und/oder (C) erzeugt werden, sich zumindest teilweise und/oder vollständig sowohl zeitlich als auch räumlich überschneiden. So kann die Wirkung der Schritte z.B. wechselseitig abhängig, unterstützend, interaktiv, komplementär, additiv, synergetisch und/oder auf jede andere Weise wirken, um eine medizinische Wirkung zu erzielen. Es ist daher zu verstehen, dass das Verfahren entsprechend durchgeführt werden sollte.
• Mit anderen Worten kann kooperatives Zusammenwirken bedeuten, dass das Wirken der Hautpflegeeinheit und das Wirken der, insbesondere ersten, Applikationseinheit koordiniert und/oder synchronisiert ist, um die Haut des Subjekts gemäß einer Reihe und/oder einer Abfolge von Schritten eines therapeutischen Verfahrens, wie zum Beispiel der hier beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung, zu beeinflussen.
• Daher können die Hautkonditionierungseinheit und die, insbesondere erste, Applikatoreinheit so konfiguriert sein, dass sie kooperativ zusammenwirken, um auf die Haut einzuwirken. Insbesondere können die Hautkonditionierungseinheit und die Applikatoreinheit so konfiguriert sein, dass sie zusammenwirken, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels mittels der, insbesondere ersten, Applikatoreinheit mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit zu verabreichen.
• Vorzugsweise können für das kooperative Zusammenwirken der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit die Hautkonditionierungseinheit und die Applikatoreinheit in Bezug auf die Verabreichung des entsprechenden therapeutischen Mittels mit den Konditionierungsmaßnahmen innerhalb eines definierten und spezifizierten Zeitintervalls und eines gegenseitigen Abstands der Verabreichung an die Haut als gekoppelt angesehen werden, um sicherzustellen, dass das jeweilige therapeutische Mittel und die Konditionierungsmaßnahmen in Bezug auf den Bereich der Haut verabreicht werden.
• Die Menge der Konditionierungsmaßnahmen kann durch eine Veränderung des Hautzustands des zweiten Hautbereichs bestimmt werden, die für eine therapeutisch erfolgreiche Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels und/oder eines zweiten therapeutischen Mittels und/oder eines dritten therapeutischen Mittels an den ersten Hautbereich und/oder einen zweiten Hautbereich und/oder einen dritten Hautbereich erforderlich ist.
• Vorzugsweise kann die Menge des ersten therapeutischen Wirkstoffs und/oder des zweiten therapeutischen Wirkstoffs und/oder des dritten therapeutischen Wirkstoffs durch eine therapeutische Maßnahme für eine bestimmte Erkrankung bestimmt werden, die mit der Vorrichtung behandelt wird.
• Die Erkrankung kann beispielsweise eine entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung sein, wie sie hier beschrieben wird.
• Vorzugsweise kann die Menge der Konditionierungsmaßnahmen eine Dauer der Konditionierungsmaßnahmen und/oder eine Menge der Konditionierungsmaßnahmen umfassen, abhängig von der Art der Maßnahme.
• Eine Hautkonditionierungseinheit kann ein Mittel zur Zuführung von Konditionierungsenergie an die Hautoberfläche eines Subjekts sein. Vorzugsweise kann die Konditionierungsenergie der Hautoberfläche zugeführt werden, um den Zustand der Haut zu verändern und/oder den Zustand der Haut vorzubereiten. Der Hautzustand kann modifiziert und/oder vorbereitet werden, um eine Wirksamkeit einer anderen Einwirkung auf die Haut des Subjekts, insbesondere mittels der, insbesondere ersten, Applikatoreinheit, zu ermöglichen und/oder zu erhöhen.
• Alternativ oder zusätzlich kann die Einwirkung auf die Haut des Subjekts zur Veränderung und/oder Vorbereitung des Hautzustandes weitere Schritte des Verfahrens fördern.
• Die Applikatoreinheit kann ausgebildet sein, um ein erstes Therapeutikum und/oder ein erstes Arzneimittel auf die Haut und/oder auf einen Bereich der Haut aufzutragen. Dabei ist vorzugsweise der Hautbereich, auf den die Hautkonditionierungseinheit einwirkt, derselbe und/oder überlappend und/oder kooperativ nahe und/oder benachbart zu einem weiteren Hautbereich, auf den die Applikatoreinheit einwirkt. Das medizinische Vorrichtung kann eine Mehrzahl von Applikatoreinheiten umfassen.
• Die erste oder eine beliebige Applikatoreinheit kann durch ein erstes oder ein beliebiges Reservoir der ersten oder einer beliebigen Applikatoreinheit so konfiguriert werden, dass sie das erste oder ein beliebiges therapeutisches Mittel aufnimmt.
• Das medizinische Gerät kann ein Mittel sein, das so konfiguriert ist, dass es zumindest in Teilen der Schritte eines der Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung und/oder einer der Ausführungsformen des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung, wie oben beschrieben, abläuft und/oder unterstützt und/oder zur Verwendung in zumindest Teilen der Schritte eines der Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wie oben beschrieben, dient.
• Wie oben beschrieben, umfasst das Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen die folgenden Schritte:
1. (A) die aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und/oder (A-8) ausgewählt ist; und
kann das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfassen:
• (B) Verabreichen einer, vorzugsweise ersten, immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer, vorzugsweise zweiten, immunmodulatorischen Substanz(en) auf die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden).
• Das medizinische Vorrichtung kann so konfiguriert sein, dass es, insbesondere in der Applikatoreinheit, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) IFN-γ und/oder IL-4 und/oder BDNF und/oder IL-2 aufnimmt, die insbesondere zur Verwendung in einem, zwei oder allen Schritten (B), (Bi) und/oder (C) eines der oben beschriebenen Verfahren geeignet, vorzugsweise konfiguriert, sind.
• Das medizinische Vorrichtung kann so konfiguriert sein, dass es insbesondere innerhalb der Hautkonditionierungseinheit das hautkonditionierendes Mittel und/oder das Energetisierungsmittel oder die topischen Darreichungsformen aufnimmt, die insbesondere für die Verwendung in Schritt (A) des Verfahrens vorgesehen und/oder geeignet, vorzugsweise konfiguriert, sind.
• Vorteilhafterweise kann das medizinische Gerät für die Verwendung in dem Verfahren, wie in einem der Verfahren und/oder Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, wie oben beschrieben, erwähnt konfiguriert werden und/oder geeignet sein.
• Die hier beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung können geeignet, vorzugsweise so konfiguriert sein, dass sie einen oder mehrere der Schritte (A), (B), (B₁) und/oder (C) eines der oben beschriebenen, vorzugsweise medizinischen, Verfahren durchführen, ausführen und/oder bewirken, je nachdem, welche Schritte anwendbar sind. Insbesondere kann das medizinische Vorrichtung so konfiguriert sein, dass es geeignet ist, einen oder mehrere der Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C), noch bevorzugter die Schritte (A) und (B); die Schritte (A) und (C); die Schritte (B) und (C); die Schritte (A) und (B₁); und/oder die Schritte (B₁) und (C) durchzuführen, auszuführen und/oder zu bewirken.
• Es ist bevorzugt, dass das medizinische Vorrichtung für die Verwendung konfiguriert werden kann und/oder geeignet ist, für die Verwendung in dem Verfahren geeignet, vorzugsweise konfiguriert ist, um alle Schritte des Verfahrens, einschließlich Schritt (A) und einen, zwei oder alle Schritte (B), (B₁₎) und/oder (C), auszuführen, durchzuführen und/oder zu bewirken, je nachdem, welche Schritte anwendbar sind.
• Das medizinische Vorrichtung bietet u.a. den Vorteil, dass keine umfangreiche Schulung eines Anwenders der medizinischen Vorrichtung erforderlich ist. Darüber hinaus wird eine unzureichende Schulung des Anwenders bei der Durchführung des Verfahrens mit dem medizinische Vorrichtung vermieden und die korrekte Durchführung des Verfahrens sichergestellt. Das medizinische Vorrichtung kann eine einfache Handhabung bieten, was insbesondere für Anwender mit eingeschränkten manuellen Fähigkeiten wichtig sein kann, wie es z.B. bei rheumatologischen Erkrankungen häufig der Fall ist. Zusätzlich oder alternativ kann durch eine einfache und unkomplizierte Anwendung ohne Arztbesuch die Angst vor Selbstanwendung oder Selbstinjektionsfehlern genommen und eine mangelnde Therapietreue verbessert oder sogar überwunden werden.
• Die Menge des ersten therapeutischen Mittels ist eine Menge des ersten therapeutischen Mittels, die vorgesehen ist, um auf die Haut eines Patienten einzuwirken, um das therapeutische Verfahren erfolgreich durchzuführen. Insbesondere kann die Menge des ersten therapeutischen Mittels so festgelegt werden, dass sie mindestens einen Schritt einer medizinischen Behandlung des Patienten unterstützt. Das Einwirken auf die Haut des Subjekts kann eine Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels auf die Haut des Subjekts umfassen.
• Wie bereits in dieser Spezifikation beschrieben, wird vorzugsweise in jedem der hier beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung und/oder Ausführungsformen, insbesondere in Schritt (B), (Bi) und/oder (C), das erste therapeutische Mittel, wie z.B. die immunmodulatorische(n) Substanz(en), in einer Menge verabreicht, die eine lokale Aktivierung, vorzugsweise eine wirksame lokale Aktivierung des jeweiligen Rezeptors der immunmodulatorischen Substanz(en), und/oder eine lokale Erzeugung, vorzugsweise eine wirksame lokale Erzeugung der immunmodulatorischen Substanz(en), vorzugsweise in der Person, bewirkt. Vorzugsweise ist die Aktivierung und/oder Erzeugung, noch bevorzugter die wirksame Erzeugung und/oder wirksame Aktivierung nur lokal, aber nicht systemisch in dem Subjekt.
• Die vorliegende Erfindung beruht daher auf der weiteren überraschenden Erkenntnis, dass die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in extrem niedrigen Konzentrationen verabreicht werden können und dennoch wirksam sind.
• Daher wird vorzugsweise in irgendeinem der hier beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung und/oder verwandten Ausführungsformen beabsichtigt, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in einer Menge zu verabreichen, die niedrig genug ist, um eine systemische Erhöhung der Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) im Körper des Patienten zu vermeiden, wobei diese systemische Erhöhung wirksam ist. Dadurch soll die Entstehung einer erhöhten Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) z.B. an Entzündungsherden wie entzündeten Gelenken vermieden werden.
• Die Menge der Konditionierungsmaßnahmen ist eine Menge der Konditionierungsmaßnahmen, die vorgesehen ist, um auf die Haut eines Subjekts einzuwirken, um das therapeutische Verfahren erfolgreich durchzuführen. Insbesondere kann die Menge der Konditionierungsmaßnahmen so festgelegt werden, dass sie mindestens einen weiteren Schritt der medizinischen Behandlung des Subjekts unterstützt.
• Wie bereits oben beschrieben, erfordert beispielsweise Schritt (A-6) der in dieser Spezifikation beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung und/oder verwandter Ausführungsformen davon das Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts, die als Konditionierungsmaßnahmen definiert werden kann, wobei die Konditionierungsenergie an die Oberfläche der Haut des Subjekts verabreicht und/oder angewendet wird.
• Bei den Konditionierungsmaßnahmen und/oder der Konditionierungsenergie kann es sich um jede Maßnahme oder Energie handeln, die dem Fachmann bekannt ist, die pharmazeutisch akzeptabel ist und/oder keine Läsionen und/oder Hautschäden wie Brennen, Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Die Konditionierungsmaßnahmen und/oder die Konditionierungsenergie liegen beispielsweise in Form von Arbeit, Wärme, elektromagnetischer Strahlung, Mikrowellen, Wärmestrahlung, Infrarotstrahlung, ultraviolettem Licht, sichtbarem Licht, mechanischer Bewegung, mechanischer Arbeit, elektrischer Arbeit, elektrischem Strom, Ultraschall, mechanischer Bewegung, einer Massage wie einer manuellen oder maschinellen Hautmassage mit z. B.z. B. Vibration und/oder Reibung der Haut; Vibration; Reibung; Reibung; Unterdruck, z. B. durch Saugen wie maschinelles, manuelles oder orales Saugen; manuell oder maschinell erzeugter Unterdruck, z. B. durch Schröpfen, insbesondere trockenes Schröpfen oder Schröpfen ohne Verletzung der Haut; Heißluft; Hyperthermie und/oder warme fließende Flüssigkeit wie warmes Wasser, oder eine Kombination davon.
• Vorzugsweise handelt es sich bei den Konditionierungsmaßnahmen und/oder der Konditionierungsenergie um Maßnahmen oder Energie zur Veränderung des Hautzustandes, insbesondere im Hinblick auf die Menge der PBMCs, die Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, das Blutvolumen in der Haut, den sO₂ in der Haut, den rHb in der Haut, die Temperatur auf der Haut und/oder die Rötung der Haut.
• Vorzugsweise können die Konditionierungsmaßnahmen und/oder die Konditionierungsenergie in beliebigem Umfang und/oder beliebiger Dauer auf die Haut aufgetragen und/oder angewendet werden, solange sie pharmazeutisch verträglich sind und keine Läsionen und/oder Hautschäden wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursachen.
• Die Konditionierungsenergie kann auch als Energie, Hautkonditionierungsenergie oder Konditionierungsmaßnahmen bezeichnet werden.
• Wie bereits beschrieben, ist vorzugsweise die Hautkonditionierungseinheit, die auch als Energetisierungsmittel bezeichnet wird, geeignet, vorzugsweise ausgebildet, die Konditionierungsenergie durch Arbeit, elektromagnetische Wellen, Strahlung, elektrischen Strom, Wärme z. B. durch physikalische Prozesse wie Leitung durch mechanischen Kontakt mit der Haut, durch Konvektion durch Mitreißen thermischer Energie in einem strömenden Fluid, mechanische Kopplung, induktive Kopplung, Wärmestrahlung unter Verwendung elektromagnetischer Wellen, sichtbaren Lichts, mechanischer Bewegung, Unterdruck und/oder durch Auslösen biochemischer Prozesse wie durch Verabreichen und/oder Aufbringen des hautkonditionierenden Mittels, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erwähnt ist, auf die Haut, oder eine beliebige Kombination davon.
• Die Hautkonditionierungseinheit und/oder das energiespendendes Mittel kann ein apparatives energiespendendes Mittel oder ein nichtapparatives energiespendendes Mittel sein, vorzugsweise ein apparatives energiespendendes Mittel.
  ein elektrischer Handwärmer, ein vorgewärmter Gegenstand oder eine warme Teetasse; Mittel zur Moxibustion; Mittel zur Durchführung von Arbeiten an der Haut; Mittel zur Massage wie für die Hautmassage geeignete Geräte, z. B. ein Gesichtsmassagegerät und/oder eine Vibrationsmaschine; Mittel zur Erzeugen von Vibration und/oder Reibung; Mittel, um die Haut des Subjekts mechanisch zu bewegen; Mittel, um die Haut mit jeder Art von Vakuum oder Unterdruck zu beaufschlagen, z. B. ein Gerät, das die Haut ansaugt, Schröpfköpfe, Schröpfmaschinen oder Vakuumpumpen; Mittel zur Beaufschlagung der Haut mit Ultraschall; Wärmekissen, Wärmepflaster, Wärmewatte, Wärmepolster, Wärmeverband, Wärmekompresse, Moxa-Pflaster und/oder Wärmeverband; eine energetisierende topische Darreichungsform, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erwähnt ist, vorzugsweise eine erwärmende topische Darreichungsform, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erwähnt ist; und/oder ein medizinisches Gerät gemäß einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, usw. Darüber hinaus kann das energiespendende Mittel und/oder das nicht-apparative energiespendende Mittel beispielsweise eine warme, fließende Flüssigkeit wie Wasser sein, wenn es z.B. über die Haut fließt; manuelle Anwendungen wie die Bewegung der Hände eines Masseurs, der z.B. eine manuelle Hautmassage durch Vibration, Reiben oder Erzeugen einer Saugwirkung auf der Haut durchführt.
• Vorzugsweise wird als Konditionierungsmaßnahme bzw. als Konditionierungsenergie Wärme zugeführt, verabreicht und/oder angewendet.
• Vorzugsweise ist die Wärme pharmazeutisch akzeptabel und/oder verursacht keine Läsionen und/oder Hautschäden wie Brennen, Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren.
• Die verabreichte und/oder zugeführte Wärme kann beispielsweise in Form von elektromagnetischer Strahlung, Wärmestrahlung, Mikrowellen, Infrarotstrahlung, Heißluft, Hyperthermie oder warmen, fließenden Flüssigkeiten wie warmem Wasser erfolgen.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Hautpflegegerät und/oder der Energiequelle um eine Heizvorrichtung.
• Die Wärme wird durch ein beliebiges, dem Fachmann bekanntes Heizmittel verabreicht und/oder angewendet, wobei das Heizmittel pharmazeutisch verträglich ist und/oder keine Läsionen und/oder Hautschäden wie Brennen, Läsionen, Kapillarbruch und/oder reflexartigen Verschluss der Kapillaren verursacht.
• Die Hautkonditionierungseinheit kann daher als Energiequelle, vorzugsweise als Heizquelle, ausgelegt sein.
• Vorzugsweise ist die als Heizeinrichtung ausgebildete Hautkonditionierungseinheit geeignet, vorzugsweise ausgebildet, die Wärme durch physikalische Vorgänge wie Konduktion durch mechanischen Kontakt zur Haut, durch Konvektion durch Mitreißen von Wärme in einem strömenden Fluid und/oder durch Wärmestrahlung mittels elektromagnetischer Wellen an die Haut abzugeben, zu verabreichen und/oder aufzubringen und/oder abzugeben, zu verabreichen und/oder aufzubringen.
• Vorzugsweise ist die Hautkonditionierungseinheit, die Energiequelle und/oder die Heizvorrichtung geeignet, vorzugsweise so konfiguriert, dass sie die Wärme durch physikalische Prozesse wie Konduktion durch mechanischen Kontakt mit der Haut, durch Konvektion durch Mitreißen von Wärme in einem strömenden Fluid und/oder durch Wärmestrahlung mittels elektromagnetischer Wellen an die Haut abgeben, verabreichen und/oder aufbringen und/oder abgeben, verabreichen und/oder aufbringen.
• Daher kann es sich bei der Hautbehandlungseinheit, der Energiequelle und/oder dem Heizmittel beispielsweise um jedes Mittel handeln, das Wärmestrahlung aussendet; um ein Mittel, das Infrarotstrahlung aussendet; um ein Mittel, das Ultraschall aussendet; um ein Mittel, das elektromagnetische Wellen aussendet; um ein Mittel, das Mikrowellen aussendet; um ein Mittel, das ultraviolettes Licht aussendet; um ein Mittel, das Strahlung wie sichtbares Licht aussendet; um ein Mittel, das heiße Luft oder eine warme Flüssigkeit aussendet; um ein Mittel, das die Haut mit elektrischem Strom versorgt; um ein Mittel, das die Haut mit Wärme versorgt; um ein warmes oder wärmendes Objekt wie eine Heizung, ein Heizkissen, z. B. mit einem Latentwärmespeicher, ein elektrisches Wärmekissen, einen vorgewärmten Gegenstand oder eine warme Teetasse; um ein Mittel zur Moxibustion; und/oder um ein Mittel zur Abgabe von Ultraschall an die Haut.z. B. mit einem Latentwärmespeicher, einem elektrischen Heizgerät, z. B. einem elektrischen Handwärmer, einem vorgewärmten Gegenstand oder einer warmen Teetasse; Mittel zur Moxibustion; und/oder Mittel zur Abgabe von Ultraschall auf die Haut.
• Vorzugsweise ist die Menge der Konditionierungsmaßnahmen, die Menge der Konditionierungsenergie und/oder die Wärmemenge, d.h. in einem Ausmaß und/oder einer Dauer, geeignet und/oder ausreichend, um eine Ansammlung von PBMCs in der Haut zu erzeugen und/oder ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut zu erzeugen und/oder ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut zu erzeugen und/oder eine erhöhte Temperatur auf der Haut zu erzeugen und/oder eine Rötung auf der Haut zu erzeugen.
• Besonders,
• • die Aufbereitungsenergie und/oder die Wärme geeignet ist, zu erzeugen und/oder erzeugt; und/oder
• • die medizinischen Geräte, die Hautkonditionierungseinheit, das energiespendendes Mittel und/oder das Heizmittel geeignet und/oder konfiguriert ist, um zu erzeugen und/oder zu erzeugen; und/oder
• • Das Verabreichen von Konditionierungsmaßnahmen an die Haut des Subjekts kann beispielsweise zu folgenden Wirkungen führen:
  • - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut, wobei davon auszugehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-0) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der anderen Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-1) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des hier beschriebenen Schritts (A) des Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut des Subjekts, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-2) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der anderen Ausführungsformen von Schritt (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb innerhalb der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise das sO₂ um 2 % oder mehr und/oder das sO₂ um 2 %-Punkte -oder mehr erhöht ist-; und/oder der rHb-Wert um 2 % oder mehr erhöht ist und/oder der rHb-Wert um 2 AU (arbitrary units) oder mehr erhöht ist, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-3) für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in jeder der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder die Temperatur um 0,2 °C oder mehr erhöht wird, wobei es sich versteht, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf Schritt (A-4) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist; und/oder
  • - eine Rötung auf der Haut des Subjekts, wobei es zu verstehen ist, dass vorzugsweise jede Ausführungsform oder Definition davon, die unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-5) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ oder in einer der Ausführungsformen des Schritts (A) des hier beschriebenen Verfahrens beschrieben ist, unabhängig und mutatis mutandis anwendbar ist,
  vorzugsweise,
  • - die Vasodilataion der Kapillaren in der Haut,
  • - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut,
  vorzugsweise noch mehr,
  • - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
  • - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
  • - die erhöhte Temperatur auf der Haut.
• Vorzugsweise ist das medizinische Gerät, die Hautkonditionierungseinheit, das energiespendendes Mittel und/oder das Heizmittel geeignet, vorzugsweise so konfiguriert, dass es eine Temperatur auf der Haut von 25 °C oder mehr, vorzugsweise 27 °C oder mehr, vorzugsweise 28 °C oder mehr, noch vorteilhafter 29 °C oder mehr, noch vorteilhafter 30 °C oder mehr, noch vorteilhafter 31 °C oder mehr, weiter vorzugsweise 32 °C oder mehr erzeugt und/oder erzeugt, vorzugsweise bei einer Messung wie im Abschnitt „Materialien und Verfahren“ unter „Thermische Messung und Hautrötung“ beschrieben. Es gibt keine Obergrenze für die erzeugte Hauttemperatur, solange keine brennenden Läsionen und/oder Hautschäden wie Verbrennungen, Läsionen, Kapillarbrüche und/oder reflexartige Verschlüsse der Kapillaren verursacht werden. In der Regel beträgt die erzeugte Hauttemperatur jedoch 65 °C oder weniger, vorzugsweise 58 °C oder weniger, stärker bevorzugt 50 °C oder weniger, noch stärker bevorzugt 45 °C oder weniger, noch stärker bevorzugt 42 °C oder weniger, weiter bevorzugt 41 °C oder weniger. Vorzugsweise liegt die erzeugte Hauttemperatur im Bereich von 25 °C oder mehr und 65 °C oder weniger, bevorzugter 27 °C oder mehr und 58 °C oder weniger, noch bevorzugter 28 °C oder mehr und 50 °C oder weniger, noch bevorzugter 29 °C oder mehr und 45 °C oder weniger, noch bevorzugter 30 °C oder mehr und 45 °C oder weniger, weiter bevorzugt 31 °C oder mehr und 42 °C oder weniger, noch weiter bevorzugt 32 °C oder mehr und 41 °C oder weniger.
• Vorzugsweise beträgt die Menge der Konditionierungsmaßnahmen, die Menge der Konditionierungsenergie und/oder die Menge der verabreichten und/oder angewandten Wärme 0,1 kJ/cm² Haut oder mehr („kJ/cm² Haut“ entspricht in seiner Bedeutung "Kilojoule/einen Quadratzentimeter der Haut), noch bevorzugter 0.3 kJ/cm² Haut oder mehr, noch bevorzugter 0,6 kJ/cm² Haut oder mehr, noch bevorzugter 1 kJ/cm² Haut oder mehr, noch bevorzugter 2 kJ/cm² Haut oder mehr, weiter bevorzugt 3 kJ/cm² Haut oder mehr, noch weiter bevorzugt 4 kJ/cm² Haut oder mehr, noch weiter bevorzugt um 6 kJ/cm² Haut oder mehr. Es gibt keine Obergrenze für die Höhe der Konditionierungsenergie, solange keine brennenden Läsionen und/oder Schädigungen der Haut verursacht werden.
• In der Regel beträgt jedoch die Menge der Konditionierungsmaßnahmen, die Menge der Konditionierungsenergie und/oder die Menge der verabreichten und/oder angewandten Wärme 60 kJ/cm² Haut oder weniger, vorzugsweise 50 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter 40 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter 30 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter 15 kJ/cm² Haut oder weniger, weiter bevorzugt 10 kJ/cm² Haut oder weniger. Vorzugsweise liegt die Menge der verabreichten und/oder angewandten Konditionierungsenergie im Bereich von 0,1 kJ/cm² Haut oder mehr und 60 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter 0,3 kJ/cm² Haut oder mehr und 60 kJ/cm² Haut oder weniger, noch bevorzugter um 0.6 kJ/cm² Haut oder mehr und 50 kJ/cm2 Haut oder weniger, noch mehr bevorzugt um 1 kJ/cm² Haut oder mehr und 50 kJ/cm² Haut oder weniger, noch mehr bevorzugt um 2 kJ/cm² Haut oder mehr und 40 kJ/cm² Haut oder weniger, weiter bevorzugt um 3 kJ/cm² Haut oder mehr und 30 kJ/cm² Haut oder weniger, noch weiter bevorzugt um 4 kJ/cm² Haut oder mehr und 15 kJ/cm² Haut oder weniger, noch weiter bevorzugt um 6 kJ/cm² Haut oder mehr und 10 kJ/cm² Haut oder weniger.
• Vorzugsweise erfolgt die Konditionierung bzw. die Messung der Konditionierungsenergie und/oder der Wärmemenge innerhalb von 60 min oder weniger, bevorzugter 30 min oder weniger, noch bevorzugter 15 min oder weniger, noch bevorzugter 5 min oder weniger, noch bevorzugter 2 min oder weniger. In der Regel liegt sie innerhalb von 1 Sekunde oder mehr, bevorzugter 5 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 30 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 1 Minute oder mehr. Noch bevorzugter liegt sie im Bereich von 1 sec oder mehr und 60 min oder weniger, noch bevorzugter 5 sec oder mehr und 30 min oder weniger, noch bevorzugter 10 sec oder mehr und 15 min oder weniger, noch bevorzugter 30 sec oder mehr und 15 min oder weniger, noch bevorzugter 1 min oder mehr und 5 min oder weniger. Wie bereits erwähnt, kann Schritt (A) des Verfahrens und somit auch Schritt (A-6) des Verfahrens jedoch mehrfach durchgeführt werden (Mehrfachdurchführungen).
• Vorzugsweise gibt es keine Obergrenze für die Dauer, vorzugsweise die Gesamtdauer, der Verabreichung und/oder Anwendung von Konditionierungsmaßnahmen, der Konditionierungsenergie und/oder Wärme, und/oder für die Dauer der Verabreichung und/oder Anwendung von Konditionierungsmaßnahmen, Konditionierungsenergie und/oder Wärme, vorzugsweise unter Verwendung der Hautkonditionierungseinheit bzw. der Energie und/oder Heizmittel, solange keine brennenden Läsionen und/oder Hautschädigungen wie Brennen, Verursachen von Läsionen, Zerreißen von Kapillaren und/oder reflektorischer Verschluss der Kapillaren verursacht werden. Gewöhnlich beträgt jedoch die Dauer, vorzugsweise die Gesamtdauer, 48 Stunden oder weniger, vorzugsweise 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 3 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 1 Stunde oder weniger, noch weiter bevorzugt 30 Minuten oder weniger, noch weiter bevorzugt 15 Minuten oder weniger, noch weiter bevorzugt 5 Minuten oder weniger. In der Regel beträgt die Dauer, vorzugsweise die Gesamtdauer, 5 Sekunden oder mehr, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr, noch weiter bevorzugt 30 Sekunden oder mehr, noch weiter bevorzugt 1 Minute oder mehr. Noch bevorzugter liegt die Dauer, vorzugsweise die Gesamtdauer, im Bereich von 5 Sekunden oder mehr und 48 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 5 Sekunden oder mehr und 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr und 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 10 Sekunden oder mehr und 6 Stunden oder weniger, weiter bevorzugt 10 Sekunden oder mehr und 3 Stunden oder weniger, noch weiter bevorzugt 10 Sekunden oder mehr und 1 Stunde oder weniger, noch weiter bevorzugt 10 Sekunden oder mehr und 30 Minuten oder weniger, noch weiter bevorzugt 30 Sekunden oder mehr und 15 Minuten oder weniger, weiterhin bevorzugt 1 Minute oder mehr und 5 Minuten oder weniger.
• Vorzugsweise können die Konditionierungsmaßnahmen bzw. Konditionierungsenergie und/oder Wärme kontinuierlich und/oder gepulst verabreicht und/oder appliziert werden und das Hautkonditionierungsgerät, die Energiequelle und/oder die Heizeinrichtung ist entsprechend konfiguriert.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition der vorliegenden Erfindung, insbesondere jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition der Konditionierungsenergie und/oder der Wärme für Schritt (A-6) des Verfahrens im Sinne von:
• die auf der Haut erzeugte Temperatur;
• die Menge der abgegebenen, verabreichten und/oder zugeführten Konditionierungsenergie und/oder Wärme;
• innerhalb welcher Zeit eine solche Menge abgegeben, verabreicht und/oder angewendet wird; die Dauer, während der die Konditionierungsenergie und/oder Wärme zugeführt und/oder angewendet wird; und/oder
• die Temperatur der Energieversorgungseinrichtung und/oder der Heizeinrichtung,
ist unabhängig und mutatis mutandis auf die Konditionierungsenergie und/oder die Wärme anwendbar, wie sie für das medizinische Gerät, die Hautkonditionierungseinheit, das energiespendendes Mittel und/oder das Heizmittel angegeben sind.
• Falls die Konditionierungsmaßnahmen durch einen Unterdruck erfolgen, ist der Unterdruck vorzugsweise ein Druck unterhalb des Atmosphärendrucks.
• Falls die Konditionierungsmaßnahmen durch einen Unterdruck erfolgen, liegt der Unterdruck vorzugsweise im Bereich von 0 hPa (Hektopascal(en)) bis 1.000 hPa, vorzugsweise 0 hPa bis 600 hPa.
• Wenn die Konditionierungsmaßnahmen durch einen Unterdruck erfolgen, beträgt der Unterdruck vorzugsweise 1.000 hPa oder weniger, vorzugsweise 600 hPa oder weniger. Vorzugsweise beträgt die Untergrenze für den Unterdruck 0 hPa, vorzugsweise 10 hPa. Vorzugsweise liegt der Unterdruck im Bereich von 0 hPa bis 1.000 hPa, vorzugsweise von 10 hPa bis 600 hPa.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Ausdrücke „Temperatur auf der Haut“, „Temperatur der Haut“ und/oder „Hautoberflächentemperatur“ austauschbar verwendet werden. In ähnlicher Weise können in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung die Ausdrücke „erhöhte Temperatur auf der Haut“, „erhöhte Temperatur der Haut“ und/oder „erhöhte Hautoberflächentemperatur“ austauschbar verwendet werden.
• Es versteht sich, dass jede der unter der Randbemerkung „Im Hinblick auf Schritt (A-6) für eine der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung“ genannten Ausführungsformen unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und insbesondere mit jeder Ausführungsform der medizinischen Vorrichtung kombinierbar ist. Insbesondere, wenn nicht anders erwähnt, ist es zu verstehen, dass jede Ausführungsform oder Definition der hierin beschriebenen vorliegenden Erfindung, insbesondere jede Ausführungsform oder Definition der Konditionierungsenergie und/oder der Wärme, wie hierin für Schritt (A-6) des Verfahrens beschrieben, -im Sinne von:
• die auf der Haut erzeugte Temperatur;
• die Menge der abgegebenen, verabreichten und/oder zugeführten Konditionierungsenergie und/oder Wärme;
• innerhalb welcher Zeit eine solche Menge abgegeben, verabreicht und/oder angewendet wird; die Dauer, während der die Konditionierungsenergie und/oder Wärme zugeführt und/oder angewendet wird; und/oder
• die Temperatur der Energieversorgungseinrichtung und/oder der Heizeinrichtung,
ist unabhängig und mutatis mutandis auf die Konditionierungsmaßnahmen, die Konditionierungsenergie und/oder die Wärme anwendbar, wie sie in Bezug auf das medizinische Gerät, die Hautkonditionierungseinheit, die Energieversorgungseinrichtung und/oder die Heizeinrichtung erwähnt werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, gilt außerdem, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition der vorliegenden Erfindung, insbesondere jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition der energiespendendes Mittel und/oder Heizmittel für Schritt (A-6) des Verfahrens im Sinne von:
• die auf der Haut erzeugte Temperatur;
• die Menge der abgegebenen, verabreichten und/oder zugeführten Konditionierungsenergie und/oder Wärme;
• innerhalb welcher Zeit eine solche Menge abgegeben, verabreicht und/oder angewendet wird; die Dauer, während der die Konditionierungsenergie und/oder Wärme zugeführt und/oder angewendet wird; und/oder
• die Temperatur der Energieversorgungseinrichtung und/oder der Heizeinrichtung,
ist unabhängig und mutatis mutandis auf die medizinischen Geräte, das medizinische Gerät, die Hautkonditionierungseinheit, das energiespendendes Mittel und/oder das Heizmittel anwendbar.
• Wobei die Menge des verabreichten jeweiligen therapeutischen Mittels, insbesondere wenn es sich um eine immunmodulatorische Substanz(en) handelt, und/oder die Menge der konditionierenden Maßnahmen, insbesondere wenn es sich um Konditionierungsenergie oder Wärme handelt, so definiert ist, wie sie mutatis mutandis in jeder der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definiert ist, insbesondere wie sie in dem hier beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung, insbesondere in den Schritten (A), (A-6), (B), (B₁) und/oder (C) des Verfahrens, verabreicht wird.
• Vorzugsweise umfasst die Menge des ersten therapeutischen Mittels eine immunmodulatorische Substanz.
• Vorteilhafterweise kann das medizinische Gerät eine Person in die Lage versetzen, zumindest einige der Schritte einer der hier beschriebenen Ausführungsformen und/oder Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung eines Subjekts durchzuführen.
• Vorteilhafterweise kann die Durchführung des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung mit dem medizinische Vorrichtung es einem Patienten oder einem Kind ermöglichen, das Therapieverfahren einfach und/oder sicher und/oder altersgerecht und/oder selbständig, d.h. ohne Hilfe eines Arztes, durchzuführen, auch wenn der Patient Behinderungen hat, insbesondere wenn der Patient Behinderungen beim Greifen hat. Die einfache und/oder sichere Durchführung des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung mittels der medizinischen Vorrichtung ist insbesondere durch das kooperative Zusammenwirken der Hautpflegeeinheit und der Applikatoreinheit gegeben.
• Vorzugsweise kann die Hautkonditionierungseinheit so konfiguriert sein, dass sie der Haut konditionierende Maßnahmen verabreicht, vorzugsweise zur Veränderung eines Hautzustands.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung zusätzlich eine Kupplungseinheit enthalten,
  wobei insbesondere die Kopplungseinheit ein Teil der Hautkonditionierungseinheit sein kann; und
  wobei die Kopplungseinheit so konfiguriert ist, dass sie die Hautkonditionierungseinheit und die Applikatoreinheit für die kooperative Wechselwirkung der Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels mit den Konditionierungsmaßnahmen koppelt; und
  wobei insbesondere die Kopplungseinheit konfiguriert ist, um die Hautkonditionierungseinheit und die Applikatoreinheit für die interaktive Kopplung der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit elektrisch und/oder mechanisch zu koppeln, um die Menge des ersten therapeutischen Mittels mittels der Applikatoreinheit mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit kooperativ und/oder weiter bevorzugt synergistisch an die Haut des Subjekts zu verabreichen.
• Mit anderen Worten, die kooperative Interaktion kann mit Hilfe einer Kopplungseinheit erreicht werden.
• Für das kooperative Zusammenwirken ist die Reihenfolge der zusammengehörenden Schritte beliebig, aber die zusammengehörenden Schritte müssen innerhalb eines definierten Zeitraums vollständig verabreicht werden und beide müssen an einem Hautareal verabreicht werden, das so nahe liegt, dass beide Verabreichungen, vorzugsweise synergistisch, in der Haut wirksam werden können.
• Aus dem kooperativen Zusammenwirken von Hautkonditionierungseinheit und Applikatoreinheit kann ein gemeinsames Verabreichen der Konditionierungsmaßnahmen und der Verabreichung des jeweiligen Therapeutikums in der Form resultieren, dass beide Maßnahmen zur therapeutischen Wirkung zusammenwirken können. Vorzugsweise wird der Schritt der Verabreichung des jeweiligen Therapeutikums nach dem Schritt der Verabreichung der Menge der Konditionierungsmaßnahmen der Haut durchgeführt.
• Vorzugsweise können die Hautkonditionierungseinheit und die, insbesondere erste, Applikatoreinheit und/oder eine zweite Applikatoreinheit und/oder eine dritte Applikatoreinheit so ausgestaltet sein, dass sie kooperativ zusammenwirken, um die Menge des ersten Therapeutikums und/oder eine Menge eines zweiten Therapeutikums und/oder eine Menge eines dritten Therapeutikums jeweils mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen im Hinblick auf eine koordinierte Verabreichung der jeweiligen Wirkstoffmenge mit der Menge von Konditionierungsmaßnahmen, insbesondere innerhalb eines definierten Zeitraums, zu verabreichen, insbesondere so, dass sichergestellt ist, dass die Mengen an die jeweiligen Hautbereiche verabreicht werden.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung eine Steuereinheit umfassen, die zur Kopplung der Hautkonditionierungseinheit mit der, insbesondere ersten, Applikatoreinheit und/oder einer zweiten Applikatoreinheit und/oder einer dritten Applikatoreinheit zur kooperativen Interaktion der Hautkonditionierungseinheit mit der Applikatoreinheit und/oder der zweiten Applikatoreinheit und/oder der dritten Applikatoreinheit ausgebildet ist.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung eine Freisetzungseinheit umfassen, wobei diese eine Freisetzungseinheit alle Einheiten zur Durchführung des Verfahrens umfasst.
• Alternativ oder zusätzlich umfasst das medizinische Vorrichtung eine einzige Auslöseeinheit zum Auslösen und/oder Antreiben der Applikatoreinheit; und eine einzige Auslöseeinheit zum Auslösen und/oder Antreiben der Hautkonditionierungseinheit.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung eine Steuereinheit umfassen, die so konfiguriert ist, dass sie den ersten Applikator und/oder den zweiten Applikator und/oder den dritten Applikator zur Verabreichung der Menge des ersten therapeutischen Wirkstoffs und/oder des zweiten therapeutischen Wirkstoffs und/oder des dritten therapeutischen Wirkstoffs auslöst und/oder antreibt, nachdem die Menge der Konditionierungsmaßnahmen durch die Hautkonditionierungseinheit verabreicht wurde, um eine kooperative Interaktion der Hautkonditionierungseinheit mit der Applikatoreinheit und/oder der zweiten Applikatoreinheit und/oder der dritten Applikatoreinheit zu erreichen.
• Für ein kooperatives Zusammenwirken ist die Reihenfolge der Schritte der Verabreichung der Konditionierungsmaßnahmen und der Verabreichung des jeweiligen Therapeutikums beliebig, es muss jedoch sichergestellt sein, dass beide Verabreichungen zeitlich und örtlich hinreichend aufeinander bezogen sind, insbesondere bei verbundenen Verabreichungen. Vorzugsweise wird der Schritt der Verabreichung des jeweiligen Therapeutikums nach dem Schritt der Verabreichung der Menge der Konditionierungsmaßnahmen der Haut durchgeführt. Hierdurch kann eine zusammenhängende Verabreichung gewährleistet werden, da die Verabreichung des jeweiligen Therapeutikums zügig durchgeführt werden kann, so dass eine Unterbrechung dieses Verfahrensschrittes unwahrscheinlich erscheint.
• Vorzugsweise kann die Hautkonditionierungseinheit so konfiguriert werden, dass sie die Kopplungseinheit umfasst.
• Vorzugsweise kann die medizinische Vorrichtung ein erstes Reservoir umfassen, das insbesondere ein Teil der Applikatoreinheit ist; und das erste Reservoir ist für die Aufnahme des ersten therapeutischen Mittels konfiguriert; und wobei die Applikatoreinheit konfiguriert ist, um das erste therapeutische Mittel auf die Haut zu verabreichen; und wobei die Applikatoreinheit mit dem ersten Reservoir fluidisch gekoppelt ist.
• Die Applikatoreinheit kann einen ersten Applikator umfassen, der so konfiguriert ist, dass er das erste therapeutische Mittel auf die Haut aufträgt. Daher kann der erste Applikator mit dem ersten Reservoir fluidisch verbunden sein.
• Das erste Reservoir kann ein separates Reservoir und/oder ein Reservoir, das Bestandteil der Applikatoreinheit ist, umfassen. Insbesondere kann die fluidische Kopplung der Applikatoreinheit und des ersten Reservoirs bedeuten, dass das erste therapeutische Mittel an einer Oberfläche der Applikatoreinheit angebracht ist, insbesondere derart, dass das angebrachte erste therapeutische Mittel das fluidisch gekoppelte Reservoir bildet. Vorzugsweise kann das erste therapeutische Mittel an einer Oberfläche eines Mittels zum Aufbringen des ersten therapeutischen Mittels auf die Hautoberfläche des Subjekts und/oder auf eine Schicht der Haut des Subjekts angebracht sein. Beispielsweise kann die, insbesondere erste, Applikatoreinheit das Mittel zum Aufbringen des ersten therapeutischen Mittels umfassen, das insbesondere eine Kanüle und/oder eine Mehrzahl von Kanülen und/oder die Mehrzahl von Mikrokanülen sein kann, die an ihrer Außenfläche mit dem ersten therapeutischen Mittel beschichtet ist/sind; und/oder wobei die Kanüle und/oder die Mehrzahl von Kanülen und/oder eine Mehrzahl von Mikrokanülen das erste therapeutische Mittel, insbesondere an einer Innenseite, umfassen.
• Das, insbesondere erste, Reservoir kann austauschbar und/oder nachfüllbar gestaltet sein.
• Das medizinische Vorrichtung kann für den einmaligen oder wiederholten Gebrauch, vorzugsweise für den wiederholten Gebrauch, bestimmt sein. Daher kann das medizinische Vorrichtung und/oder das Reservoir mit dem therapeutischen Wirkstoff vorgefüllt werden, z. B. mit einer immunmodulatorischen Substanz, mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere mit einer der hier genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen.
• Vorteilhafterweise ermöglicht die Verwendung der medizinischen Vorrichtung dem Benutzer der medizinischen Vorrichtung die Durchführung der Schritte (B), (Bi) und/oder des Schritts (C) einer der hier beschriebenen Ausführungsformen der Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung eines Patienten.
• Bei dem ersten, zweiten und/oder dritten therapeutischen Mittel kann es sich um eine immunmodulatorische Substanz handeln, vorzugsweise eine zytokinähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter eine interferonähnlich wirkende Substanz(en), eine interleukinähnlich wirkende Substanz(en) und/oder eine neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), eine IL 4-ähnlich wirkende Substanz(en), eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter IFN-γ, IL 4, BDNF und/oder IL-2.
• Das erste therapeutische Mittel kann eine immunmodulatorische Substanz sein, vorzugsweise eine erste immunmodulatorische Substanz.
• Das zweite therapeutische Mittel kann eine immunmodulatorische Substanz sein, vorzugsweise eine zweite immunmodulatorische Substanz.
• Der erste therapeutische Wirkstoff kann eine immunmodulatorische Substanz sein, vorzugsweise eine zweite immunmodulatorische Substanz.
• Gemäß einem Aspekt kann die Hautkonditionierungseinheit so konfiguriert sein, dass sie der Haut konditionierende Maßnahmen verabreicht, vorzugsweise zur Veränderung eines Hautzustands.
• Die Konditionierungsmaßnahmen können darin bestehen, dass der Haut des Subjekts, insbesondere der Hautoberfläche, Konditionierungsenergie zugeführt wird.
• Das Verabreichen von Konditionierungsmaßnahmen kann das Verabreichen einer Konditionierungsenergie und/oder das Verabreichen eines hautkonditionierendes Mittel s umfassen, wie bereits oben beschrieben.
• Eine Konditionierungsenergie kann Energie sein, die der Haut des Subjekts zur Veränderung des Hautzustandes verabreicht werden kann, wobei insbesondere die Veränderung des Hautzustandes ein Schritt eines der hierin beschriebenen Verfahren und/oder Ausführungsformen des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung sein kann.
• Zur Verabreichung der Konditionierungsmaßnahmen, insbesondere der Konditionierungsenergie, an die Haut kann das Medizinprodukt, insbesondere die Hautkonditionierungseinheit, eine mit der Hautkonditionierungseinheit elektrisch gekoppelte Energiequelle zur Bereitstellung von Energie zur Verabreichen von Konditionierungsmaßnahmen an die Haut mittels der Hautkonditionierungseinheit umfassen.
• Die Energiequelle kann eine elektrische Energiequelle, z. B. eine elektrochemische Energiequelle, oder vorzugsweise eine elektrische Batterie, und/oder einen mechanischen Energiespeicher, und/oder eine auf Reaktionswärme basierende Energiequelle, und/oder eine latente Wärmequelle umfassen. Das medizinische Gerät kann so konfiguriert sein, dass es eine austauschbare Energiequelle und/oder eine rekonfigurierbare Energiequelle, wie z. B. eine wiederaufladbare elektrische Batterie, umfasst.
• Vorteilhaft ist, dass durch die Verwendung der medizinischen Vorrichtung die Schritte eines der Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung durchgeführt werden können.
• Wie bereits erwähnt, kann das Verabreichen von Konditionierungsmaßnahmen an die Haut des Subjekts beispielsweise zu folgenden Wirkungen führen:
• - die Vasodilataion der Kapillaren in der Haut,
• - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
• - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut,
• - die erhöhte Temperatur auf der Haut,
• - vorzugsweise noch mehr,
• - das erhöhte Blutvolumen in der Haut,
• - der erhöhte sO₂ und/oder der erhöhte rHb in der Haut, und/oder
• - die erhöhte Temperatur auf der Haut.
• Vorzugsweise kann die Applikatoreinheit so konfiguriert sein, dass sie das erste therapeutische Mittel auf einen ersten Bereich der Haut des Subjekts aufträgt; und wobei die Hautkonditionierungseinheit so konfiguriert ist, dass sie die Menge an Konditionierungsmaßnahmen auf die Haut in einem zweiten Bereich der Haut des Subjekts aufträgt; und wobei die Hautkonditionierungseinheit in Bezug auf die Applikatoreinheit so konfiguriert und/oder angeordnet ist, dass für die assoziierte Verabreichung der Konditionierungsmaßnahmen und des ersten therapeutischen Mittels der erste Bereich nahe bei dem zweiten Bereich liegt oder sich zumindest teilweise mit diesem überlappt.
• Die assoziierte Verabreichung kann bedeuten, dass das medizinische Vorrichtung so konfiguriert ist, dass die jeweilige Verabreichung der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit eines der Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung eines Patienten erfolgreich unterstützen kann.
• Vorzugsweise entspricht der zweite Bereich der Haut dem Hautbereich [a], wie er in den hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens genannt wird. Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Hautfläche, insbesondere die Hautfläche [a], mutatis mutandis auch für die zweite Hautfläche, wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung genannt wird. Insbesondere versteht es sich, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Hautfläche, insbesondere die Hautfläche [a] in Bezug auf die Größe, Form, Überlappung und/oder die Flächensumme unabhängig und mutatis mutandis auf die zweite Hautfläche anwendbar ist, wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung erwähnt wird.
• Vorzugsweise entspricht der zweite Bereich der Haut dem Applikationsbereich [a], wie er in den hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens genannt wird. Wenn nicht anders erwähnt, gilt jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition des Applikationsbereichs, insbesondere des Applikationsbereichs [a], mutatis mutandis auch für den zweiten Hautbereich, wie er in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung genannt wird. Insbesondere versteht es sich, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition des Applikationsbereichs, insbesondere des Applikationsbereichs [a], in Bezug auf Größe, Form, Überlappung und/oder Flächensumme unabhängig und mutatis mutandis auf den zweiten Bereich der Haut anwendbar ist, wie er in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung erwähnt wird.
• Vorzugsweise entsprechen das erste Hautareal, das dritte Hautareal und das vierte Hautareal dem Hautareal [b], [b₁] und/oder [c], wie sie in den hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens genannt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Hautfläche, insbesondere die Hautfläche [b], [b₁] und/oder [c], unabhängig und mutatis mutandis auf die erste Hautfläche, die dritte Hautfläche und/oder die vierte Hautfläche anwendbar ist, wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung erwähnt werden. Insbesondere versteht es sich, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf die Hautfläche, insbesondere die Hautfläche [b], [b₁] und/oder [c] hinsichtlich der Größe, Form, Überlappung und/oder Flächensumme unabhängig und mutatis mutandis auf die erste Hautfläche, die dritte Hautfläche und/oder die vierte Hautfläche, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung erwähnt werden, anwendbar ist.
• Vorzugsweise entsprechen die erste Hautpartie, die dritte Hautpartie und die vierte Hautpartie der Hautpartie [b], [b₁] und/oder [c], wie sie in den hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens genannt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition in Bezug auf den Applikationsbereich, insbesondere den Applikationsbereich [b], [b₁] und/oder [c], unabhängig und mutatis mutandis auf den ersten Hautbereich, den dritten Hautbereich und/oder den vierten Hautbereich anwendbar ist, wie sie in jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung erwähnt werden. Insbesondere versteht es sich, dass jede hierin beschriebene Ausführungsform oder Definition des Applikationsbereichs, insbesondere des Applikationsbereichs [b], [b₁] und/oder [c] hinsichtlich Größe, Form, Überlappung und/oder Flächensumme unabhängig und mutatis mutandis auf den ersten Hautbereich, den dritten Hautbereich und/oder den vierten Hautbereich, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung erwähnt werden, anwendbar ist.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede der hier beschriebenen Ausführungsformen oder Definitionen, insbesondere in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens und/oder der medizinischen Anwendung, unabhängig und mutatis mutandis auf die in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnten Medizinprodukte anwendbar ist.
• Insbesondere ist, wenn nicht anders erwähnt, davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition für die:
• die immunmodulatorische(n) Substanz(en); die erste(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en); die zweite(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en); die dritte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en); die cytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en); die interferonähnlich wirkende(n) Substanz(en); die interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en); die neurotrophinähnlich wirkende(n) Substanz(en); die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); das (die) Zytokin(e); das (die) Interferon(e); das (die) Interleukin(e); das (die) Neutrophin(e); das IFN-γ; das IL-2; das IL-4; das BDNF; die verabreichten Mengen der immunmodulatorischen Substanz(en) wie die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en); das (die) Zytokin(e); das (die) Interferon(e); das (die) Interleukin(e); das (die) Neutrophin(e); das IFN-γ; das IL-2; das IL-4; das BDNF; das Energetisierungsmittel; das Heizmittel; die Konditionierungsenergie; die Wärme; das hautkonditionierende Mittel; die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung; das Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung; die erhöhte Konzentration der Substanz(en) und des/der hautkonditionierenden Mittels(e); die Hautfläche; die Anwendungsfläche; und/oder die Person,
insbesondere in Bezug auf das Verfahren und/oder die medizinische Verwendung, ist unabhängig und mutatis mutandis auf das medizinische Vorrichtung anwendbar.
• Der zweite Hautbereich kann den ersten Bereich zumindest teilweise umgeben und/oder der zweite Hautbereich kann operativ funktionell an den ersten Hautbereich angrenzen und/oder der zweite Hautbereich kann räumlich funktionell an den ersten Bereich angrenzen. Eine Grenze des zweiten Bereichs kann räumlich an eine Grenze des ersten Bereichs angrenzen.
• Der erste Hautbereich bezieht sich auf die Hautbereiche [b], [b₁] und/oder [c], vorzugsweise auf die Applikationsbereiche [b], [b₁] und/oder [c], je nach dem therapeutischen Mittel, das in dem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung eines Patienten verwendet wird.
• Der zweite Hautbereich bezieht sich auf den Hautbereich [a], vorzugsweise den Applikationsbereich [a], des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung.
• Mit anderen Worten, das medizinische Vorrichtung kann so konfiguriert sein, dass es das erste Therapeutikum in einem anderen Hautbereich verabreicht, als die Hautkonditionierungseinheit die Konditionierungsmaßnahmen verabreicht, wobei beide Hautbereiche zumindest teilweise aneinander angrenzen oder sich zumindest teilweise überlappen, so dass beide Bereiche in einem Abstand zueinander liegen, dass die jeweilige Verabreichung das medizinische Verfahren zur erfolgreichen medizinischen Behandlung unterstützt.
• Die medizinische Vorrichtung, die so konfiguriert ist, dass sie die konditionierenden Maßnahmen auf den zweiten Bereich der Haut und das erste therapeutische Mittel auf einen ersten Bereich verabreicht, wobei der erste Bereich und der zweite Bereich unterschiedlich sein können, kann die Verwendung und/oder die Konstruktion der medizinischen Vorrichtung verbessern. Insbesondere kann das medizinische Vorrichtung so konfiguriert sein, dass der zweite Bereich so angeordnet ist, dass er den ersten Bereich zumindest teilweise umschließt, wenn sich das medizinische Vorrichtung an der Hautoberfläche des Patienten befindet.
• Der Begriff „Haut“ wird verwendet, um einen betroffenen Hautbereich zu beschreiben.
• Vorzugsweise ist, wie bereits oben erörtert, in irgendeinem der hier beschriebenen Verfahren und/oder Ausführungsformen in Schritt (A) des Verfahrens die Haut ein Hautbereich [a], in Schritt (B) des Verfahrens die Haut ein Hautbereich [b], in Schritt (Bi) die Haut ein Hautbereich [b₁] und/oder in Schritt (C) die Haut ein Hautbereich [c].
• Zur Unterstützung der oben beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung ist das medizinische Vorrichtung so konfiguriert, dass die Applikatoreinheit das erste therapeutische Mittel auf den ersten Hautbereich verabreichen kann, der sich auf den Hautbereich [b] von Schritt (B) und/oder auf den Hautbereich [b₁] in Schritt (Bi) und/oder auf den Hautbereich [c] in Schritt (C) bezieht.
• Zusätzlich oder alternativ ist das medizinische Vorrichtung so konfiguriert, dass die Hautkonditionierungseinheit so konfiguriert ist, dass sie die Konditionierungsmaßnahmen auf den zweiten Bereich der Haut des Subjekts ausübt, der sich auf den Hautbereich [a] von Schritt (A) bezieht.
• Alternativ oder zusätzlich werden in irgendeiner der hier beschriebenen Verfahren zur Behandlungs und/oder Vorbeugung und/oder Ausführungsformen die Schritte (B), (B₁) und/oder (C) teilweise und/oder vollständig in demselben Hautbereich durchgeführt, in dem auch Schritt (A) durchgeführt wird, wobei das medizinische Gerät entsprechend konfiguriert ist.
• Die Definition und/oder die Beziehung der hier erwähnten Hautbereiche in Bezug auf das medizinische Vorrichtung sind dieselben, die bereits im Zusammenhang mit einem der hier beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung eines Patienten beschrieben wurden.
• Die assoziierte Verabreichung der Konditionierungsmaßnahmen und des ersten Therapeutikums kann bedeuten, dass das erste Hautareal und das zweite Hautareal räumlich und/oder zeitlich so aufeinander bezogen sind, dass es ein gemeinsames Hautareal gibt, in dem die am zweiten Hautareal verabreichten Konditionierungsmaßnahmen und das verabreichte Therapeutikum am ersten Hautareal wirksam werden. Insbesondere kann das gemeinsame Verabreichen der Konditionierungsmaßnahmen und des ersten Therapeutikums bedeuten, dass die Konditionierungsmaßnahmen und die Verabreichung des ersten Therapeutikums so verabreicht werden und/oder dass der erste Hautbereich und der zweite Hautbereich, wie sie durch eine Konfiguration der medizinischen Vorrichtung definiert sind, innerhalb der Haut des Subjekts synergistisch zusammenwirken können.
• Vorzugsweise kann die medizinische Vorrichtung einen ersten Applikator umfassen, der insbesondere ein Element der Applikatoreinheit ist; und wobei der erste Applikator so konfiguriert ist, dass er mit dem ersten Reservoir fluidisch gekoppelt ist; und wobei der erste Applikator so konfiguriert ist, dass er das erste therapeutische Mittel auf den ersten Bereich der Haut verabreicht.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung einen ersten Wirkstoffaktuator umfassen, der so konfiguriert ist, dass er den ersten therapeutischen Wirkstoff aus dem ersten Reservoir an den ersten Applikator liefert, und vorzugsweise ist der erste Wirkstoffaktuator so konfiguriert, dass er den ersten therapeutischen Wirkstoff auf die Haut des Subjekts verabreicht.
• Vorzugsweise kann die medizinische Vorrichtung ein zweites Reservoir umfassen, das so konfiguriert ist, dass es ein zweites therapeutisches Mittel speichert; und wobei das zweite Reservoir so konfiguriert ist, dass es mit dem ersten Applikator flüssigkeitsgekoppelt ist, um das zweite therapeutische Mittel an den ersten Hautbereich zu verabreichen; und wobei die Hautkonditionierungseinheit in Bezug auf den ersten Applikator so konfiguriert ist, dass für die assoziierte Anwendung der Konditionierungsmaßnahmen und des zweiten therapeutischen Mittels der erste Bereich nahe an dem zweiten Bereich der Haut liegt oder sich zumindest teilweise mit diesem überlappt; und wobei die Hautkonditionierungseinheit und der erste Applikator so konfiguriert sind, dass sie zusammenwirken, um die Menge des ersten therapeutischen Mittels mit einer Menge des zweiten therapeutischen Mittels und mit der Menge der Konditionierungsmaßnahmen auf die Haut des Subjekts zu verabreichen.
• Vorteilhafterweise kann die medizinische Vorrichtung mit einem ersten und einem zweiten Reservoir ein medizinisches Verfahren unterstützen, das einen Schritt zur Verabreichen eines ersten therapeutischen Mittels und einen Schritt zur Verabreichen eines zweiten therapeutischen Mittels umfasst. Der Schritt zur Verabreichung des zweiten therapeutischen Mittels kann der Schritt (B₁) oder (C) des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung eines Patienten sein.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung ein zweites Reservoir, das zur Aufnahme eines zweiten therapeutischen Mittels konfiguriert ist, das insbesondere ein Element der Applikatoreinheit ist; und einen zweiten Applikator, der insbesondere ein Element der Applikatoreinheit ist, umfassen; und wobei der zweite Applikator konfiguriert ist, um mit dem zweiten Reservoir fluidisch gekoppelt zu sein, und der zweite Applikator konfiguriert ist, um das zweite therapeutische Mittel an einen dritten Bereich der Haut zu verabreichen; und wobei die Hautkonditionierungseinheit in Bezug auf den ersten Applikator und den zweiten Applikator so konfiguriert ist, dass für eine assoziierte Anwendung der Konditionierungsmaßnahmen und des ersten therapeutischen Mittels und des zweiten therapeutischen Mittels der erste Bereich der Haut und der dritte Bereich der Haut nahe bei dem zweiten Bereich der Haut liegen oder sich zumindest teilweise mit diesem überlappen; und wobei die Hautkonditionierungseinheit und der erste Applikator und der zweite Applikator so konfiguriert sind, dass sie zusammenwirken, um die Menge des ersten therapeutischen Mittels mit einer Menge des zweiten therapeutischen Mittels mit der Menge der Konditionierungsmaßnahmen zu verabreichen.
• Vorteilhafterweise können durch mehrere Behälter mehrere therapeutische Wirkstoffe der Haut zugeführt werden, z.B. wenn die therapeutischen Wirkstoffe nicht stabil sind, wenn sie in einem Behälter gelagert werden und/oder wenn die Wirkstoffe nicht mischbar sind und/oder wenn die Wirkstoffe, wenn sie miteinander gemischt werden, eine spezielle medizinische Zulassung für die Anwendung benötigen und/oder um zu verhindern, dass die mindestens zwei Wirkstoffe während der Lagerung interagieren.
• Vorzugsweise kann die medizinische Vorrichtung ein drittes Reservoir, das zur Aufnahme eines dritten therapeutischen Mittels konfiguriert ist, das insbesondere ein Element der Applikatoreinheit ist; und einen dritten Applikator, der insbesondere ein Element der Applikatoreinheit ist, umfassen; und wobei der dritte Applikator mit dem dritten Reservoir fluidisch gekoppelt ist und der dritte Applikator zum direkten Kontakt mit einem vierten Bereich der Haut zur Verabreichung des dritten therapeutischen Mittels konfiguriert ist; und wobei die Hautkonditionierungseinheit in Bezug auf den ersten Applikator und den zweiten Applikator und den dritten Applikator so konfiguriert ist, dass für die assoziierte Anwendung der Konditionierungsmaßnahmen und des ersten therapeutischen Mittels und des zweiten therapeutischen Mittels und des dritten therapeutischen Mittels der erste Bereich der Haut und der dritte Bereich der Haut und der vierte Bereich der Haut nahe bei dem zweiten Bereich der Haut liegen oder sich zumindest teilweise mit diesem überlappen; und wobei die Hautkonditionierungseinheit und der erste Applikator und der zweite Applikator und der dritte Applikator so konfiguriert sind, dass sie zusammenwirken, um die Menge des ersten therapeutischen Mittels mit der Menge des zweiten therapeutischen Mittels mit einer Menge des dritten therapeutischen Mittels mit der Menge der Konditionierungsmaßnahmen zu verabreichen.
• Vorzugsweise kann der erste Applikator und/oder der zweite Applikator und/oder der dritte Applikator eine erste Nadelinjektionseinheit und/oder eine zweite Nadelinjektionseinheit und/oder eine dritte Nadelinjektionseinheit umfassen, um das erste therapeutische Mittel und/oder das zweite therapeutische Mittel und/oder das zweite therapeutische Mittel in eine Schicht des ersten Hautbereichs und/oder des dritten Hautbereichs und/oder des vierten Hautbereichs zu verabreichen.
• Die jeweilige Injektionseinheit kann eine jeweilige Spritzen-Nadel-Injektionseinheit umfassen, und vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung mittels des jeweiligen Applikators so konfiguriert werden, dass eine Tiefe der Injektion der Haut mittels der jeweiligen Nadel-Injektionseinheit und/oder Druck-Injektionseinheit einstellbar ist.
• Alternativ oder zusätzlich kann die jeweilige Nadelinjektionseinheit eine Vielzahl von Kanülen, insbesondere eine Anzahl von 20 bis 50 Kanülen, umfassen, die insbesondere als Mikronadel-Array ausgebildet sind.
• Vorzugsweise kann der erste Applikator und/oder der zweite Applikator und/oder der dritte Applikator eine erste topische Anwendungseinheit und/oder eine zweite topische Anwendungseinheit und/oder eine dritte topische Anwendungseinheit umfassen, um das erste therapeutische Mittel und/oder das zweite therapeutische Mittel und/oder das dritte therapeutische Mittel auf eine Schicht des ersten Hautbereichs und/oder des dritten Hautbereichs und/oder des vierten Hautbereichs zu verabreichen, wobei das erste therapeutische Mittel und/oder das zweite therapeutische Mittel und/oder das dritte therapeutische Mittel als eine topische Dosierung formuliert ist.
• Vorzugsweise umfasst der erste Applikator und/oder der zweite Applikator und/oder der dritte Applikator eine erste Druckinjektionseinheit und/oder eine zweite Druckinjektionseinheit und/oder eine dritte Druckinjektionseinheit zur Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels und/oder des zweiten therapeutischen Mittels und/oder des dritten therapeutischen Mittels an den ersten Hautbereich und/oder den dritten Hautbereich und/oder den vierten Hautbereich.
• Vorteilhafterweise können durch eine Vielzahl von Injektionseinheiten eine Vielzahl von therapeutischen Wirkstoffen durch eine Vielzahl von Applikatoren auf die Haut aufgebracht werden, z.B. wenn die therapeutische Vielzahl von Wirkstoffen nicht stabil ist, wenn sie in einem Reservoir gelagert wird und/oder wenn die Vielzahl von Wirkstoffen nicht mischbar ist und/oder wenn die Vielzahl von Wirkstoffen, wenn sie zusammen gemischt werden, eine spezielle medizinische Zulassung für die Anwendung benötigen würde.
• Vorzugsweise ist der jeweilige Applikator so gestaltet, dass die Nadelinjektionseinheit und/oder die topische Applikationseinheit und/oder die Druckinjektionseinheit jeweils austauschbar sind, insbesondere für hygienische Anforderungen an das Gerät.
• Vorzugsweise ist die jeweilige Nadelinjektionseinheit und/oder Druckinjektionseinheit so konfiguriert, dass sie die Menge des jeweiligen therapeutischen Mittels injiziert
  durch die Nadelinjektionseinheit senkrecht zu dem jeweiligen Bereich der Haut; und/oder durch die Druckinjektionseinheit senkrecht zu dem jeweiligen Bereich der Haut; und vorzugsweise, um die Menge des jeweiligen therapeutischen Mittels durch die Nadelinjektionseinheit in einem spitzen Winkel zu der Haut zu injizieren, wobei weiter vorzugsweise der spitze Winkel 5 Grad oder mehr bis 90 Grad oder weniger umfasst; und/oder vorzugsweise, um die Menge des jeweiligen therapeutischen Mittels durch die Druckinjektionseinheit in einem spitzen Winkel zu der Haut zu injizieren, wobei weiter vorzugsweise der spitze Winkel 30 Grad oder mehr bis 90 Grad oder weniger umfasst.
• Vorzugsweise ist die jeweilige Applikatoreinheit und/oder der jeweilige Applikator und/oder die jeweilige Nadelinjektionseinheit so konfiguriert, dass sie die Haut bis zu einer ausgewählten Tiefe durchdringen, um das jeweilige therapeutische Mittel in eine bestimmte Schicht der Haut zu injizieren.
• Vorzugsweise ist die jeweilige Applikatoreinheit und/oder der jeweilige Applikator und/oder die jeweilige Nadelinjektionseinheit so konfiguriert, dass sie die Haut des Subjekts bis zu einer ausgewählten Tiefe in der Haut durchdringen, die konfigurierbar ist.
• Vorzugsweise ist der jeweilige Applikator mittels eines jeweiligen Applikator-Aktuators so konfiguriert, dass er die Druckinjektionseinheit und/oder die Nadeleinsticheinheit so antreibt, dass sie die Haut des Subjekts bis zu der gewählten Tiefe durchdringen, wobei insbesondere der jeweilige Applikator-Aktuator in Bezug auf eine Eindringtiefe der Druckinjektionseinheit und/oder der Nadeleinsticheinheit konfigurierbar ist.
• Wenn die Eindringtiefe konfigurierbar ist, kann das medizinische Vorrichtung an die Bedürfnisse verschiedener Personen, die das medizinische Vorrichtung benutzen, angepasst werden, da z. B. die Dicke der Haut bei verschiedenen Personen unterschiedlich ist.
• Vorzugsweise ist der jeweilige Applikator so ausgestaltet, dass er die jeweilige Nadelinjektionseinheit und/oder topische Anwendungseinheit und/oder Druckinjektionseinheit umfasst; wobei insbesondere die jeweilige Nadelinjektionseinheit und/oder topische Anwendungseinheit und/oder Druckinjektionseinheit so ausgestaltet ist, dass sie austauschbar ist.
• Die oben erwähnte Austauschbarkeit der Geräte ermöglicht es, hygienische Richtlinien auf einfache Art und Weise zu befolgen.
• Vorzugsweise sind die Applikatoreinheit und die Hautkonditionierungseinheit als eine integrale Einheit ausgebildet, insbesondere von einem gemeinsamen Gehäuse umschlossen.
• Vorzugsweise sind eine Form und/oder eine Kontur und/oder Abmessungen des Gehäuses für eine Nutzung durch griffbehinderte Menschen ausgelegt. Zum Beispiel kann das Gehäuse sperrig geformt sein, um die Verwendung auf dem Schreibtisch zu ermöglichen, und/oder das Gehäuse kann mit einer Taille geformt sein, wobei der Durchmesser des Abfalls unter und einschließlich 3 cm ist und/oder die Form des Gehäuses kann eine Verwendung des Subjekts berücksichtigen, das behindert ist, die Finger zu schließen und/oder das behindert ist, eine erste zu bilden.
• Vorzugsweise umfasst das Verabreichen der Konditionierungsmaßnahmen:
• - Verabreichen einer Konditionierungsenergie; und/oder
• - Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels.
• Dies hat den Vorteil, dass das medizinische Vorrichtung an die spezifischen Bedürfnisse und/oder an die verschiedenen Personen, die das medizinische Vorrichtung bedienen, angepasst werden kann.
• Vorzugsweise kann das Verabreichen der Konditionierungsenergie ein Verabreichen einer Menge der Konditionierungsenergie an den zweiten Bereich der Haut bedeuten; und/oder ein Verabreichen einer Menge einer topischen Dosierung an den zweiten Bereich der Haut, die ein Verabreichen eines hautkonditionierendes Mittel s umfasst.
• Dies hat den Vorteil, dass das medizinische Vorrichtung an spezifische Bedürfnisse angepasst werden kann.
• Vorzugsweise kann die Hautkonditionierungseinheit eine Wärmequelleneinheit sein, die so konfiguriert ist, dass sie mit dem zweiten Hautbereich in Kontakt kommt; und die so konfiguriert ist, dass sie Wärme auf den zweiten Hautbereich überträgt, um Konditionierungsmaßnahmen zu verabreichen; und/oder
  eine elektromagnetische Strahlungsquelleneinheit, vorzugsweise eine Infrarot (IR)-Lichtquelleneinheit, die so konfiguriert ist, dass sie den zweiten Bereich mit Licht bzw. IR-Licht versorgt; und die so konfiguriert ist, dass sie das jeweilige Licht auf den zweiten Bereich der Haut überträgt, um Konditionierungsmaßnahmen zu verabreichen; und/oder eine insbesondere mechanische Hautbewegungseinheit, die so konfiguriert ist, dass sie mit dem zweiten Bereich der Haut in Kontakt kommt, um die Haut zu bewegen; und die so konfiguriert ist, dass sie mechanische Bewegung auf den zweiten Bereich der Haut überträgt, um Konditionierungsmaßnahmen zu verabreichen.
• Vorteilhafterweise kann das medizinische Vorrichtung durch die Verwendung der verschiedenen Hautkonditionierungseinheiten an die spezifischen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden. Insbesondere dann, wenn das medizinische Vorrichtung so konfiguriert ist, dass es in Bezug auf verschiedene Hautkonditionierungseinheiten, die untereinander ausgetauscht werden können, anpassbar ist.
• Vorzugsweise ist die Hautkonditionierungseinheit, insbesondere eine Heizeinheit, der medizinischen Vorrichtung austauschbar ausgebildet.
• Mittels einer austauschbaren Heizeinheit kann das Verabreichen der Konditionierungsmaßnahmen an den jeweiligen Bedarf angepasst werden, indem verschiedene Heizeinheiten verwendet werden, denen unterschiedliche Mengen an Konditionierungsmaßnahmen verabreicht werden.
• Vorzugsweise kann das medizinische Gerät ein Kontaktdetektionsmittel zur Überwachung der Nähe der Hautkonditionierungseinheit zur Haut enthalten:
• - zur Steuerung einer Veränderung des Hautzustandes; und/oder
• - zur Überwachung der Nähe der Applikatoreinheit zur Haut, zur Steuerung der Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels und/oder der Konditionierungsmaßnahmen an die Haut des Subjekts.
• Vorteilhafterweise können die Kontaktdetektionsmittel das medizinische Gerät in die Lage versetzen, einen korrekten und sicheren Betrieb des medizinischen Geräts zu kontrollieren.
• Die Kontaktdetektionsmittel können die Bereitschaft des medizinischen Geräts zur Injektion des entsprechenden therapeutischen Mittels überprüfen und/oder überwachen und/oder feststellen. Andere Sensorvorrichtungen können das Eindringen einer Injektionsnadel in die Haut überwachen und die Ausführung der injizierten Menge in die Haut kontrollieren.
• Der Kontaktdetektor kann sich innerhalb der Grundplatte des medizinischen Geräts befinden, um die Nähe der Haut des Subjekts zu erkennen.
• Das medizinische Vorrichtung kann so konfiguriert werden, dass es ein Signal erzeugt, wenn das medizinische Vorrichtung korrekt auf der Haut platziert ist. Das sichere und korrekte Eindringen der Injektionsnadel in die Haut kann vorzugsweise durch eine Impedanzmessung erfolgen, bei der ein Wert für die Impedanz zwischen der Nadel und einer Hautoberfläche bestimmt wird. Alternativ oder zusätzlich kann das Einstechen der Nadel in die Haut durch einen Infrarotsensor (1R) kontrolliert werden.
• Vorzugsweise basiert die Funktionalität des Kontakterkennungsmittels auf
• - ein elektrisches Detektionsprinzip; und/oder ein Impedanzdetektionsmittel; und/oder
• - auf einem kapazitiven Detektionsmittel; und/oder auf einem mechanischen Detektionsprinzip.
• Diese Kontrolle des Kontakts der medizinischen Vorrichtung mit der Haut kann die Sicherheit bei der Handhabung der medizinischen Vorrichtung während der Anwendung erhöhen.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung einen Temperatursensor zur Bestimmung einer verabreichten Menge an Konditionierungsmaßnahmen für die Haut durch Messung der Oberflächentemperatur der Haut umfassen; und wobei insbesondere die Hautkonditionierungseinheit den Temperatursensor umfasst;
• Vorteilhafterweise kann der Temperatursensor das kooperative Zusammenwirken von Hautpflegeeinheit und Applikatoreinheit ermöglichen, da insbesondere die Menge der Pflegemassnahmen erfasst werden kann, um eine vollständige Verabreichung der Pflegemassnahmen an die Haut zu überprüfen.
• Vorzugsweise kann die medizinische Vorrichtung einen zweiten Wirkstoffaktuator umfassen, der so konfiguriert ist, dass er den zweiten therapeutischen Wirkstoff aus dem zweiten Reservoir an den zweiten Applikator liefert; und/oder einen dritten Wirkstoffaktuator, der so konfiguriert ist, dass er den dritten therapeutischen Wirkstoff aus dem dritten Reservoir an den dritten Applikator liefert.
• Insbesondere wenn der Aktuator elektrisch angetrieben wird, ist die Anwendung der medizinischen Vorrichtung vorteilhaft einfach und leicht.
• Vorteilhaft ist, dass durch eine Vielzahl von Behältern eine Vielzahl von therapeutischen Wirkstoffen durch eine Vielzahl von Applikatoren auf die Haut aufgebracht werden kann, z.B. wenn die therapeutische Vielzahl von Wirkstoffen nicht stabil ist, wenn sie in einem Behälter gelagert wird und/oder wenn die Vielzahl von Wirkstoffen nicht mischbar ist und/oder wenn die Vielzahl von Wirkstoffen, wenn sie zusammen gemischt werden, eine spezielle medizinische Zulassung für die Anwendung benötigen würde.
• Vorzugsweise kann es sich bei dem ersten und/oder dem zweiten und/oder dem dritten Stellglied um dasselbe Stellglied handeln.
• Das Stellglied kann insbesondere ein handbetätigtes Stellglied sein.
• Vorzugsweise kann die medizinische Vorrichtung eine erste Dosierungseinheit und/oder eine zweite Dosierungseinheit und/oder eine dritte Dosierungseinheit umfassen, wobei die erste Dosierungseinheit und/oder die zweite Dosierungseinheit und/oder die dritte Dosierungseinheit mit dem ersten Applikator und/oder dem zweiten Applikator und/oder dem dritten Applikator gekoppelt ist; und/oder wobei insbesondere die erste Dosierungseinheit und/oder die zweite Dosierungseinheit und/oder die dritte Dosierungseinheit mit einem ersten Wirkstoffaktuator und/oder einem zweiten Wirkstoffaktuator und/oder einem dritten Wirkstoffaktuator gekoppelt ist; und/oder wobei die erste Dosiereinheit und/oder die zweite Dosiereinheit und/oder die dritte Dosiereinheit mit dem ersten Reservoir und/oder dem zweiten Reservoir und/oder dem dritten Reservoir gekoppelt ist, wobei die jeweilige Dosiereinheit zur Verabreichen einer jeweils spezifizierten Menge des ersten therapeutischen Wirkstoffs und/oder des zweiten therapeutischen Wirkstoffs und/oder des dritten therapeutischen Wirkstoffs an den jeweiligen Bereich der Haut konfiguriert ist.
• Vorzugsweise kann die jeweilige Applikatoreinheit so ausgestaltet sein, dass sie eine bestimmte Menge des jeweiligen Therapeutikums an die Haut abgibt, wobei die bestimmte Menge des jeweiligen Therapeutikums insbesondere durch die Dosiereinheit konfigurierbar ist.
• Vorzugsweise kann das Medizinprodukt, insbesondere mittels der jeweiligen Dosiereinheit, konfiguriert werden, um eine bestimmte Menge des jeweiligen Therapeutikums zu konfigurieren; und/oder wobei das Medizinprodukt, insbesondere mittels des jeweiligen Applikators, konfiguriert ist, um eine Eindringtiefe in die Haut des Subjekts mittels der jeweiligen Nadelinjektionseinheit und/oder der jeweiligen Druckinjektionseinheit zu konfigurieren; und/oder wobei das medizinische Vorrichtung konfiguriert ist, um eine bestimmte Menge zur Verabreichung der Konditionierungsmaßnahmen zu konfigurieren.
• Vorteilhafterweise ermöglicht es die Konfiguration der jeweiligen Mengen, das medizinische Gerät so zu konfigurieren, dass das Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung an die Bedürfnisse bestimmter Personen angepasst und/oder spezifiziert werden kann.
• Vorzugsweise ist das medizinische Gerät so konfiguriert, dass es in einem Speicherbereich des medizinischen Geräts eine bestimmte Eindringtiefe in die Haut des Subjekts mittels der jeweiligen Nadelinjektionseinheit und/oder einer Druckinjektionseinheit speichert; und/oder dass es in dem Speicherbereich des medizinischen Geräts eine bestimmte Menge des jeweiligen therapeutischen Wirkstoffs speichert, die bei jeder Verwendung des medizinischen Geräts verabreicht wird; und/oder wobei das medizinische Gerät vorzugsweise so konfiguriert ist, dass der Zugriff auf den Speicherbereich zur Änderung der jeweiligen gespeicherten Daten nur für autorisierte Personen möglich ist.
• Vorteilhafterweise kann der Zugriff auf den Speicherbereich auf bestimmte Benutzer der externen Geräte beschränkt werden, z. B. mittels eines geheimen Schlüssels und/oder durch eine Zugangsbeschränkung, um sicherzustellen, dass die korrekten spezifizierten Mengen vom medizinischen Gerät bereitgestellt werden.
• Vorzugsweise kann das medizinische Gerät ein Mittel zur drahtlosen Kopplung des medizinischen Geräts mit einem externen Gerät umfassen, um eine Signalkopplung, insbesondere basierend auf einem Bluetooth-Standard, zu ermöglichen, um die vorgegebene Menge zur Verabreichung des jeweiligen therapeutischen Mittels zu konfigurieren; und/oder um eine vorgegebene Menge zur Verabreichung der Konditionierungsmaßnahmen zu konfigurieren; und/oder um die jeweilige vorgegebene Tiefe einer Penetration der Haut des Subjekts mittels der jeweiligen Nadelinjektionseinheit und/oder der jeweiligen Druckinjektionseinheit unter Verwendung des externen Geräts zu konfigurieren.
• Vorteilhaft ist, dass dadurch der Zugriff auf das medizinische Vorrichtung zur Veränderung der vorgegebenen Mengen ausschließlich für Ärzte möglich ist.
• Vorzugsweise können die Mittel zur drahtlosen Kopplung so konfiguriert werden, dass der Zugang mittels eines externen Geräts über die drahtlose Kopplung auf bestimmte externe Geräte und/oder bestimmte Benutzer der externen Geräte beschränkt ist.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung so konfiguriert sein, dass das erste Reservoir und/oder das zweite Reservoir und/oder das dritte Reservoir austauschbar sind; und vorzugsweise ist das erste Reservoir und/oder das zweite Reservoir und/oder das dritte Reservoir als eine Kapsel oder eine Patrone oder eine Spritze oder eine Ampulle oder ein Fläschchen oder eine injizierbare Darreichungsform ausgeführt, vorzugsweise die injizierbare Darreichungsform, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Dies ermöglicht es dem Medizinprodukt, verschiedene injizierbare Darreichungsformen zu speichern, die bereits in der Spezifikation beschrieben sind.
• Vorzugsweise kann das erste Reservoir und/oder das zweite Reservoir und/oder das dritte Reservoir und dementsprechend das medizinische Gerät so konfiguriert werden, dass es in Bezug auf das jeweilige therapeutische Mittel nachfüllbar ist.
• Vorteilhafterweise ermöglicht ein nachfüllbares jeweiliges Reservoir, einem Subjekt das benötigte Arzneimittel in einer Menge zur Verfügung zu stellen, die ohne Verschlechterung gelagert werden kann. Dies ist besonders wichtig, wenn das verwendete Therapeutikum eine schlechte Stabilität aufweist. Alternativ oder zusätzlich kann das medizinische Vorrichtung so konfiguriert sein, dass das jeweilige Reservoir mit Hilfe einer elektrisch angetriebenen Spritze der medizinischen Vorrichtung nachgefüllt wird.
• Vorzugsweise kann das erste Reservoir und/oder das zweite Reservoir und/oder das dritte Reservoir und dementsprechend die Vorrichtung so konfiguriert sein, dass es sich um einen Mehrkammertyp einer Kapsel und/oder einer Patrone und/oder einer Spritze und/oder einer Ampulle und/oder eines Fläschchens und/oder einer injizierbaren Darreichungsform, vorzugsweise der injizierbaren Darreichungsform, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, zur getrennten Aufbewahrung von Komponenten des jeweiligen therapeutischen Mittels handelt.
• Ein solcher Mehrkomponententyp des jeweiligen Reservoirs kann so konfiguriert sein, dass er eine Flüssigkeit, insbesondere Wasser, umfasst, die einer pulverisierten Substanz zugeführt werden kann, wobei insbesondere die pulverisierte Substanz in einer lyophilisierten Form vorliegt, so dass die pulverisierte Substanz in einem Lösungsmittel aufgelöst werden kann, um die lyophilisierte Form der Substanz durch Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittels zu lösen oder zu rekonstituieren.
• Mit anderen Worten kann die Kapsel und/oder die Patrone und/oder die Spritze und/oder die Ampulle und/oder das Fläschchen und/oder die injizierbare Darreichungsform, vorzugsweise die injizierbare Darreichungsform, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, so konfiguriert werden, dass sie eine Zweikammerkonfiguration aufweist. Wobei das medizinische Gerät so konfiguriert ist, dass es für den Betrieb mit mindestens einem der verschiedenen Typen des jeweiligen Reservoirs geeignet ist.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung eine Energiequelle umfassen, die zumindest mit der Hautkonditionierungseinheit gekoppelt sein kann, um Konditionierungsenergie bereitzustellen, um mittels der Hautkonditionierungseinheit Konditionierungsmaßnahmen für den zweiten Bereich der Haut zu erzeugen und/oder zu verabreichen.
• Die Energiequelle kann eine elektrische Energiequelle zum Antrieb der verschiedenen Teilmodule der medizinischen Vorrichtung sein. Alternativ oder zusätzlich kann die Energiequelle auf elektrischer Energie und/oder Reaktionswärme und/oder latenter Wärme und/oder elektrochemischer Energie und/oder mechanischer Startenergie basieren, vorzugsweise mittels der Feder, die vorspannbar ausgebildet ist. Vorteilhafterweise kann die Energiequelle zum Antrieb des Aktuators und/oder zur Verabreichung der jeweiligen Therapeutika verwendet werden.
• Vorzugsweise kann die medizinische Vorrichtung einen Signalgenerator umfassen, der so konfiguriert ist, dass er zu Beginn der kooperativen Interaktion zwischen der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit und/oder während der kooperativen Interaktion zwischen der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit und/oder am Ende der kooperativen Interaktion zwischen der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit ein Signal erzeugt, vorzugsweise zur Steuerung einer Verwendung der Vorrichtung zur Verabreichen eines therapeutischen Mittels an einen ersten Bereich einer Haut.
• Bei der Anwendung der medizinischen Vorrichtung erhält der Benutzer eine Rückmeldung über die korrekte Anwendung und/oder eine fehlerhafte Leistung der medizinischen Vorrichtung.
• Wenn der Signalgenerator das Signal über eine Benutzerschnittstelle anzeigt, wie z. B. ein Balkendiagramm, kann die Anzahl der Balken auf dem Balkendiagramm den Benutzer des medizinischen Geräts über den Fortschritt bei der Durchführung der Schritte des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung informieren. Alternativ oder zusätzlich kann der Signalgenerator einen Countdown des Ablaufs des medizinischen Verfahrens anzeigen.
• Vorzugsweise kann der Signalgenerator so konfiguriert werden, dass er ein optisches Signal und/oder ein akustisches Signal und/oder ein drahtloses Signal erzeugt.
• Vorteilhafterweise können die vom medizinische Vorrichtung bereitgestellten Signale die sichere und korrekte Handhabung der medizinischen Vorrichtung durch eine Person erhöhen.
• Vorzugsweise kann der Signalgenerator so konfiguriert werden, dass er das Signal erzeugt, wenn das Kontaktdetektionsmittel, wie oben beschrieben, eine lose Nähe der Hautkonditionierungseinheit zur Haut feststellt; und/oder wobei der Signalgenerator so konfiguriert ist, dass er das Signal erzeugt, wenn das Kontaktdetektionsmittel, wie oben beschrieben, eine lose Nähe der Applikatoreinheit zur Haut feststellt.
• Vorzugsweise kann sich das Kontakterkennungsmittel in einer Grundplatte der medizinischen Vorrichtung befinden, wo auch die Hautpflegeeinheit und/oder die Applikatoreinheit angeordnet ist, um mit der Haut in Kontakt zu kommen.
• Alternativ oder zusätzlich kann der Signalgenerator so konfiguriert werden, dass er das Signal erzeugt, wenn die Schritte des Verfahrens korrekt durchgeführt wurden und/oder ein Fehler aufgetreten ist.
• Vorzugsweise kann die medizinische Vorrichtung einen Auslöser enthalten, der von außerhalb der Vorrichtung betätigt werden kann, um eine zusammenwirkende Verabreichung der Menge des ersten therapeutischen Mittels und/oder des zweiten therapeutischen Mittels und/oder des dritten therapeutischen Mittels mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Vorrichtung zu aktivieren.
• Dabei kann es sich beispielsweise um einen Einschalter handeln, der es dem medizinische Vorrichtung ermöglicht, mit der kooperativen Interaktion zu beginnen, wenn die Kontakterkennungseinrichtung feststellt, dass das medizinische Vorrichtung korrekt auf der Hautoberfläche gehandhabt wird.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung eine Markierungseinheit zum Aufbringen einer vorzugsweise entfernbaren Markierung auf einem der Hautbereiche, vorzugsweise dem zweiten Hautbereich, zur therapeutischen Anwendung enthalten.
• Kommt es während der Durchführung des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung zu einer Unterbrechung oder einem Abbruch, können die entstandenen entfernbaren Flecken dazu verwendet werden, das Verfahren fortzusetzen, indem die verbleibenden Schritte und/oder die verbleibende Zeit und/oder Teile des Verfahrens an derselben Hautstelle ausgeführt werden. Alternativ kann das Verfahren mit den entstandenen entfernbaren Flecken auch mit einem anderen Gerät fortgesetzt werden. Alternativ oder zusätzlich kann unter Verwendung der entfernbaren Markierungen das Verfahren und/oder Teile des Verfahrens an der gleichen Hautstelle mit dem medizinische Vorrichtung wiederholt werden.
• Vorzugsweise kann das medizinische Vorrichtung eine Strahlungsquelle enthalten, die so konfiguriert ist, dass sie auf die Nadelinjektionseinheit und/oder die Druckinjektionseinheit und/oder die topische Dosierungseinheit einwirkt, um die Einheiten zu sterilisieren, wobei die Strahlungsquelle vorzugsweise eine Quelle für ultraviolettes (UV) Licht ist.
• Vorteilhafterweise kann das medizinische Vorrichtung mit der Strahlungsquelle zur Sterilisation den Sterilisationszustand der medizinischen Vorrichtung für den medizinischen Gebrauch verbessern.
• Vorzugsweise kann es sich bei dem ersten therapeutischen Mittel und/oder dem zweiten therapeutischen Mittel und/oder dem dritten therapeutischen Mittel um eine oder mehrere immunmodulatorische Substanzen handeln, wobei es sich insbesondere bei dem ersten therapeutischen Mittel und dem zweiten therapeutischen Mittel und dem dritten therapeutischen Mittel um unterschiedliche therapeutische Mittel, vorzugsweise um unterschiedliche immunmodulatorische Substanzen, handelt.
• Gemäß einem Aspekt kann das medizinische Gerät so konfiguriert werden, dass die Hautkonditionierungseinheit des medizinischen Geräts so konfiguriert werden kann, dass sie von der Applikatoreinheit abnehmbar ist, und wobei die Hautkonditionierungseinheit so konfiguriert werden kann, dass sie unabhängig von der Applikatoreinheit arbeitet.
• Diese Ausgestaltung der medizinischen Vorrichtung ermöglicht es, die Hautkonditionierungseinheit der medizinischen Vorrichtung von der Applikationseinheit räumlich zu trennen, indem die Hautkonditionierungseinheit von der Applikationseinheit mechanisch und/oder elektrisch entkoppelt wird, um der Haut unter Verwendung der getrennten Hautkonditionierungseinheit Konditionierungsmaßnahmen zu verabreichen.
• Vorteilhafterweise können die resultierenden unterschiedlichen Teile der medizinischen Vorrichtung separat verwendet werden und/oder die resultierenden unterschiedlichen Teile können in unterschiedlichen Umgebungen gelagert werden, um die Lagerung zu optimieren.
• Es wird eine medizinische Vorrichtung vorgeschlagen, die so konfiguriert werden kann, dass sie für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt geeignet ist.
• Vorteilhaft ist, wenn das medizinische Vorrichtung zur Durchführung eines geeigneten Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung geeignet ist, kann ein Subjekt das Verfahren auf einfache und sichere Weise durchführen.
• Wie bereits oben erwähnt, wird ein Teilesatz (V) vorgeschlagen, der Folgendes umfassen kann
• - eine Applikationseinheit; und
• - eine Hautkonditionierungseinheit; und
• - gegebenenfalls ein Reservoir, das eine immunmodulatorische Substanz umfasst.
• Vorzugsweise ist das Reservoir so konfiguriert, dass es mit der Applikatoreinheit flüssigkeitsgekoppelt ist; und wobei die Hautkonditionierungs und/oder die Applikatoreinheit so konfiguriert sind, dass sie mechanisch und/oder elektrisch gekoppelt sind, um zusammenwirkend zu interagieren, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels mittels der Applikatoreinheit mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit auf eine Haut eines Subjekts zu verabreichen.
• Vorteilhaft ist, dass der Teilesatz es dem Patienten ermöglicht, das medizinische Vorrichtung direkt nach der Übergabe an den Patienten zu benutzen, da das jeweilige Therapeutikum anders gelagert werden kann als der Rest der medizinischen Vorrichtung, um die Lagerbedingungen für die verschiedenen Komponenten der medizinischen Vorrichtung zu optimieren. Dies kann besonders wichtig sein, um eine Verschlechterung des jeweiligen therapeutischen Wirkstoffs zu verhindern und/oder um die Sterilität, z. B. von Injektionsnadeln, zu gewährleisten und/oder um optimale Bedingungen für die Lagerung einer Energiequelle, z. B. einer Batterie oder eines Akkus, zu schaffen. So kann die Applikatoreinheit, die eine Energiequelle wie z.B. eine Batterie enthalten kann, wieder aufgeladen oder vor Kälte geschützt werden, die Hautpflegeeinheit mit dem therapeutischen Wirkstoff kann separat an einem kühlen Ort gelagert werden.
• Vorteilhafterweise ist das medizinische Vorrichtung so konfiguriert, dass die Hautkonditionierungseinheit der medizinischen Vorrichtung so konfiguriert werden kann, dass sie von der Applikatoreinheit abnehmbar ist, wie oben beschrieben, um die verschiedenen Einheiten entsprechend einer optimalen Bedingung der Umgebung der Lagerung zu speichern.
• Vorzugsweise umfasst der Teilesatz ein weiteres Reservoir, das eine weitere immunmodulatorische Substanz umfasst.
• Vorzugsweise umfasst der Teilesatz ferner einen Applikator, wobei der Applikator vorzugsweise eine Spritze und/oder eine Injektionsnadel und/oder eine Mikronadelanordnung umfasst.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede Ausführungsform oder Definition der Applikatoreinheit, der Hautkonditionierungseinheit, des Reservoirs und/oder der immunmodulatorischen Substanz, die hier in einer der verschiedenen Ausführungen der medizinischen Vorrichtung beschrieben wird, unabhängig und mutatis mutandis auf die Applikatoreinheit, die Hautkonditionierungseinheit, das Reservoir und/oder die immunmodulatorische Substanz anwendbar ist, wie für den Teilesatz (V) erwähnt.
• Vorzugsweise ist das medizinische Vorrichtung und/oder der Teilesatz (V), das bzw. der zur Verwendung in dem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt geeignet ist, um die folgenden Schritte des Verfahrens durchzuführen:
• einen Schritt (A), wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der folgenden Schritte ausgewählt ist, wobei mindestens einer der Schritte mittels einer Hautkonditionierungseinheit der medizinischen Vorrichtung und/oder der Teilesätze (V) ausgeführt wird:
  • (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
  • (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
  • (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
  • (A-3) ein erhöhtes sO₂ in der Haut und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut des Subjekts erzeugt;
  • (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
  • (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
  • (A-6) Verabreichen von Energie auf die Haut des Subjekts;
  • (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
  • (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts,
• und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst, und wobei mindestens einer der Schritte mittels einer Applikatoreinheit des medizinischen Geräts des medizinischen Geräts und/oder des Teilesatzes (V) ausgeführt wird:
  • (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
  • (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
• wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind.
• Die Verwendung einer der hier beschriebenen medizinischen Vorrichtungen und/oder eines der hier beschriebenen Kits von Teilen (V) wird in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt vorgeschlagen, das Folgendes umfasst einen Schritt (A), wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der folgenden Schritte ausgewählt ist, wobei mindestens einer der Schritte mittels einer Hautkonditionierungseinheit der medizinischen Vorrichtung und/oder der Teilesätze (V) ausgeführt wird:
• (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts;
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts;
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts;
• (A-3) ein erhöhtes sO₂ in der Haut und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut des Subjekts erzeugt;
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts;
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts;
• (A-6) Verabreichen von Energie auf die Haut des Subjekts;
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts,
und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst, und wobei mindestens einer der Schritte mittels einer Applikatoreinheit des medizinischen Geräts und/oder des Teilesatzes (V) ausgeführt wird:
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts,
wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) sich von der (den) in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) unterscheidet (unterscheiden)
• Vorteilhafterweise ermöglicht die Verwendung der medizinischen Vorrichtung und/oder des Teilesatzes (V) zur Durchführung des Verfahrens zur Behandlung und/oder Vorbeugung eines Subjekts eine einfache und sichere Durchführung des Verfahrens.
• 20 skizziert schematisch ein Blockdiagramm einer ersten Ausführungsform einer medizinischen Vorrichtung 100 mit einer Hautkonditionierungseinheit 110 und einer Applikatoreinheit 120. Die Hautkonditionierungseinheit 110 und die Applikatoreinheit 120 sind so konfiguriert, dass sie beispielsweise durch eine kooperativ zusammenwirkende Kopplung der Hautkonditionierungseinheit 110 und der Applikatoreinheit 120 auf die Haut 102 eines Patienten einwirken.
• 21 skizziert schematisch ein Blockdiagramm einer zweiten Ausführungsform des medizinischen Geräts 100 mit der Hautkonditionierungseinheit 110 und der Applikatoreinheit 120.
• Die Hautkonditionierungseinheit 110 und die Applikatoreinheit 120 sind so konfiguriert, dass sie mittels einer Steuereinheit 132, die Teil der Hautkonditionierungseinheit 110 ist, zusammenwirken, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels, das in einem ersten Reservoir 121 der Applikatoreinheit 120 gespeichert ist, mittels des ersten Applikators 126 mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels einer Wärmequelleneinheit 112, die Teil der Hautkonditionierungseinheit 110 ist, an die Haut 102 zu verabreichen. Daher ist die Steuereinheit 132 mit der Wärmequelleneinheit 112 und der Applikatoreinheit 120 und dem ersten Applikator 126 gekoppelt. Das erste Reservoir 121 ist mit dem ersten Applikator 126 fluidisch verbunden.
• 22 skizziert schematisch ein Blockdiagramm einer dritten Ausführungsform einer medizinischen Vorrichtung 100 mit einer Hautkonditionierungseinheit 110 und einer Applikatoreinheit 120. Die Hautkonditionierungseinheit 110 und die Applikatoreinheit 120 sind so konfiguriert, dass sie mittels der Steuereinheit 132 kooperativ zusammenwirken, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels, das in dem ersten Reservoir 121 gespeichert ist, mittels des ersten Applikators 126 mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Wärmequelleneinheit 112 der Hautkonditionierungseinheit 110 zu verabreichen. Die Steuereinheit 132 ist mit der Wärmequelleneinheit 112 und der Applikatoreinheit 120 und dem Applikatoraktuator 127 gekoppelt, der mit dem ersten Applikator 126 zur Betätigung des ersten Applikators 126 gekoppelt ist.
• Das erste Reservoir 121 des medizinischen Geräts 100 ist so konfiguriert, dass es den ersten therapeutischen Wirkstoff speichert. Das erste Reservoir 121 ist mit einem Aktuator 122 des ersten Reservoirs 121 gekoppelt, wobei der Aktuator 122 mit der Steuereinheit 132 gekoppelt ist, um eine Bereitstellung des ersten therapeutischen Mittels an den ersten Applikator 126 zu steuern. Darüber hinaus ist die Applikatoreinheit 120 konfiguriert, um das erste therapeutische Mittel mittels des ersten Applikators 126 auf die Haut 102 zu verabreichen, wobei der erste Applikator 126 der Applikatoreinheit 120 mit dem ersten Reservoir 121 der Applikatoreinheit 120 fluidisch gekoppelt ist. Der erste Applikator 126 ist mit einem Applikatoraktuator 127 gekoppelt, wobei der Applikatoraktuator 127 so konfiguriert ist, dass er den ersten Applikator 126 zur Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels an die Haut betätigt.
• 23 skizziert schematisch ein Blockdiagramm einer vierten Ausführungsform eines medizinischen Geräts 100 mit einer Hautkonditionierungseinheit 110, die zum Aufbringen von Konditionierungsmaßnahmen auf die Haut 102, vorzugsweise zur Veränderung eines Zustands der Haut 102, konfiguriert ist, und einer Applikatoreinheit 120.
• Die Hautkonditionierungseinheit 110 und die Applikatoreinheit 120 sind so konfiguriert, dass sie mittels der Steuereinheit 132 zusammenwirken, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels, das in einem ersten Reservoir 121 gespeichert ist, mittels eines ersten Applikators 126 mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels einer Wärmequelleneinheit 112 der Hautkonditionierungseinheit 110 zu verabreichen. Die Wärmequelleneinheit 112 ist so konfiguriert, dass sie einem zweiten Bereich der Haut 102 Wärme zuführt.
• Die Steuereinheit 132 ist mit einem Steuergerät 130 des medizinischen Geräts 100 gekoppelt und kann von diesem gesteuert werden. Die Steuereinheit 132 ist mit der Wärmequelleneinheit 112 und der Applikatoreinheit 120 sowie mit dem Applikatoraktuator 127, der mit dem ersten Applikator 126 gekoppelt ist, und mit der Dosiereinheit 123 gekoppelt, um eine kooperative Interaktion zwischen der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit zu erreichen, um das erste therapeutische Mittel mittels der Applikatoreinheit 120 in einer Menge eines ersten therapeutischen Mittels mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit 110 auf die Haut 102 eines Subjekts zu verabreichen.
• Die Steuereinheit 132 ist mit dem Aktuator 122 über eine Dosiereinheit 123 gekoppelt, die so konfiguriert ist, dass sie die Menge des ersten therapeutischen Wirkstoffs steuert, die auf die Haut aufgetragen wird. Daher ist die Dosiereinheit 123 mit dem Aktuator 122 des ersten Reservoirs 121 gekoppelt und kann mit dem ersten Reservoir 121 gekoppelt werden, wobei der Aktuator 122 mit der Steuereinheit 132 gekoppelt ist, um eine Bereitstellung des ersten therapeutischen Mittels an den ersten Applikator 126 zu steuern.
• Eine Energiequelle 118, die Teil der Hautkonditionierungseinheit 110 sein kann, ist mit der Wärmequelleneinheit 112 gekoppelt, wobei die Energiequelle 118 so konfiguriert ist, dass sie Energie zur Erzeugen von Wärme mittels der Wärmequelleneinheit 112 und/oder zur Bereitstellung von Energie zum Antrieb der Steuereinheit 132 und/oder des Steuergeräts 130 bereitstellt. Die Energiequelle 118 kann auch mit dem Aktuator 122 und dem Applikatoraktuator 127 sowie mit einer Dosiereinheit 123 zur Bereitstellung von Konditionierungsenergie gekoppelt sein.
• Das erste Reservoir 121 des medizinischen Geräts 100 ist so konfiguriert, dass es den ersten therapeutischen Wirkstoff speichert. Das erste Reservoir 121 ist mit dem Aktuator 122 gekoppelt, wobei der Aktuator 122 über die Dosiereinheit 123 mit der Steuereinheit 132 gekoppelt ist, um eine Bereitstellung des ersten therapeutischen Mittels an den ersten Applikator 126 zu steuern. Darüber hinaus ist die Applikatoreinheit 120 konfiguriert, um das erste therapeutische Mittel mittels des ersten Applikators 126 auf die Haut 102 zu verabreichen, wobei der erste Applikator 126 der Applikatoreinheit 120 mit dem ersten Reservoir 121 der Applikatoreinheit 120 fluidisch gekoppelt ist. Der erste Applikator 126 ist mit einem Applikatoraktuator 127 gekoppelt, wobei der Applikatoraktuator 127 so konfiguriert ist, dass er den ersten Applikator 126 zur Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels an einen ersten Bereich der Haut betätigt. Der Applikatoraktuator 127 ist mit der Steuereinheit 132 gekoppelt, um die Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels an die Haut des Subjekts zu steuern.
• Darüber hinaus ist die Hautkonditionierungseinheit 110 mittels der Heizeinheit 112 in Bezug auf die Applikatoreinheit 120 mittels des ersten Applikators 126 so konfiguriert, dass für die zugehörige Verabreichung der Konditionierungsmaßnahmen und des ersten Therapeutikums der erste Bereich nahe am zweiten Bereich liegt oder sich zumindest teilweise mit diesem überlappt.
• 24 skizziert schematisch ein Blockdiagramm einer fünften Ausführungsform eines medizinischen Geräts 100, das der vierten Ausführungsform entspricht, die in Bezug auf 23 gezeigt und beschrieben wird.
• Zusätzlich zur vierten Ausführungsform skizziert die fünfte Ausführungsform schematisch ein Kontaktdetektionsmittel 114, das Teil der Hautkonditionierungseinheit 110 ist, zur Überwachung der Nähe der Hautkonditionierungseinheit 110 mit der Oberfläche der Haut 102, das mit dem Steuergerät 130 gekoppelt ist. Auf diese Weise kann die Steuereinheit 130 sowohl eine kooperative Interaktion zwischen der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit zur Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels an die Haut 102 eines Subjekts als auch eine korrekte Handhabung des medizinischen Geräts 100 während der kooperativen Interaktion steuern. Zusätzlich umfasst die fünfte Ausführungsform der medizinischen Vorrichtung 100 einen Auslöser 119, wobei der Auslöser 119 so konfiguriert ist, dass er die kooperative Interaktion zwischen der Hautkonditionierungseinheit 110 und der Applikatoreinheit 120 startet, um einer Haut eines Subjekts eine Menge des ersten therapeutischen Mittels mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen zu verabreichen, wobei die Konditionierungsmaßnahmen in diesem Fall ein Verabreichen von Wärme an die Haut mittels der Heizeinheit 112 sind. Daher ist der Auslöser 119 mit dem Steuergerät 130 gekoppelt, wobei das Steuergerät 130 mit der Steuereinheit 132 gekoppelt ist. Zusätzlich kann der Auslöser 119 mit der Berührungserfassungseinrichtung 114 gekoppelt sein, insbesondere zur Unterbrechung der kooperativen Interaktion, falls das medizinische Vorrichtung 100 von einem Subjekt nicht korrekt gehandhabt wird.
• Die fünfte Ausführungsform des medizinischen Geräts 100 kann auch ein drahtloses Kopplungsmittel 116 umfassen, das mit dem Steuergerät 130 gekoppelt ist, um eine Signalkopplung mit einem externen Gerät zu ermöglichen, um eine bestimmte Eindringtiefe des ersten Applikators 126, der die Nadelinjektionseinheit umfassen kann, in die Haut 102 des Patienten zu konfigurieren und/oder um eine bestimmte Menge zur Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels an die Haut 102 zu konfigurieren und um eine bestimmte Menge an Konditionierungsmaßnahmen für die Haut 102 zu konfigurieren.
• In ist ein medizinisches Gerät 100 als sechste Ausführungsform schematisch skizziert.
• Das medizinische Vorrichtung 100 umfasst eine Hautkonditionierungseinheit 110, die mit Hilfe der Heizeinheit 112 in direkten Kontakt mit der Haut 102 eines Subjekts gebracht werden kann, und eine Applikatoreinheit 120.
• Die Heizeinheit 112 ist in Kontakt mit einem zweiten Bereich der Haut 102, wenn das medizinische Vorrichtung 100 in einer Betriebsposition ist, um Konditionierungsmaßnahmen in Form von Wärme auf die Haut 102 anzuwenden. Der zweite Bereich der Haut 102 ist dabei durch die Kontaktfläche zwischen der Heizeinheit 112 und der Haut 102 definiert.
• Die Heizeinheit 112 ist so konfiguriert, dass sie Konditionierungsmaßnahmen in Form von Wärme auf die Haut 102 ausübt, vorzugsweise um einen Zustand der Haut 102 zu verändern.
• Die Hautkonditionierungseinheit 110 ist mit einem Griff 200 versehen, um das medizinische Gerät 100 durch eine Person zu bedienen.
• Die Hautkonditionierungseinheit 110 ist so konfiguriert, dass sie einen direkten Kontakt der Heizeinheit 112 mit der Hautoberfläche mittels eines Kontakterkennungsmittels 114 überwacht, das mit einem Steuergerät 130 der Hautkonditionierungseinheit 110 zur Überwachung einer Annäherung der Hautkonditionierungseinheit 110 an die Haut 102 verbunden ist.
• Die Kontakterkennungseinrichtung 114 kann mit der Funktionalität eines elektrischen Schalters realisiert werden, wobei der Schalterbetätigungshebel des elektrischen Schalters so konfiguriert und an der Hautkonditionierungseinheit 110 angeordnet ist, dass er ausgelöst wird, wenn die Hautkonditionierungseinheit 110 mittels der Heizeinheit 112 die Oberfläche der Haut 102 korrekt kontaktiert.
• Die Hautkonditionierungseinheit 110 ist mit der Applikatoreinheit 120 über eine Gleitlagerverbindung 606 mechanisch gekoppelt, die es ermöglicht, die Applikatoreinheit 120 in eine Richtung senkrecht zur Haut 102 zu bewegen, wenn sich das medizinische Vorrichtung 100 in einer Betriebsposition auf der Oberfläche der Haut 102 befindet, d.h. die Hautkonditionierungseinheit 110 und eine Applikatoreinheit 120 sind so ausgebildet, dass sie zueinander bewegt werden können. Insbesondere wenn die Hautkonditionierungseinheit 110 mittels der Heizeinheit 112 auf der Hautoberfläche platziert ist, kann die Applikatoreinheit 120 näher an die Hautoberfläche bewegt werden, was durch die Steuereinheit 132 und/oder die Dosiereinheit 123 gesteuert werden kann.
• Die Hautkonditionierungseinheit 110 und die Applikatoreinheit 120 sind so konfiguriert, dass sie mittels der Steuereinheit 132 zusammenwirken, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels, das in dem ersten Reservoir 121 gespeichert ist, mittels des ersten Applikators 126 mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Wärmequelleneinheit 112 der Hautkonditionierungseinheit 110 zu verabreichen.
• Für diese kooperative Interaktion ist das medizinische Vorrichtung 100 so konfiguriert, dass durch manuelles Drücken des Aktuators 122 die Applikatoreinheit 120 relativ zur Hautkonditionierungseinheit 110 bewegt wird, um in Kontakt mit dem Auslöser 119 zu kommen, der als elektrischer Schalter konfiguriert ist, und wobei der Auslöser 119 elektrisch mit dem Steuergerät 130 gekoppelt ist, um das Verabreichen von Wärme auf die Haut 102 mittels der Heizeinheit 112 zu starten. Der Applikator 122 kann als Drehkörper mit einem Handhabungsknopf an einem Ende ausgebildet sein, und wobei der Drehkörper einen Kolben betätigt, der in einem Zylinder angeordnet ist, wobei die Zylinderwand so ausgebildet ist, dass sie das erste Reservoir bildet. Die Bewegung des Rotors als Bewegung des Applikators 122 innerhalb des Zylinders wird das erste therapeutische Mittel aus dem ersten Reservoir 121 herausdrücken.
• Die Heizeinheit 112 ist elektrisch mit dem Steuergerät 130 und mit der Energiequelle 118 gekoppelt, um die Heizeinheit 112 mit elektrischer Energie zu versorgen. Wenn ein neben der Hautoberfläche 102 angeordneter Temperatursensor, der hier nicht dargestellt ist, einen ausgewählten Anstieg der Temperatur der Hautoberfläche 102 feststellt und/oder wenn das Steuergerät 130 nach Ablauf einer bestimmten Betriebszeit der Heizeinheit 112 ein Freigabesignal an die Kopplungseinheit 132 erzeugt, wird die Schiebeverbindung 606 weiter freigegeben, so dass der erste Applikator 126 mittels einer Spritzennadel des ersten Applikators 126 in die Haut 102 eindringen kann. Die Kopplung 605 zwischen der Kopplungseinheit 132 und der Dosiereinheit 123 ist so konfiguriert, dass sie den Applikator noch weiter freigibt, wenn die Haut 102 durchdrungen ist, um durch eine damit verbundene Freigabe des Aktuators 122, die durch die Dosiereinheit 123 verursacht wird, das erste therapeutische Mittel, das in dem ersten Reservoir 121 gespeichert ist, an den ersten Applikator 126 mittels der Fluidkopplung 127 des ersten Applikators 126 und des ersten Reservoirs 121 zu liefern. Aufgrund der Flüssigkeitskopplung 127 kann das erste therapeutische Mittel auf die Haut des Subjekts aufgetragen werden.
• Bei dieser beschriebenen Ausgestaltung der medizinischen Vorrichtung 100 koppelt die Steuereinheit 132 die Wärmequelleneinheit 112 und die Applikatoreinheit 120 sowie den mit dem ersten Applikator 126 gekoppelten Applikatoraktuator 127 und die Dosiereinheit 123 zum kooperativen Zusammenwirken der Hautkonditionierungseinheit und der Applikatoreinheit, um einer Haut 102 eines Subjekts eine Menge eines ersten therapeutischen Wirkstoffs mittels der Applikatoreinheit 120 mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit 110 zu verabreichen.
• Ferner ist bei der beschriebenen Ausgestaltung die Steuereinheit 132 mit dem Aktuator 122 über die Dosiereinheit 123 gekoppelt, die dazu ausgebildet ist, die Menge des auf die Haut aufgetragenen ersten Therapeutikums zu steuern. Die Dosiereinheit 123 ist, wie beschrieben, mit dem Aktuator 122 des ersten Reservoirs 121 gekoppelt und koppelt sich mechanisch an das erste Reservoir 121 an, indem sie die Bewegung des Aktuators 122 begrenzt, der insbesondere als Drehkörper ausgebildet ist, der in Richtung der Haut 102 nach unten gedrückt werden kann.
• Mit anderen Worten, das erste Reservoir 121 des medizinischen Geräts 100 ist so konfiguriert, dass es das erste therapeutische Mittel speichert. Das erste Reservoir 121 ist mit einem Aktuator 122 gekoppelt, wobei der Aktuator 122 über die Dosiereinheit 123 mit der Steuereinheit 132 gekoppelt ist, um eine Bereitstellung des ersten therapeutischen Mittels für den ersten Applikator 126 zu steuern.
• Darüber hinaus ist die Applikatoreinheit 120 so konfiguriert, dass sie das erste therapeutische Mittel mittels des ersten Applikators 126 auf die Haut 102 aufbringt, wobei der erste Applikator 126 der Applikatoreinheit 120 mit dem ersten Reservoir 121 der Applikatoreinheit 120 fluidisch verbunden ist. Der erste Applikator 126 ist mit einem Applikatoraktuator 127 gekoppelt, wobei der Applikatoraktuator 127 so konfiguriert ist, dass er den ersten Applikator 126 zum Verabreichen des ersten therapeutischen Mittels an einen ersten Bereich der Haut betätigt.
• Der Aktuator 122 ist mechanisch mit einem Applikatoraktuator 127 gekoppelt, der mit der Steuereinheit 132 gekoppelt ist, um die Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels an die Haut des Subjekts in Form einer Bewegung des ersten Applikators 126 zum Eindringen in die Haut 102 mittels eines Nadelinjektors zu steuern, der Teil des Applikators 126 ist.
• Für die zugehörige Verabreichung der konditionierenden Maßnahmen und des ersten therapeutischen Wirkstoffs liegt der erste Bereich, der durch eine Umgebung des ersten Applikators 126 und/oder durch eine Umgebung des Nadelinjektors des ersten Applikators 126 definiert ist, nahe an oder überlappt sich zumindest teilweise mit dem zweiten Bereich der Haut, der hauptsächlich durch eine Kontaktfläche der Heizeinheit 112 und der Haut 102 des Subjekts definiert ist. Insbesondere kann der zweite Bereich der Haut als Ring ausgebildet sein, wobei der erste Applikator 126 in der Mitte des Rings zur zugehörigen Verabreichung angeordnet ist.
• Die medizinische Vorrichtung 100 kann so konfiguriert werden, dass die Hautkonditionierungseinheit 110 der medizinischen Vorrichtung 100 so konfiguriert werden kann, dass sie von der Applikatoreinheit 120 abnehmbar ist, und die Hautkonditionierungseinheit 110 kann so konfiguriert werden, dass sie unabhängig von der Applikatoreinheit 120 arbeitet.
• Die Gleitlagerverbindung 606 der medizinischen Vorrichtung 100 kann für eine Trennung der Hautkonditionierungseinheit 110 und der Applikatoreinheit 120 lösbar ausgebildet sein. Diese Ausgestaltung der medizinischen Vorrichtung 100 ermöglicht es, die Hautkonditionierungseinheit 110 der medizinischen Vorrichtung 100 von der Applikatoreinheit 120 räumlich zu trennen, indem die Hautkonditionierungseinheit 110 von der Applikationseinheit 120 mechanisch und/oder elektrisch entkoppelt wird, um der Haut 102 Konditionierungsmaßnahmen unter Verwendung der getrennten Hautkonditionierungseinheit 110 zu verabreichen.
• 26 skizziert schematisch eine siebte Ausführungsform einer medizinischen Vorrichtung 100, wobei die medizinische Vorrichtung 100 eine Hautkonditionierungseinheit, die zum Aufbringen von Konditionierungsmaßnahmen auf die Haut 102, vorzugsweise zur Veränderung eines Zustands der Haut 102, ausgebildet ist, und eine Applikatoreinheit umfasst, wobei die Elemente der Hautkonditionierungseinheit 110 und der Applikatoreinheit 120 wie oben erwähnt, jedoch räumlich verteilt in einem Gehäuse 200 der medizinischen Vorrichtung 100 angeordnet sind.
• Die Hautkonditionierungseinheit und die Applikatoreinheit sind so konfiguriert, dass sie durch ein Zusammenwirken des Betriebs der Heizeinheit 112, die so konfiguriert ist, dass sie einem zweiten Bereich der Haut 102 Wärme zuführt, und des Betriebs des ersten Applikators 126, der so konfiguriert ist, dass er einem ersten Bereich der Haut 102 ein erstes therapeutisches Mittel zuführt, mittels der Steuereinheit 130, 132 kooperativ zusammenwirken. So wird die Menge des ersten therapeutischen Mittels, die in dem ersten Reservoir 121 gespeichert ist, mittels des ersten Applikators 126 zusammen mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Wärmequelleneinheit 112 der Hautkonditionierungseinheit verabreicht.
• Dazu ist die Steuereinheit 132 mit einem Steuergerät 130 des medizinischen Geräts 100 gekoppelt und kann von diesem gesteuert werden. Die Steuereinheit 130, 132 ist elektrisch 603 mit der Wärmequelleneinheit 112 gekoppelt und 608 mit dem Applikatoraktuator 127 gekoppelt, der mechanisch mit dem ersten Applikator 126 gekoppelt ist, und die Steuereinheit 132 ist 602 mit einer Kontakterfassungseinrichtung 114 gekoppelt und auch mit der Pumpe 122 gekoppelt, und 609 mit einem Auslöser 119 gekoppelt und mit einer Benutzeranzeige 702 gekoppelt. Zusätzlich ist die Steuereinheit 130, 132 mit einem Speicherbereich 704 gekoppelt, und die Steuereinheit 130, 132 ist mit einem drahtlosen Kopplungsmittel 703 gekoppelt.
• Bei dieser Ausführungsform wird die Dosiereinheit durch zugehörige gespeicherte Daten im Speicherbereich 704 in Bezug auf eine konfigurierbare Menge des ersten therapeutischen Mittels, das der Haut verabreicht werden soll, und/oder auf eine konfigurierbare Einstellung für eine Eindringtiefe der Haut 102 durch den ersten Applikator 126 und/oder eine konfigurierbare Wärmemenge, die durch die Heizeinheit 112 bereitgestellt wird, realisiert.
• Das Steuergerät 130, 132 ist so konfiguriert, dass es die Heizeinheit 112 und den ersten Applikator so steuert, dass sie zusammenwirken, um der Haut des Subjekts die Menge des ersten therapeutischen Mittels mittels der Pumpe 122 und des Applikatoraktuators 127 mit einer Wärmemenge mittels der Heizeinheit 112 zu verabreichen.
• Der erste Applikator 126 ist so konfiguriert, dass er eine Menge des ersten therapeutischen Mittels mit einer Wärmemenge mittels der Heizeinheit 112 verabreicht, wobei der erste Applikator 126 bzw. die Pumpe 122 durch die Steuereinheit 130, 132 für ein kooperatives Zusammenwirken gesteuert wird.
• Das erste therapeutische Mittel wird von dem ersten Reservoir 121 mittels einer Pumpe 122 bereitgestellt, wobei der Eingang der Pumpe 122 mit dem ersten Reservoir 121 gekoppelt ist 607 und ein Ausgang der Pumpe 122 mit dem ersten Applikator 126 gekoppelt ist, um das erste therapeutische Mittel an den ersten Applikator 126 zu liefern.
• Mittels einer Energiequelle 118 wird die Pumpe 122 mit elektrischer Energie versorgt, ebenso das Steuergerät 130 mit der Steuereinheit 132, die Heizeinheit 112, der Applikatoraktuator 127 und ein Kontakterfassungsmittel 114. Die Energiequelle 118 ist mit einer elektrischen Verbindung zu einem externen Anschluss 701 ausgestattet, um aufgeladen zu werden.
• Das Kontakterfassungsmittel 114 ist zur Überwachung einer Annäherung der Heizeinheit 112 an die Hautoberfläche 102 ausgebildet, wobei das Kontakterfassungsmittel 114 mit dem Steuergerät 130, 132 gekoppelt ist 602. Dadurch kann das Steuergerät 130 sowohl eine kooperative Interaktion der Hautkonditionierungseinheit, die hier als die Heizeinheit 112 implementiert ist, mit dem ersten Applikator 126 und der Pumpe 122 zur Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels an die Haut 102 eines Subjekts steuern, als auch eine korrekte Handhabung der medizinischen Vorrichtung 100 während der kooperativen Interaktion steuern.
• Zusätzlich umfasst das medizinische Gerät 100 einen Auslöser 119, wobei der Auslöser 119 so konfiguriert ist, dass er die kooperative Interaktion zwischen der Heizeinheit 112 und dem ersten Applikator 126 und der Pumpe 122 startet, um eine Menge des ersten therapeutischen Wirkstoffs mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen auf die Haut eines Subjekts zu verabreichen, wobei die Konditionierungsmaßnahmen in diesem Fall ein Verabreichen von Wärme auf die Haut mittels der Heizeinheit 112 sind. Daher ist der Auslöser 119 mit dem Steuergerät 130, 132 gekoppelt.
• Diese Ausführungsform des medizinischen Geräts 100 umfasst auch ein drahtloses Kopplungsmittel 116, das mit dem Steuergerät 130, 132 gekoppelt ist, um eine signalmäßige Kopplung mit einem externen Gerät zu ermöglichen, um eine bestimmte Eindringtiefe des ersten Applikators 126, der eine Nadelinjektionseinheit umfassen kann, in die Haut 102 des Subjekts zu konfigurieren und/oder um eine bestimmte Menge zur Verabreichung des ersten therapeutischen Mittels an die Haut 102 zu konfigurieren und/oder um eine bestimmte Wärmemenge zu konfigurieren, die der Haut 102 zugeführt werden soll. Das bedeutet, dass die von der drahtlosen Kopplungsvorrichtung 703 ausgetauschten und/oder empfangenen Daten in dem Speicherbereich 704 zur Verwendung durch das Steuergerät 130, 132 gespeichert werden können. Das Benutzerdisplay 702 ist mit dem Steuergerät 130, 132 gekoppelt, um Informationen über die gespeicherten Daten im Speicherbereich 704 und/oder für Benutzeranweisungen hinsichtlich einer korrekten Verwendung des medizinischen Geräts 100 bereitzustellen. Der Zugriff auf den Speicherbereich 704 kann auf bestimmte externe Geräte und/oder auf bestimmte Benutzer der externen Geräte beschränkt werden.
• Die Ausdrücke „enthalten“ und „umfassen“ können austauschbar verwendet werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, bezieht sich der Ausdruck „die medizinischen Geräte“ auf jedes oder alle medizinischen Geräte, insbesondere auf das medizinische Gerät (100) und/oder (X), vor allem auf das medizinische Gerät (100), wie es in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird. Wenn nicht anders erwähnt, bezieht sich jede der hier im Plural beschriebenen Ausführungsformen mit Bezug auf die medizinischen Geräte unabhängig auf jedes der medizinischen Geräte, insbesondere das medizinische Gerät (100) und/oder (X), insbesondere das medizinische Gerät (100), wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Es versteht sich ferner, dass jede der unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf das medizinische Vorrichtung (100) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ genannten Ausführungsformen unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen der Medizinprodukte kombinierbar ist, insbesondere wie unter dem Gliederungspunkt „Im Hinblick auf eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ beschrieben.
• Im Falle einer unauflösbaren Inkonsistenz oder Diskrepanz zwischen den Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung (100) und/oder (X), wie sie in dieser Kurzbeschreibung „Im Hinblick auf das medizinische Vorrichtung (100) für eine der hier beschriebenen Ausführungsformen“ und an anderer Stelle in der Beschreibung, jedoch nicht in dieser Kurzbeschreibung, angegeben sind, ist davon auszugehen, dass die Ausführungsform in dieser Kurzbeschreibung bevorzugt wird. Die Ausdrücke „unauflösbare Inkonsistenz“ oder „unauflösbare Diskrepanz“ schließen keine alternativen Ausführungsformen ein.
• • Unabhängig davon kann jeder oder alle der Teilesätze, insbesondere die Teilesätze (1), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X), für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen
• Vorzugsweise werden in dem Teilesatz die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel in Form einer beliebigen pharmazeutisch akzeptablen Formulierung bereitgestellt, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukten und/oder injizierbaren Darreichungsformen. Vorzugsweise werden in dem Teilesatz die Substanz(en) und/oder das/die hautkonditionierende(n) Mittel in Form einer der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der topischen Darreichungsformen, der injizierbaren Darreichungsformen, der medizinischen Vorrichtungen oder einer beliebigen Kombination davon, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, bereitgestellt.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem Erregermittel um ein beliebiges Erregermittel, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird.
• Vorzugsweise umfassen die Teilesätze Partikel, insbesondere Partikel für die Arzneimittelabgabe. Bei den Partikeln handelt es sich vorzugsweise um die in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen genannten Partikel.
• In dem Teilesatz der Substanz(en) handelt es sich bei der Energiezufuhr vorzugsweise um ein Heizmittel, falls zutreffend. Vorzugsweise besteht das Teileset aus einer Gebrauchsanweisung, einem Handbuch oder einem Beipackzettel.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede hier beschriebene Ausführungsform oder Definition, insbesondere jede Ausführungsform oder Definition der Konditionierungsenergie, der Energiezufuhr oder der Heizmittel, die hier für den Schritt (A-6) beschrieben werden, unabhängig und mutatis mutandis auf die Energiezufuhr bzw. die Heizmittel anwendbar sind, wie sie in Bezug auf die Teilesätze erwähnt werden.
• Es wird ein Teilesatz (V) vorgeschlagen, der Folgendes enthalten kann
• - eine Applikationseinheit; und
• - eine Hautkonditionierungseinheit; und
• - gegebenenfalls ein Reservoir, das eine immunmodulatorische Substanz umfasst.
• Vorzugsweise ist das Reservoir so konfiguriert, dass es mit der Applikatoreinheit flüssigkeitsgekoppelt ist; und wobei die Hautkonditionierungs und/oder die Applikatoreinheit so konfiguriert sind, dass sie mechanisch und/oder elektrisch gekoppelt sind, um zusammenwirkend zu interagieren, um eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels mittels der Applikatoreinheit mit einer Menge von Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit auf eine Haut eines Subjekts zu verabreichen.
• Vorteilhaft ist, dass der Teilesatz es dem Patienten ermöglicht, das medizinische Vorrichtung direkt nach der Übergabe an den Patienten zu benutzen, da das jeweilige Therapeutikum anders gelagert werden kann als der Rest der medizinischen Vorrichtung, um die Lagerbedingungen für die verschiedenen Komponenten der medizinischen Vorrichtung zu optimieren. Dies kann besonders wichtig sein, um eine Verschlechterung des jeweiligen therapeutischen Wirkstoffs zu verhindern und/oder um die Sterilität, z. B. von Injektionsnadeln, zu gewährleisten und/oder um optimale Bedingungen für die Lagerung einer Energiequelle, z. B. einer Batterie oder eines Akkus, zu schaffen. So kann die Applikatoreinheit, die eine Energiequelle wie z.B. eine Batterie enthalten kann, wieder aufgeladen oder vor Kälte geschützt werden, die Hautpflegeeinheit mit dem therapeutischen Wirkstoff kann separat an einem kühlen Ort gelagert werden.
• Vorteilhafterweise ist das medizinische Vorrichtung so konfiguriert, dass die Hautkonditionierungseinheit der medizinischen Vorrichtung so konfiguriert werden kann, dass sie von der Applikatoreinheit abnehmbar ist, wie oben beschrieben, um die verschiedenen Einheiten entsprechend einer optimalen Bedingung der Umgebung der Lagerung zu speichern.
• Vorzugsweise umfasst der Teilesatz ein weiteres Reservoir, das eine weitere immunmodulatorische Substanz umfasst.
• Vorzugsweise umfasst der Teilesatz ferner einen Applikator, wobei der Applikator vorzugsweise eine Spritze und/oder eine Injektionsnadel und/oder eine Mikronadelanordnung umfasst.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist davon auszugehen, dass jede Ausführungsform oder Definition der Applikatoreinheit, der Hautkonditionierungseinheit, des Reservoirs und/oder der immunmodulatorischen Substanz, die hier in einer der verschiedenen Ausführungen der medizinischen Vorrichtung beschrieben wird, unabhängig und mutatis mutandis auf die Applikatoreinheit, die Hautkonditionierungseinheit, das Reservoir und/oder die immunmodulatorische Substanz anwendbar ist, wie für den Teilesatz (V) erwähnt.
• Wenn nicht anders erwähnt, bezieht sich der Ausdruck „die Teilesätze“ auf einen oder alle Teilesätze, insbesondere auf den Teilesatz (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X), insbesondere auf den Teilesatz (I), (II), (III), (IV) und/oder (V), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden. Wenn nicht anders erwähnt, ist es außerdem zu verstehen, dass sich jede der hier im Plural beschriebenen Ausführungsformen mit Bezug auf die Teilesätze unabhängig auf jeden der Teilesätze bezieht, insbesondere auf die Teilesätze (I), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X), insbesondere auf die Teilesätze (I), (II), (III), (IV) und/oder (V), wie sie in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden.
• Es versteht sich ferner, dass jede der unter der Randbemerkung „Im Übrigen unabhängig eine oder alle der Teilesätze, insbesondere die Teilesätze (1), (II), (III), (IV), (V) und/oder (X), für jede der hier beschriebenen Ausführungsformen“ genannten Ausführungsformen unabhängig anwendbar und/oder mit jeder der Ausführungsformen der Medizinprodukte kombinierbar ist, insbesondere wie unter der Randbemerkung „Was ferner unabhängig eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze für eine der hierin beschriebenen Ausführungsformen betrifft“ beschrieben.
• Weitere allgemeine Bemerkungen, Ausschlussklauseln, Ausführungsformen und Aspekte, die sich auf eine der hier und in der gesamten Beschreibung erwähnten Ausführungsformen beziehen, werden im Folgenden beschrieben.
• Vorzugsweise wird die entzündliche Erkrankung, die immunologische Erkrankung und/oder die autoimmunologische Erkrankung in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen nicht durch einen genetischen Zustand des Patienten verursacht.
• Vorzugsweise wird die entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen nicht durch ein Antigen verursacht.
• Vorzugsweise wird die entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen nicht durch ein Allergen, z. B. Bakterien, verursacht.
• Vorzugsweise umfasst die immunmodulatorische(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird/werden, keinen TNF- α (Tumornekrosefaktor alpha), TGFβ -(transformierender Wachstumsfaktor β), IL- 6 (Interleukin-6), IL- 7 (Interleukin7-) und/oder IL- 15 (Interleukin15-).
• Vorzugsweise handelt es sich bei der (den) immunmodulatorischen Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird (werden), nicht um eine endogene immunmodulatorische Substanz des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Zytokin(en) und/oder der/den zytokinähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht um ein endogenes Zytokin und/oder eine endogene zytokinähnlich wirkende Substanz des Subjekts, ein Fragment oder ein Derivat davon. Vorzugsweise umfassen das/die Zytokin(e) und/oder die zytokinähnlich wirkende(n) Substanz(en) nicht TGFβ, IL- 6, IL- 7 und/oder IL- 15.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Interferon(en) und/oder der/den interferonähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht um ein endogenes Interferon und/oder eine endogene interferonähnlich wirkende Substanz des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Interleukin(en) und/oder der/den Interleukin-ähnlich wirkenden Substanz(en), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, nicht um ein endogenes Interleukin und/oder eine endogene Interleukin-ähnlich wirkende Substanz des Subjekts, ein Fragment oder ein Derivat davon. Vorzugsweise umfasst das/die Interleukin(e) und/oder interleukinähnlich wirkende(n) Substanz(en) nicht IL- 6, IL- 7 und/oder IL- 15.
• Vorzugsweise handelt es sich bei dem/den Neurotrophin(en) und/oder der/den neurotrophinähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht um ein endogenes Neurotrophin und/oder eine endogene neurotrophinähnlich wirkende Substanz des Subjekts, ein Fragment oder ein Derivat davon.
• Vorzugsweise ist das IFN-γ und/oder die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht das endogene IFN-γ und/oder die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, der endogenen IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en) des Patienten, eines Fragments oder Derivats davon. Noch bevorzugter ist das endogene IFN-γ und/oder die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist das endogene IFN-γ und/oder die IFN-γ-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht um IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, isoliert ist/sind, noch bevorzugter dem in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, von IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, besonders bevorzugt dem in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, isoliert ist/sind. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IFN-γ und/oder IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IFN-γ und/oder IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht um die endogene(n) IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, der endogenen IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) des Patienten. Noch bevorzugter ist die endogene(n) IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist das endogene IL-2 und/oder die IL-2-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise handelt es sich bei der/den IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanz(en) in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen nicht um IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, noch bevorzugter einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, isoliert ist/sind, noch bevorzugter dem in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt. Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier wie oben definiert, besonders bevorzugt dem in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, isoliert ist/sind, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise verabreicht werden. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz bzw. sind solche isolierten IL-2 und/oder IL-2-ähnlich wirkenden Substanzen nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder werden nicht in einer wirksamen Menge verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise ist das IL-4 und/oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, nicht das endogene IL-4 und/oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von endogenem IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkender Substanz(en) des Patienten. Noch bevorzugter ist das endogene IL-4 und/oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 20.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 20.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist das endogene IL-4 und/oder die IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.000 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.000 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder die IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, ist/sind nicht IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon, das aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, isoliert ist/sind, besonders bevorzugt dem in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt. Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, weder durch Injektion noch auf irgendeine andere Weise, von IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, wie oben definiert, besonders bevorzugt dem Subjekt, wie in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definiert, isoliert ist/sind. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 20.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 20.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL-4 und/oder IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.000 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.000 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht der endogene BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en) des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, des endogenen BDNF und/oder der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz(en) des Patienten, eines Fragments oder Derivats davon. Noch bevorzugter ist der endogene BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 20.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 20.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist der endogene BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise ist der BDNF und/oder die BDNF-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon, das aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert ist/sind.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, von BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert ist/sind. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte BDNF und/oder BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 20.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 20.000 IU enthalten oder verabreicht, Noch bevorzugter ist ein solcher isolierter BDNF und/oder eine solche BDNF-ähnlich wirkende Substanz, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfassen eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von Cantharidin (2,-6Dimethyl4,-10dioxatricyclo-[5.2.1.02,6]decane3,5dione-), ein Fragment oder ein Derivat davon. Vorzugsweise ist das Cantharidin, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder wird nicht in einer wirksamen Menge verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 10 mg oder weniger, noch bevorzugter in einer Menge von 1 mg oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 10 mg, noch bevorzugter in einer Menge von null bis 1 mg.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von Glucocorticoid und/oder Glucocorticoid-Protein, einem Fragment oder Derivat davon. Noch bevorzugter ist Glucocorticoid und/oder Glucocorticoid-Protein, ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 100 mg oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 100 mg enthalten oder verabreicht. Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, des endogenen Glucocorticoids und/oder Glucocorticoid-Proteins des Patienten, eines Fragments oder Derivats davon. Noch bevorzugter ist das endogene Glucocorticoid und/oder Glucocorticoid-Protein des Patienten, ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 100 mg oder weniger, noch bevorzugter ist es nicht in einer Menge im Bereich von null bis 100 mg enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkenden Substanzen, einem Fragment oder Derivat davon. Noch bevorzugter ist TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkende Substanzen, ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkende Substanzen, ein Fragment oder ein Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auch nicht auf irgendeine andere Weise, der endogenen TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkenden Substanzen des Patienten, eines Fragments oder eines Derivats davon. Vorzugsweise sind die endogenen TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkenden Substanzen des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder werden nicht in einer Menge von 30.000 IU oder weniger verabreicht, noch bevorzugter sind sie nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder werden nicht in einer Menge verabreicht. Noch bevorzugter ist das endogene TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkende Substanzen, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng.
• Vorzugsweise umfassen eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, von TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkenden Substanzen, einem Fragment oder Derivat davon, das aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert ist/sind. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkende Substanz, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte TNF-α und/oder TNF-α-ähnlich wirkende Substanz, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng.
• Vorzugsweise umfassen eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkenden Substanzen, ein Fragment oder ein Derivat davon, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht das Verabreichen von TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkenden Substanzen, einem Fragment oder einem Derivat davon, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise. Noch bevorzugter ist TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkende Substanzen, ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkende Substanzen, ein Fragment oder ein Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von endogenen TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkenden Substanzen des Patienten, einem Fragment oder Derivat davon. Noch bevorzugter ist die endogene TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkende Substanz, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist der endogene TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkende Substanzen, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfassen eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, von TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkenden Substanzen, einem Fragment oder Derivat davon, das aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert ist/sind. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkende Substanz, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte TGF-β und/oder TGF-β-ähnlich wirkende Substanz, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von IL- 6 und/oder IL-6-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon. Noch bevorzugter ist IL-6 und/oder IL-6-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist IL- 6 und/oder IL-6-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von endogenem IL- 6 und/oder IL-6-ähnlich wirkender Substanz(en) des Patienten, einem Fragment oder Derivat davon. Vorzugsweise ist das endogene IL- 6 und/oder die IL-6-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder wird in einer Menge von 30.000 IU oder weniger verabreicht, noch bevorzugter ist es nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder wird in einer Menge verabreicht. Noch bevorzugter ist das endogene IL- 6 und/oder die IL-6-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng.
• Vorzugsweise umfassen einige oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, von IL- 6 und/oder IL-6-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert ist/sind. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL- 6 und/oder IL-6-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL- 6 und/oder IL-6-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon. Noch bevorzugter ist IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, der endogenen IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkenden Substanz(en) des Subjekts, eines Fragments oder Derivats davon. Noch bevorzugter ist die endogene(n) IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist die endogene(n) IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht. Vorzugsweise umfassen einige oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, von IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert ist/sind. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht worden. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL-7 und/oder IL-7-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon. Noch bevorzugter ist IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon, nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, der endogenen IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkenden Substanz(en) des Patienten, eines Fragments oder Derivats davon. Noch bevorzugter ist die endogene(n) IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist die endogene(n) IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, von IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkender Substanz(en), einem Fragment oder Derivat davon, die aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert ist/sind. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkende Substanz(en), ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge, noch bevorzugter in einer Menge von 30.000 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 30.000 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte(n) IL-15 und/oder IL-15-ähnlich wirkende(n) Substanz(en), ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von Insulin, einem Fragment oder Derivat davon. Noch bevorzugter ist Insulin, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 500 IU oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 500 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist Insulin, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise nicht in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auch nicht auf irgendeine andere Weise, des endogenen Insulins des Patienten, eines Fragments oder eines Derivats davon. Noch bevorzugter ist das endogene Insulin des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 500 IU oder weniger, noch bevorzugter ist es nicht in einer Menge im Bereich von null bis 500 IU enthalten oder verabreicht. Noch bevorzugter ist das endogene Insulin des Patienten, ein Fragment oder ein Derivat davon in einer wirksamen Menge enthalten oder wird in einer wirksamen Menge verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter wird es nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, von Insulin, einem Fragment oder einem Derivat davon, das aus einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert ist/sind. Vorzugsweise ist ein solches isoliertes Insulin, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder wird in einer Menge von 500 IU oder weniger verabreicht, noch bevorzugter ist es nicht in einer Menge im Bereich von null bis 500 IU enthalten oder wird in einer Menge verabreicht. Noch bevorzugter ist ein solches isoliertes Insulin, ein Fragment oder ein Derivat davon nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 1.500 ng oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 1.500 ng.
• Vorzugsweise umfassen eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, einer Körperflüssigkeit wie Blut, Serum, Exsudat, Lymphflüssigkeit, Wundflüssigkeit und/oder Blasenflüssigkeit. Noch bevorzugter ist eine solche Körperflüssigkeit eine Lymphflüssigkeit, Wundflüssigkeit und/oder Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin und/oder eine Cantharidin-Behandlung verursachten Lymphflüssigkeitsansammlung, Wundflüssigkeitsansammlung und/oder Blase gewonnen wird, noch bevorzugter eine Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin verursachten Blase gewonnen wird. Noch bevorzugter ist eine solche Körperflüssigkeit nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder wird in einer wirksamen Menge verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge im Bereich von 50 ml oder weniger, noch bevorzugter in einer Menge im Bereich von null bis 50 ml, noch bevorzugter in einer Menge von 10 ml oder weniger, noch bevorzugter in einer Menge im Bereich von null bis 10 ml, wobei sich die Menge vorzugsweise auf die unverdünnte Körperflüssigkeit vor einer möglichen Verdünnung bezieht. Der Ausdruck „Blut“ in Bezug auf Körperflüssigkeiten umfasst Vollblut, unbehandeltes Blut, mit gerinnungshemmenden Substanzen (z. B. EDTA, Heparin) behandeltes Blut, Blut für die Eigenbluttherapie usw. Der Ausdruck „Blut“ in Bezug auf Körperflüssigkeiten umfasst oder bezieht sich nicht auf PBMCs, wie sie in der vorliegenden Erfindung definiert sind.
• Vorzugsweise umfassen eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, einer endogenen Körperflüssigkeit eines Subjekts wie Blut, Serum, Exsudat, Lymphflüssigkeit, Wundflüssigkeit und/oder Blasenflüssigkeit. Noch bevorzugter handelt es sich bei der endogenen Körperflüssigkeit des Patienten um eine Lymphflüssigkeit, Wundflüssigkeit und/oder Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin und/oder eine Cantharidin-Behandlung verursachten Lymphflüssigkeitsansammlung, Wundflüssigkeitsansammlung und/oder Blase gewonnen wird, noch bevorzugter Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin verursachten Blase gewonnen wird. Noch bevorzugter ist die endogene Körperflüssigkeit eines solchen Subjekts nicht in einer wirksamen Menge enthalten oder wird in einer wirksamen Menge verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge im Bereich von 50 ml oder weniger, noch bevorzugter in einer Menge im Bereich von null bis 50 ml, vorzugsweise von 10 ml oder weniger, noch bevorzugter in einer Menge im Bereich von null bis 50 ml, wobei sich die Menge vorzugsweise auf die unverdünnte Körperflüssigkeit vor einer möglichen Verdünnung bezieht. Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C), weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise, einer Körperflüssigkeit wie Blut, Serum, Exsudat, Lymphflüssigkeit, Wundflüssigkeit und/oder Blasenflüssigkeit, wobei diese Körperflüssigkeit von einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, isoliert wird. Noch bevorzugter ist eine solche isolierte Körperflüssigkeit eine Lymphflüssigkeit, Wundflüssigkeit und/oder Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin und/oder eine Cantharidin-Behandlung verursachten Lymphflüssigkeitsansammlung, Wundflüssigkeitsansammlung und/oder Blase gewonnen wird, noch bevorzugter Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin verursachten Blase gewonnen wird. Noch bevorzugter wird eine solche isolierte Körperflüssigkeit nicht in einer wirksamen Menge, noch bevorzugter in einer Menge im Bereich von 50 ml oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 50 ml, vorzugsweise von 10 ml oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 10 ml enthalten oder verabreicht, wobei sich die Menge vorzugsweise auf die unverdünnte Körperflüssigkeit vor einer möglichen Verdünnung bezieht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in Schritt (B), Schritt (B i) und/oder Schritt (C), weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, von Exsudat, Lymphflüssigkeit, Wundflüssigkeit und/oder Blasenflüssigkeit, wie Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin verursachten Blase extrahiert wurde, in einer wirksamen Menge, bevorzugter in einer Menge im Bereich von 50 ml oder weniger, noch bevorzugter 10 ml oder weniger, noch bevorzugter in einer Menge im Bereich von null bis 10 ml, wobei sich die Menge bevorzugter auf das unverdünnte Körperexsudat, die Lymphflüssigkeit, die Wundflüssigkeit und/oder die Blasenflüssigkeit, wie Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin verursachten Blase extrahiert wurde, vor einer möglichen Verdünnung bezieht. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Exsudat, der Lymphflüssigkeit, der Wundflüssigkeit und/oder der Blasenflüssigkeit wie der Blasenflüssigkeit, die aus einer durch Cantharidin verursachten Blase extrahiert wird, um das endogene Exsudat, die Lymphflüssigkeit, die Wundflüssigkeit und/oder die Blasenflüssigkeit des Patienten.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in Schritt (B), Schritt (B₁) und/oder Schritt (C), weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise eine Substanz (Substanzen) als Wirkstoff(e), die nicht ähnlich oder identisch mit einem Peptid, Protein oder einem Fragment davon ist (sind), das (die) natürlich in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen oder einem Säugetier, vorkommt (vorkommen). Noch bevorzugter ist, dass diese Substanz(en) keine Aminosäuresequenzidentität mit irgendeinem Peptid, Protein oder irgendeinem Fragment davon aufweist (aufweisen), das in einem Wirbeltier, vorzugsweise einem Menschen oder einem Säugetier, noch bevorzugter in dem in einer der Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung definierten Subjekt, natürlich vorkommt, und zwar zu 85 % oder mehr, noch bevorzugter zu 90 % oder mehr, noch bevorzugter zu 95 % oder mehr, noch bevorzugter zu 97 % oder mehr, noch bevorzugter zu 98 % oder mehr, noch bevorzugter zu 99 % oder mehr und 100 % oder weniger. Vorzugsweise umfasst oder bezieht sich die Aminosäuresequenzidentität auf Substitutionen, Insertionen und/oder Deletionen von Aminosäureresten in Bezug auf das natürlich vorkommende Peptid, Protein oder ein Fragment davon. Noch bevorzugter ist, dass eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze keine Substanz(en), vorzugsweise in wirksamen Mengen, enthalten und/oder das Verfahren keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in Schritt (B) und/oder Schritt (C), umfasst, weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise, als Wirkstoff(e), der/die von einem oder mehreren Zytokinen, noch bevorzugter von einem oder mehreren mit dem Immunsystem- verbundenen Zytokinen, verschieden ist/sind. Noch bevorzugter ist diese(r) Stoff(e) nicht als Wirkstoff(e) in einer wirksamen Menge enthalten oder verabreicht, noch bevorzugter in einer Menge von 100 mg oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 100 mg enthalten oder verabreicht. Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, von Blutplättchen. Noch bevorzugter werden Blutplättchen nicht in einer wirksamen Menge, noch bevorzugter in einer Menge, vorzugsweise einer Gesamtmenge, von 3 · 10¹¹ Blutplättchen oder weniger, noch bevorzugter nicht in einer Menge im Bereich von null bis 3 · 10¹¹ Blutplättchen enthalten oder verabreicht.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in Schritt (B), Schritt (B₁) und/oder Schritt (C), weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder auf keine andere Weise eines Antigens, Autoantigens, Allergens a und/oder eines Fragments oder Derivats davon. Vorzugsweise ist das Antigen, Autoantigen, Allergen und/oder ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer Menge enthalten oder wird nicht in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um eine zytotoxische T- Zellreaktion auszulösen. Vorzugsweise ist das Antigen, Autoantigen, Allergen und/oder ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer Menge enthalten oder wird in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um eine zytotoxische T- Zellreaktion oder weniger auszulösen, noch bevorzugter ist es nicht in einer Menge im Bereich von Null bis zu einer Menge enthalten oder wird in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um eine zytotoxische T- Zellreaktion auszulösen. Bei einem solchen Antigen kann es sich beispielsweise um tumorassoziierte Antigene, Bakterien, Viren und/oder ein Fragment oder Derivat davon handeln. Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst keine Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C), weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise von Antigen-präsentierenden Zellen. Vorzugsweise sind die Antigen-präsentierenden Zellen nicht in einer Menge enthalten oder werden nicht in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um eine zytotoxische T-Zellantwort hervorzurufen. Noch bevorzugter ist, dass Antigen-präsentierende Zellen nicht in einer Menge enthalten sind oder verabreicht werden, die ausreicht, um eine zytotoxische T-Zell-Antwort oder weniger auszulösen, noch bevorzugter ist, dass sie nicht in einer Menge im Bereich von Null bis zu einer Menge enthalten sind oder verabreicht werden, die ausreicht, um eine zytotoxische T- Zell-Antwort auszulösen.
• Vorzugsweise umfasst eine oder alle der pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, und/oder das Verfahren, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, umfasst nicht die Verabreichung, vorzugsweise in wirksamen Mengen, vorzugsweise in Schritt (B), Schritt (Bi) und/oder Schritt (C), weder durch topische Anwendung, noch durch Injektion und/oder weder auf irgendeine andere Weise eines Toll- like receptor (TLR) und/oder eines Fragments oder Derivats davon. Vorzugsweise ist der TLR und/oder ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer Menge enthalten oder wird nicht in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um eine angeborene Immunitätsreaktion auszulösen. Noch bevorzugter ist TLR und/oder ein Fragment oder Derivat davon nicht in einer Menge enthalten oder verabreicht, die ausreicht, um eine Reaktion der angeborenen Immunität auszulösen, oder weniger, noch bevorzugter ist es nicht in einer Menge im Bereich von Null bis zu einer Menge enthalten oder verabreicht, die ausreicht, um eine Reaktion der angeborenen Immunität auszulösen.
• Vorzugsweise ist die Verabreichung in Schritt (B), (B1) und/oder (C) in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen nicht eine oder alle ausgewählt aus: oral, intravenös, intramuskulär, intrathekal, sublingual, bukkal, rektal, vaginal, okulär, nasal, anal und/oder über die Lunge, z. B. durch Inhalation.
• Vorzugsweise umfasst das in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen beschriebene Verfahren keinen Schritt, der eine oder alle der folgenden Verabreichungsarten erfordert: eine orale, intravenöse, intramuskuläre, intrathekale, sublinguale, bukkale, rektale, vaginale, okulare, nasale, anale Verabreichung und/oder eine Verabreichung über die Lunge, z. B. durch Inhalation.
• Vorzugsweise umfasst das Verfahren in keiner der hier beschriebenen Ausführungsformen eine Kultivierung und/oder Inkubation der PBMCs außerhalb des Körpers des Patienten. Vorzugsweise sind die PBMCs Blut-PBMCs und/oder isolierte PBMCs, noch bevorzugter isolierte PBMCs. Vorzugsweise handelt es sich bei den PBMCs um Lymphozyten, vorzugsweise um naive PBMCs, noch bevorzugter um naive Lymphozyten, noch bevorzugter um naive B-Zellen und/oder naive T-Zellen, noch bevorzugter um naive T-Zellen-.
• Vorzugsweise umfasst das Verfahren in keiner der hier beschriebenen Ausführungsformen eine Kultivierung und/oder Inkubation der PBMCs außerhalb des Körpers des Patienten:
• - für eine effektive Dauer; und/oder
• - für 1 Stunde oder mehr, noch bevorzugter 12 Stunden oder mehr, noch bevorzugter 1 Tag oder mehr, noch bevorzugter 3 Tage oder mehr, weiter bevorzugt 7 Tage oder mehr und 4 Wochen oder weniger, vorzugsweise 2 Wochen oder weniger; und/oder
• - bei 35 °C oder mehr, vorzugsweise bei 36 °C oder mehr, noch bevorzugter bei 37 °C oder mehr und vorzugsweise bei 50 °C oder weniger; und/oder
• - Verwendung eines Zellinkubators für eine effektive Dauer; und/oder
• - unter einer Atmosphäre mit einem im Vergleich zu Luft erhöhten CO₂ -Gehalt, vorzugsweise unter einer CO₂ -Atmosphäre von 1 % CO₂ oder mehr, besonders bevorzugt unter einer CO₂ -Atmosphäre von 5 % CO₂ oder mehr; und/oder
• - in Gegenwart von TGFβ -(transformierender Wachstumsfaktor β), zum Beispiel in einer Menge von etwa 50 pg/ml TGFβ -oder weniger (Pikogramm/Milliliter), von IL- 6 (Interleukin -6), von IL- 7 (Interleukin7-), von IL- 15 (Interleukin15-), von CD3 (Cluster of Differentiation 3) und/oder von CD28 (Cluster of Differentiation 28) in einer wirksamen Menge; und/oder
• - mit einem beliebigen Zellkulturmedium, wie serumfreiem -oder serumhaltigem -Medium, in wirksamen Mengen.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen schließt das Verfahren das Einfrieren von PBMCs nicht aus.
• Daher kann das Verfahren in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen einen Schritt des Einfrierens der PBMCs vor der Verabreichung umfassen, vorzugsweise bei -165 °C oder mehr, noch bevorzugter in flüssigem Stickstoff
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen schließt das Verfahren das Vormischen der PBMCs mit einer oder mehreren der immunmodulatorischen Substanz(en) vor der Verabreichung nicht aus, vorzugsweise 24 Stunden oder weniger, stärker bevorzugt 12 Stunden oder weniger, noch stärker bevorzugt 6 Stunden oder weniger, noch stärker bevorzugt 3 Stunden oder weniger, noch stärker bevorzugt 1,5 Stunden oder weniger vor der Verabreichung.
• Daher kann das Verfahren in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen einen Schritt des Mischens der PBMCs mit einer oder mehreren der immunmodulatorischen Substanz(en) vor der Verabreichung umfassen, vorzugsweise 24 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 12 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 6 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 3 Stunden oder weniger, noch bevorzugter 1,5 Stunden oder weniger vor der Verabreichung.
• Noch bevorzugter, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, überlappen sich die Hautfläche [b] und die Hautfläche [b₁] in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen nicht und/oder sie sind voneinander beabstandet oder die Überlappung ist minimiert. Noch bevorzugter ist, dass sich der Hautbereich [b], der überlappende Hautbereich [a]/[b] und/oder der überlappende Hautbereich [a]/[b]/[c] nicht überlappen und/oder dass sie von dem Hautbereich [b₁], dem überlappenden Hautbereich [a]/[b₁] und/oder den überlappenden Hautbereichen [a]/[b₁]/[c] beabstandet sind und/oder dass ihre Überlappung minimiert ist. Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, so durchgeführt, dass keine überlappende Hautfläche [b]/[b₁] gebildet wird oder die überlappende Hautfläche [b]/[b₁] minimiert wird.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird der Hautbereich [b], der überlappende Hautbereich [a]/[b] und/oder der überlappende Hautbereich [a]/[b]/[c], vorzugsweise der überlappende Hautbereich [a]/[b]/[c], des ersten Satzes von Schritten und der Hautbereich [b₁], überlappende Hautfläche [a]/[b₁] und/oder überlappende Hautfläche [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise überlappende Hautfläche [a]/[b₁]/[c], des zweiten Satzes von Schritten in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen nicht überlappen und/oder sie sind voneinander beabstandet oder die Überlappung ist minimiert. Noch bevorzugter, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, überlappen sich der Applikationsbereich [b] und der Applikationsbereich [b₁] nicht und/oder sie sind voneinander beabstandet oder die Überlappung ist minimiert. Noch bevorzugter ist es, dass sich der Applikationsbereich [b], der überlappende Applikationsbereich [a]/[b] und/oder der überlappende Applikationsbereich [a]/[b]/[c] nicht überlappen und/oder dass sie von dem Applikationsbereich [b₁], dem überlappenden Applikationsbereich [a]/[b₁] und/oder den überlappenden Applikationsbereichen [a]/[b₁]/[c] beabstandet sind und/oder dass ihre Überlappung in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen minimiert ist.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren so durchgeführt, dass kein überlappender Applikationsbereich [b]/[b₁] gebildet wird oder der überlappende Applikationsbereich [b]/[b₁] minimiert wird.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird der Applikationsbereich [b], der überlappende Applikationsbereich [a]/[b] und/oder der überlappende Applikationsbereich [a]/[b]/[c], vorzugsweise der überlappende Applikationsbereich [a]/[b]/[c], des ersten Satzes von Schritten und der Applikationsbereich [b₁], überlappender Applikationsbereich [a]/[b₁] und/oder überlappender Applikationsbereich [a]/[b₁]/[c], vorzugsweise überlappender Applikationsbereich [a]/[b₁]/[c], des zweiten Satzes von Schritten in irgendeiner der hierin beschriebenen Ausführungsformen nicht überlappen und/oder sie sind voneinander beabstandet oder die Überlappung ist minimiert.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (B₁) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, so durchgeführt, dass sich keine der Hautflächen [b] und die Hautflächen [b₁] überlappen und/oder sie voneinander entfernt sind oder die Überlappung minimiert ist. Vorzugsweise wird der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche und/oder sich überlappender Hautbereiche in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen angegeben.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, so durchgeführt, dass sich keine der Hautflächen [b] und die Hautflächen [b₁] überlappen und/oder sie voneinander beabstandet sind oder die Überlappung minimiert ist. Vorzugsweise ist der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche und/oder überlappender Hautbereiche, die in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt sind.
• Vorzugsweise, insbesondere wenn in Schritt (B) IL-4 und in Schritt (Bi) BDNF verabreicht wird, wird das Verfahren, wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, so durchgeführt, dass sich keine der Hautflächen [b] und die Hautflächen [b₁] überlappen und/oder voneinander beabstandet sind oder die Überlappung minimiert ist. Vorzugsweise wird der Abstand solcher beabstandeter Hautbereiche und/oder überlappender Hautbereiche in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen angegeben. Vorzugsweise wird in allen hier beschriebenen Ausführungsformen der Abstand solcher voneinander entfernter Hautbereiche und/oder überlappender Hautbereiche angegeben.
• Vorzugsweise sind die Haut und/oder Hautschicht(en) des Hautbereichs, insbesondere der Hautbereich [a], [b] und/oder gegebenenfalls [b₁] und/oder [c], wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, immunologisch inaktiv und/oder unbelastet, vorzugsweise zumindest teilweise, noch bevorzugter vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet und vorzugsweise räumlich entfernt von jedem Ort immunologischer Aktivität und/oder Belastung.
• Vorzugsweise sind die Haut und/oder die Hautschicht(en) des Hautbereichs, insbesondere die Applikationsbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c], wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, immunologisch völlig inaktiv und/oder unbelastet und räumlich von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Belastung, wie oben definiert, entfernt.
• Vorzugsweise sind die Haut und/oder Hautschicht(en) des Applikationsbereichs, insbesondere der Applikationsbereich [a], [b], [b₁] und/oder [c], wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, immunologisch inaktiv und/oder unbelastet, vorzugsweise zumindest teilweise, noch bevorzugter vollständig immunologisch inaktiv und/oder unbelastet und vorzugsweise räumlich entfernt von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Belastung.
• Vorzugsweise sind die Haut und/oder die Hautschicht(en) des Applikationsbereichs, insbesondere die Applikationsbereiche [a], [b], [b₁] und/oder [c], wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, immunologisch völlig inaktiv und/oder unbelastet und räumlich von jedem Ort der immunologischen Aktivität und/oder Belastung, wie oben definiert, entfernt.
• Vorzugsweise verursacht das in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnte hautkonditionierende Mittel keine allergische Reaktion bei dem Patienten.
• Vorzugsweise sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, injizierbaren Darreichungsformen, topischen Darreichungsformen, Medizinprodukte und/oder Teilesätze, wie sie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt werden, keine oder umfassen keine der folgenden Zusammensetzungen: eine orale, sublinguale und/oder bukkale Zusammensetzung, z. B, orale, sublinguale und/oder bukkale Zusammensetzung, z.B. eine Tablette, Dragee, Kautablette, trinkbare Lösung, intravenöse Zusammensetzung, intrathekale Zusammensetzung und/oder intramuskuläre Zusammensetzung, okulare Zusammensetzung, nasale Zusammensetzung, anale Zusammensetzung, z.B. Zäpfchen, oder eine Zusammensetzung zur Inhalation in die Lunge.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen ist der Ausdruck "zur Injektion geeignete Darreichungsform ", sofern nicht anders erwähnt, in seiner Bedeutung gleichbedeutend mit dem Ausdruck "injizierbare Darreichungsform ". Daher sind sie identisch zu interpretieren und können austauschbar verwendet werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, ist der Ausdruck „und/oder“ in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen gleichbedeutend mit dem Ausdruck „ausgewählt aus ..., ..., ..., ... oder einer beliebigen Kombination davon“ und soll alle möglichen Permutationen und Kombinationen sowie Äquivalente abdecken, die nicht ausdrücklich beschrieben sind. Daher ist z. B. „w, x, y und/oder z“ gleich zu interpretieren und kann austauschbar mit „ausgewählt aus w, x, y, z oder einer beliebigen Kombination davon“ verwendet werden. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich das „und/oder“ in einer Liste, in der die beiden letzten Glieder der Liste durch „und/oder“ oder „und“ oder „oder“ miteinander verbunden sind, auf alle Glieder der Liste. So sind beispielsweise „w, x, y und/oder z“, „w, x, y und z“ und „w, x, y oder z“ identisch zu interpretieren und können austauschbar mit „w und/oder x und/oder y und/oder z“, „w und x und y und z“ bzw. „w oder x oder y oder z“ verwendet werden. Wenn nicht anders angegeben, sind Ausführungsformen oder bevorzugte Ausführungsformen, die unter Bezugnahme auf eine Liste mit zwei oder mehr Merkmalen, die mit „und/oder“ verbunden sind, angegeben werden, so zu verstehen, dass sich die Ausführungsformen oder bevorzugten Ausführungsformen unabhängig voneinander auf jedes der Merkmale oder auf eine beliebige Kombination von zwei, mehreren oder allen in der Liste angegebenen Merkmalen beziehen.
• Wenn sich eine der hier beschriebenen Ausführungsformen auf eine Liste von Merkmalen bezieht, die mit „und/oder“ verbunden sind, ist es außerdem so zu verstehen, dass nur die auf die jeweilige Ausführungsform zutreffenden Merkmale zu berücksichtigen sind, während die von der Ausführungsform nicht abgedeckten Merkmale weggelassen werden müssen. Bezieht sich eine Ausführungsform beispielsweise auf die Schritte (A), (B), (Bi) und/oder (C) des Verfahrens, während das Verfahren, beispielsweise wie beansprucht, nur die Schritte (A) und (B) und/oder (C) umfasst, ist es so zu verstehen, dass die Ausführungsform mutatis mutandis so zu verstehen ist, dass sie sich nur auf die Schritte (A), (B) und/oder (C) bezieht.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen bedeutet das in Klammern angegebene „s“, wenn nicht anders erwähnt, z. B. in Ausdrücken wie „Substanz(en)“, „immunmodulatorische Substanz(en)“, „Zytokin(e)“, „Interferon(e)“, Interleukin(e)" und/oder „Neurotrophin(e)“ usw, bedeutet in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, dass es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln kann, z. B. eine oder mehrere Substanzen, eine oder mehrere immunmodulatorische Substanzen, ein oder mehrere Cytokine, ein oder mehrere Interferone, ein oder mehrere Interleukine, ein oder mehrere Neurotrophine usw., bzw. z. B. eine Vielzahl von Substanzen, eine Vielzahl von immunmodulatorischen Substanzen, eine Vielzahl von Cytokinen, eine Vielzahl von Interferonen, eine Vielzahl von Interleukinen, eine Vielzahl von Neurotrophinen usw.. Im Falle von mehr oder mehreren Substanzen, immunmodulatorischen Substanzen, Cytokinen, Interferonen, Interleukinen, Neurotrophinen usw. kann es sich bei diesen Substanzen, immunmodulatorischen Substanzen, Cytokinen, Interferonen, Interleukinen, Neurotrophinen usw. um unterschiedliche Substanzen, immunmodulatorische Substanzen, Cytokine, Interferone, Interleukine, Neurotrophine usw. handeln.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen ist das in Klammern angegebene „s“ in Ausdrücken wie „Substanz(en)“, „immunmodulatorische Substanz(en)“, „Zytokin(e)“, „Interferon(e)“, „Interleukin(e)“ und/oder „Neurotrophin(e)“ usw. ist in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen gleichbedeutend mit „eine oder mehrere immunmodulatorische Substanz(en)“, „eine oder mehrere Substanzen“, „eine oder mehrere immunmodulatorische Substanzen“, „ein oder mehrere Zytokine“, „ein oder mehrere Interferone“, „ein oder mehrere Interleukine“ und/oder „ein oder mehrere Neurotrophine“ usw., entsprechend. Im Falle mehrerer Substanzen, immunmodulatorischer Substanzen, Cytokine, Interferone, Interleukine, Neurotrophine usw. sind diese Substanzen, immunmodulatorischen Substanzen, Cytokine, Interferone, Interleukine, Neurotrophine usw. typischerweise voneinander verschieden. So heißt es beispielsweise, dass Zytokin(e) verabreicht werden. Dies kann austauschbar als Verabreichen eines oder mehrerer Zytokine gelesen werden, wobei im Falle mehrerer Zytokine die Zytokine voneinander verschieden sind, z. B. IFN-γ und IL-2 oder BDNF, IL-4 und IL-2. Im Falle mehrerer immunmodulatorischer Substanzen sind diese immunmodulatorischen Substanzen typischerweise voneinander verschieden. Mit anderen Worten, im Falle mehrerer Zytokine kann eine „Vielzahl von Zytokinen“ verabreicht werden, wobei die Zytokine der Vielzahl von Zytokinen voneinander verschieden sind.
• Darüber hinaus ist der Ausdruck „immunmodulatorische Substanz(en)“ in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen gleichbedeutend mit „eine oder mehrere immunmodulatorische Substanzen“. Im Falle mehrerer immunmodulatorischer Substanzen sind diese immunmodulatorischen Substanzen typischerweise voneinander verschieden. Mit anderen Worten, im Falle mehrerer immunmodulatorischer Substanzen kann eine „Mehrzahl immunmodulatorischer Substanzen“ in dem Verfahren, wie in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt, verabreicht werden, wobei die immunmodulatorischen Substanzen der Mehrzahl immunmodulatorischer Substanzen voneinander verschieden sind.
• In allen hier beschriebenen Ausführungsformen können die Begriffe „Temperatur auf der Haut“, „Temperatur der Haut“ und/oder „Hautoberflächentemperatur“ austauschbar verwendet werden, sofern nicht anders angegeben.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen können die Ausdrücke „Hautrötung“, „Hautrötung“, „Hautrötung“ und/oder „Hautoberflächenrötung“ austauschbar verwendet werden, sofern nicht anders erwähnt.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen ist der Ausdruck "Wärmecreme " oder "Wärmecreme ", sofern nicht anders erwähnt, in seiner Bedeutung gleichbedeutend mit dem Ausdruck "Wärmecreme ". Daher sind sie identisch zu interpretieren und können austauschbar verwendet werden.
• Wenn nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck „optional“ oder „wahlweise“ in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen, dass das nachfolgend beschriebene Ereignis, der Schritt oder der Umstand eintreten oder nicht eintreten kann und dass die Beschreibung sowohl Fälle umfasst, in denen ein solches Ereignis, ein solcher Schritt oder ein solcher Umstand eintritt, als auch Fälle, in denen er nicht eintritt.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen und/oder in der gesamten Spezifikation ist, wenn nicht anders erwähnt, mit „dem Verfahren“, dem „Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung“ oder dem „Verfahren, wie es in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird“ das „Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung eines Subjekts“ gemäß der vorliegenden Erfindung, wie hier beschrieben und/oder wie hier beschrieben, gemeint.
• Wenn nicht anders angegeben, ist „xxx oder mehr“ in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen gleichbedeutend mit dem Ausdruck „xxx oder mehr als xxx“. Daher sind sie identisch zu interpretieren und können austauschbar verwendet werden. So ist beispielsweise „1 % oder mehr“ in seiner Bedeutung gleichbedeutend mit „1 % oder mehr als 1 %“. Ebenso ist der Ausdruck „xxx oder weniger“, wie er in irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen erwähnt wird, in seiner Bedeutung gleichbedeutend mit dem Ausdruck „xxx oder weniger als xxx“. Daher sind sie identisch zu interpretieren und können austauschbar verwendet werden. Wenn nicht anders erwähnt, bezieht sich der Ausdruck „in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen“ oder „wie in einer der hierin beschriebenen Ausführungsformen erwähnt“ gegebenenfalls auf eine beliebige Ausführungsform der hierin beschriebenen medizinischen Anwendung, des Verfahrens, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, der injizierbaren Darreichungsformen, der topischen Darreichungsformen, der Medizinprodukte und/oder der Teilesätze.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen wird, wenn nicht anders erwähnt, die Reihenfolge der Verfahrensschritte so dargestellt, dass der Prozess leicht verständlich ist. Der Fachmann wird erkennen, dass die Verfahrensschritte auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden können, um das gleiche oder ein entsprechendes Ergebnis zu erzielen. Wenn nicht anders erwähnt, kann in diesem Sinne auch die Reihenfolge der Verfahrensschritte entsprechend geändert werden. Die Bezeichnung der Schritte mit (A), (B), (Bi), (C), (A-1), (A-2), (A-3), (A-4), (A-5), (A-6), (A-7) und (A-8) impliziert daher, wenn nicht anders erwähnt, keine Reihenfolge.
• Darüber hinaus sind in den hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung einige Merkmale mit Zahlenwörtern versehen, z. B. erste(r) immunmodulatorische Substanz(en), zweite(r) immunmodulatorische Substanz(en), erste Aktivierungseinheit, zweite Aktivierungseinheit, erstes Reservoir usw., um die Lesbarkeit zu verbessern oder die Zuordnung deutlicher zu machen, was jedoch, wenn nicht anders erwähnt, nicht bedeutet, dass bestimmte Merkmale in einer der hier beschriebenen Ausführungsformen vorhanden sind.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen schließt der Ausdruck „umfassend“, sofern nicht anders erwähnt, andere Elemente oder Schritte nicht aus.
• In irgendeiner der hier beschriebenen Ausführungsformen schließt der unbestimmte Artikel „a“ oder „an“, sofern nicht anders erwähnt, eine Mehrzahl nicht aus.
• Die bloße Tatsache, dass bestimmte Maßnahmen in verschiedenen abhängigen Patentansprüchen erneut genannt werden, bedeutet nicht, dass eine Kombination dieser Maßnahmen nicht vorteilhaft sein kann.
• Figurenliste
• Die beigefügten Zeichnungen, die zum weiteren Verständnis der Erfindung dienen und Bestandteil dieser Anmeldung sind, veranschaulichen Ausführungsformen und Wirkungen der Erfindung und dienen zusammen mit der Beschreibung dazu, das Prinzip der Erfindung zu erläutern.
• zeigt eine Draufsicht auf die Positionen der Orientierungsflächen O1 bis O4 und der entsprechenden Messflächen M1 bis M4 auf den Unterarmen der Versuchsperson einschließlich einer Skala auf dem Tisch. Die Orientierungs- und Messflächen wurden für die O2C-Messgeräte, die Messungen der Temperatur auf der Haut und der Hautrötung verwendet.
• ist ein Diagramm, das die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins (sO₂) in der Haut über die Zeit zeigt, die aus der O2C-Messung nach der örtlichen Anwendung eines Wärmekissens (M4) und ohne (M1 bis M3) gewonnen wurde. Die Tabelle zeigt die folgenden Werte a), b) und c) bei T(bp)_base vor dem Auflegen des Wärmekissens und zu den Zeitpunkten T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ nach dem Auflegen des Wärmekissens: a) Werte des sO₂ in Prozent (%), die durch O2C-Messung erhalten wurden; b) berechnete Änderung des sO₂ in %- Punkten unter Bezugnahme auf den bei T(bp)_base erhaltenen Wert; und c) verstrichene Zeit für T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ in Sekunden nach Entfernen des Wärmekissens von M4.
• ist ein Diagramm, das die relative Hämoglobinmenge (rHb) in der Haut zeigt, die im Laufe der Zeit gemessen wurde und aus der O2C-Messung stammt, und zwar nach örtlicher Anwendung eines Wärmekissens (M4) und ohne (M1 bis M3). Die Tabelle zeigt die folgenden Werte a), b) und c) bei T(bp)_base vor dem Auflegen des Wärmekissens und zu den Zeitpunkten T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ nach dem Auflegen des Wärmekissens: a) Werte des rHb in willkürlichen Einheiten (AU), die durch O2C-Messung erhalten wurden; b) berechnete Änderung des rHb in AU unter Bezugnahme auf den bei T(bp)_base erhaltenen Wert; und c) verstrichene Zeit für T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ in Sekunden nach Entfernen des Wärmekissens von M4.
• ist ein Diagramm, das den relativen Blutfluss (rFlow) in der Haut zeigt, der über die Zeit gemessen wurde und aus der O2C-Messung stammt, und zwar nach der örtlichen Anwendung eines Wärmekissens (M4) und ohne (M1 bis M3). Die Tabelle zeigt die folgenden Werte a), b) und c) bei T(bp)_base vor dem Auflegen des Wärmekissens und zu den Zeitpunkten T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ nach dem Auflegen des Wärmekissens: a) Werte des rFlow in willkürlichen Einheiten (AU), die durch O2C-Messung erhalten wurden; b) berechnete Änderung des rFlow in AU unter Bezugnahme auf den bei T(bp)_base erhaltenen Wert; und c) verstrichene Zeit für T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ in Sekunden nach Entfernen des Wärmekissens von M4.
• ist ein Diagramm, das die über die Zeit gemessene Blutflussgeschwindigkeit (Vel) innerhalb der Haut zeigt, die aus der O2C-Messung nach der örtlichen Anwendung eines Wärmekissens (M4) und ohne (M1 bis M3) gewonnen wurde. Die Tabelle zeigt die folgenden Werte a), b) und c) bei T(bp)_base vor dem Auflegen des Wärmekissens und zu den Zeitpunkten T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ nach dem Auflegen des Wärmekissens: a) durch O2C-Messung ermittelte Vel-Werte in willkürlichen Einheiten (AU); b) berechnete Vel-Änderung in AU unter Bezugnahme auf den bei T(bp)_base erhaltenen Wert; und c) verstrichene Zeit für T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ in Sekunden nach Entfernen des Wärmekissens von M4.
• 3A ist ein Diagramm, das die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins (sO₂) in der Haut zeigt, die über die Zeit gemessen wurde, erhalten durch O2C-Messung, bei topischer Anwendung einer Wärmecreme (M1), einer vergleichenden Verbindung (M4) und ohne Behandlung (M2 und M3). Die Tabelle zeigt die folgenden Werte a), b) und c) bei T(bc)_base vor dem Auftragen der Wärmecreme und zu den Zeitpunkten T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ nach dem Auftragen der Wärmecreme: a) Werte des sO₂ in Prozent (%), die durch O2C-Messung erhalten wurden; b) berechnete Änderung des sO₂ in %- Punkten mit Bezug auf den bei T(bc)_base erhaltenen Wert; und c) verstrichene Zeit für T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ in Sekunden nach Beendigung der Anwendung der Wärmecreme auf M1.
• ist ein Diagramm, das die relative Hämoglobinmenge (rHb) in der Haut zeigt, die im Laufe der Zeit gemessen wurde und aus der O2C-Messung stammt, wenn eine Wärmecreme (M1), ein Vergleichsmittel (M4) und keine Behandlung (M2 und M3) topisch aufgetragen wurden. Die Tabelle zeigt die folgenden Werte a), b) und c) bei T(bc)_base vor dem Auftragen der Wärmecreme und zu den Zeitpunkten T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ nach dem Auftragen der Wärmecreme: a) Werte des rHb in willkürlichen Einheiten (AU), die durch O2C-Messung erhalten wurden; b) berechnete Änderung des rHb in AU unter Bezugnahme auf den bei T(bc)_base erhaltenen Wert; und c) verstrichene Zeit für T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ in Sekunden nach Beendigung der Anwendung der Wärmecreme auf M1.
• ist ein Diagramm, das den relativen Blutfluss (rFlow) innerhalb der Haut zeigt, der im Laufe der Zeit gemessen wurde und aus der O2C-Messung gewonnen wurde, wenn eine Wärmecreme (M1), ein Vergleichsmittel (M4) und keine Behandlung (M2 und M3) topisch aufgetragen wurden. Die Tabelle zeigt die folgenden Werte a), b) und c) bei T(bc)_base vor dem Auftragen der Wärmecreme und zu den Zeitpunkten T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ nach dem Auftragen der Wärmecreme: a) Werte des rFlow in willkürlichen Einheiten (AU), die durch O2C-Messung erhalten wurden; b) berechnete Änderung des rFlow in AU unter Bezugnahme auf den bei T(bc)_base erhaltenen Wert; und c) verstrichene Zeit für T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ in Sekunden nach Beendigung der Anwendung der Wärmecreme auf M1.
• ist ein Diagramm, das die über die Zeit gemessene Blutflussgeschwindigkeit (Vel) innerhalb der Haut zeigt, die aus der O2C-Messung bei der topischen Anwendung einer Wärmecreme (M1), eines Vergleichspräparats (M4) und ohne Behandlung (M2 und M3) erhalten wurde. Die Tabelle zeigt die folgenden Werte a), b) und c) bei T(bc)_base vor dem Auftragen der Wärmecreme und zu den Zeitpunkten T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ nach dem Auftragen der Wärmecreme: a) Werte der Vel in beliebigen Einheiten (AU), die durch O2C-Messung erhalten wurden; b) berechnete Änderung der Vel in AU in Bezug auf den bei T(bc)_base erhaltenen Wert; und c) verstrichene Zeit für T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ in Sekunden nach Beendigung der Anwendung der Wärmecreme auf M1.
• zeigt den Aufbau und die räumliche Anordnung für die Messungen der Temperatur auf der Haut.
• ist ein Diagramm, das die Ausgangstemperatur auf der Haut im Laufe der Zeit ohne jegliche Behandlung bei M1 bis M4 zeigt. Angegeben ist T(t)_base, die bei 10,8 Minuten gemessen wurde. Außerdem ist eine thermische Ansicht der Arme der Testperson bei T(t)_base dargestellt.
• ist ein Diagramm, das die über die Zeit gemessene Temperatur auf der Haut zeigt, wobei eine örtliche Wärmezufuhr (Wärmekissen) an M4 verwendet wurde und an M1, M2 und M3 keine Wärme zugeführt wurde. Außerdem sind die Messzeitpunkte T(tp)_pad, T(tp)₁, T(tp)₂ und T(tp)₃ angegeben. T(tp)_pre steht für die Zeit vor der Wärmezufuhr, T(tp)_pad für die Zeit der Wärmezufuhr zu M4 mit Hilfe eines Kopfpolsters und T(tp)₁ bis T(tp)₃ für die Zeit danach. M1 bis M3 wurden unbehandelt gelassen.
• zeigt thermische Ansichten der Unterarme der Testperson zu den Messzeitpunkten T(tp)_pre, T(tp)_pad und T(tp)₁ bis T(tp)₃ wie in angegeben.
• ist ein Diagramm, das die Temperatur auf der Haut zeigt, die im Laufe der Zeit bei der topischen Anwendung einer Wärmecreme (M1), einer Vergleichssubstanz (M3) und ohne Behandlung (M2 und M4) gemessen wurde. Außerdem sind die Messzeitpunkte T(tc)_pre , T(tc)_DAC und T(tc)₁ bis T(tc)₉ angegeben: T(tc)_pre ist vor dem Auftragen der Vergleichszusammensetzung oder der Testzusammensetzung (Wärmecreme), T(tc)_DAC nach dem Auftragen der Vergleichszusammensetzung auf M3, und T(tc)₁ bis T(tc)₉ sind nach dem Auftragen der Wärmecreme auf M1. M2 und M4 wurden unbehandelt gelassen.
• zeigt thermische Ansichten der Unterarme der Testperson zu den Messzeitpunkten T(tc)_pre , T(tc)_DAC und T(tc)₁ bis T(tc)₉ wie in angegeben.
• zeigt ein Diagramm der anfänglichen CRP-Menge und der Entwicklung der CRP-Menge über einen Behandlungszeitraum von 53 Wochen in einem Subjekt mit rheumatoider Arthritis (Patient 1), einschließlich Kontrollen, Placebo, falscher und korrekter Behandlung.
• zeigt die Entwicklung der relativen CRP-Werte von Patienten mit rheumatoider Arthritis (Patienten 1, 2 und 4 bis 6) und Polyarthritis (Patient 9) über einen Zeitraum von bis zu 10 Behandlungswochen. Der anfängliche CRP-Wert ist jeweils auf 1 (100 %) gesetzt.
• zeigt ein Balkendiagramm der Entwicklung der CRP-Menge von drei Patienten, die an rheumatoider Arthritis leiden (Patienten 1, 2 und 4), nach einer Behandlung von bis zu 5 Wochen.
• zeigt ein Balkendiagramm der Entwicklung des CRP-Wertes nach einer Behandlung von bis zu 53 Wochen. Dargestellt sind alle Patienten mit rheumatoider Arthritis, bei denen CRP-Werte erhoben wurden.
• zeigt Fotos der rechten und linken Hand eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis leidet (Patient 2). Dargestellt ist der Ausgangszustand und die Verbesserung des Zustands nach 1, 2 und 45 Wochen Behandlung.
• zeigt ein Balkendiagramm der Entwicklung des HAQ-Scores eines Patienten (Patient 7), der an rheumatoider Arthritis und Synovitis leidet, über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen.
• zeigt ein Balkendiagramm der Entwicklung der CRP-Menge und des HAQ eines Patienten (Patient 9), der an Polyarthritis leidet, über einen Behandlungszeitraum von 19 Wochen.
• zeigt ein Diagramm der Entwicklung des BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) von zwei Patienten (Patient 11 und 12), die an ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) leiden, nach 10-wöchiger Behandlung.
• zeigt ein Balkendiagramm der Entwicklung des SHILD-Scores eines an Multipler Sklerose erkrankten Patienten (Patient 15) über einen Behandlungszeitraum von 4 Jahren.
• zeigt Fotos von den Augen eines Patienten (Patient 1), der an der Basedow-Erkrankung leidet, vor dem Ausbruch der Erkrankung, 2 Monate nach dem Ausbruch der Erkrankung und nach einer Behandlung von 10 bzw. 13 Monaten.
• zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines medizinischen Geräts.
• zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines anderen medizinischen Geräts.
• zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines weiteren Medizinprodukts.
• zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines weiteren medizinischen Gerätes.
• zeigt ein schematisches Blockdiagramm eines weiteren Medizinprodukts.
• zeigt eine schematische Skizze eines medizinischen Geräts.
• zeigt eine schematische Skizze eines anderen medizinischen Geräts.
• MATERIALIUN UND METHODEN
• 1. O2C - Sauerstoff zum Sehen
• Messung des Blutvolumens und des Blutflusses in der Haut
• (A) O2C - Methode und Ausrüstung
• Das Blutvolumen und der Blutfluss in den Hautkapillaren wurden mit der Technologie O2C („Oxygen to see“ der LEA Medizintechnik GmbH, Gießen, Deutschland, http://www.lea.de/deu/fro2chd.htm) gemessen.
• Die O2C-Untersuchung kombiniert die Gewebephotospektrometrie (ATS) mit der Laser-Doppler-Durchflussmessung (LDA; -Laser-Doppler-Anemometrie-). Die -Laser-Doppler-Anemometrie (LDA) ist ein optisches Messverfahren zur punktuellen Bestimmung von Geschwindigkeitskomponenten in Strömungen. Ein geteilter Laserstrahl kreuzt die Messstelle, wobei Interferenzstreifenmuster entstehen. Ein sich durch das Streifenmuster bewegendes Teilchen erzeugt ein Streulichtsignal, dessen Frequenz proportional zur Geschwindigkeitskomponente senkrecht zu den Interferenzstreifen ist und vom Lichtdetektor erfasst wird. Durch die Kombination von Laser-Doppler-Systemen mit unterschiedlichen Laserwellenlängen können alle Komponenten der Strömungsgeschwindigkeit erfasst werden. Neben der kapillarvenösen Sauerstoffsättigung und der Hämoglobinmenge kann gleichzeitig die Strömungsgeschwindigkeit in den Kapillaren bestimmt werden.
• Der größte Teil des kapillaren Blutvolumens der Haut sammelt sich im postkapillaren Venensystem. Daher konzentriert sich das O2C auf die Messung in diesem Bereich. In Bezug auf die Blutflussrichtung sind die Kapillaren der Haut dem postkapillaren Venensystem vorgelagert. Durch die Messung von Veränderungen im postkapillaren Venensystem können daher direkte Rückschlüsse auf Veränderungen in den Kapillaren der Haut gezogen werden. Eine mit O2C gemessene Zunahme des im postkapillären Venensystem gepoolten Blutvolumens resultiert aus einer Zunahme des Blutvolumens, das die Kapillaren verlässt und im postkapillären Venensystem ankommt (weitere Erläuterungen siehe unten). Ein solches erhöhtes Blutvolumen, das im postkapillaren Venensystem ankommt, kann auf eine Vasodilatation der Hautkapillaren zurückzuführen sein, die es ermöglicht, ein größeres Blutvolumen aufzunehmen, oder auf einen erhöhten Durchsatz durch die Hautkapillaren aufgrund eines beschleunigten Blutflusses oder einer Kombination aus beidem. Durch Messung des Blutvolumens im postkapillaren Venensystem und des Blutflusses im Hautgewebe ermöglicht das O2C daher die Bestimmung des Blutvolumens und des Blutflusses in den Hautkapillaren.
• Durch die Kombination von Laser-Doppler-Durchflussmessung und Gewebespektrometrie zur Messung misst das O2C insbesondere die Mikroperfusion des Gewebes anhand der folgenden Parameter:
• - Sauerstoffsättigung des Hämoglobins (sO₂) in %;
• - relative Hämoglobinmenge (rHb) in willkürlichen Einheiten (AU);
• - relativer Blutfluss (rFlow) in willkürlichen Einheiten (AU); und
• - Blutflussgeschwindigkeit (Vel) in willkürlichen Einheiten (AU).
• Eine Laser-Doppler-Verschiebung wird durch die Bewegung der Erythrozyten im Lumen der Kapillaren verursacht, die dann vom O2C-Gerät als Blutflussgeschwindigkeit (Vel) erfasst wird.
• Die Menge der Erythrozyten wird indirekt durch die Absorption des Hämoglobins ermittelt. Das emittierte weiße Licht registriert die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins (sO₂) und die relative Hämoglobinmenge (rHb). Die sO₂ wird durch die Farbe des Blutes bestimmt, der rHb wird durch die Absorption des weißen Lichtes im Gewebe angezeigt.
• Die Menge der Erythrozyten korreliert mit dem vorhandenen Blutvolumen. Das Blutvolumen in Kombination mit der Blutflussgeschwindigkeit (Vel) ergibt den Gesamtblutfluss (rFlow).
• Für die O2C-Messung wurden sowohl Weißlicht mit einer Wellenlänge von 500-630 nm als auch Laserlicht mit einer Wellenlänge von 830 nm verwendet.
• Das für die Messungen in der vorliegenden Erfindung verwendete O2C-Gerät hatte die Seriennummer SN: 306-069-18 des Herstellers und wurde gemäß dem Herstellerhandbuch „O2C Handbuch für Softwarevariante V40“, G2C-Handbuch-12-01-de-01-20191206, LEA Medizintechnik GmbH, www.LEA.de, verwendet, sofern nicht anders angegeben. Für dieses O2C-Gerät sind verschiedene Arten von Sonden erhältlich. Abhängig von der emittierten Lichtwellenlänge sowie dem Abstand zwischen Beleuchtungs- und Detektionspunkt (Separation genannt) werden unterschiedliche Gewebetiefen ausgewertet. Für die Messungen wurden vier Sonden des Typs LFx81 mit einer Hauptarbeitstiefe von 2 mm verwendet. Die O2C-Messungen wurden am 22. Dezember 2021 an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Universitätsklinikum Erlangen, Abteilung für Gefäßchirurgie durchgeführt.
• (B) O2C - Einrichtung und Bedingungen für die Messung
• Die Haut einer Testperson, an der die Messung durchgeführt wurde, wurde etwa 5 Stunden vor Beginn der Messung gereinigt und mit Handseife gewaschen. Nach dem Waschen wurden keine Substanzen wie Cremes, Lotionen, Ole usw. auf die Haut aufgetragen. Die Versuchsperson wurde auf einen Stuhl gesetzt, wobei die Unterarme in einer ruhigen Position auf einem Tisch davor lagen. Blutdruck und Puls wurden überwacht und blieben ohne Veränderungen konstant. Die Messung wurde an beiden Unterarmen der Testperson durchgeführt. Die Haut der beiden Unterarme wurde mit einem Alkoholtupfer gereinigt. Auf jedem Unterarm wurden mit einem Eyeliner-Stift zwei Kreise mit einem Durchmesser von etwa 3 cm gezeichnet, um die jeweiligen Orientierungsbereiche O1, O2, O3 und O4 optisch hervorzuheben ( ). Für die Messungen wurden vier der oben beschriebenen -Sonden des Typs LFx81 verwendet. In jedem Orientierungsbereich O1 bis O4 wurde jeweils eine Sonde platziert und fixiert, um die Daten eines entsprechenden Messbereichs M1, M2, M3 und M4 zu erhalten. Der Messbereich ist kleiner als der entsprechende Orientierungsbereich und befindet sich innerhalb dieses Bereichs ( ). Da der Blutfluss leicht durch Druck beeinflusst wird, wurden die Sonden so auf dem Gewebe angebracht, dass kein Druck ausgeübt oder der venöse Rückfluss beeinflusst wurde. Die Sonden wurden mit den von LEA Medizintechnik gelieferten transparenten doppelseitigen Klebefolienstreifen auf der Hautoberfläche befestigt.
• Die Versuchsperson wurde angewiesen, sich während der gesamten Dauer der Messung, die ebenfalls überwacht wurde, nicht zu bewegen oder die Muskeln in den Armen anzuspannen.
• Die Messung des Hämoglobinspiegels und der Sauerstoffsättigung erfordert eine Abschirmung vor Licht. Es wurde darauf geachtet, dass sich keine stark modulierten Lichtquellen (z.B. Bestrahlung mit Neonröhren) in unmittelbarer Nähe des Sondenkopfes befinden, da der Eintrag von moduliertem Fremdlicht falsche Messwerte in der Blutflussgeschwindigkeit und im Blutfluss verursacht. Der Raum war durch Jalousien vollständig abgedunkelt. Die einzigen vorhandenen Lichtquellen waren der Monitor des O2C-Gerätes und ein 24-Zoll-Computerbildschirm. Diese Beleuchtungsbedingungen wurden für alle Messungen beibehalten und konstant gehalten. Der Abstand zwischen M1 und M2 sowie zwischen M3 und M4 betrug etwa 7 cm, gemessen von Mitte zu Mitte der Kreise. Die Sonden wurden so auf der Haut befestigt, dass sie sich nicht auf den mit dem Eyeliner-Stift umrissenen Farbmarkierungen befanden.
• Die Raumtemperatur wurde konstant bei ca. 20 °C ohne Luftzug gehalten, Türen und Fenster blieben geschlossen. Die Bedingungen wurden für alle Messungen nicht verändert.
• Nach einer Ruhezeit von 15 Minuten, um eine Akklimatisierung an die Umgebung zu erreichen und dadurch stabile Bedingungen zu gewährleisten, wurde eine Basislinienmessung durchgeführt, um Ausgangswerte für sO₂, rHb, rFlow und Vel zu erhalten. Unmittelbar nach der Baseline-Messung wurde die Messung mit dem Wärmekissen durchgeführt, wie im Abschnitt „O2C - Oxygen to See“, Punkt (C), in den Materialien und Methoden beschrieben.
• (C) O2C-Messung an einer Testperson bei Verwendung eines Wärmekissens
• Eine O2C-Messung wurde an einer Testperson nach örtlicher Anwendung von Wärme auf der Haut durchgeführt. Die Ausrüstung für die Messung und der Messaufbau wurden wie in diesem Abschnitt unter den Punkten (A) und (B) oben beschrieben verwendet. Ein Wärmekissen („Relags Magic Heat Pad“ von basic NATURE; Größe: 10 cm x 10 cm; Gewicht; 126 g; BSN350974) wurde durch Drücken und Klicken des integrierten Metallscheibenaktivators aktiviert. Nachdem die Verfestigung (Kristallisation) und Trübung des gelartigen Inhalts des Wärmekissens abgeschlossen war, wurde das aktivierte und erwärmte Wärmekissen sofort mit leichtem Druck topisch auf die Messstelle O4 aufgelegt. O4 wurde für die Dauer von 1 min vollständig mit dem erwärmten Wärmekissen bedeckt. Die Anwendung erfolgte gemäß dem Abschnitt „Anwendung eines Wärmekissens“ in „Materialien und Methoden“.
• Die Messflächen M1 bis M4 wurden wie folgt behandelt oder unbehandelt gelassen:
• M1 = Messbereich 1 = proximaler rechter Unterarm = unbehandelte Kontrolle; der entsprechende Orientierungsbereich war O1
• M2 = Messbereich 2 = distaler rechter Unterarm = unbehandelte Kontrolle; die entsprechende Orientierungsfläche war O2
• M3 = Messfläche 3 = distaler linker Unterarm = unbehandelte Kontrolle ; die entsprechende Orientierungsfläche war O3
• M4 = Messbereich 4 = proximaler linker Unterarm = Anwendung eines Wärmekissens; der entsprechende Orientierungsbereich war O4
• Nachdem das Wärmekissen von O4 entfernt worden war, wurden die vier Sonden wie oben beschrieben auf M1 bis M4 platziert und befestigt.
• Eine Minute nach Entfernen des Wärmekissens wurde mit der Bestimmung der Werte für sO₂, rHb, rFlow und Vel begonnen und so lange fortgesetzt, bis sich die Ausgangswerte wieder eingestellt hatten.
• (D) O2C-Messung an einer Testperson bei Verwendung einer Wärmecreme
• Eine O2C-Messung wurde an einem Testperson nach örtlicher Anwendung einer Wärmecreme durchgeführt. Die Ausrüstung für die Messung und der Messaufbau wurden wie in diesem Abschnitt unter den Punkten (A) und (B) oben beschrieben verwendet.
• Eine Wärmecreme (Kytta® Wärmebalsam mit Methylnicotinat [„Kytta® Wärmebalsam“ von P&G Health Germany GmbH, Deutschland, PZN 12358936]) wurde als Testzusammensetzung verwendet. Eine wirkstofffreie Cremebasis (Basiscreme DAC, Bombastus Werke AG, PZN 04193119; Dichte 9,5 g/10 ml) wurde als Vergleichszusammensetzung verwendet.
• Die Messflächen M1 bis M4 wurden wie folgt behandelt oder unbehandelt gelassen:
• M1 = Messbereich 1 = proximaler rechter Unterarm = Wärmecreme, Kytta® Wärmebalsam, Testzusammensetzung ; die entsprechende Orientierungsfläche war O1
• M2 = Messbereich 2 = distaler rechter Unterarm = unbehandelte Kontrolle ; entsprechende Orientierungsfläche war O2
• M3 = Messbereich 3 = distaler linker Unterarm = unbehandelte Kontrolle ; die entsprechende Orientierungsfläche war O3
• M4 = Messbereich 4 = proximaler linker Unterarm = Creme Basis, Basiscreme DAC, vergleichende Zusammensetzung; die entsprechende Orientierungsfläche war O4
• Ein separater Lidschattenapplikator mit einer Spitze aus einem abgeflachten Schwamm (ca. 8 mm × 10 mm × 3 mm) wurde verwendet, um die Testzusammensetzung auf M1 bzw. die Vergleichszusammensetzung auf M4 aufzutragen.
• Begonnen wurde mit der Anwendung der Vergleichszusammensetzung. Der für die Basiscreme DAC zu verwendende Applikator wurde ohne Wärmecreme gewogen, dann wurden 107 mg Basiscreme auf eine Seite des Schwamms aufgetragen und die Basiscreme wurde gleichmäßig verteilt, um die umrissene Fläche von M4 vollständig zu bedecken. Dann wurde mit der anderen Seite des Schwamms des Applikators die überschüssige Cremegrundlage von M4 entfernt. Anschließend wurde der Applikator erneut gewogen und es wurde berechnet, dass 39 mg Basiscreme DAC auf M4 verblieben. Daher wurden schließlich 39 mg Basiscreme DAC auf M4 aufgetragen.
• Die Zeit, die für die Anwendung des Vergleichsmittels benötigt wurde, betrug etwa 15 bis 20 Sekunden.
• Sechzig Sekunden nach Beginn der Anwendung der Basiscreme DAC auf O4 wurde damit begonnen, den Kytta® Wärmebalsam auf O1 aufzutragen. Zu diesem Zweck wurde ein anderer Applikator, der für die Wärmecreme verwendet werden sollte, ohne Wärmecreme gewogen, dann wurden 109 mg Wärmecreme auf eine Seite des Schwamms aufgetragen und die Wärmecreme wurde gleichmäßig verteilt, um den umrissenen Bereich von O1 vollständig zu bedecken. Dann wurde mit der anderen Seite des Schwamms des Applikators die überschüssige Wärmecreme von M1 entfernt. Anschließend wurde der Applikator erneut gewogen und es wurde berechnet, dass 40 mg Kytta® Wärmebalsam auf O1 verblieben. Daher wurden schließlich 40 mg Kytta® Wärmebalsam auf O1 aufgetragen. Die Anwendung erfolgte gemäß dem Abschnitt „Anwendung der Wärmecreme“ in den Materialien und Methoden.
• Die für das Auftragen der Testzusammensetzung benötigte Zeit betrug ebenfalls etwa 15 bis 20 Sekunden.
• Nach dem Auftragen des Kytta®-Wärmebalsams auf O1 wurden alle 4 Bereiche mit einem Alkoholtupfer gereinigt, um die Haftung der Sonden zu gewährleisten, dann wurden die 4 Sonden wie oben beschrieben auf M1 bis M4 platziert und befestigt.
• Zwei Minuten nach Beendigung der Anwendung des Kytta®-Wärmebalsams wurde mit der Bestimmung der Werte für sO₂, rHb, rFlow und Vel begonnen und so lange fortgesetzt, bis sich die Ausgangswerte für sO₂, rFlow und Vel wieder eingestellt hatten.
• 2. Thermische Messung und Hautrötung
• (A) Verfahren und Vorrichtung zur thermischen Messung der Hautoberflächentemperatur und Quantifizierung der Hautrötung
• Die thermische Messung der Temperatur auf der Haut, auch als Hautoberflächentemperatur bezeichnet, und die Quantifizierung der Hautrötung wurden gleichzeitig durchgeführt. Die Ausdrücke „Temperatur auf der Haut“, „Temperatur der Haut“ und/oder „Hautoberflächentemperatur“ werden synonym verwendet.
• Thermische Messung
• Die thermische Messung der Temperatur auf der Haut, auch als Hautoberflächentemperatur bezeichnet, und der Hautrötung, auch als Hautoberflächentemperatur bezeichnet, wurde mit einer Thermografiekamera (d. h. einer thermografischen Infrarotkamera) durchgeführt, die fest auf einem Stativ mit Blick nach unten auf einem Tisch montiert war. Der Messaufbau der Thermografiekamera ist in angegeben und abgebildet.
• Es wurde eine kalibrierte und gekühlte hochpräzise Thermografiekamera, Typ InfraTec ImageIR® 8800, Seriennummer 88173803, mit einem 25 mm F2.0 multicoated Germanium-Objektiv, Typ Janos Strix (Seriennummer 404790167) verwendet. Der entsprechende Bildöffnungswinkel der Thermografiekamera mit diesem Objektiv betrug 21,7° × 17,5°. Der Sensor (Photodetektor) der Kamera war ein Stirling-gekühlter Photoquantendetektor mit 640 x 512 Bildpunkten; 15 µm Pixelabstand. Das Detektormaterial war Quecksilber-Cadmium-Tellurid (MCT). Der Spektralbereich des Systems war langwelliges Infrarot (LWIR), von 7,7 µm bis 10,2 µm. Die verwendete Auslesemethode war ITR (Integrate Then Read). Das System wurde für die Messung auf den kalibrierten Messbereich von -10 °C bis 40 °C eingestellt, wobei das System eine vorgegebene absolute Messgenauigkeit von ±1 °C oder ±1 % und eine vorgegebene relative Auflösung von 0,025 K (Kelvin) bei 30 °C (Grad Celsius) hatte. Es stellte sich heraus, dass die gemessenen Werte den vorgegebenen Messbereich überschritten. Daher wurde das System, das bereits auf -10 °C bis 40 °C eingestellt war, zusätzlich im Bereich von 40 °C bis 45 °C qualifiziert und erreichte eine maximale Abweichung von ±1 °C oder ±1 %. Dies entsprach dem Bereich von -10 °C bis 40 °C, was den gesamten kalibrierten Bereich von -10 °C bis 45 °C ergab-.
• Die Bildrate der Aufnahme wurde auf 1 f/s eingestellt. Die Integrationszeit (Belichtungszeit) betrug 347 µs. Der Datenbus zum Aufnahme-Host-PC war ein Gigabit-Ethernet.
• Die Thermografiekamera erfasste die Temperatur in Bildpunkten. Jeder Messbereich M1 bis M4 wurde durch eine Anzahl von Messpixeln innerhalb der jeweiligen Orientierungsbereiche O1 bis O4 dargestellt. Die Anordnung der Mess- und Orientierungsbereiche ist in dargestellt, wobei die Orientierungsbereiche O1 bis O4 durch die dunkle Linie eines Eyeliner-Stifts auf den Unterarmen der Versuchsperson gekennzeichnet sind ( und ). Die Messbereiche M1 bis M4 sind in den Abbildungen durch weiß eingekreiste Flächen gekennzeichnet ( , , und ). Alle Messbereiche M1 bis M4 sind eine kleinere Teilmenge ihres jeweiligen Orientierungsbereichs O1 bis 04, wie in zu sehen ist. Alle Messpixel für jeden Messbereich wurden im Laufe der Zeit mit einem Bild von 640 x 512 Messpixeln pro Sekunde aufgezeichnet, das die erhaltenen Messwerte (Höchst- und Mindesttemperaturdaten sind nicht dargestellt) und die durchschnittliche Temperatur pro Pixel enthielt. Die durchschnittliche Temperatur aller Messpixel innerhalb jedes einzelnen Messbereichs M1 bis M4 wurde als Temperatur auf der Haut, auch als Hautoberflächentemperatur oder Hauttemperatur bezeichnet, betrachtet.
• Für die thermischen Messungen ist der Oberflächenemissionsgrad (ε) des Messobjekts relevant. Die menschliche Haut liegt mit einem Faktor von 0,98 sehr nahe am theoretischen Maximum von 1,0 (siehe z.B. Handbuch der technischen Temperaturmessung, 2. Auflage^nd , VDI, Springer Verlag, Kapitel 13.7, S. 1235). Unter Berücksichtigung der Korrektur nach dem Emissionsgrad (ε) ergibt sich z.B. zu Beginn der Hauptmessung T(tc)_pre, aus den Messwerten für den Messbereich M1 = 30,12 °C und M2 = 29,44 °C ein Delta von 0,68 °C. Der korrigierte Wert, der den Emissionsgrad (ε) in die Berechnung einbezieht, würde zu M1 = 30,26 °C und M2 = 29,57 °C (die realen Temperaturen) führen. Das Delta betrug hier 0,69 °C. Die Korrektur befand sich in der zweiten Stelle nach dem Komma (0,68 °C versus 0,69 °C = 0,01 °C) und war daher für die beschriebene Messung nicht relevant. Zur einfacheren Verarbeitung sind die folgenden Werte auf eine Nachkommastelle gerundet und stellen alle Messwerte ohne den Korrekturfaktor des Emissionsgrades (ε) dar.
• Für die Diagramme in den , und wurde die durchschnittliche Temperatur (Hautoberflächentemperatur) aller Messpunkte innerhalb der vier Messbereiche M1, M2, M3 und M4 über die Zeit aufgetragen.
• Vor Beginn der beschriebenen Messung wurde eine Basislinienmessung durchgeführt, um einen stabilen Betrieb während der Messung zu gewährleisten. Vor dem Start der Baseline-Messung wurde das System im Messmodus mit einer Vorlaufzeit von 1264 Sekunden (21,06 Minuten) aktiviert.
• Die Messungen wurden mit einer kontinuierlichen Aufzeichnung einer Standard-Netzwerkvideokamera vom Typ Axis V5915 mit Firmware 8.45.3.2 dokumentiert und auf einem Axis Camera Station Video Server Version 5.38.317 als Referenz aufgezeichnet.
• (B) Aufbau und Bedingungen für die thermische Messung
• Die Haut einer Versuchsperson, an der die Messung durchgeführt wurde, wurde etwa 3 Stunden vor Beginn der Messung gereinigt und mit Handseife gewaschen. Nach dem Waschen wurden keine Substanzen wie Cremes, Lotionen, Ole usw. auf die Haut aufgetragen. Die Versuchsperson wurde auf einen Stuhl gesetzt, wobei die Unterarme in einer ruhigen Position auf einem Tisch vor ihr ruhten. Die genaue Position wurde auf dem Tisch skizziert, um sicherzustellen, dass die Unterarme während des gesamten Messvorgangs nicht bewegt oder gebeugt wurden. Auf jedem Unterarm wurden zwei Kreise mit einem Durchmesser von ca. 3 cm mit einem Eyeliner-Stift umrissen, um die jeweiligen Orientierungsbereiche O1 bis O4 optisch hervorzuheben ( ). Die Orientierungsbereiche dienten dazu, eine visuell auffindbare Orientierung zu haben, an der die Substanzen auf die Haut aufgetragen und ein Wärmekissen bei seiner Applikation zentriert wurde. Die Messflächen M1 bis M4 waren im Durchmesser kleiner und wurden innerhalb der jeweiligen Orientierungsflächen angeordnet. Der kleinere Messbereich erlaubt kleine Armbewegungen, ohne die Messungen zu beeinträchtigen, da die Messbereiche M1 bis M4 noch innerhalb der größeren Orientierungsbereiche O1 bis O4 liegen, in denen die Behandlung durchgeführt wurde ( ).
• Die Thermografiekamera wurde über einem Tisch mit einer Neigung von ca. 20° nach unten zur Versuchsperson positioniert und auf die Unterarme fokussiert ( ). Der Abstand zu jeder Messstelle M1 bis M4 an den Unterarmen betrug 103 ± 2 cm entlang der 20° geneigten Achse der Kamera, wobei der Abstand vom Objektiv zur Tischoberfläche entlang der 90° vertikalen Achse 100 cm betrug.
• Die Raumtemperatur betrug zu Beginn der Messungen 22,0 °C. Die Raumtemperatur wurde während der gesamten Messungen passiv konstant gehalten und stieg lediglich über einen Zeitraum von ca. 6 Stunden langsam und stetig um 0,5 °C auf 22,5 °C am Ende der Messungen an. Während der gesamten Messungen wurde weder die Kamera noch die Testperson gekühlt, es war keine aktive Luftzirkulation (z.B. Ventilator) vorhanden, Türen und Fenster blieben geschlossen und es war weder eine Heizung noch eine Kühlung (Klimaanlage) aktiv.
• Um stabile Messbedingungen zu gewährleisten, wurde die Hautoberflächentemperatur in allen vier Messbereichen M1 bis M4 für 20 Minuten aufgezeichnet, um als Basislinie zu dienen. Etwa 20 Minuten nach Beendigung der Bestimmung der Basislinie wurde die Messung mit dem Wärmekissen durchgeführt, wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter Punkt (C) „Thermische Messung (Hautoberflächentemperatur) und Hautrötung an einer Testperson bei Verwendung eines Wärmekissens“ beschrieben. Darüber hinaus wurde eine Messung mit einer Wärmecreme, wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“, Punkt (D), „Thermische Messung (Hautoberflächentemperatur) und Hautrötung bei einer Versuchsperson bei Verwendung einer Wärmecreme“ beschrieben, etwa 2 Stunden nach Beendigung der Bestimmung der Basislinie durchgeführt.
• (C) Wärmemessung (Hautoberflächentemperatur) und Hautrötung bei einer Testperson bei Verwendung eines Wärmekissens
• Eine Messung der Hautoberflächentemperatur wurde an einer Versuchsperson nach örtlicher Anwendung eines Wärmekissens auf der Haut durchgeführt, wobei das Wärmekissen auf die Orientierungsfläche O4 zentriert wurde. Die Ausrüstung für die Messung und der Messaufbau wurden wie in diesem Abschnitt unter den Punkten (A) und (B) beschrieben verwendet.
• Vor dem Auflegen des Wärmekissens auf die Haut wurde mit der Messung der Hautoberflächentemperatur begonnen, und die Temperaturwerte in den Messbereichen M1 bis M4 lagen in einem Bereich von 29,2 °C bis 29,6 °C ( , Tabelle 6).
• Anschließend wurde ein Wärmekissen („Relags Magic Heat Pad“ von basic NATURE; Größe: 10 cm x 10 cm; Gewicht; 126 g; BSN350974) durch Drücken und Klicken des integrierten Metallscheibenaktivators aktiviert. Nach erfolgter Verfestigung (Kristallisation) und Eintrübung des gelartigen Inhalts des Wärmekissens wurde das aktivierte und erwärmte Wärmekissen sofort mit leichtem Druck topisch auf die Haut der Orientierungsfläche O4 aufgelegt. O4 bzw. die darin enthaltene Messfläche M4 wurde für die Dauer von ca. 2 min vollständig mit dem erwärmten Wärmekissen bedeckt, um die Haut zu erwärmen. Die Anwendung erfolgte gemäß dem Abschnitt „Anwendung eines Wärmekissens“ in den Materialien und Methoden. Das erwärmte Wärmekissen hatte eine gemessene Höchsttemperatur von 49,4 °C (T(tp)_pad) an seiner Oberfläche ( , Tabelle 6). Eine gewisse Schwankung der Temperatur im Diagramm in über die Dauer der Anwendung des Heizkissens wurde aufgrund der Messunsicherheit der Oberfläche des Heizkissens beobachtet, da der Emissionsgrad (ε) der Oberfläche des Heizkissens nicht bestimmt werden konnte und die Temperaturmesswerte beeinflussen könnte, und weil das Heizkissen teilweise von der Hand einer Bedienperson verdeckt wurde, die das Heizkissen auf O4 zentriert hielt.
• Die Messflächen M1 bis M4 wurden wie folgt behandelt oder unbehandelt gelassen:
• M1 = Messbereich 1 = proximaler rechter Unterarm = unbehandelte Kontrolle; der entsprechende Orientierungsbereich war O1
• M2 = Messbereich 2 = distaler rechter Unterarm = unbehandelte Kontrolle; entsprechende Orientierungsfläche war O2
• M3 = Messbereich 3 = distaler linker Unterarm = unbehandelte Kontrolle; die entsprechende Orientierungsfläche war O3
• M4 = Messbereich 4 = proximaler linker Unterarm = Anwendung eines Wärmekissens; der entsprechende Orientierungsbereich war O4
• Die Temperatur wurde während des gesamten Experiments kontinuierlich im Sekundentakt gemessen. Beginnend zehn Sekunden nach dem Abnehmen des Wärmekissens von M4 (bei T(tp)i), ist aus ersichtlich, dass es ca. 57 min dauerte (bei T(tp)₃), bis der gemessene Temperaturunterschied zwischen den unbehandelten Kontrollen M1 bis M3 und dem mit dem Wärmekissen behandelten M4 ca. 1,3 °C betrug (ca. 1,4 °C über dem Durchschnitt der Ausgangs-Hautoberflächentemperatur, Tabelle 5).
• Die Hautrötung wurde visuell bestimmt, indem die Orientierungsbereiche O1 bis O4 mit bloßem Auge beobachtet und untersucht wurden.
• (D) Thermische Messung (Hautoberflächentemperatur) und Hautrötung bei einer Versuchsperson bei der Anwendung von Wärmecreme
• Eine Messung der Hautoberflächentemperatur wurde bei einer Versuchsperson nach örtlicher Anwendung einer Wärmecreme (Testzusammensetzung) auf der Haut durchgeführt. Die Ausrüstung für die Messung und der Messaufbau wurden wie in diesem Abschnitt unter den Punkten (A) und (B) oben beschrieben verwendet.
• Eine Wärmecreme (Kytta® Wärmebalsam mit Methylnicotinat [„Kytta® Wärmebalsam“ von P&G Health Germany GmbH, Deutschland, PZN 12358936]) wurde als Testzusammensetzung verwendet. Eine wirkstofffreie Cremebasis (Basiscrème DAC, Bombastus Werke AG, PZN 04193119; Dichte 9,5 g/10 ml) wurde als Vergleichszusammensetzung verwendet.
• Die Messflächen M1 bis M4 wurden wie folgt behandelt oder unbehandelt gelassen:
• M1 = Messbereich 1 = proximaler rechter Unterarm = Wärmecreme, Kytta® Wärmebalsam, Testzusammensetzung; die entsprechende Orientierungsfläche war O1
• M2 = Messbereich 2 = distaler rechter Unterarm = unbehandelte Kontrolle; entsprechende Orientierungsfläche war O2
• M3 = Messfläche 3 = distaler linker Unterarm = Basiscrème, Basiscrème DAC, vergleichende Zusammensetzung; die entsprechende Orientierungsfläche war O3
• M4 = Messbereich 4 = proximaler linker Unterarm = unbehandelte Kontrolle; die entsprechende Orientierungsfläche war O4
• Vor dem Auftragen der Zusammensetzungen auf die Haut wurde mit der Messung der Hautoberflächentemperaturen von M1 bis M4 begonnen und 110 Minuten lang fortgesetzt, bis sich die Temperatur zwischen den Messflächen M3 (Vergleichszusammensetzung) am linken Unterarm und M1 (Testzusammensetzung) am rechten Unterarm annähernd angeglichen und eine Differenz von etwa 1 °C erreicht hatte.
• Ein separater Lidschattenapplikator mit einer Spitze aus einem abgeflachten Schwamm (ca. 8 mm x 10 mm x 3 mm) wurde zum Auftragen der Testzusammensetzung auf O1 bzw. der Vergleichszusammensetzung auf O3 verwendet.
• Dann wurde mit der Anwendung der Vergleichszusammensetzung begonnen. Der für die Basiscrème DAC zu verwendende Applikator wurde ohne Wärmecrème gewogen, dann wurden 99 mg Basiscrème auf eine Seite des Schwamms aufgetragen und die Basiscrème gleichmäßig verteilt, um die Orientierungsfläche O3 vollständig zu bedecken. Dann wurde mit der anderen Seite des Schwamms des Applikators die überschüssige Cremebasis von O3 entfernt. Anschließend wurde der Applikator erneut gewogen und berechnet, dass 51 mg Basiscrème DAC auf O3 verblieben. Daher wurden schließlich 51 mg Basiscrème DAC auf O3 aufgetragen.
• Die Zeit, die für die Anwendung des Vergleichsmittels benötigt wurde, betrug etwa 15 bis 20 Sekunden.
• Etwa sechzig Sekunden nach Beginn der Anwendung der Basiscrème DAC auf O4 wurde damit begonnen, den Kytta® Wärmebalsam auf die Orientierungsfläche O1 aufzutragen. Zu diesem Zweck wurde ein anderer Applikator, der für die Wärmecreme verwendet werden sollte, ohne Wärmecreme gewogen, dann wurden 92 mg Wärmecreme auf eine Seite des Schwamms aufgetragen und die Wärmecreme wurde gleichmäßig verteilt, um den umrissenen Bereich von O1 vollständig abzudecken. Dann wurde mit der anderen Seite des Schwamms des Applikators die überschüssige Wärmecreme von O1 entfernt. Anschließend wurde der Applikator erneut gewogen und berechnet, dass 65 mg Kytta® Wärmebalsam auf O1 verblieben. Daher wurden schließlich 65 mg Kytta® Wärmebalsam auf O1 aufgetragen. Die Anwendung erfolgte gemäß dem Abschnitt „Anwendung der Wärmecreme“ in den Materialien und Methoden. Die für das Auftragen der Testzusammensetzung benötigte Zeit betrug ebenfalls etwa 15 bis 30 Sekunden.
• Die Hautrötung wurde visuell bestimmt, indem die Orientierungsbereiche O1 bis O4 mit bloßem Auge beobachtet und untersucht wurden.
• 3. Vorbereitung von PBMCs
• Alle Gegenstände und Materialien, die auf den Arbeitsplatz gelegt werden sollten, wurden vor dem Auflegen auf den Arbeitsplatz mit 80 %igem Ethanol (v/v in aqua ad injectabilia, Braun) gründlich desinfiziert. Anschließend wurden je 30 µl Natriumheparin (HeparinNatrium -der Firma Braun, B. Braun Melsungen AG, 25000 I.E./5 ml (25.000 IU/5 ml) Injektionslösung, PZN: 15782698) in zwei 10 ml-Spritzen gefüllt.
• Eine mit Heparin bestückte Spritze wurde mit einer 21G Butterfly-Injektionsnadel versehen und zur Entnahme von venösem Blut in einem Subjekt verwendet. Dann wurde die gefüllte Spritze gegen die zweite mit Heparin bestückte Spritze ausgetauscht, und es wurden weitere 10 ml Blut entnommen (die Nadel blieb in der Vene des Patienten, damit er nicht zweimal gestochen werden musste). Die gefüllten Spritzen wurden dreimal direkt umgedreht, um Heparin und Blut zu vermischen. Das Heparinblut wurde in ein steriles 10-ml-Zentrifugationsröhrchen umgefüllt. Vier weitere 10 ml sterile Zentrifugationsröhrchen wurden mit 3 ml Lymphozyten-Trennmedium (Lymphozyten-Trennmedium, Pancoll human, Dichte: 1,077 g/ml, Produktnummer P0460125-) gefüllt-. Das Lymphozyten-Separationsmedium wurde sorgfältig mit 5 ml Heparinblut überlagert. Diese vier zusätzlichen sterilen 10-ml-Zentrifugationsröhrchen wurden 15 Minuten lang bei 850 x g ohne Unterbrechung zentrifugiert, um die Abtrennung der mononukleären Leukozyten aus dem Blut durch Dichtegradientenzentrifugation zu ermöglichen.
• Die weiße Trennschicht, die PBMCs umfasst, wurde vorsichtig durch Pipettieren abgenommen und in frische 10-ml-Zentrifugationsröhrchen überführt. Diese Röhrchen wurden 12 min bei 1900 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Zellpellet in 10 ml steriler 0,9 %iger NaCl-Lösung (0,9 % Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) gelöst und 8 min bei 750 x g zentrifugiert.9 % NaCl-Lösung (0,9 % Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) resuspendiert und für 8 min bei 750 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Zellpellet in 0,25 ml 0,9 % NaCl-Lösung (0,9 % Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) resuspendiert. Die PBMCs wurden mit Hilfe der Trypan-BlauFärbung in Kombination mit einem Neubauer-Hämozytometera ausgezählt, wie es aus der Praxis bekannt ist. Die Konzentration der PBMCs wurde auf 4,Sx10⁶ PBMCs (4,5 Millionen PBMCs) in 100 µl eingestellt.
• 4. Herstellung einer Injektionslösung, die IFN-γ umfasst: IFN-γ-Injektionslösung
• Hochdosierte IFN-γ-Iniektionslösung: 10.000 IU/ml IFN-γ:
• Aus einer Ampulle, die insgesamt 2×10⁶ IU humanes IFN-γ (2.000.000 IU; 0,1 mg) in 0,5 ml Injektionslösung umfasst (Injektionslösung, die rekombinantes humanes IFN-γ-1b-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 1 umfasst, das von Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG hergestellt wird und in Deutschland im Handel bei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG unter dem Markennamen Imukin®, PZN: 06958744, Lot: M000487) wurden 0,5 ml (mit 2.000.000 IU; 0,1 mg IFN-γ) mit 199,5 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) gemischt. Dies ergab eine Endkonzentration von 10.000 IU/ml bzw. 500 ng/ml IFN-γ. Die Lösung wurde in 0,5-ml-Aliquots in sterilen Glasampullen eingefroren und -bis zur Verwendung bei -20 °C gelagert-.
• Vor der Verabreichung wurde die so gewonnene HochdosisIFN-γ-Injektionslösung einer Glasampulle bei Raumtemperatur aufgetaut und dann 0,1 ml (100 µl) in die Haut des Patienten injiziert, was einer Menge von 1.000 IU bzw. 50 ng IFN-γ entspricht.
• Niedrig dosierte IFN-γ-Injektionslösung: 1.000 IU/ml IFN-γ:
• Wurde eine niedrigere IFN-γ-Konzentration benötigt, wurde eine Verdünnung wie folgt hergestellt. Ein 500-µl-Aliquot der oben beschriebenen hochdosierten IFN-γ-Lösung, die 10.000 IU/ml bzw. 500 ng/ml IFN-γ umfasst, wurde aufgetaut und mit 4,5 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung (Kochsalzlösung 0,9 % Miniplasco connect, B. Braun Melsungen AG, PZN: 03079870) gemischt. Von dieser Verdünnung wurden 0,1 ml in die Haut des Patienten injiziert, was einer Menge von 100 IU bzw. 5 ng IFN-γ entspricht.
• Alternativ kann aus einer Ampulle, die insgesamt 2×10⁶ IU humanes IFN-γ (2.000.000 IU; 0,1 mg) in 0,5 ml Injektionslösung umfasst (Injektionslösung, die rekombinantes humanes IFN-γ-1b-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 1 umfasst, das von Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG hergestellt wird und in Deutschland im Handel bei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG unter dem Markennamen Imukin®, PZN: 06958744, Lot: M000487) wurden 0,5 ml (mit 200.000 IU; 10 µg IFN-γ) mit 199,5 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) gemischt. Dies ergab eine Endkonzentration von 1.000 IU/ml bzw. 50 ng/ml IFN-γ. Die Lösung wurde in 0,5-ml-Aliquots in sterilen Glasampullen eingefroren und -bis zur Verwendung bei -20 °C gelagert-.
• Vor der Verabreichung wurde die so gewonnene niedrig dosierte IEN-γ-Injektionslösung aus einer Glasampulle bei Raumtemperatur aufgetaut und 0,1 ml (100 µl) in die Haut des Patienten injiziert, was einer Menge von 100 IU bzw. 5 ng IFN-γ entspricht.
• 5. Herstellung einer Injektionslösung mit IL-2: IL-2-Injektionslösung
• Zu einer Ampulle mit 18×10⁶ IU (18.000.000 IU; 1,1 mg) lyophilisiertem IL-2 (rekombinantes humanes IL-2-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 2, hergestellt von Novartis Pharmaceuticals UK, Limited, und in Deutschland kommerziell erhältlich bei Novartis Pharma GmbH unter dem Handelsnamen Proleukin®S) wurden 9 ml Wasser für Injektionszwecke (AQUA AD Injectabilia Miniplasco connect, B. Braun Melsungen AG, PZN 03113087) zugegeben, um das IL-2 zu lösen und eine Endkonzentration von 2×10⁶ IU/ml IL-2 (2.000.000 IU/ml; 122 µg/ml IL-2) zu erreichen. Von dieser IL-2-Lösung wurden 0,4 ml mit 399,6 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus PZN: 08609255) gemischt. Dies ergab eine Endkonzentration von 2.000 IU/ml und 122 ng/ml IL-2. Die Lösung wurde in 0,5 ml Aliquoten in sterilen Glasampullen eingefroren.
• Vor der Verabreichung wurde die so gewonnene IL-2-Injektionslösung einer Glasampulle bei Raumtemperatur aufgetaut und anschließend 0,1 ml (100 µl) in die Haut des Patienten injiziert, was einer Menge von 200 IU bzw. 12,2 ng IL-2 entspricht.
• 6. Herstellung einer Injektionslösung, die IFN-γ und IL-2 umfasst: IFN-γ/IL-2-Injektionslösung
• Hochdosierte IFN-γ/IL-2-Injektionslösung: 10.000 IU/ml IFN-γ und 2.000 IU/ml IL-2:
• Zwei Ampullen mit je 2×10⁶ IU humanes IFN-γ (2.000.000 IU; 0,1 mg) in 0,5 ml Injektionslösung (Injektionslösung mit rekombinantem humanem IFN-γ-1b-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 1, hergestellt von Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG und in Deutschland im Handel erhältlich bei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG unter dem Markennamen Imukin®, PZN: 06958744, Lot: M000487) kombiniert und die resultierende 1 ml IPN-γ-Injektionslösung (4.000.000 IU/ml; 200 µg/ml IFN-γ) wurde mit 398,6 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) gemischt, was 399,6 ml IPN-γ-haltige Lösung ergab.
• Dann wurden einer Ampulle, die 18×10⁶ IU (18.000.000 IU; 1,1 mg) lyophilisiertes IL-2 (rekombinantes humanes IL-2-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 4, hergestellt von Novartis Pharmaceuticals UK, Limited, und in Deutschland von Novartis Pharma GmbH unter dem Handelsnamen Proleukin®S erhältlich) enthielt, 9 ml Wasser für Injektionszwecke (AQUA AD Injectabilia Miniplasco connect, B. Braun Melsungen AG, PZN 03113087) zugegeben, um das IL-2 zu lösen und eine Endkonzentration von 2×10⁶ IU/ml IL-2 (2.000.000 IU/ml; 122 µg/ml IL-2) zu erreichen. Von dieser IL-2-Lösung wurden 0,4 ml mit der oben hergestellten 399,6 ml IFN-γ-haltigen Lösung gemischt. Dies ergab eine Endkonzentration von 10.000 IU/ml IFN-γ und 2.000 IU/ml IL-2 bzw. 500 ng IFN-γ und 122 ng IL-2.
• Die Lösung wurde in 0,5-ml-Aliquoten in sterilen Glasampullen eingefroren und -bis zur Verwendung bei -20 °C gelagert-.
• Vor der Verabreichung wurde die so erhaltene hochdosierte IFN-γ/IL-2-Injektionslösung einer Glasampulle bei Raumtemperatur aufgetaut und 0,1 ml (100 µl) in die Haut des Patienten injiziert, was einer Menge von 1.000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2 bzw. 50 ng IFN-γ und 12,2 ng IL-2 entspricht.
• Niedrig dosierte IFN-γ/IL-2-Injektionslösung: 1.000 IU/ml IFN-γ und 2.000 IU/ml IL-2:
• Aus einer Ampulle, die insgesamt 2×10⁶ IU humanes IFN-γ (2.000.000 IU; 0,1 mg) in 0,5 ml Injektionslösung umfasst (Injektionslösung, die rekombinantes humanes IFN-γ-1b-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 1 umfasst, das von Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG hergestellt wird und in Deutschland im Handel bei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG unter dem Markennamen Imukin®, PZN: 06958744, Lot: M000487) wurden 0,5 ml (mit 2.000.000 IU; 0,1 mg IFN-γ) mit 199,5 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) gemischt. Dies ergab eine Konzentration von 10.000 IU/ml bzw. 500 ng/ml IFN-γ. Von dieser Lösung wurden 100 ml mit 899 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) gemischt, was 999 ml IEN-γ-haltige Lösung ergab.
• Dann wurden einer Ampulle, die 18×10⁶ IU (18.000.000 IU; 1,1 mg) lyophilisiertes IL-2 (rekombinantes humanes IL-2-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 4, hergestellt von Novartis Pharmaceuticals UK, Limited, und in Deutschland von Novartis Pharma GmbH unter dem Handelsnamen Proleukin®S erhältlich) enthielt, 9 ml Wasser für Injektionszwecke (AQUA AD Injectabilia Miniplasco connect, B. Braun Melsungen AG, PZN 03113087) zugegeben, um das IL-2 auf eine Endkonzentration von 2×10⁶ IU/ml IL-2 (2.000.000 IU/ml; 122 µg/ml IL-2) zu lösen. Von dieser IL-2-Lösung wurde 1 ml mit der oben vorbereiteten 999-ml-Lösung mit IFN-γ gemischt. Dies ergab eine Endkonzentration von 1.000 IU/ml IFN-γ und 2.000 IU/ml IL-2 bzw. 50 ng IFN-γ und 122 ng IL-2. Die Lösung wurde in 0,5-ml-Aliquoten in sterilen Glasampullen eingefroren und -bis zur Verwendung bei -20 °C gelagert-.
• Vor der Verabreichung wurde die so erhaltene niedrig dosierte IFN-γ/IL-2-Injektionslösung aus einer Glasampulle bei Raumtemperatur aufgetaut und 0,1 ml (100 µl) in die Haut des Patienten injiziert, was einer Menge von 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2 bzw. 5 ng IFN-γ und 12,2 ng IL-2 entspricht.
• 7. Herstellung einer Injektionslösung, die IL-4 -und IL-2 umfasst: IL-4/IL-2-Injektionslösung
• Einer Ampulle mit 10 µg (ca. 2,9×10⁵ IU, 290.000 IU) lyophilisiertem IL-4 (rekombinantes humanes IL-4-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 3 trägerfrei, hergestellt von R&D Systems und in Deutschland im Handel erhältlich bei R&D Systems, Bestellnummer 204-IL-010/CF) wurden 0.1 ml 0,9 %ige NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) wurden hinzugefügt und das IL-4 darin rekonstituiert. Die resultierende Lösung wurde vollständig in 49,85 ml 0,9 %ige NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) überführt, so dass 49,95 ml IL-4 umfassende Lösung entstanden-. Dann wurden einer Ampulle, die 18×10⁶ IU (18.000.000 IU; 1,1 mg) lyophilisiertes IL-2 (rekombinantes humanes IL-2-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 4, hergestellt von Novartis Pharmaceuticals UK, Limited, und in Deutschland von Novartis Pharma GmbH unter dem Handelsnamen Proleukin®S erhältlich) enthielt, 9 ml Wasser für Injektionszwecke (AQUA AD Injectabilia Miniplasco connect, B. Braun Melsungen AG, PZN 03113087) zugegeben, um das IL-2 zu lösen und eine Endkonzentration von 2×10⁶ IU/ml IL-2 (2.000.000 IU/ml; 122 µg/ml IL-2) zu erreichen. Von dieser IL-2-Lösung wurden 0,05 ml mit der oben hergestellten 49,95 ml IL-4-haltigen Lösung gemischt. Dies ergab eine Endkonzentration von 0,2 µg/ml IL-4 und 2.000 IU/ml IL-2 bzw. 0,2 µg/ml IL-4 und 122 ng/ml IL-2.
• Die Lösung wurde in 0,5-ml-Aliquoten in sterilen Glasampullen eingefroren und -bis zur Verwendung bei -20 °C gelagert-.
• Vor der Verabreichung wurde die so erhaltene IL-4/IL-2-Injektionslösung einer Glasampulle bei Raumtemperatur aufgetaut und 0,1 ml (100 µl) in die Haut des Patienten injiziert, was einer Menge von 20 ng IL-4 und 200 IU IL-2 bzw. 20 ng IL-4 und 12,2 ng IL-2 entspricht.
• 8. Herstellung einer Injektionslösung, die BDNF und IL-2 umfasst: BDNF/IL-2-Injektionslösung
• Einer Ampulle mit 5 µg lyophilisiertem BDNF (rekombinantes humanes BDNF-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 4, trägerfrei, hergestellt von R&D Systems und in Deutschland im Handel erhältlich bei R&D Systems, Bestellnummer 248-BD-005/CF) wurden 0,1 ml 0,9 %ige NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) zugesetzt und das IL-4 rekonstituiert. Diese Lösung wurde vollständig in 49,85 ml 0,9 %ige NaCl-Lösung (Braun Ecoflac Plus, B. Braun Melsungen AG, PZN: 08609255) überführt, so dass 49,95 ml BDNF-haltige Lösung entstanden.
• Dann wurden einer Ampulle, die 18×10⁶ IU (18.000.000 IU; 1,1 mg) lyophilisiertes IL-2 (rekombinantes humanes IL-2-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 4, hergestellt von Novartis Pharmaceuticals UK, Limited, und in Deutschland von Novartis Pharma GmbH unter dem Handelsnamen Proleukin®S erhältlich) enthielt, 9 ml Wasser für Injektionszwecke (AQUA AD Injectabilia Miniplasco connect, B. Braun Melsungen AG, PZN 03113087) zugegeben, um das IL-2 zu lösen und eine Endkonzentration von 2×10⁶ IU/ml IL-2 (2.000.000 IU/ml; 122 µg/ml IL-2) zu erreichen. Von dieser IL-2-Lösung wurden 0,05 ml mit der oben hergestellten 49,95 ml BDNF-haltigen Lösung gemischt. Dies ergab eine Endkonzentration von 0,01 µg/ml BDNF und 2.000 IU/ml IL-2 bzw. 0,01 µg/ml BDNF und 122 ng/ml IL-2.
• Die Lösung wurde in 0,5-ml-Aliquoten in sterilen Glasampullen eingefroren und -bis zur Verwendung bei -20 °C gelagert.
• Vor der Verabreichung wurde die so erhaltene BDNF/IL-2-Injektionslösung einer Glasampulle bei Raumtemperatur aufgetaut und 0,1 ml (100 µl) in die Haut des Patienten injiziert, was einer Menge von 1 ng BDNF und 200 IU IL-2 bzw. 1 ng BDNF und 12,2 ng IL-2 entspricht.
• 9. Herstellung einer IFN-γ-haltigen Creme: IFN-γ-Creme
• Aus einer Ampulle, die insgesamt 2×10⁶ IU humanes IFN-γ (2.000.000 IU; 0,1 mg) in 0,5 ml Injektionslösung umfasst (Injektionslösung, die rekombinantes humanes IFN-γ-1b-Protein mit der Peptidsequenz SEQ ID NO: 1 umfasst, das von Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG hergestellt wird und in Deutschland im Handel bei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG unter dem Markennamen Imukin®, PZN: 06958744, Lot: M000487) wurden 0,5 ml (mit 2.000.000 IU; 0,1 mg IFN-γ) mit 94,5 g Cremebasis (Basiscreme DAC, BombastusWerke -AG, PZN 04193119; Dichte 9,5 g/10 ml) vermischt, so dass eine Creme mit einer Konzentration von 2.000 IU/100 µl IFN-γ entstand.
• Anschließend wurde zweimal täglich 1 ml der IFN-γ-Creme zur topischen Anwendung verwendet, um das IFN-γ topisch auf die Haut aufzutragen.
• 10. Anwendung eines Wärmekissens - Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut
• Die Haut wurde örtlich erwärmt, indem ein Wärmekissen (Latentwärmespeicher „Relags Magic Heat Pad“ von basic NATURE; Größe: 10 cm × 10 cm; Gewicht; 126 g; BSN350974) mit leichtem Druck auf die Haut gelegt wurde. Die Art der in den erfindungsgemäßen Beispielen verwendeten Wärmekissen war also die gleiche wie in den Referenzbeispielen 1 und 3, mit Ausnahme des erfindungsgemäßen Beispiels 10, in dem vorübergehend auch ein elektrischer Handwärmer verwendet wurde. Das Heizkissen entwickelt nach den Angaben des Herstellers eine maximale Temperatur von 58°C. Nach den Messungen in
• Der verwendete Heizkissentyp erreichte eine maximale Temperatur von 49,4 °C ( , Tabelle 6). Das Heizkissen wurde durch Drücken und Klicken des integrierten Metall-Diskaktivators aktiviert-. Nachdem die Verfestigung (Kristallisation) und Trübung des gelartigen Inhalts des Wärmekissens abgeschlossen war, wurde das aktivierte Wärmekissen sofort mit leichtem Druck für 10 sec bis 5 min auf die Haut der Versuchsperson aufgelegt. Nach dem Abnehmen des Wärmekissens hatte sich die Haut spürbar erwärmt, was durch Berühren mit der Hand festgestellt werden konnte und mit den Fingern tastbar war. Außerdem hatte sich eine deutliche Rötung der Haut entwickelt, wobei die Rötung mit dem bloßen Auge visuell erkennbar war.
• Alternativ wurde ein elektrischer Handwärmer als Wärmekissen in der oben beschriebenen Weise verwendet (tragbarer elektrischer USB-Handwärmer und Powerbank mit Temperaturanzeige, wiederaufladbar, 10.000 mAh, hergestellt von ReVolt, EAN: 4022107937498; oder HONYIN Handwärmer, wiederaufladbarer Handwärmer, 7800 mAh, wiederverwendbar, elektrisch, Powerbank USB, tragbar). Der ReVolt-Handwärmer war mit einer Temperaturanzeige ausgestattet. Die Temperatur wurde auf der Grundlage der auf dem Display angezeigten Temperatur zwischen etwa 38 °C und 48 °C eingestellt. Der HONYIN-Handwärmer wurde entweder bei niedriger oder bei mittlerer Temperatur verwendet. Nach Angaben des Herstellers liegt die niedrige Temperatur bei etwa 35 °C bis 42 °C (95 F bis 108 F), die mittlere Temperatur bei etwa 42 °C bis 48 °C (108 F bis 118 F).
• 11. Anwendung von Wärme creme - Verabreichen eines hautkonditionierendes Mittel s an die Haut
• Als Wärmecreme wurde Kytta® Wärmebalsam mit Methylnicotinat („Kytta® Wärmebalsam“ von P&G Health Germany GmbH, Deutschland, PZN 12358936) topisch auf die Haut einer Testperson aufgetragen. Die in den erfindungsgemäßen Beispielen verwendete Wärmecreme war also die gleiche wie in den Referenzbeispielen 2 und 4. Die Größe der Fläche, auf die die Wärmecreme aufgetragen wurde, lag im Bereich von 4 cm² bis 100 cm². Etwa 10 mg bis 800 mg, in der Regel etwa 35 mg bis 150 mg, Wärmecreme wurden durch Auftragen eines dünnen Wärmecremefilms auf die Haut des Hautbereichs verabreicht. Anschließend wurde die behandelte Haut innerhalb von etwa 15 Minuten spürbar warm. Die Erwärmung konnte durch Berühren der behandelten Haut mit der Hand oder den Fingern festgestellt werden. Darüber hinaus entwickelte sich bei kaukasischer Haut eine deutliche Rötung der Haut, wobei die Rötung mit dem bloßen Auge visuell erkennbar war.
• Eine detaillierte Beschreibung der Wirkung von Methylnicotinat auf die erhöhte Durchblutung findet sich in Tur E et al. (Tur E, Guy RH, Tur M, Maibach HI. „Nichtinvasive Bewertung der Pharmakodynamik von lokalem Nicotinat durch Photoplethysmographie“. J Invest Dermatol. 1983 Jun;80(6):499503-).
• Die lokale Pharmakodynamik eines topischen Vasodilatators (Methylnicotinat (MN)) wurde von Elawa et al. beschrieben (Elawa S, Mirdell R, Famebo S, Tesselaar E. „Skin blood flow response to topically applied methyl nicotinate: Possible mechanisms“. Skin Res Technol. 2020 May;26(3):343348-. Epub 2019 Nov 27. PMID: 31777124.). Insbesondere beschreiben die Autoren, dass eine Dosis von 50 µl 20 mmol/l MN bei gesunden Probanden zu einer reproduzierbaren Perfusionsreaktion führt, wobei ein Laser Speckle Contrast Imager (PeriCam PSI System; Perimed AB) zur Messung der Hautperfusion verwendet wurde. Der Perfusionsanstieg tritt einige Minuten nach der topischen Anwendung von MN auf und erreicht nach fünf Minuten eine stabile Plateauphase.
• 12. Bestimmung des Gelenkzustands - zarte Gelenke (TJ) und geschwollene Gelenke (SJ)
• Die Untersuchung und Feststellung des Gelenkzustands wurde von einem Arzt oder Rheumatologen durchgeführt. Ein zartes Gelenk (TJ) war druckempfindlich, aber nicht unbedingt geschwollen. Ein geschwollenes Gelenk (SJ) zeigt eine Schwellung, die durch manuelle Untersuchung tastbar und/oder visuell mit bloßem Auge erkennbar war. Die Menge an TJ und SJ wurde gezählt. Eine Verringerung der Menge an TJ und/oder SJ war ein Hinweis auf einen Rückgang der Entzündung, eine Linderung der Erkrankung und eine Verbesserung des Gesundheitszustands des Patienten.
• 13. CRP -Creaktives Protein
• Das CRP (-Creaktives Protein) ist der wichtigste Blutlaborwert zum Nachweis und zur Überwachung von Entzündungen im Körper. Er wurde von einem zertifizierten Labor bestimmt. Ein niedriger CRP-Wert zeigt an, dass keine Entzündung vorliegt, während ein hoher CRP-Wert auf eine vorhandene Entzündung hinweist.
• Es ist ein hochempfindlicher Marker. Schon ein winziger Entzündungsherd kann einen Anstieg des CRP bewirken. Außerdem ist bekannt, dass erhöhte CRP-Werte sowohl mit psychischem als auch mit physischem Stress in Verbindung stehen. Daher kann ein erhöhter oder schwankender CRP-Wert auch auf psychischen Stress wie Depressionen oder Sorgen und körperlichen Stress wie körperliche Belastung oder körperliche Arbeit zurückzuführen sein. Ein solcher Anstieg kann die durch die vorliegende Erfindung erzielten positiven Wirkungen auf das CRP aufheben, und die CRP-Entwicklung bei solchen Patienten ist dann möglicherweise nicht mehr indikativ für die Erkrankungsbewältigung der entzündlichen Erkrankung, der immunologischen Erkrankung und/oder der autoimmunologischen Erkrankung. Daher schließt ein schwankendes oder erhöhtes CRP die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung nicht aus. Ein niedriges oder vermindertes CRP ist jedoch ein klares Indiz für das Fehlen jeglicher Entzündungen im Körper des Patienten und die Kontrolle der Erkrankung. Tabelle 1: Einstufung der CRP-Bereiche für einen erwachsenen Menschen:

  Ergebnis	CRP [ mg/l {Milligramm/Liter}]
  normal	0 bis 5
  leicht erhöht	>5 bis 40
  mäßig erhöht	>40 bis 100
  stark erhöht	>100

• 14. BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Fragebogen zur Erkrankungsaktivität
• Der BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ist ein validierter und standardisierter diagnostischer Fragebogen, mit dem ein Arzt, in der Regel ein Rheumatologe, die Wirksamkeit einer aktuellen medikamentösen Therapie oder die Notwendigkeit einer neuen medikamentösen Therapie zur Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) bestimmen kann. Ein höherer BASDAI-Wert weist auf einen höheren Leidensdruck und eine suboptimale Erkrankungskontrolle des Patienten hin, während ein niedriger BASDAI-Wert auf eine verbesserte Lebensqualität des Patienten aufgrund einer besseren Erkrankungskontrolle hinweist. Der BASDAI besteht aus einer Skala von 0 bis 10 zur Messung von Unbehagen, Schmerzen und Müdigkeit (wobei 0 kein Problem und 10 das schlimmste Problem darstellt) als Antwort auf sechs Fragen, die dem Patienten zu den fünf Hauptsymptomen der Spondylitis ankylosans gestellt werden:
1. 1) Müdigkeit:
2. 2) Schmerzen in der Wirbelsäule:
3. 3) Arthralgie (Gelenkschmerzen; empfindliche Gelenke) oder Schwellungen;
4. 4) Enthesitis d. h. Entzündung von Sehnen und Bändern (örtlich begrenzte Druckempfindlichkeit an den Stellen, an denen das Bindegewebe in den Knochen eindringt);
5. 5) Dauer der Morgensteifigkeit;
6. 6) Schwere der Morgensteifigkeit.
• Um jedes Symptom gleich zu gewichten, wurde der Durchschnitt der beiden Werte für die Morgensteifigkeit [5) und 6)]) genommen. Der sich daraus ergebende Wert von 0 bis 50 wurde durch 5 geteilt, um einen BASDAI-Endwert von 0 bis 10 zu erhalten. Werte von 4 oder mehr deuten auf eine suboptimale Kontrolle der Erkrankung hin. Daher sind diese Patienten gute Kandidaten für die Prüfung der erfindungsgemäßen Methode.
• 15. HAQ - Fragebogen zur Gesundheitsbewertung - Index der funktionellen Behinderungen
• Der HAQ (Health assessment Questionnaire) ist ein standardisierter Fragebogen zur Bewertung von Behinderungen aufgrund von entzündlichen rheumatischen Gelenkerkrankungen wie Polyarthritis, rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Polymyalgia rheumatica usw. Die Patienten füllten diesen Fragebogen selbst aus und bewerteten damit ihre Fähigkeit, die folgenden Aktivitäten in acht täglichen Funktionsbereichen auszuführen: Anziehen, Aufstehen, Essen, Gehen, Körperpflege, Hantieren mit Gegenständen, Greifen, andere Aktivitäten.
• Auf einer Skala von 0 bis 3 wird unterschieden, ob die Tätigkeiten ausgeführt werden können:
• Skalenwert 0 = keine Behinderung, kann ohne JEDE Schwierigkeit ausgeführt werden;
• Skalenwert 1 = kann mit EINIGER Schwierigkeit durchgeführt werden;
• Skalenwert 2 = kann mit VIUL Mühe ausgeführt werden;
• Skalenwert 3 = hohe Behinderung, UNFÄHIG, etwas zu tun.
• Darüber hinaus gibt es für jedes der Behinderungsitems im HAQ eine Variable für begleitende Hilfsmittel, mit der erfasst wird, welche Art(en) von Unterstützung(en) der Teilnehmer gegebenenfalls für seine üblichen Aktivitäten nutzt. Diese Variablen (siehe unten) werden wie folgt kodiert:
• Skalenwert 0 = es wird keine Hilfe benötigt.
• Skalenwert 1 = ein spezielles Gerät wird vom Patienten bei seinen üblichen Aktivitäten verwendet.
• Skalenwert 2 = der Patient benötigt normalerweise die Hilfe einer anderen Person.
• Skalenwert 3 = der Patient benötigt in der Regel BEIDE, ein spezielles Gerät UND die Hilfe einer anderen Person.
• Der Index der funktionellen Behinderung (HAQ) ist der Durchschnitt der höchsten numerischen Werte, die für jeden der acht verschiedenen Bereiche angegeben wurden. Hohe HAQ-Werte entsprechen einem hohen Grad der Behinderung.
• Eine Veränderung des HAQ-Scores um 0,22 Einheiten gilt im Allgemeinen als die kleinste unterscheidbare Einheit (minimale klinisch unterscheidbare Einheit). Als klinisch signifikante Verbesserung gilt eine Abnahme des HAQ-Wertes um mindestens 0,5 Einheiten.
• Eine Abnahme des HAQ um 0,5 Score-Punkte oder mehr wird nach den Veröffentlichungen von Strand V et al. als signifikant angesehen (vgl. insbesondere die Berechnung in Tabelle 1, Strand V, van Vollenhoven RF, Lee EB, Fleischmann R, Zwillich SH, Gruben D, et al. „Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis“. Rheumatology (Oxford), 2016 Jun;55(6):1031-41, doi: 10.1093/rheumatology/kev442; und Strand V, Kremer J, Wallenstein G, Kanik KS, Connell C, Gruben D, et al. „Effects of tofacitinib monotherapy on patient-reported outcomes in a randomized phase 3 study of patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to DMARDs“. Arthritis Res Ther. 2015;17:307. doi: 10.1186/s13075-015-0825-9)
• 16. SHILD - Fragebogen für Multiple Sklerose
• Der SHILD (Gesundheitsbezogene Selbsthilfe in Deutschland - Entwicklungen, Wirkungen, Perspektiven) ist ein Fragebogen, der im Rahmen einer vom Bundesministerium für Gesundheit geförderten Multicenterstudie zum Stand der gesundheitsbezogenen Selbsthilfe in Deutschland erstellt wurde. Weitere Informationen finden Sie unter https://www.uke.de/extern/shild/.
• Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wurde der Fragebogen der SHILD-Studie für die Indikationsgruppe Multiple Sklerose zur Datenerhebung verwendet, wobei nur der Abschnitt C - Gesundheitsbezogene Lebensqualität" ausgewertet wurde. Dieser Abschnitt C ist in vier Unterabschnitte unterteilt:
• • C1 - besteht aus einer einzigen Frage: „Wie würden Sie Ihren Gesundheitszustand im Allgemeinen beschreiben?“
• • C2 - umfasst 22 Fragen zu verschiedenen Bereichen der Gesundheit.
• • C3 - besteht aus einer einzigen Frage: „Wie würden Sie Ihre allgemeine Lebensqualität in den letzten vier Wochen bewerten?“
• • C4 - umfasst 12 Aussagen, die sich auf den Zustand des Patienten und mögliche Sorgen über die Zukunft beziehen.
• Die einzelnen Fragen und Aussagen von Abschnitt C des SHILD-Fragebogens lauteten wie folgt. Die im SHILD-Fragebogen möglichen und gegebenen Antworten sind im Folgenden ebenfalls angegeben. Die Patienten wurden gebeten, genau eine der vorgegebenen Antworten anzukreuzen, die am besten zutrifft.
• • In Bezug auf Unterabschnitt C1:
  • Frage: Wie würden Sie Ihren Gesundheitszustand im Allgemeinen beschreiben?
  • Mögliche Antworten von SHILD: sehr gut, gut, mäßig, schlecht oder sehr schlecht
• • In Bezug auf Unterabschnitt C2:
  • Frage: Wie oft hatten Sie in den letzten 4 Wochen aufgrund Ihrer MS...:
    1. (1) ...Schwierigkeiten, sich außerhalb des Hauses zu bewegen?; (2) ...Schwierigkeiten bei Aktivitäten außerhalb des Hauses, z. B. Einkaufen, Kinobesuch ...?; (3) ...Schwierigkeiten, sich zu Hause zu bewegen?; (4) ...Gleichgewichts- oder Gehprobleme?; (5) ...Schwierigkeiten bei Freizeitaktivitäten zu Hause, z. B. Heimwerken, Gartenarbeit ...?d. h. Heimwerken, Gartenarbeit ...?; (6) ...Schwierigkeiten bei Tätigkeiten am Arbeitsplatz, d. h. Integration, Unterbrechungen, Einschränkungen ...?; (7) ...schnelle Ermüdungserscheinungen?; (8) ...das Gefühl, keine Energie zu haben?; (9) ...Sehprobleme: Sehen Sie schlechter oder ist Ihr Sehvermögen in irgendeiner Weise gestört?; (10) ...unangenehme Empfindungen, z. B. Hitze- oder Kältegefühl ...?; (11) ...ein beeinträchtigtes Liebesleben?; (12) ...ein beeinträchtigtes Sexualleben?; (13) ...sich von den Blicken anderer Menschen angegriffen fühlen?; (14) sich in der Öffentlichkeit unsicher fühlen?; (15) ...ängstlich?; (16) ...deprimiert oder niedergeschlagen?; (17) ...den Tränen nahe?(18) ...nervös oder verärgert über einzelne Dinge oder Situationen?; (19) ...belastet durch eine nachlassende Gedächtnisleistung?; (20) ...unkonzentriert, z. B. beim Lesen, beim Ansehen eines Films oder beim Verfolgen eines Gesprächs?; (21) ...einem überdurchschnittlichen Harndrang ausgesetzt?; und (22) ...von Problemen mit der Blasenkontrolle geplagt?
  • Mögliche Antworten: nie, selten, manchmal, oft oder immer
• • In Bezug auf Unterabschnitt C3:
  • Frage: Wie würden Sie Ihre allgemeine Lebensqualität in den letzten vier Wochen bewerten? Mögliche Antworten: sehr gut, gut, mäßig, schlecht oder sehr schlecht
• • In Bezug auf Unterabschnitt C4:
  • Aussagen über den Zustand des Patienten und mögliche Zukunftssorgen:
    1. (1) Wenn ich über den weiteren Verlauf meiner Erkrankung nachdenke, bekomme ich Angst. (2) Vor Arztterminen oder Kontrolluntersuchungen werde ich sehr nervös; (3) Ich habe Angst vor Schmerzen; (4) Der Gedanke, dass ich im Beruf nicht mehr so leistungsfähig sein könnte, macht mir Angst; (5) Wenn ich Angst habe, spüre ich das auch körperlich (z.B. Herzklopfen, Magenschmerzen, Verspannungen); (6) Die Frage, ob meine Kinder auch meine Erkrankung bekommen könnten, beunruhigt mich; (7) Es beunruhigt mich, dass ich im Alltag auf fremde Hilfe angewiesen sein könnte; (8) Ich mache mir Sorgen, dass ich wegen meiner Erkrankung meinen Hobbys nicht mehr nachgehen kann; (9) Ich habe Angst vor drastischen medizinischen Maßnahmen im Erkrankungsverlauf; (10) Ich mache mir Sorgen, dass meine Medikamente meinem Körper schaden könnten; (11) Ich mache mir Sorgen darüber, was mit meiner Familie passiert, wenn mir etwas zustößt; und (12) Der Gedanke, dass ich wegen der MS bei der Arbeit fehlen könnte, macht mir Sorgen.
  Mögliche Antworten: nie, selten, manchmal, oft, sehr oft oder trifft nicht auf mich zu
• Jeder Antwort auf eine Frage/Aussage wurde für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ein Wert zugeordnet, wenn sie nicht von vornherein den Kategorien der zugeordneten Werte entsprach. Diese Zuordnung diente der besseren Vergleichbarkeit der Patientenaussagen. Die Zuordnung erfolgte wie folgt: Tabelle 2: Antwort und entsprechend zugeordneter Wert, der für die SHILD-Bewertung verwendet wird

  Ergebnis	0	1	2	3	4	(keine Punkte vergeben)
  Antwort:	niemals	selten	manchmal	oft	immer / sehr oft	trifft nicht auf mich zu
  Zugewiesener Wert	sehr gut	gut	mäßig	arm	sehr arm	(nicht bewertet)

• Zusätzlich wurde für die Unterabschnitte C2 und C4 ein Verhältnis berechnet, indem die Werte aller Antworten geteilt durch die Anzahl der Fragen addiert wurden. Das Verhältnis wird als „Auswirkungen auf die Lebensqualität“ und „Auswirkungen auf die Psychophysik“ angegeben.
• Es wird darauf hingewiesen, dass die Fragen, Aussagen und Antworten aus dem Deutschen übersetzt sind. Den genauen Originalwortlaut des SHILD-Fragebogens finden Sie unter Datei:
• https://www.google.coo/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwis|I3T0uf6AhVLQPEDHZHcCjIQFnoEC BYQAQ&url=https%3A%2F%2Fwww.uke.de%2Fextem%2Fshild%2FMaterialien_Dateien%2FFragebogen_SHILD_MS_final.pdf &usg=AOvVaw1-bZX4kqeeXMBFFtSrlMkf
• Die Erfindung wird in den folgenden erfindungsgemäßen Beispielen, Referenzbeispielen und Vergleichsbeispielen näher erläutert. Die Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sollen die Erfindung nicht einschränken.
• BEISPIULE
• Zum besseren Verständnis der in den Referenzbeispielen 1 bis 4 verwendeten Abkürzungen wird zunächst eine kurze Erklärung der Abkürzungen gegeben:
• Der Großbuchstabe „T“ steht für „point in time“.
• Das klein geschriebene „b“ steht für eine Blutmessung in der Haut unter Verwendung von O2C-Messungen.
• Das klein geschriebene „t“ steht für eine Temperaturmessung auf der Haut anhand der thermischen Messungen.
• Das klein geschriebene „p“ zeigt an, dass eine Messung mit einem Wärmekissen durchgeführt wurde.
• Das klein geschriebene „c“ zeigt an, dass eine Messung mit einer Wärmecreme durchgeführt wurde.
• Die Buchstaben oder Zahlen im Index geben den jeweiligen Zeitpunkt näher an.
• So steht z. B. T(bp)₁ für den Zeitpunkt 1 einer Blutmessung in der Haut mit einem Wärmekissen.
• Referenzbeispiel 1 (RE 1): O2C-Messung an einem Subjekt bei Verwendung eines Wärmekissens
• Eine weibliche Person (51 Jahre) stellte sich freiwillig für die O2C-Messung mit einem Wärmekissen als Testperson zur Verfügung. Die Testperson hatte einen normalen Blutdruck und war Nichtraucherin. Die Messung wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „O2C - Oxygen to See“ beschrieben durchgeführt.
• Blutdruck und Puls wurden überwacht und haben sich während der gesamten Messung nicht verändert.
• Nach einer Ruhezeit von 15 Minuten, um eine Akklimatisierung an die Umgebung zu erreichen und dadurch stabile Bedingungen zu gewährleisten, wurde die Basislinienmessung durchgeführt, um die Ausgangswerte für sO₂, rHb, rFlow und Vel zum Zeitpunkt T(bp)_base zu erhalten. Die Werte sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• Unmittelbar nach Beendigung der Baseline-Messung wurde die Messung mit dem Wärmekissen durchgeführt, wie im Abschnitt „O2C - Oxygen to See“, Punkt (C), beschrieben.
• Zum Zeitpunkt T(bp)₁, d. h. 60 Sekunden (1 Minute) nach dem Abnehmen des Wärmepolsters von M4, wurde mit der Bestimmung der Werte für sO₂, rHb, rFlow und Vel begonnen und fortgesetzt, bis sich die Ausgangswerte wieder eingestellt hatten. Die Werte für sO₂, rHb, rFlow und Vel wurden für die Zeitpunkte T(bp)_base und T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ ermittelt. Der zeitliche Ablauf der Messungen, einschließlich der Zeitpunkte und der dazwischen liegenden Zeitintervalle, ist in Tabelle 3 beschrieben.
• Die Versuchsperson verspürte während der gesamten Messung keinerlei Schmerzempfindungen, weder während des Temperaturanstiegs, noch während des Auflegens des Hutpads, noch in Bezug auf die Rötung der Haut, insbesondere nicht an und um die Messstelle M4.
• In zeigt die obere Tabelle die für die sO₂ erhaltenen Werte in %; die untere Tabelle zeigt den Betrag der Änderung der sO₂ in Prozentpunkten (%-Punkte) im Laufe der Zeit in Bezug auf den bei T(bp)_base erhaltenen Wert (bestimmt durch Subtraktion); und in dem Diagramm wurde der Betrag der Änderung der sO₂ gegen die Zeitpunkte T(bp)_base und T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ aufgetragen.
• In zeigt die obere Tabelle die für den rHb in AU erhaltenen Werte; die untere Tabelle zeigt den Betrag der Änderung des rHb in AU im Laufe der Zeit in Bezug auf den bei T(bp)_base erhaltenen Wert (bestimmt durch Subtraktion); und in dem Diagramm wurde der Betrag der Änderung des rHb gegen die Zeitpunkte T(bp)_base und T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ aufgetragen.
• In zeigt die obere Tabelle die für den rFlow in AU erhaltenen Werte; die untere Tabelle zeigt den Betrag der Änderung des rFlow in AU über die Zeit in Bezug auf den bei T(bp)_base erhaltenen Wert (bestimmt durch Subtraktion); und im Diagramm wurde der Betrag der Änderung des rFlow gegen die Zeitpunkte T(bp)_base und T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ aufgetragen.
• In zeigt die obere Tabelle die für die Vel in AU erhaltenen Werte; die untere Tabelle zeigt den Betrag der Änderung der Vel in AU über die Zeit in Bezug auf den bei T(bp)_base erhaltenen Wert (bestimmt durch Subtraktion); und im Diagramm wurde der Betrag der Änderung der Vel gegen die Zeitpunkte T(bp)_base und T(bp)₁ bis T(bp)₁₂ aufgetragen. Tabelle 3: Beschreibung der Zeitpunkte der O2C-Messung der Hautoberflächentemperatur bei Verwendung eines Wärmekissens

  Zeitpunkte und dazwischen liegende Zeitintervalle	Beschreibung
  T(bp) base	Ausgangszustand vor der Anwendung des Wärmekissens
  T(bp) 1	60 Sekunden (1 Minute) nach dem Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	85 Sekunden (1,4 Minuten)
  T(bp) 2	145 Sekunden (2,4 Minuten) nach dem Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	85 Sekunden (1,4 Minuten)
  T(bp) 3	230 Sek. (3,8 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	85 Sekunden (1,4 Minuten)
  T(bp) 4	315 Sek. (5,3 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4

  Tabelle 3: Beschreibung der Zeitpunkte der O2C-Messung der Hautoberflächentemperatur bei Verwendung eines Wärmekissens

  Zeitpunkte und dazwischen liegende Zeitintervalle	Beschreibung
  Zeitintervall	85 Sekunden (1,4 Minuten)
  T(bp) 5	400 Sek. (6,7 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	300 Sekunden (5 Minuten)
  T(bp) 5	700 Sek. (11,7 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	300 Sekunden (5 Minuten)
  T(bp) 7	1000 Sek. (16,7 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	300 Sekunden (5 Minuten)
  T(bp) 5	1300 Sek. (21,7 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	300 Sekunden (5 Minuten)
  T(bp) 9	1600 Sek. (26,7 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	300 Sekunden (5 Minuten)
  T(bp) 10	1900 Sek. (31,7 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	300 Sekunden (5 Minuten)
  T(bp) 11	2200 Sek. (36,7 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  Zeitintervall	1200 Sekunden (20 Minuten)
  T(bp) 12	3400 Sek. (56,7 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4
  T(bp)base und T(bp)1 bis T(bp)12 entsprechen T(bp)base bzw. T(bp)1 bis T(bp)12 in den bis .

• Referenzbeispiel 2 (RE 2): O2C-Messung an einer Testperson bei Verwendung einer Wärmecreme
• Dieselbe weibliche Person wie in Referenzbeispiel 1 meldete sich freiwillig für die O2C-Messung mit Wärmecreme als Testperson. Die Messung wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „O2C - Oxygen to See“ beschrieben durchgeführt.
• Nach Beendigung der Messung gemäß Referenzbeispiel 1 und nach einer Pause von 20 Minuten (etwa 75 Minuten nach der Basislinienmessung bei T(bc)_base) wurde die Messung mit einer Wärmecreme durchgeführt, wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter Punkt (D) „O2C - Oxygen to See“ beschrieben.
• Blutdruck und Puls wurden überwacht und veränderten sich während der gesamten Messung und im Vergleich zur Messung von Referenzbeispiel 1 nicht.
• Zum Zeitpunkt T(bc)₁, der 120 Sekunden (2 Minuten) nach Beendigung der Anwendung des Kytta® -Wärmebalsams auf M1 lag, wurde mit der Bestimmung der Werte für sO₂, rHb, rFlow und Vel begonnen und fortgesetzt, bis sich für sO₂, rFlow und Vel die Ausgangswerte wieder eingestellt hatten. Die Werte für sO₂, rHb, rFlow und Vel wurden zu den Zeitpunkten T(bc)_base und T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ ermittelt. Der zeitliche Ablauf der Messungen, einschließlich der Zeitpunkte und der dazwischen liegenden Zeitintervalle, ist in Tabelle 4 beschrieben.
• Die Versuchsperson verspürte während der gesamten Messung keinerlei Schmerzempfindungen, weder während des Temperaturanstiegs, noch während des Auftragens der Test- und Kontrollpräparate, noch in Bezug auf die Rötung der Haut, insbesondere nicht an und um die Messstelle M1.
• In zeigt die obere Tabelle die für die sO₂ erhaltenen Werte in %; die untere Tabelle zeigt den Betrag der Änderung der sO₂ in Prozentpunkten (%-Punkte) über die Zeit in Bezug auf den bei T(bc)_base erhaltenen Wert (bestimmt durch Subtraktion); und im Diagramm wurde der Betrag der Änderung der sO₂ gegen die Zeitpunkte T(bc)_base und T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ aufgetragen.
• In zeigt die obere Tabelle die für den rHb in AU erhaltenen Werte; die untere Tabelle zeigt den Betrag der Änderung des rHb in AU im Laufe der Zeit in Bezug auf den bei T(bc)_base erhaltenen Wert (bestimmt durch Subtraktion); und im Diagramm wurde der Betrag der Änderung des rHb gegen die Zeitpunkte T(bc)_base und T(bc)₁ bis T(bc)₁₃ aufgetragen.
• In zeigt die obere Tabelle die für den rFlow in AU erhaltenen Werte; die untere Tabelle zeigt den Betrag der Änderung des rFlow in AU über die Zeit in Bezug auf den bei T(bc)_base erhaltenen Wert (bestimmt durch Subtraktion); und im Diagramm wurde der Betrag der Änderung des rFlow gegen die Zeitpunkte T(bc)_base und T(bc)₁ bis T(bc)₁₂ aufgetragen.
• In zeigt die obere Tabelle die Werte, die für die Vel in AU erhalten wurden; die untere Tabelle zeigt den Betrag der Änderung der Vel in AU über die Zeit in Bezug auf den Wert, der bei T(bc)_base erhalten wurde (bestimmt durch Subtraktion); und im Diagramm wurde der Betrag der Änderung der Vel gegen die Zeitpunkte T(bc)_base und T(bc)₁ bis T(bc)₁₂ aufgetragen. Tabelle 4: Beschreibung der Zeitpunkte der O2C-Messung der Hautoberflächentemperatur bei Verwendung einer Wärmecreme

  Zeitpunkte und dazwischen liegende Zeitintervalle	Beschreibung
  T(bc) base	Ausgangszustand vor dem Auftragen der Wärmeschutzcreme
  T(bc) 1	120 Sekunden (2 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	85 Sekunden (1,4 Minuten)
  T(bc) 2	205 Sekunden (3,4 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	85 Sekunden (1,4 Minuten)
  T(bc) 3	290 Sekunden (4,8 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	145 Sekunden (2,4 Minuten)
  T(bc) 4	435 Sekunden (7,25 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	145 Sekunden (2,4 Minuten)
  T(bc) 5	580 Sekunden (9,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	300 Sekunden (5 Minuten)
  T(bc) 5	880 Sekunden (14,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	300 Sekunden (5 Minuten)
  T(bc) 7	1180 Sekunden (19,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	600 Sekunden (10 Minuten)
  T(bc) 5	1780 Sekunden (29,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	600 Sekunden (10 Minuten)
  T(bc) 9	2380 Sekunden (39,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	600 Sekunden (10 Minuten)
  T(bc) 10	2980 Sekunden (49,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1

  Tabelle 4: Beschreibung der Zeitpunkte der O2C-Messung der Hautoberflächentemperatur bei Verwendung einer Wärmecreme

  Zeitpunkte und dazwischen liegende Zeitintervalle	Beschreibung
  Zeitintervall	600 Sekunden (10 Minuten)
  T(bc) 11	3580 Sekunden (59,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	600 Sekunden (10 Minuten)
  T(bc) 12	4180 Sekunden (69,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  Zeitintervall	600 Sekunden (10 Minuten)
  T(bc) 13	4780 Sekunden (79,7 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Wärmecreme auf M1
  T(bc)base und T(bc)1 bis T(bc)13 entsprechen T(bc)base bzw. T(bc)1 bis T(bc)13 der bis .

• Referenzbeispiel 3 (RE 3): Thermische Messung (Hautoberflächentemperatur) und Hautrötung bei einer Versuchsperson bei Verwendung eines Wärmekissens
• Eine weibliche Person (51 Jahre) stellte sich freiwillig für die Wärmemessung und Hautrötung mit einem Wärmekissen als Testperson zur Verfügung. Die Versuchsperson war normotensiv und Nichtraucherin. Die Messung wurde wie im Abschnitt „Thermische Messung und Quantifizierung der Hautrötung“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben durchgeführt.
• Um stabile Messbedingungen zu gewährleisten, wurde die Hautoberflächentemperatur in allen 4 Messbereichen, M1 bis M4, für 20 Minuten aufgezeichnet, um als Basislinie zu dienen ( ). Es zeigte sich ein langsamer, aber sehr stabiler Temperaturabfall von ca. 0,5 °C innerhalb eines 20-minütigen Zeitraums, was auf stabile Messbedingungen hinweist. Der langsame, aber sehr stabile Temperaturabfall war vermutlich auf die verringerte Körperaktivität zurückzuführen. Als Beispiel wurden die Temperaturmesswerte nach ca. 10,8 min (T(t)_base) in den 4 Messbereichen M1 bis M4 ausgewählt ( ) und sind in der folgenden Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5: Grundlegende Hautoberflächentemperatur an den Messstellen M1 bis M4 zum Zeitpunkt T(t)_base

  Temperatur nach 10,8 min = T(t)base
  M1	29,6 °C
  M2	29,2 °C
  M3	29,2 °C
  M4	29,5 °C

• Der Durchschnitt der Hautoberflächentemperatur von M1 bis M4 betrug 29,4 °C.
• Zwanzig Minuten nach Beendigung der Basismessung wurde die Messung mit dem Wärmekissen durchgeführt, wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter Punkt (C) „Thermische Messung und Quantifizierung der Hautrötung“ beschrieben.
• Zehn Sekunden nach dem Abnehmen des Wärmekissens von M4 wurde der Beginn der Messungen der Hautoberflächentemperatur auf allen Messflächen M1 bis M4 ohne Wärmekissen auf M4 zum Zeitpunkt T(tp)₁ angezeigt ( , Tab. 6).
• Die Ausgangstemperatur der Hautoberfläche des mit Wärmekissen behandelten M4 lag bei T(tp)₁ bei 43,9 °C und damit deutlich über der Ausgangstemperatur der Hautoberfläche (durchschnittlich 29,4 °C, Tabelle 6) und der durchschnittlichen Ausgangstemperatur der Hautoberfläche der unbehandelten Kontrollen M1 bis M3 (durchschnittlich 29,4 °C von M1 bis M3 bei T(tp)₁, Tabelle 6). Die Ausgangstemperaturen der Hautoberflächen der unbehandelten Kontrollen M1 bis M3 entsprachen also bei T(tp)₁ in etwa der Ausgangstemperatur der Hautoberfläche. Die anschließende Temperaturentwicklung auf allen 4 Messflächen M1 bis M4 wurde kontinuierlich im Sekundentakt für ca. 59 min gemessen ( ), bis die Differenz zwischen den unbehandelten Kontrollen M1 bis M3 (Durchschnitt von M1 bis M3 von 29,5 °C, bei T(tp)₃) und dem wärmekissenbehandelten M4 (30,8 °C bei T(tp)₃) ca. 1,3 °C betrug (ein Wert, der ca. 1,4 °C über dem Durchschnitt der Basis-Hautoberflächentemperatur lag) ( , Tabelle 6). Im zeitlichen Verlauf nahm die gemessene Hautoberflächentemperatur auf dem mit Wärmekissen behandelten M4 allmählich ab, während die Hautoberflächentemperaturen auf den unbehandelten Kontrollen M1 bis M3 über die gesamte Messdauer von 59 Minuten konstant um den Durchschnitt der Ausgangstemperatur von M1 bis M4 und den Durchschnitt der Anfangstemperatur von M1 bis M3 blieben ( , Tabelle 6).
• Nach 57 Minuten war noch eine leichte Rötung der Haut an und um das behandelte Wärmekissen M4 sichtbar. Die unbehandelte Kontrolle M3, die sich auf demselben linken Unterarm wie M4 befand, und die beiden Kontrollen M1 und M2 auf dem rechten Unterarm waren nicht betroffen, was zeigt, dass die Behandlung mit dem Wärmekissen ein lokal begrenztes Phänomen war.
• Der Temperaturunterschied zwischen der Hautoberfläche an und um M4 und der Hautoberfläche der unbehandelten Haut, insbesondere an M1 bis M3, war mit den Fingern deutlich spürbar.
• Die Versuchsperson verspürte während der gesamten Messung keinerlei Schmerzempfindungen, weder während des Temperaturanstiegs, noch während des Auflegens des Wärmekissens, noch in Bezug auf die Rötung der Haut, insbesondere nicht an und um M4.
• Aus allen Wärmebildern in ist ersichtlich, dass die Hautoberflächentemperaturen von M1 bis M3 für den gesamten Unterarm ähnlich waren.
• Weiterhin ist auf den Wärmebildern bei T(tp)₁ und T(tp)₂ zu erkennen, dass die tatsächlich erwärmte Fläche bei und um M4 (entspricht der erfindungsgemäßen Hautfläche) größer war als die Fläche, auf die das Wärmekissen aufgelegt wurde (entspricht der erfindungsgemäßen Applikationsfläche). Dies kann daran liegen, dass die Wärme in die angrenzenden Hautareale abstrahlt und vermutlich durch die Wärmezufuhr die Kapillaren in den angrenzenden Hautarealen erweitert werden, was sich in einem Temperaturanstieg auf der Hautoberfläche jenseits des durch das Wärmekissen erwärmten Areals zeigt. In diesem Beispiel war das Applicationsbereich also das Areal, auf das das Wärmekissen aufgelegt wurde. Der Hautbereich war der Bereich, der schließlich erwärmt wurde, d. h. der Bereich, dem Wärme verabreicht wurde. Tabelle 6: Hautoberflächentemperaturen auf M1 bis M3 und Temperatur des Wärmepolsters auf M4 bei T(tp)_pad; Hautoberflächentemperaturen auf M1 bis M4 bei T(tp)₁, T(tp)₂ und T(tp)₃, jeweils in Übereinstimmung mit den Abbildungen 6 und 7.

  	T(tp) pre [°C] *	T(tp) pad [°C] *	T(tp) 1 [°C] #	T(tp) 2 [°C] #	T(tp) 3 [°C] #
  M1 (unbehandelte Kontrolle)	29.2	29.2	29.2	29.1	29.4
  M2 (unbehandelte Kontrolle)	29.2	29.2	29.2	29.2	29.5
  M3 (unbehandelte Kontrolle)	29.6	29.7	29.6	29.6	29.7
  M4 (Anwendung von Wärmekissen)	29.5	49.4	43.9	34.3	30.8

  Punkt in der Zeit		Beschreibung
  T(tp) pad		während der Anwendung des Wärmekissens. *
  T(tp) 1		1 Sek. (0,02 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4. #
  T(tp) 2		300 Sek. (5 Min.) nach Entfernen des Heizkissens von M4. #
  T(tp) 3		3420 Sek. (57 Min.) nach Entfernen des Wärmepads von M4. #
  * Der Zeitpunkt T(tp)padist, wie oben angegeben, während der Anwendung des Wärmekissens auf M4. Es ist also festzustellen, dass zum Zeitpunkt T(tp)padauf M4 die Temperatur der Oberfläche des Wärmekissens gemessen und auf den Wärmebildern aufgezeichnet wurde, während auf M1 bis M3 die Oberflächentemperatur der Haut gemessen wurde.
  # Die Zeitpunkte T(tp)1 bis T(tp)3liegen, wie oben angegeben, nach der Entfernung des Wärmekissens von M4. Daher wurde an M1, M2, M3 und M4 die Oberflächentemperatur der Haut gemessen und in den Wärmebildern festgehalten. T(tp)pad, T(tp)1, T(tp)2 und T(tp)3entsprechen T(tp)pad, T(tp)1, T(tp)2 bzw. T(tp)3in den und .

• Referenzbeispiel 4 (RE 4): Thermische Messung (Hautoberflächentemperatur) und Hautrötung bei einer Versuchsperson bei Verwendung einer Wärmecreme
• Dieselbe weibliche Person wie in Referenzbeispiel 3 meldete sich freiwillig für die thermische Messung und die Hautrötung unter Verwendung von Wärmecreme als Testobjekt. Die Messung wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Thermische Messung und Quantifizierung der Hautrötung“ beschrieben durchgeführt.
• Nach Abschluss der Messung gemäß Referenzbeispiel 3 wurde eine einstündige Pause eingelegt. Dann wurde die Messung mit dem Wärmekissen wie im Abschnitt „Thermische Messung und Quantifizierung der Hautrötung“, Punkt (D), beschrieben durchgeführt. Es ist zu erkennen, dass die Ausgangs-Hautoberflächentemperaturen an den Messstellen M1 bis M4 und die durchschnittliche Ausgangstemperatur (Tabelle 5) sehr ähnlich bzw. sogar identisch mit den jeweiligen Ausgangstemperaturen der Messungen mit einem Heizkissen bzw. einer Wärmecreme (Tabellen 6 und 7) sind. Dies deutet darauf hin, dass die Messbedingungen konstant blieben.
• Vor dem Auftragen der Zusammensetzungen auf die Haut wurden die Messungen der Hautoberflächentemperaturen von M1 bis M4 begonnen und 110 Minuten lang (bis etwa T(tc)₉, und , Tabelle 7) kontinuierlich im Sekundentakt gemessen, bis der Temperaturunterschied zwischen M3 (Vergleichszusammensetzung) am linken Unterarm und M1 (Testzusammensetzung) am rechten Unterarm ein Niveau von etwa 1,8 °C erreichte.
• Die an der Hautoberfläche von M2 und M3, die sich beide an den distalen Stellen der Unterarme befinden, gemessene Ausgangstemperatur bei T(tc)_pre (vor Beginn der Applikation der Zusammensetzungen) war sehr ähnlich (29,4 °C und 29,2 °C, was in etwa dem Durchschnitt der Ausgangstemperatur der Hautoberfläche von 29,4 °C entsprach, Tabelle 5). Die gemessene Temperatur der Hautoberfläche von M3 bei T(tc)_DAC, d. h. 1 Sekunde nach Beendigung des Auftragens der Vergleichszusammensetzung auf M3, betrug 28,1 °C ( , Tabelle 7).
• M1 und M4 befinden sich beide an den proximalen Positionen der Unterarme. Die für die Hautoberfläche von M1 und M4 bei T(tc)_pre und T(tc)_DAC(beide vor dem Auftragen des Kytta®-Wärmebalsams) gemessene Ausgangstemperatur war mit jeweils 30,1 °C für M1 und 30,0 °C bzw. 30,1 °C für M4 sehr ähnlich (Tabelle 7) (was leicht über dem Durchschnitt der Ausgangstemperatur der Hautoberfläche von 29,4 °C lag, Tabelle 5). Die gemessene Temperatur der Hautoberfläche von M1 bei T(tc)₁, d.h. 10 Sekunden nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1 (und 60 Sekunden nach Beendigung des Auftragens der Vergleichszusammensetzung auf M3), betrug 29,2 °C ( , Tabelle 7).
• Wie aus und ersichtlich, sanken die Messwerte der Hautoberflächentemperatur nach dem Auftragen der Testzusammensetzung mit der Zeit in M1 von 30,1 °C bei T(tc)_pre und T(t)_DAC auf ein Minimum von 27.9 °C bei T(tc)₃ ab, was vermutlich auf die Verdunstungskälte der Feuchtigkeit der Testzusammensetzung und/oder auf eine vorübergehende Änderung des Emissionsgrads (ε) der Haut zurückzuführen ist, was zu einer Abweichung der gemessenen Werte von der Realität geführt haben könnte (Jr, George & Barter, Archie. (2006). Dual-Band MWIR/LWIR Radiometer für absolute Temperaturmessungen. Proceedings of SPIU - The International Society for Optical Engineering. 6205. 10.1117/12.668666 Kapitel 5.4.). Ebenso sank die Hautoberflächentemperatur bei M3 mit der Zeit von 29,2 °C bei T(tc)_pre auf ein Minimum von 27,4 °C bei T(tc)₂ nach der Anwendung der Vergleichsmasse. Das Temperaturminimum der Vergleichszusammensetzung bei M3 lag mit T(tc)₂ etwa 1,2 min früher als das Temperaturminimum der Testzusammensetzung bei M1 mit T(tc)₃ , was der Zeitverschiebung von etwa einer Minute entspricht, in der die Vergleichszusammensetzung früher appliziert wurde ( , Tabelle 7).
• Nach dem Temperaturminimum bei T(tc)₃ war der Anstieg der Hautoberflächentemperatur bei M1 steiler als bei der Vergleichszusammensetzung bei M3 nach dem Temperaturminimum bei T(tc)₂ ( ). Zum Zeitpunkt T(tc)₄ erreichten die Hautoberflächentemperaturen von M1 und M3 die Ausgangstemperaturen vor der Anwendung der Test- bzw. der Vergleichszusammensetzung bei T(tc)_pre . Nach T(tc)₄ überstieg die Hautoberflächentemperatur für die Testzusammensetzung in M1 rasch die Ausgangstemperatur/Basistemperatur. Bei T(tc)s lag die Temperatur in M1 mit 31,4 °C deutlich höher als die Ausgangstemperatur von 30,1 °C und auch deutlich höher als die Hautoberflächentemperatur von 28,5 °C für die Vergleichszusammensetzung in M3 bei T(tc)₅. Nur für die Testzusammensetzung wurde ein Anstieg der Hautoberflächentemperatur auf 32,6 °C gemessen (M1 bei T(tc)₆), was in etwa der mit der Testzusammensetzung erreichten maximalen Hautoberflächentemperatur entsprach. Die maximale Hautoberflächentemperatur wurde in M1 etwa 15 Minuten lang bis zu T(tc)₇ gehalten ( ). Danach nahm die Temperatur in M1 langsam ab. Bei T(tc)₈ sank die Temperatur in M1 auf 29,8 °C und lag immer noch über der Hautoberflächentemperatur von M1 bis M3 (27,4 °C bis 28,3 °C), aber unter der Ausgangstemperatur von 30,1 °C. Bei etwa T(tc)₉lag die Hautoberflächentemperatur von M1 schließlich wieder bei etwa der Ausgangstemperatur ( ) und die Differenz zur unbehandelten Kontrolle M4 erreichte ein Niveau von etwa 1 °C ( , Tabelle 7). M4 befindet sich wie M1 an der proximalen Position am Unterarm und ist daher ebenfalls vergleichbar.
• Das auf die Haut von M3 aufgetragene Basiscrème DAC könnte einen geringeren Wärmeverlust und damit einen leichten Anstieg der Hauttemperatur zwischen etwa T(tc)₄ und T(tc)₇ verursacht haben. Dennoch konnte für die Vergleichszusammensetzung in M3 über den gesamten Messzeitraum kein Anstieg über den Durchschnitt der Ausgangs-Hautoberflächentemperatur von 29,4 °C sowie der Ausgangstemperaturen bei M2 und M3 bei T(tc)_pre gemessen werden ( , und , Tab. 5 und 7). Die Hautoberflächentemperatur für die Vergleichszusammensetzung in M3 blieb über die gesamte Messdauer bei 29,2 °C oder darunter.
• Die Hautoberflächentemperaturen der unbehandelten Kontrollen an M2 und M4 blieben konstant und lagen über den gesamten Messzeitraum um den Durchschnitt der Ausgangs-Hautoberflächentemperatur ( , und , Tab. 5 und 7 und). Der Temperaturunterschied zwischen der Hautoberfläche an und um M1 und der Hautoberfläche der unbehandelten Haut, insbesondere an M2 und M4, und der vergleichbaren Zusammensetzung an M3 war mit den Fingern tastbar.
• Aus allen Wärmebildern in ist ersichtlich, dass die Hautoberflächentemperaturen von M2 bis M4 für den gesamten Unterarm ähnlich waren. Außerdem ist auf den Wärmebildern bei T(tc)₄ bis T(tc)₈ zu erkennen, dass der Bereich an und um M1 erwärmt wurde. Sowohl bei der Testzusammensetzung in M1 als auch bei der Vergleichszusammensetzung in M3 wurde eine Rötung beobachtet, die bei T(tc)₉noch vorhanden war. Die Rötung in M3 war vermutlich auf eine allergische Reaktion zurückzuführen. Die unbehandelte Kontrollstelle am linken Unterarm (M4) und am rechten Unterarm (M2) waren nicht betroffen, was zeigt, dass die Behandlung mit dem Kytta® Wärmebalsam ein lokal begrenztes Phänomen war.
• Die Versuchsperson verspürte während der gesamten Messung keinerlei Schmerzempfindungen, weder während des Temperaturanstiegs, noch während des Auftragens der Test- und Kontrollpräparate, noch in Bezug auf die Rötung der Haut, insbesondere nicht an und um die Messstelle M1. Tabelle 7: Hautoberflächentemperaturen M1 bis M4 bei T(tc)_pre, T(tc)_DAC und T(tc)₁ bis T(tc)₉gemäß den Abbildungen 8 und 9

  	T(tc) pre [°C]	T(tc) DAC [°C]	T(tc) 1 [°C]	T(tc) 2 [°C]	T(tc) 3 [°C]	T(tc) 4 [°C]	T(tc) 3 [°C]	T(tc) 3 [°C]	T(tc) 7 [°C]	T(tc) 3 [°C]	T(tc) 9 [°C]
  M1 (Testbehandlung)	30.1	30.1	29.2	28.0	27.9	29.4	31.4	32.6	32.4	29.7	29.0
  M2 (unbehandelte Kontrolle)	29.4	29.4	29.4	29.3	29.4	29.3	29.1	28.7	28.1	27.6	27.6
  M3 (Vergleichsbehandlung)	29.2	28.1	27.9	27.4	27.5	28.0	28.5	28.9	28.0	27.3	27.2
  M4 (unbehandelte Kontrolle)	30.0	30.1	30.0	29.8	29.8	29.7	29.6	29.2	28.7	28.2	28.1
  Punkt in der Zeit	Beschreibung
  T(tc) pre	Ausgangszustand vor der Anwendung einer der Test- oder Vergleichszusammensetzungen
  T(tc) DAC	1 Sekunde (0,02 Minuten) nach Beendigung des Auftragens des Vergleichsmittels auf M3.
  T(tc) 1	1 Sekunde (0,02 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1; 80 Sekunden nach Beginn der Messung.
  T(tc) 2	210 Sekunden (3,5 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1; 270 Sekunden nach Beginn der Messung; Temperaturtiefpunkt bei M3 .
  T(tc) 3	270 Sekunden (4,5 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1; 358 Sekunden nach Beginn der Messung; Temperaturtiefpunkt bei M1.
  T(tc) 4	600 Sekunden (10 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1.
  T(tc) 3	900 Sekunden (15 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1.
  T(tc) 3	1800 Sekunden (30 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1.
  T(tc) 7	3600 Sekunden (60 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1.
  T(tc) 8	5400 Sekunden (90 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1.
  T(tc) 9	5820 Sekunden (97 Minuten) nach Beendigung des Auftragens der Testzusammensetzung auf M1.
  T(tc)pre, T(tc)DACund T(tc)1 bis T(tc)9entsprechen T(tc)pre, T(tc)DACbzw. T(tc)1 bis T(tc)9in den und .

• Diskussion der Referenzbeispiele 1, 2, 3 und 4:
• Die O2C-Messung zeigt ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut und eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut an.
• Beziehung zwischen sO₂, rHb, rFlow, Vel, Blutvolumen in den Hautkapillaren. Vasodilatation der Hautkapillaren und Akkumulation von PBMCs in der Haut
• Der größte Teil des kapillaren Blutvolumens sammelt sich im postkapillaren Venensystem. Daher wird das O2C, wie bereits oben erwähnt, hauptsächlich in diesem Bereich gemessen. In Bezug auf die Blutflussrichtung sind die Kapillaren der Haut dem postkapillaren Venensystem vorgeschaltet. Durch die Messung von Veränderungen des Blutvolumens des nachgelagerten postkapillaren Venensystems lassen sich daher direkte Rückschlüsse auf Veränderungen in den Hautkapillaren ziehen. Eine Zunahme des im postkapillären Venensystem gepoolten Blutvolumens resultiert aus einer Zunahme des Blutvolumens, das die Hautkapillaren verlässt und im postkapillären Venensystem ankommt. Das erhöhte Blutvolumen im postkapillaren Venensystem wurde durch erhöhte Werte für rHb und sO₂ bei der Messung mit O2C angezeigt:
• - Der rHb-Wert ist direkt proportional zur Menge der Erythrozyten und damit zum Blutvolumen im postkapillaren Venensystem.
• - Der sO₂ ist direkt proportional zur Sauerstoffsättigung der Erythrozyten im postkapillaren Venensystem. Ein höherer sO₂ - Wert zeigt an, dass ein größerer Anteil an Erythrozyten vorhanden ist, die noch mit Sauerstoff beladen sind, wenn sie die Hautkapillaren verlassen. Ein solcher größerer Anteil an sauerstoffbeladenen Erythrozyten kann entweder:
  1. (i) auf einen verringerten Sauerstoffverbrauch in den stromaufwärts gelegenen Hautkapillaren zurückzuführen sein, während die Gesamtmenge der Erythrozyten gleich bleibt; oder
  2. (ii) durch das Vorhandensein zusätzlicher Erythrozyten, so dass die Gesamtmenge der Erythrozyten erhöht wurde, während der Sauerstoffverbrauch im stromaufwärts gelegenen Kapillarsystem gleich bleibt; oder
  aufgrund einer Kombination der Punkte (i) und (ii).
• Es wird darauf hingewiesen, dass die Versuchsperson ihr Aktivitätsniveau während der gesamten Messung nicht verändert hat (entspannte Muskeln, ruhige Position, keine Bewegung, unveränderter Blutdruck). Auch die Umgebungsbedingungen haben sich nicht geändert oder variiert (siehe Material und Methoden, Abschnitt „O2C - Oxygen to See“, Punkt (B)). Folglich blieb der Sauerstoffverbrauch des Hautgewebes der Versuchsperson und damit auch die Menge des von den Erythrozyten in den Hautkapillaren entnommenen Sauerstoffs unverändert. Daher trifft Punkt (ii) zu, und der erhöhte sO₂ -Wert kann nur durch eine größere Anzahl von sauerstoffhaltigen Erythrozyten erklärt werden, die im postkapillaren Venensystem ankommen. Folglich muss eine größere Menge an Erythrozyten und damit ein größeres Blutvolumen durch die Kapillaren der Haut geflossen sein.
• Die Werte rHb und sO₂ sind also beide ein Maß für das im postkapillaren Venensystem vorhandene Blutvolumen. Sie lassen aber noch keine Aussage darüber zu, warum der Blutdurchsatz durch die stromaufwärts gelegenen Hautkapillaren erhöht wurde, was schließlich zur Erhöhung des postkapillaren Blutvolumens führt. Auch hier sind zwei Ursachen möglich, (iii) entweder weisen die stromaufwärts gelegenen Hautkapillaren eine erhöhte Vasodilatation auf, die es ermöglicht, ein größeres Blutvolumen zu halten und zu transportieren, ohne dass sich die Blutflussgeschwindigkeit erhöht (iv), oder der Blutfluss wurde beschleunigt, während die Hautkapillardilatation unverändert blieb, oder es handelt sich um eine Kombination der Punkte (iii) und (iv). Um dies zu unterscheiden, bestimmt das O2C neben dem rHb und dem sO₂ auch die Blutflussparameter rFlow und Vel.
• Wie aus Referenzbeispiel 1 ersichtlich, wurden durch die Verwendung eines Wärmekissens alle 4 Parameter sO₂, rHb, rFlow und Vel erhöht ( bis ). Bei der Verwendung von Wärmecreme wurden jedoch nur sO₂ und rHb erhöht, während die Flussparameter rFlow und Vel unbeeinflusst blieben oder sogar verringert wurden (Referenzbeispiel 2, bis ). Ein Anstieg von sO₂ und rHb deutet, wie oben unter Punkt (ii) beschrieben, auf eine Zunahme der Erythrozytenmenge und damit auf eine Zunahme des im postkapillaren Venensystem gepoolten Blutvolumens hin. Da dieser Anstieg im Referenzbeispiel 2 nicht durch eine Erhöhung der Fließgeschwindigkeit verursacht wurde (Vel blieb unverändert oder verringerte sich sogar), muss diese erhöhte Blutvolumenansammlung im postkapillaren Venensystem auf Punkt (iii) zurückzuführen sein, d. h. auf eine Vasodilatation und ein erhöhtes Blutvolumen in den Hautkapillaren.
• Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei der vorliegenden Versuchsanordnung das Blutvolumen im postkapillären Venensystem (gemessen über sO₂ und rHb) direkt proportional zum Blutvolumen im Lumen der Hautkapillaren ist. Durch die Bestimmung des Blutvolumens im postkapillaren Venensystem und des Blutflusses im Hautgewebe lässt sich mit dem O2C feststellen, ob ein erhöhtes Blutvolumen in den Hautkapillaren enthalten ist und somit eine Vasodilatation der Hautkapillaren vorliegt.
• Folglich zeigen die Referenzbeispiele 1 und 2, dass:
• - Das Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut, aber nicht notwendigerweise eine Erhöhung der Blutflussparameter rFlow und Vel (vgl. Referenzbeispiel 1 gegenüber Referenzbeispiel 2), erzielt die vorteilhaften Wirkungen der vorliegenden Erfindung (vgl. z.B. die erfindungsgemäßen Beispiele 1 und 17, die wie Referenzbeispiel 2 Wärmecreme verwenden).
• Außerdem,
• - Das Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens, aber nicht notwendigerweise erhöhter Blutflussparameter (Referenzbeispiel 1 gegenüber Referenzbeispiel 2), innerhalb der Haut erzielt die vorteilhaften Effekte der vorliegenden Erfindung (vgl. Referenzbeispiel 1, das Wärmecreme verwendet).
• Dies steht auch im Einklang mit der beobachteten Rötung (Referenzbeispiele 1 bis 4). Ein erhöhtes Blutvolumen hat eine erhöhte Menge an Erythrozyten zur Folge (erhöhte rHb- und sO₂ -Werte), wodurch sich die Haut rot färbt.
• - Daher sorgt das Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts für die vorteilhaften Wirkungen der vorliegenden Erfindung (vgl. z.B. die erfindungsgemäßen Beispiele 1 bis 7 und 9 bis 17).
• Darüber hinaus steht dies auch im Einklang mit der Beobachtung, dass PBMCs die vorteilhaften Wirkungen verleihen, wie z. B. in Erfindungsgemäßes Beispiel 8 gezeigt. PBMCs, zu denen Lymphozyten, B-Zellen und T-Zellen, ob naiv oder nicht, gehören, werden nukleiert. Wie oben bereits ausführlich erläutert, gelangen solche kernhaltigen Zellen in die Kapillaren der Haut, nachdem eine Vasodilataion stattgefunden hat, da sie sonst zu sperrig sind, um sich in die engen Kapillaren zu zwängen. Der Prozess der Vasodilataion verschafft dem Immunsystem (PBMCs) Zugang zur Haut.
• - Folglich werden durch die Anreicherung von PBMCs in der Haut die vorteilhaften Wirkungen der vorliegenden Erfindung erzielt.
• Dies steht auch im Einklang mit der gemessenen erhöhten Hautoberflächentemperatur (Referenzbeispiele 3 und 4). Im Falle einer Wärmecreme war die Creme als solche nicht warm, sie wirkt aber biochemisch unter anderem als Vasodilatator (vgl. Material und Methoden, Abschnitt „Anwendung der Wärmecreme“). Blut aus dem Körperinneren wie der Leber fließt verstärkt in die erweiterten Kapillaren. Das Blut aus der Leber hat eine hohe Temperatur von bis zu 40 °C, aber auch aus anderen Körperregionen liegt die Temperatur bei etwa 37 °C. Im Falle des Wärmekissens ist bekannt, dass durch die Wärmezufuhr eine Vasodilataion ausgelöst wird. Das vergrößerte Volumen des so erhitzten Blutes in den erweiterten Hautkapillaren bedingt eine erhöhte Temperatur der Haut, die an der Hautoberfläche messbar ist.
• - Daher sorgt das Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts für die vorteilhaften Wirkungen der vorliegenden Erfindung (vgl. z.B. die erfindungsgemäßen Beispiele 1 bis 7 und 9 bis 17).
• Folglich ist die Zunahme des Blutvolumens im postkapillaren System, die durch O2C gemessen wird (und durch erhöhte Werte für rHb und/oder erhöhte sO₂ angezeigt wird), unter anderem ein Hinweis auf das Erzeugen von:
• - eine Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts; und/oder
• - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts; und/oder
• - ein erhöhtes Blutvolumen in der Haut des Subjekts; und/oder
• - eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts; und/oder
• - eine Rötung auf der Haut des Subjekts,
und vice versa.
• Die Akkumulation von PBMCs, die Vasodilatation, die Erhöhung des Blutvolumens, die erhöhte Temperatur und die Hautrötung scheinen sich also gegenseitig zu bedingen und gleichzeitig Ursache und Folge voneinander zu sein.
• Beispiele für Patienten
• Alle in den folgenden erfindungsgemäßen Beispielen, Referenzbeispielen und Vergleichsbeispielen behandelten Patienten wurden ausschließlich aufgrund ihrer Diagnose ausgewählt, ohne dass eine Vorauswahl im Hinblick auf andere Parameter getroffen wurde. Alle Patienten, die mit den folgenden erfindungsgemäßen Beispielen behandelt wurden, berichteten, dass die positiven Wirkungen innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach der Behandlung einsetzten.
• Keiner der behandelten Patienten, weder in den folgenden erfindungsgemäßen Beispielen, Referenzbeispielen noch in den Vergleichsbeispielen, zeigte eine erhöhte Infektionsrate, eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, unerwünschte Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten.
• Alle Patienten, Ärzte und alle weiteren an der Durchführung der Beispiele beteiligten Personen unterlagen der Schweigepflicht und mussten eine Vertraulichkeitserklärung unterzeichnen.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 1 (IU 1) - Patient 1: Rheumatoide Arthritis
• 1000 IU IFN-γ (hochdosiert) und 200 IU IL-2 plus Wärme-Creme
• Bei Patientin 1 handelte es sich zu Beginn der Behandlung um eine 46-jährige Frau, 58 kg, die -seit über 20 Jahren an rheumatoider Arthritis gemäß Code M05.80 der -StandardICD-10-GM -2021 (ICD-10 M05.80) litt. Sie zeigte Gelenkschwellungen und Gelenkschmerzen, wie in Tabelle 8A angegeben. Sie war nicht in der Lage, die Treppe vorwärts hinunterzugehen, konnte nicht durchschlafen und war im täglichen Leben stark beeinträchtigt. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark durch die Erkrankung beeinträchtigt.
• Im Verlauf der Behandlung erhielt sie eine konstante Basisbehandlung von 30 mg Hydrocortison pro Tag. Dies war notwendig, weil die Kortisolproduktion der Nebennieren der Patientin unzureichend war. Dosis, Zusammensetzung und Häufigkeit der Hydrocortison-Basisbehandlung blieben über die gesamte Dauer der Behandlung konstant.
• Alle Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Außerdem wurden zur Vorbereitung der Behandlung 100 µl IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2) und 100 µl hochdosierte IPN-γ-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ) kombiniert, um 200 µl einer kombinierten Injektionslösung herzustellen.
• Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde durch topisches Auftragen einer Wärmecreme, Kytta® Wärmecreme, auf die Haut der Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Anwendung der Wärmecreme“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Etwa 50 mg bis 800 mg Kytta® Wärmecreme wurden auf eine Fläche von etwa 25 cm² aufgetragen. Nach etwa 1 Minute bis 15 Minuten war die Haut rot und warm geworden, und es war ein Anstieg der Hauttemperatur spürbar. Etwa 1 min bis 15 min nach dem Auftragen der Wärmecreme, unabhängig davon, ob die Haut bereits rot und warm geworden war oder nicht, wurden 200 µl der kombinierten Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) oder 100 µl der hochdosierten IFN-y/IL-2-Injektionslösung (ebenfalls mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert. Das genaue Behandlungsschema ist in Tabelle 8A aufgeführt. In den ersten 22 Wochen der Behandlung erfolgte die Injektion subkutan, danach wurde die Injektionstiefe verringert, um eine intradermale Injektion durchzuführen. In beiden Fällen bildete sich eine charakteristische Quaddel auf der Haut, wobei sie im letzteren Fall stärker ausgeprägt war. Die Injektionstiefe betrug anfangs etwa 2 mm bis 5 mm und wurde dann auf etwa 1 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche abgesenkt. Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 8A angegeben durchgeführt.
• Nach Aussage der Patientin wurden in den ersten 1,5 Wochen der Behandlung Schmerzen und Müdigkeit deutlich reduziert. Im weiteren Verlauf der Behandlung gingen die Schwellungen in den Gelenken und die Zärtlichkeit/Schmerzen der Gelenke stark zurück. Der Patient konnte vorwärts die Treppe hinuntergehen, konnte durchschlafen und war im täglichen Leben weniger beeinträchtigt. Der CRP-Wert sank deutlich. Einzelheiten und Ergebnisse sind in Tabelle 8A und den bis dargestellt. Die Patientin beschrieb daraufhin ihren Zustand als gut. Es wird darauf hingewiesen, dass in Woche 51 das CRP vorübergehend auf 5 mg/l angestiegen war. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Patientin an einer bakteriellen Infektion litt und zudem in der Woche zuvor nicht behandelt worden war.
• In den Wochen 6 bis 9 und 11 nach Beginn der Behandlung wurden keine Behandlungen durchgeführt. Aus Tabelle 8A und ist ersichtlich, dass das CRP nach vier Wochen ohne Behandlung wieder auf 5 (Woche 10 nach Behandlungsbeginn) zurückging, was dem Ausgangswert zu Beginn der Behandlung entspricht.
• Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patient 1 außerdem eine falsche/fehlerhafte Behandlung (Woche 10 nach Behandlungsbeginn) und eine doppelt verblindete Placebobehandlung (Wochen 12 bis 16 nach Behandlungsbeginn) durchgeführt wurden, die in Vergleichsbeispiel 1, Vergleichsbeispiel 3, Tabelle 8A und 10 beschrieben sind.
• Die Patientin wurde bis zum heutigen Tag 53 Wochen lang behandelt und es wurde keine Anpassung an die Behandlung, also kein Nachlassen der Wirkung der Behandlung, beobachtet. Darüber hinaus wurden über die gesamte Behandlungsdauer weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Unverträglichkeiten, auch nicht mit der Hydrocortison-Basisbehandlung, beobachtet.
• Hinsichtlich der Hauttemperatur bei der Anwendung von Wärmecreme wird darauf hingewiesen, dass die Hauttemperatur etwa 4,5 min nach dem Auftragen der Wärmecreme sogar niedriger war als die Ausgangstemperatur der Haut (vgl. Referenzbeispiel 4 und bei T(tc)₃). Etwa 15 min nach der Verabreichen von IFN-γ und IL-2 war die Temperatur jedoch stark angestiegen und lag deutlich über der Ausgangstemperatur der Haut ( bei T(tc)₅). Dies deutet darauf hin, dass auch nach der Injektion der immunmodulatorischen Substanz(en) eine Akkumulation von PBMCs, eine Vasodilatation, ein erhöhtes Blutvolumen, ein erhöhter sO₂, ein erhöhter rHb, eine erhöhte Temperatur und/oder eine Rötung ausreichen, um die positiven Effekte zu erzielen.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 2 (IU 2) - Patient 2: Rheumatoide Arthritis
• 100 IU IFN-γ (niedrig dosiert); oder 100 IU IFN-γ (niedrig dosiert) und 200 IU IL-2 plus Wärmekissen
• Patientin 2 war zu Beginn der Behandlung eine 59-jährige Frau, 62 kg schwer, die -seit über 20 Jahren an rheumatoider Arthritis gemäß dem Code M05.80 der ICD-10-GM-Norm -2021 litt. Sie zeigte Verformungen und Schwellungen der Gelenke und Gelenkschmerzen, insbesondere in beiden Händen (alle zehn proximalen Interphalangeal- und Methacarophalangien waren betroffen). Die Patientin konnte nicht richtig greifen und keine Flaschen öffnen. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark durch die Erkrankung beeinträchtigt.
• Im Verlauf der Behandlung erhielt sie eine konstante Basisbehandlung von 15 mg Methotrexat (MTX; Folsäureantagonisten) pro Woche. Nach der zweiten Behandlung vergaß sie jedoch, das MTX zu spritzen. Ihr Zustand und ihre Schmerzen hatten sich bereits so weit verbessert, dass sie das MTX nicht mehr benötigte. Dennoch setzte sie die Behandlung mit MTX fort, reduzierte es jedoch in Woche 11 auf 12,5 mg/Woche und in Woche 44 auf 10 mg/Woche. Außerdem nahm sie es in den Wochen 43 und 47 nach Behandlungsbeginn nicht mehr ein. Zum jetzigen Zeitpunkt war es das endgültige Ziel der Patientin, MTX-frei zu werden. Daher wird die wöchentliche MTX-Dosis über die Dauer dieses Beispiels hinaus weiter reduziert, während die Behandlung fortgesetzt wird. Alle Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Außerdem wurden zur Vorbereitung der Behandlung 100 µl IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2) und 100 µl niedrig dosierte IPN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) kombiniert, um 200 µl einer kombinierten Injektionslösung herzustellen.
• Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde durch topisches Auflegen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Auflegen eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde für etwa 2 Minuten aufgelegt. Danach war die Haut rot und warm geworden und ein Anstieg der Hauttemperatur war spürbar. Etwa 1 Minute nach Entfernen des Wärmekissens wurden 100 µl der niedrig dosierten IEN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ), 200 µl der kombinierten Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) oder 100 µl der niedrig dosierten IFN-y/IL-2-Injektionslösung (ebenfalls mit 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) injiziert, um die Mengen gemäß dem in Tabelle 8A angegebenen Schema zu verabreichen. Insbesondere ab Woche 12 wurden ausschließlich 100 IU IFN-γ (ohne IL-2) in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert.
• Bei den ersten drei Behandlungen wurde die Injektion (zu Beginn und in den Wochen 1 und 2 nach Beginn der Behandlung) subkutan verabreicht. Bei den folgenden Behandlungen wurde die Injektionstiefe verringert, um die Injektion intradermal durchzuführen. In beiden Fällen bildete sich eine charakteristische Quaddel auf der Haut, wobei sie im letzteren Fall stärker ausgeprägt war. Die Injektionstiefe betrug anfangs etwa 2 mm bis 5 mm und wurde dann auf etwa 1 mm bis 2,5 mm unter die Hautoberfläche gesenkt. Wie bereits oben erwähnt, hatte sich der Zustand der Patientin nach der zweiten Behandlung so sehr verbessert, dass sie vergaß, das MTX zu spritzen. Außerdem berichtete die Patientin, dass die Müdigkeit abgenommen habe. Das CRP sank bereits innerhalb der ersten zwei Wochen deutlich ab und stieg auch nach vier Wochen ohne Behandlung (Wochen 3 bis 6) nicht mehr an und pendelte sich schließlich bei unter 6 mg/l ein (Tabelle 8A und bis ). Darüber hinaus war zwei Wochen nach Behandlungsbeginn die Zahl der schmerzhaften (TJ) und geschwollenen (SJ) Gelenke bereits von anfänglich 10/10 (TJ/SJ) auf 8/8 (TJ/SJ) gesunken, und der HAQ hatte sich auf Null reduziert (Tabelle 8A und ). Nach 10 Wochen Behandlung einschließlich Unterbrechungen (keine Behandlung in den Wochen 3 bis 6 und 10) war die anfängliche Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke von 10/10 (TJ/SJ) in beiden Händen auf 0/0 (TJ/SJ) gesunken, und dieser Zustand wurde beibehalten (Tabelle 8A und ).
• Die Behandlung wurde 50 Wochen lang ohne Rückfall durchgeführt. Das CRP blieb unter 0,6 mg/l, der HAQ bei Null und die Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke ging ebenfalls auf Null zurück, außer in Woche 42 (Tabelle 8A und bis ). Der Patient wurde 50 Wochen lang behandelt, und es wurde keine Anpassung an die Behandlung vorgenommen, so dass kein Nachlassen der Wirkung der Behandlung zu beobachten war. Weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Unverträglichkeiten, auch nicht bei der MTX-Basisbehandlung, wurden über die gesamte Behandlungsdauer beobachtet. Die Behandlung fügte der MTX-Basisbehandlung sogar eine positive Wirkung hinzu und ermöglichte es, das MTX zu reduzieren und allmählich sogar zu ersetzen, während der verbesserte Gesundheitszustand erhalten blieb.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 3 (IU 3) - Patient 3: Rheumatoide Arthritis
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis); oder 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis) und 200 IU IL-2 oder ohne IL-2 plus Wärmekissen
• Bei Patientin 3 handelte es sich zu Beginn der Behandlung um eine 83-jährige Frau, 78 kg, die -seit über 45 Jahren an rheumatoider Arthritis gemäß dem Code M05.80 der ICD-10-GM -2021 leidet. Es ist anzumerken, dass bei Patientin 3 die erste Behandlung eine Fehlbehandlung war, die in Vergleichsbeispiel 2 beschrieben ist (vgl. Tabelle 8A).
• Patient 3 wies Verformungen sowie geschwollene und empfindliche Gelenke in beiden Schultern, Knien und Händen auf, einschließlich aller zehn proximalen Interphalangeal- und Methacarophalangien. Der Patient war nicht in der Lage, die Treppe vorwärts hinunterzugehen, Gartenarbeit zu verrichten und war in der Haushaltsführung stark beeinträchtigt. Die Patientin erhielt eine Basisbehandlung mit Schmerzmitteln, berichtete jedoch, dass sie trotz der Schmerzmittel nicht schmerzfrei sei. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark durch die Erkrankung beeinträchtigt.
• Im Verlauf der Behandlung wurde die Basisbehandlung mit Schmerzmitteln fortgesetzt. Die Dosis, Zusammensetzung und Häufigkeit der Schmerzmittel-Basisbehandlung blieb über die Dauer der Behandlung konstant.
• Alle Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Außerdem wurden zur Vorbereitung der Behandlung 100 µl IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2) und 100 µl niedrig dosierte IEN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) kombiniert, um 200 µl einer kombinierten Injektionslösung herzustellen.
• Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde durch topisches Auflegen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Auflegen eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde etwa 1 bis 2 Minuten lang aufgelegt. Danach war die Haut rot und warm geworden und ein Anstieg der Hauttemperatur war spürbar. Etwa 1 min bis 2 min nach Entfernen des Wärmekissens wurden 100 µl der niedrig dosierten IFN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ), 200 µl der kombinierten Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) oder 100 µl der niedrig dosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (ebenfalls mit 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) injiziert, um die Mengen gemäß dem in Tabelle 8A angegebenen Schema zu verabreichen. In den Wochen 1 bis 6 nach Behandlungsbeginn wurden also 100 IU IFN-γ (ohne IL-2) injiziert, in den Wochen 8 bis 10 nach Behandlungsbeginn wurden 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2 gemeinsam injiziert, jeweils in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs. Bei den ersten drei Behandlungen wurde die Injektion subkutan gesetzt, dann wurde die Injektionstiefe verringert, um die Injektion intradermal durchzuführen. In beiden Fällen bildete sich eine charakteristische Quaddel auf der Haut, wobei sie im letzteren Fall stärker ausgeprägt war. Die Injektionstiefe betrug anfangs etwa 2 mm bis 5 mm und wurde dann auf etwa 1 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche abgesenkt.
• Wie aus Tabelle 8A hervorgeht, verbesserte die niedrige Konzentration von 100 IU IFN-γ ohne IL-2 (Wochen 1 bis 6 nach Behandlungsbeginn) den HAQ signifikant von ursprünglich 1,625 auf 1 (Woche 8) (eine Abnahme des HAQ um 0,5 Punkte oder mehr wird als signifikant angesehen, siehe Abschnitt „HAQ - Health Assessment Questionnaire Functional Disability Index“ in Material und Methoden). Die Patienten berichteten, dass sie, abgesehen von einem Hexenschuss, etwa 3 bis 4 Tage nach der Behandlung schmerzfrei waren, jedoch nicht über eine ganze Woche. Auch die Müdigkeit war etwa 3 bis 4 Tage nach der Behandlung geringer, aber ebenfalls nicht über eine ganze Woche. Außerdem hatte die niedrige Konzentration von 100 IU IFN-γ ohne IL-2 keinen verbessernden Effekt auf den Zustand der Gelenke. Die Anzahl der schmerzhaften (TJ) und geschwollenen (SJ) Gelenke blieb mit 30/30 (TJ/SW) unverändert, das CRP war bereits anfänglich recht niedrig (1,6 mg/l) und konnte nicht weiter gesenkt werden.
• Als jedoch die geringe Menge von 100 IU IFN-γ mit 200 IU IL-2 durch Injektion der kombinierten Injektionslösung oder der niedrig dosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung kombiniert wurde, berichtete der Patient, dass die Schmerzfreiheit, abgesehen vom Hexenschuss, und die verringerte Müdigkeit die ganze Woche über anhielten und bis zur nächsten Behandlung anhielten. Darüber hinaus konnte die Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke in Woche 10 nach Behandlungsbeginn von 30/30 auf 20/20 (TJ/SJ) reduziert werden, während der HAQ mit 1,125 (Wochen 10 und 11) deutlich verbessert blieb.
• IL-2 verbesserte also synergistisch die Wirkung von IFN-γ (vgl. auch Vergleichsbeispiele 1 und 2). Über die gesamte Dauer der Behandlung wurden weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Inkompatibilitäten, auch nicht bei der Basisbehandlung mit Schmerzmitteln, beobachtet. Die Behandlung ergänzte sogar die Basisbehandlung mit Schmerzmitteln durch eine weitere Schmerzreduktion.
• Es ist anzumerken, dass in Woche 8 das CRP zwischenzeitlich stark auf 7,1 angestiegen war (Tabelle 8A und ). Dies ist vermutlich auf eine Entzündung in einem Großzehengelenk zurückzuführen, die auf eine mechanische Überbelastung zurückzuführen ist, die nicht mit der rheumatoiden Arthritis in Verbindung steht. Folglich ist der anschließende Rückgang des CRP (Wochen 9 und 10 nach Behandlungsbeginn) möglicherweise nicht auf die Behandlung zurückzuführen, sondern eher auf eine Heilung der Überlastung. Wie bereits erwähnt, ist das CRP ein hochempfindlicher Marker, und schon ein winziger Entzündungsherd kann einen Anstieg des CRP verursachen.
• Erflndungsgemäßes Beispiel 4 (IU 4) - Patient 4: Rheumatoide Arthritis
• 1000 IU IFN-γ (hochdosiert) und 200 IU IL-2 plus Wärmecreme oder Wärmekissen
• Patientin 4 war zu Beginn der Behandlung eine 49jährige Frau, 55 kg schwer, die -seit etwa 35 Jahren an rheumatoider Arthritis gemäß dem Code M05.80 der ICD-10-GM -2021 litt. Ihr rheumatischer Zustand war bereits sehr fortgeschritten.
• Sie wies starke Verformungen ihrer Gelenke auf und hatte bereits mehrere Gelenkersatzoperationen erhalten (>10, genau 29). Außerdem zeigte sie Gelenkschwellungen und Gelenkschmerzen (zarte Gelenke), wie in Tabelle 8A angegeben. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark von der Erkrankung beeinträchtigt.
• Im Verlauf der Behandlung erhielt sie eine konstante Basisbehandlung mit einer Kombination aus mehreren Medikamenten. Dosis, Zusammensetzung und Häufigkeit der Basisbehandlung blieben über die Dauer der Behandlung konstant.
• Alle Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Außerdem wurden zur Vorbereitung der Behandlung 100 µl IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2) und 100 µl hochdosierte IEN-γ-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ) kombiniert, um eine kombinierte Injektionslösung herzustellen.
• Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 8A angegeben durchgeführt.
• Bei den ersten drei Behandlungen wurde eine Wärmecreme, Kytta® -Wärmecreme, topisch auf die Haut der Oberseite des Unterarms aufgetragen, wie im Abschnitt „Auftragen der Wärmecreme“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Insgesamt wurden etwa 50 mg bis 800 mg Kytta® Wärmecreme auf eine Fläche von etwa 50 cm² aufgetragen. Nach etwa 6 Minuten wurden 200 µl der kombinierten Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) in die Haut des Bereichs injiziert, auf den die Wärmecreme aufgetragen worden war.
• In den Wochen 5, 7 und 9 erfolgte die Behandlung durch topisches Auflegen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms, wie im Abschnitt „Auflegen eines Wärmekissens“ in den Materialien und Methoden beschrieben. Das Wärmekissen wurde etwa 2 bis 5 Minuten lang aufgelegt. Danach war die Haut rot und warm geworden und ein Anstieg der Hauttemperatur war spürbar. Etwa 1 Minute bis 2 Minuten nach dem Entfernen des Wärmekissens wurde die kombinierte Injektionslösung in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert.
• Bei den ersten drei Behandlungen (zu Beginn und in den Wochen 1 und 2 nach Behandlungsbeginn) wurde die Injektion subkutan gesetzt, danach (in den Wochen 5, 7 und 9 nach Behandlungsbeginn) wurde die Injektionstiefe verringert, um die Injektion intradermal durchzuführen. In beiden Fällen bildete sich eine charakteristische Quaddel auf der Haut, wobei sie im letzteren Fall stärker ausgeprägt war. Die Injektionstiefe betrug anfangs etwa 2 mm bis 5 mm und wurde dann auf etwa 1 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche abgesenkt.
• Wie aus Tabelle 8A und den bis ersichtlich ist, sank das CRP bereits nach der ersten Behandlung von anfänglich 1,89 mg/l auf einen bemerkenswert niedrigen Wert von 0,16 mg/l. Darüber hinaus gingen die schmerzhaften (TJ) und geschwollenen Gelenke (SJ) von anfänglich 14/11 (TJ/SJ) auf 3/2 (TJ/SJ) stark zurück. Die Patientin berichtete, dass die Behandlung ihr gut tat und ihr den Alltag erleichterte. Während der gesamten Behandlungsdauer wurden weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Unverträglichkeiten, auch nicht mit der Basistherapie, beobachtet. Die Schmerzen wurden jedoch nicht über die gesamte Behandlungsdauer reduziert, was bei Patientin 4 zu erwarten war. Die Degeneration ihrer Gelenke war bereits sehr weit fortgeschritten. Die Schmerzen resultierten aus der Arthrose und dem bereits vorhandenen Gelenkverschleiß und waren nicht primär auf eine Gelenkentzündung zurückzuführen. Es war nicht zu erwarten, dass das immunmodulatorische Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zerstörte und deformierte Gelenke verbessern oder wiederherstellen würde. Die Behandlung zielt u.a. auf die Kontrolle und Vorbeugung von Gelenkentzündungen ab.
• Das Beispiel zeigt, dass die Wärmecreme gegen ein Wärmekissen ausgetauscht werden kann. Die Patientin zog daher die Behandlung mit einem Wärmekissen vor, die in den meisten Fällen einfacher durchzuführen ist. Es dauert eine Weile, bis die Wärmecreme eingezogen ist. Bis dahin ist die Haut fettig, was ein Hindernis darstellen kann. Außerdem kann die Kytta-Wärmecreme unerwünschte Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen und Hautbrennen hervorrufen. All dies ist bei der Verwendung eines Wärmekissens nicht der Fall.
• Wie bereits im Erfindungsgemäßes Beispiel 1 beschrieben, sinkt bei der Anwendung von Wärmecreme die Hauttemperatur nach dem Auftragen der Wärmecreme zunächst ab, bevor sie ansteigt und dann den Ausgangswert der Hauttemperatur übersteigt (vgl. Referenzbeispiel 4 und bei T(tc)₃). Daher zeigt auch das erfindungsgemäße Beispiel 4, dass eine Akkumulation von PBMCs, eine Vasodilatation, ein erhöhtes Blutvolumen, ein erhöhter sO₂, ein erhöhter rHb, eine erhöhte Temperatur und/oder eine Rötung nach der Injektion der immunmodulatorischen Substanz(en) ausreichen, um die positiven Effekte zu erzielen.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 5 (IU 5) - Patient 5: Rheumatoide Arthritis
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis) plus Wärmekissen (kein IL-2 verabreicht)
• Patientin 5 war zu Beginn der Behandlung eine 57-jährige Frau, 75 kg schwer, die an rheumatoider Arthritis gemäß dem Code M05.80 der ICD-10-GM -2021 litt. Sie wies Schwellungen der Gelenke und Gelenkschmerzen auf, wie in Tabelle 8B -angegeben. Beide Handgelenke, Knie und Füße waren betroffen. Sie hatte bereits 3 und 5 Jahre vor Behandlungsbeginn Gelenkersatz (Knietotalprothesen) erhalten. Die Patientin war im täglichen Leben stark beeinträchtigt und beschrieb ihren Zustand als stark durch die Erkrankung beeinträchtigt. Die Patientin lehnte jede andere Form der Behandlung ab und hatte eine starke Abneigung gegen Medikamente.
• Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde durch topisches Auflegen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Auflegen eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde etwa 1 bis 4 Minuten lang aufgelegt. Danach war die Haut rot und warm geworden, und ein Anstieg der Hauttemperatur war spürbar. Etwa 15 Sekunden bis 2 Minuten nach Entfernen des Wärmekissens wurden 100 µl einer niedrig dosierten IEN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert. Die Injektionslösung wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 8B angegeben durchgeführt.
• Die Injektion wurde intradermal gesetzt. Durch die Injektion wurde eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut erzeugt. Die Injektionstiefe lag etwa 1 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche. Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 8B angegeben durchgeführt.
• Eine Woche nach der ersten Behandlung beschrieb die Patientin eine Besserung ihrer schmerzenden Füße. Nach der zweiten Behandlung war die Zahl der schmerzenden Gelenke von ursprünglich 22 auf 8 zurückgegangen (Tabelle 8B). Fünf Wochen nach Behandlungsbeginn war der CRP-Wert von anfänglich 15,3 mg/l auf 5,6 mg/l deutlich gesunken, die Zahl der schmerzenden und geschwollenen Gelenke war auf 0/8 (TJ/SJ) zurückgegangen, der HAQ-Wert hatte sich von anfänglich 1,75 auf 1,125 verbessert, und sie (eine Landwirtin) berichtete, dass das Melken der Kühe leichter von der Hand ging.
• Ab der fünften Woche nach Behandlungsbeginn war die Patientin einem starken psychischen Druck ausgesetzt und mit persönlichen Problemen konfrontiert. Sie machte einen stark gestressten und depressiven Eindruck und das CRP stieg von Woche 6 bis Woche 9 an, was durch ihre Stresssituation erklärt werden kann. Es ist bekannt, dass ein erhöhter CRP-Wert mit Stresssituationen assoziiert ist (siehe auch Material und Methoden", Abschnitt CRP - C-reaktives Protein"). Dennoch lag das CRP in Woche 9 nach Behandlungsbeginn bei 8,8 mg/l, was immer noch nur etwa 60 % des anfänglichen CRP von 15,3 mg/l entspricht (Tabelle 8B und und ). Außerdem verschlechterten sich der HAQ und die Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke trotz der belastenden Lebensumstände nicht, sondern blieben auf dem verbesserten Niveau oder verbesserten sich weiter (Tabelle 8B). Die Patientin brach die Behandlung schließlich aus persönlichen Gründen ab, da sie erneut eine starke Abneigung gegen jegliche Art von Medikamenten hatte und ihr psychischer Zustand depressiv war.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 6 (IU 6) - Patient 6: Rheumatoide Arthritis
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis) plus Wärmekissen
• Patientin 6 war zu Beginn der Behandlung eine 71-jährige Frau, 62 kg schwer, die an rheumatoider Arthritis gemäß dem Code M05.80 der ICD-10-GM -2021 litt. Sie wies Schwellungen der Gelenke und Gelenkschmerzen auf, wie in Tabelle 8B -angegeben. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark von der Erkrankung betroffen.
• Im Verlauf der Behandlung erhielt sie eine Basisbehandlung mit 600 mg Ibuprofen (nichtsteroidaler Entzündungshemmer) zweimal täglich, 50 mg Tilidin (synthetisches Opioid) einmal täglich am Abend und 200 mg Novalgin (Metamizol; Analgetikum und Antipyretikum) einmal täglich am Morgen.
• Die erfindungsgemäße Behandlung erfolgte durch topische Anwendung eines Wärmekissens auf der Oberseite des Unterarms, wie im Abschnitt „Anwendung eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde etwa 1 Minute bis 5 Minuten lang aufgelegt, bis die Haut rot und warm geworden war und ein Anstieg der Hauttemperatur spürbar wurde. Etwa 15 Sekunden bis 1 Minute nach Entfernen des Wärmekissens wurden 100 µl einer niedrig dosierten IFN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert. Die Injektionslösung wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 8B angegeben durchgeführt. Die Injektion wurde intradermal bis intraepidermal platziert. Es bildete sich eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut. Die Injektionstiefe lag etwa 0,5 mm bis 2,5 mm unterhalb der Hautoberfläche.
• Am Tag nach der ersten Behandlung berichtete der Patient über eine geringere Muskelspannung und weniger Steifheit am Morgen. Am zweiten Tag nach der ersten Behandlung war die Patientin schmerzfrei und nahm keine Schmerzmittel mehr ein. Der positive Effekt ließ am 4. Tag nach Beginn der Behandlung nach, wurde aber bei der zweiten und den folgenden Behandlungen wiederhergestellt. Dadurch verbesserte sich die allgemeine Fitness, und der Patient gab an, im täglichen Leben weniger beeinträchtigt zu sein. Das CRP sank deutlich von anfänglich 5,2 mg/l auf 0,86 mg/l nach 8 Wochen Behandlung (Tabelle 8B und und ). Während der gesamten Behandlungsdauer wurden weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Unverträglichkeiten, auch nicht mit der oben genannten Basistherapie, beobachtet. Im Verlauf der Behandlung reduzierte die Patientin die Schmerzmittel aus eigenem Entschluss, weil sie immer schmerzfreier wurde. Die Behandlung erlaubte es also sogar, die Schmerzmittel zu reduzieren und allmählich zu ersetzen, während der verbesserte Gesundheitszustand erhalten blieb. Die Patientin beschrieb daraufhin ihren Zustand als gut.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 7 (IU 7) - Patient 7: Rheumatoide Arthritis/Synovitis
• 1000 IU IFN-γ (hochdosiert) und 200 IU IL-2 plus Wärmekissen
• Patientin 7 war zu Beginn der Behandlung eine 55-jährige Frau, 48 kg schwer, die an rheumatoider Arthritis gemäß Code M05.80 des ICD-10-GM-Standards -2021 und starker Synovitis gemäß Code M65 -des ICD-10-GM-Standards -2021 litt. Sie wies Schwellungen der Gelenke und Gelenkschmerzen auf, wie in Tabelle 8B angegeben. Beide Ellenbogen, Handgelenke, Hände und Füße waren stark von der Erkrankung betroffen und schmerzhaft. Die Mittelhand I und II der rechten Hand wurden chirurgisch ersetzt, und einige Wochen vor Behandlungsbeginn wurde an den Mittelhandgelenken II bis V eine Arthrodese durchgeführt. Die Gelenke der Hände zeigten eine starke Synovitis. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark von der Erkrankung betroffen. Außerdem waren beide Vorderfüße der Patientin pathologisch stark deformiert, was zu Schwellungen und Schmerzen führte, die jedoch nicht auf ihre rheumatoide Arthritis zurückzuführen waren.
• Darüber hinaus erhielt der Patient bis etwas mehr als ein Jahr vor Beginn der Behandlung verschiedene Biologika und MTX (Methotrexat). Genauer gesagt, erhielt der Patient in den Jahren 2008 bis April 2021 Behandlungen mit:
• drei verschiedene TNF-α-Inhibitoren, nämlich:
  • • Adalinumab (Imraldi®, Adalinumab ist der Wirkstoff, der auch in Humira® enthalten ist);
  • • Etanercept (Enbrel®); und
  • • certolizumab pegol (Cimzia®),
• drei verschiedene Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren, nämlich:
  • • Baricitinib (Olumiant®);
  • • Tofacitinib (Xeljanz®); und
  • • Upadacitinib (Rinvoq®),
• und darüber hinaus:
  • • Abatacept (Orencia®, selektives Immunsuppressivum, das die Aktivierung von T-Zellen hemmt); und
  • • Methotrexat (MTX).
• Aufgrund unzureichender Wirksamkeit wie beispielsweise bei Abatacept (Orencia®) und/oder sehr schwerer Nebenwirkungen wie Fibroseneigung in der Lunge mit Pilzmanifestation und Aspergillom in der Lunge, Sinusitis, Pansinusitis, rheumatische Knötchen und Herpes zoster mussten alle angezeigten Behandlungen mit den Biologika und MTX abgebrochen werden. Ein Behandlungsschema mit MTX und Upadacitinib (Rinvoq®) wurde sogar noch ein zweites Mal versucht, aber auch hier traten schwere unerwünschte Wirkungen auf (Neigung zu Fibrose in der Lunge und Sinusitis), so dass die Behandlung abgebrochen werden musste.
• Im Verlauf der erfindungsgemäßen Behandlung erhielt sie eine Basisbehandlung von 162 mg Tocilizumab (RoActemra®, IL-6-Hemmer) pro Woche, 4 mg Prednisolon (synthetisches Glukokortikoid) pro Tag und 60 mg Raloxifen (nichtsteroidaler selektiver Östrogenrezeptor-Modulator gegen Osteoporose) pro Tag. Außerdem wurden bis 13 Tage vor Behandlungsbeginn täglich 20 mg Hydroxychloroquinsulfat (Quenzyl®; entzündungshemmendes Medikament für Autoimmunerkrankungen) eingenommen. Die Behandlung mit Tocilizumab (RoActemra®, IL-6-Hemmer) war nur teilweise wirksam.
• Die erfindungsgemäße Behandlung erfolgte durch topische Anwendung eines Wärmekissens auf der Oberseite des Unterarms, wie im Abschnitt „Anwendung eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde etwa 1 Minute bis 5 Minuten lang aufgelegt, bis die Haut rot und warm geworden war und ein Anstieg der Hauttemperatur spürbar wurde. Etwa 15 Sekunden bis 1 Minute nach Entfernen des Wärmekissens wurden 100 µl einer hochdosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert. Die Injektionslösung wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 8B angegeben durchgeführt. Die Injektion wurde intradermal gesetzt. Es bildete sich eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut. Die Injektionstiefe lag etwa 1 mm bis 2,5 mm unterhalb der Hautoberfläche.
• Unter der Behandlung sank der HAQ signifikant von 1,75 vor der Behandlung auf 1,125 innerhalb von 6 Wochen nach der Behandlung und weiter auf Null. Nach 12 Wochen der Behandlung (Tabelle 8B und ). Darüber hinaus kam es innerhalb von 12 Behandlungswochen zu einer Verringerung der Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke von anfänglich 5/6 (TJ/SJ) auf 0/1 (Tabelle 8B, fettgedruckte Zahlen). Der zwischenzeitliche Anstieg auf 7/8 (TJ/SJ) in Woche 7 ist auf eine Fehlbehandlung in der postoperativen Ergotherapie an der operierten rechten Hand zurückzuführen, die den Patienten auch psychisch sehr belastet hat. Die in Tabelle 8B in Klammern und kursiven Ziffern angegebenen Mengen geschwollener und schmerzempfindlicher Gelenke sind auf die Deformationen zurückzuführen und haben nichts mit der rheumatoiden Arthritis zu tun. Wie bereits oben erwähnt, sind beide Vorderfüße pathologisch stark deformiert, was zu Schwellungen und Schmerzen führt.
• Somit bot die erfindungsgemäße Behandlung zusätzlich zu dem IL-6-Hemmer (und den anderen Substanzen der Basisbehandlung) eine positive Wirkung, die der IL-6-Hemmer allein nicht hätte erzielen können. Das immunmodulatorische Verfahren zielt unter anderem auf die Kontrolle von Gelenkentzündungen und die Vorbeugung oder Verzögerung von Gelenkdegenerationen ab, aber es wurde nicht erwartet, dass sie deformierte Gelenke verbessert oder wiederherstellt. Da der Patient den IL-6-Hemmer erhielt, war das CRP kein entscheidender Marker. Es ist bekannt, dass IL-6 für die Induktion des CRP-Gens notwendig ist. Der IL-6-Hemmer ist dafür verantwortlich, dass bereits vor Beginn der erfindungsgemäßen Behandlung keine erhöhten CRP-Werte vorlagen und hat keine Bedeutung für die Wirkung der erfindungsgemäßen Behandlung, solange ein IL-6-Hemmer eingenommen wird.
• Außerdem reduzierte die Patientin die Schmerzmittel während der Behandlung auf eigenen Wunsch, da sie immer schmerzfreier wurde. Dies zeigt, dass die Behandlung es ermöglichte, die Schmerzmittel zu reduzieren und allmählich zu ersetzen, während der verbesserte Gesundheitszustand erhalten blieb. Außerdem konnte durch die Behandlung Quensyl® (Hydroxychloroquinsulfat) ersetzt werden, ohne dass sich der Gesundheitszustand verbesserte. Ein halbes Jahr vor Behandlungsbeginn hatte der Patient das Quensyl® bereits für etwa zwei Wochen nicht mehr eingenommen, musste es dann aber weiter einnehmen, weil RoActemra® (Tocilizumab) und Prednisolon allein, ohne Quensyl®, nicht ausreichten, um einen erträglichen Gesundheitszustand/Lebensqualität zu erreichen. Wie bereits erwähnt, war das Quensyl® zu Beginn der Behandlung bereits seit 13 Tagen wieder abgesetzt worden. Mit der erfindungsgemäßen Behandlung konnte der Gesundheitszustand/Lebensqualität des Patienten auch ohne Quensyl®-Basisbehandlung verbessert werden. Seitdem und bis heute gab es keine Indikation, Quensyl® wieder einzunehmen. Besonders erfreulich war, dass Quensyl® abgesetzt werden konnte, da Quensyl® bei Langzeitanwendung irreversible Augenschäden verursachen kann.
• Darüber hinaus wurden während der gesamten Behandlungsdauer weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten noch Unverträglichkeiten, auch nicht mit der oben genannten Basistherapie einschließlich Tocilizumab (RoActemra®, IL-6-Hemmer), beobachtet.
• Es konnte also gezeigt werden, dass die erfindungsgemäße Behandlung es erlaubt, die Schmerzmittel und Hydroxychloroquinsulfat (Quensyl®) zu reduzieren oder sogar zu ersetzen und gleichzeitig den Gesundheitszustand des Patienten zu erhalten oder sogar weiter zu verbessern.
• Die Patientin beschrieb daraufhin ihren Zustand als sehr gut, was die rheumatoide Arthritis betrifft. Sie berichtete, dass ihr die Arbeit im Haus leichter falle, dass sie mehr Freude daran habe und motivierter sei, sie habe mehr Lust, Elan und Energie, einen ruhigeren und entspannteren Gemütszustand, mehr Elan bei der Gartenarbeit und außerdem könnten sportliche Aktivitäten wie Wandern häufiger und länger durchgeführt werden.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 8 (IU 8) - Patient 8: Rheumatoide Arthritis
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis) und 200 IU IL-2; 1000 IU IFN-γ (hohe Dosis) und 200 IU IL-2 plus Injektion von PBMCs
• Patientin 8 war zu Beginn der Behandlung eine 79-jährige Frau, 75 kg schwer, die -seit über 40 Jahren an rheumatoider Arthritis gemäß dem Code M05.80 der ICD-10-GM -2021 litt. Sie zeigte Verformungen und Schwellungen der Gelenke sowie Gelenkschmerzen in beiden Schultern, Knien und Händen (alle zehn proximalen Interphalangeal- und Methacarophalangien). Sie wurde und wird immer noch mit Schmerzmitteln behandelt. Die Patientin war nicht in der Lage, die Treppe vorwärts zu gehen, Garten- oder Handarbeiten auszuführen und war in der Haushaltsführung stark beeinträchtigt. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark durch die Erkrankung beeinträchtigt.
• Die Dosis und die Zusammensetzung der Schmerzmittel blieben während der gesamten Dauer der Behandlung mit PBMCs konstant. Die Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben hergestellt. Außerdem wurden 100 µl IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2) mit 100 µl niedrig dosierter IFN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) zu 200 µl kombinierter Injektionslösung (a) mit 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2 kombiniert. Alternativ dazu wurden 100 µl IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2) und 100 µl hochdosierte IEN-γ-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ) zu 200 µl kombinierter Injektionslösung (b) mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2 kombiniert.
• PBMCs wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Vorbereitung von PBMCs“ beschrieben vorbereitet und alle zwei Wochen in einer einzigen Behandlung in einer Gesamtmenge von 9×10⁶ PBMCs (9 Millionen PBMCs) verabreicht, die in einem Volumen von 200 µl 0,9 % NaCl vorbereitet wurden.
• Die Behandlung erfolgte durch Injektion von 200 µl der vorbereiteten PBMCs (9×10⁶ PBMCs). Die PBMCs wurden intradermal bis subkutan in die Haut eines Unterarms injiziert. Die Injektionstiefe lag etwa 2 mm bis 4 mm unter der Hautoberfläche, und nach der Injektion bildete sich eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut. Etwa 30 bis 45 Minuten nach der Injektion der PBMCs wurde entweder die kombinierte Injektionslösung (a) oder die kombinierte Injektionslösung (b) in einem Umkreis von etwa 1 cm oder weniger um die Injektionsstelle der PBMCs injiziert. Die Injektionstiefe lag wiederum etwa 2 mm bis 4 mm unter der Hautoberfläche, und nach der Injektion bildete sich wieder eine charakteristische und ausgeprägte Hautquaddel.
• Alternativ wurde die Behandlung mit einer ersten Injektion von 100 µl der vorbereiteten PBMCs (4,5×10⁶ PBMCs [4,5 Millionen PBMCs])
  durchgeführt. Die PBMCs wurden intradermal bis subkutan in die Haut eines Unterarms injiziert. Die Injektionstiefe lag etwa 2 mm bis 4 mm unter der Hautoberfläche, und nach der Injektion bildete sich eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut. Etwa 30 Minuten bis 45 Minuten nach dieser Injektion der PBMCs wurde entweder die kombinierte Injektionslösung (a) oder (b) in einem Umkreis von etwa 1 cm oder weniger um die Injektionsstelle der PBMCs injiziert. Die Injektionstiefe lag ebenfalls etwa 2 mm bis 4 mm unter der Hautoberfläche, und es wurde eine charakteristische und nach der Injektion erneut ausgeprägte Hautquaddel gebildet. Nach weiteren etwa 30 bis 45 Minuten wurde eine zweite Injektion von 100 µl der vorbereiteten PBMCs (4,5×10⁶ PBMCs [4,5 Millionen PBMCs]) in einem Umkreis von etwa 1 cm oder weniger um die erste Injektionsstelle der PBMCs durchgeführt. Die zweite Injektion von PBMCs wurde auf die gleiche Weise durchgeführt wie die erste.
• Der Patient führte die Behandlung und die Injektionen als -Selbstbehandlung durch.
• Nach Aussage des Patienten waren die Schmerzen nach etwa zwei Tagen bei der kombinierten Injektionslösung (a) und nach etwa einem Tag bei der kombinierten Injektionslösung (b) deutlich auf Null reduziert und die Dosierung der verabreichten Schmerzmittel halbiert. Die Schwellungen in den Gelenken gingen deutlich zurück, der Patient konnte die Treppe vorwärts hinuntergehen, Garten- und Handarbeiten verrichten und die Beeinträchtigung in der Haushaltsführung war stark reduziert. Die Wirkung hielt bei beiden kombinierten Injektionslösungen (a) und (b) etwa 10 Tage lang an. Danach beschrieb die Patientin ihren Zustand als gut.
• Die Behandlung ermöglichte es also, die Schmerzmittel zu reduzieren und allmählich zu ersetzen, während der verbesserte Gesundheitszustand erhalten blieb. Darüber hinaus wurden während der gesamten Behandlungsdauer weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Inkompatibilitäten, auch nicht bei der oben genannten Basisbehandlung, beobachtet. Es wurde also nachgewiesen, dass PBMCs die positiven Wirkungen vermitteln.
• Erfindungsemäßes Beispiel 9 (IU 9) - Patient 9: Polyarthritis
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis); oder 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis) und 200 IU IL-2 plus Wärmekissen
• Bei Patientin 9 handelte es sich zu Beginn der Behandlung um eine 77-jährige Frau, 58 kg, die seit mehr als 2 Jahren an einer Polyarthritis gemäß Code M25.5 des ICD-10-GM-Standards -2021 unbekannter Herkunft litt. Sie wies Schwellungen der Schultergelenke auf und war nicht in der Lage, ihren Arm über den Kopf zu heben. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark von der Erkrankung betroffen und als sehr schmerzhaft.
• Im Verlauf der Behandlung erhielt sie eine konstante Basisbehandlung mit Schmerzmitteln. Die Dosis, Zusammensetzung und Häufigkeit der Schmerzmittel-Basisbehandlung blieb über die Dauer der Behandlung konstant.
• Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde durch topisches Auflegen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Auflegen eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde etwa 1 bis 2 Minuten lang aufgelegt, bis die Haut rot und warm geworden war und ein Anstieg der Hauttemperatur spürbar wurde. Etwa 30 Sekunden bis 1 Minute nach dem Abnehmen des Wärmekissens wurden die Injektionslösungen in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs verabreicht. Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 9 angegeben durchgeführt. Bei den ersten 4 Behandlungen wurden 100 µl einer niedrig dosierten IEN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) subkutan injiziert. Die Injektionstiefe betrug etwa 2 mm bis 5 mm.
• In den Wochen 4 bis 19 nach Beginn der Behandlung wurden 100 µl einer niedrig dosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) intradermal injiziert. Die Injektionstiefe lag etwa 1 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche.
• Die Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben hergestellt.
• Nach jeder Injektion hatte sich eine charakteristische Hautquaddel gebildet, wobei diese bei der intradermalen Injektion stärker ausgeprägt war.
• Bereits nach der zweiten Behandlung (Woche 2 nach Behandlungsbeginn) konnte die Patientin ihre Hände über den Kopf heben, und der Erkrankungszustand hatte sich stark verbessert. Das CRP wurde auf fast ein Drittel des ursprünglichen CRP-Wertes reduziert (Woche 2, Tabelle 9 und und ). Die Anzahl der schmerzhaften Gelenke (TJ) wurde von 8 auf 3 reduziert (Tabelle 9). Der HAQ verringerte sich bereits in den ersten 5 Wochen der Behandlung signifikant von ursprünglich 1,875 auf 0,75 und schließlich ab Woche 16 auf 0,375 (Tabelle 9 und ).
• Diese positive Wirkung hielt 19 Wochen lang bis zum heutigen Tag an. Der endgültige CRP-Wert lag bei 2,9 mg/l, das ist weniger als 1/16 (6,25 %) des Ausgangswertes ( und ). Die Anzahl der schmerzhaften (TJ) und geschwollenen Gelenke (SJ) verringerte sich von anfänglich 8/2 (TJ/SJ) auf 0/0 (TJ/SJ), und der HAQ sank deutlich auf schließlich 0,375 (Tabelle 9 und ). Während der gesamten Behandlungsdauer traten weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Inkompatibilitäten auf, auch nicht bei der Basisbehandlung mit Schmerzmitteln. Schließlich beschlossen der Patient und der Arzt, die Behandlung aufgrund der vollständigen Remission der Symptome zu beenden.
• Erflndungsgemäßes Beispiel 10 (IU 10): Polyarthritis
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis); 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis) und 200 IU IL-2; 1000 IU IFN-γ (hohe Dosis) und 200 IU IL-2 plus zwei Mal Wärmekissen oder elektrischer Handwärmer
• Patientin 10 war zu Beginn der Behandlung eine 58-jährige Frau, 66 kg, die seit über 23 Jahren an einer Polyarthritis nach dem Kode M25.5 des ICD-10-GM-Standards -2021 unbekannter Herkunft litt. Die Diagnose der Polyarthritis wurde im Jahr des Behandlungsbeginns und vor Beginn der Behandlung gestellt. Sie zeigte Schwellungen der Fingergelenke, insbesondere des Zeige- und Mittelfingers. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als von der Erkrankung betroffen und schmerzhaft.
• Im Laufe der Behandlung erhielt sie keine Basisbehandlung für Polyarthritis.
• Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde durch topisches Auftragen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Auftragen eines Wärmekissens“ beschrieben. Nach etwa 10 Wochen der Behandlung wurde alternativ ein elektrischer Handwärmer verwendet, wie ebenfalls im Abschnitt „Materialien und Methoden“ unter „Anlegen eines Wärmekissens“ beschrieben.
• Das Wärmekissen oder der elektrische Handwärmer wurde etwa 1 bis 2 Minuten lang angelegt, bis die Haut rot und warm geworden war und ein Anstieg der Hauttemperatur spürbar wurde. Etwa 15 Sekunden bis 2 Minuten nach dem Abnehmen des Wärmekissens oder des elektrischen Handwärmers wurden die Injektionslösungen in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs verabreicht. Bei der ersten Behandlung wurden 100 µl einer niedrig dosierten IEN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) zur Injektion verwendet. Bei der Behandlung von 2^nd bis 14^th wurden 100 µl einer niedrig dosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) injiziert. Für alle nachfolgenden Behandlungen wurden 100 µl einer hochdosierten IFN-y/IL-2-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) verwendet. Die Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Die Injektionen wurden intraepidermal bis intradermal gesetzt. Nach der Injektion bildete sich eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut. Die Tiefe der Injektionen lag etwa 0,5 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche.
• Etwa ab der 17. Behandlung^th wurde die Haut an und um die Injektionsstelle ein- bis zweimal innerhalb von etwa 1 Stunde bis 5 Stunden nach der Injektion mit dem elektrischen Handwärmer erwärmt. Mindestens eine Wiedererwärmung wurde durchgeführt, typischerweise etwa 1,5 Stunden. Die zweite Wiedererwärmung, sofern durchgeführt, erfolgte in der Regel etwa 3 bis 4,5 Stunden nach der Injektion.
• Nach der ersten Behandlung war der Patient nach eigenen Angaben 24 Stunden lang schmerzfrei, aber weniger als ein paar Tage.
• Die folgenden Behandlungen enthielten daher IL-2, während die Menge an IFN-γ unverändert blieb (100 IU IFN-γ). Diese Behandlungen reduzierten im Allgemeinen die Schmerzen und Schwellungen. Außerdem verringerte sich das Schlafbedürfnis, d. h. eine kürzere Schlafdauer war ausreichend. Außerdem blieb der Patient einige Tage lang schmerzfrei, aber nicht eine ganze Woche lang. Ähnlich wie im erfindungsgemäßen Beispiel 3 verlängerte also die Zugabe von IL-2 synergistisch die Wirkung des IFN-γ. Nach 8 Wochen war die Patientin in der Lage, die Creme selbständig auf ihren Rücken aufzutragen. Beim Wiederaufwärmen der Haut berichtete die Patientin über eine geringere Empfindlichkeit und Schwellung der Gelenke in den folgenden Tagen und Wochen (Erklärung siehe unten).
• Nach einer Erhöhung der IEN-γ-Dosis auf 1000 IU pro Woche ab Woche 14 nach Behandlungsbeginn berichtete der Patient, dass er seit etwa einer Woche schmerzfrei sei. Beim Wiedererwärmen der Haut berichtete der Patient über noch weniger Empfindlichkeit und Schwellung der Gelenke.
• Obwohl nach 22 Wochen Behandlung die Zärtlichkeit und die Schmerzen der Gelenke immer noch leicht sichtbar waren, berichtete die Patientin, dass die Verbesserung erheblich war und die verbleibende Zärtlichkeit und die Schmerzen der Gelenke „nicht mit den anfänglichen Schmerzen und Schwellungen vergleichbar“ waren. Die Patientin gab an, dass ihr tägliches Leben nur minimal beeinträchtigt sei.
• Bei Patient 10 war das CRP nicht aussagekräftig, da der Patient von Anfang an und während der gesamten Behandlung immer wieder großen privaten Sorgen und psychischem Stress ausgesetzt war, die beide nicht mit der Behandlung zusammenhingen. Der CRP-Wert schwankte in Abhängigkeit davon, und es ist bekannt, dass ein erhöhter CRP-Wert mit Stresssituationen in Verbindung gebracht werden kann (siehe auch Material und Methoden", Abschnitt CRP - C- reaktives Protein"). Ein HAQ-Fragebogen war aufgrund der enormen Belastung nicht angezeigt und der Patient war nicht in der Lage, bei den Fragen des HAQ zwischen Erkrankungs- und stressbedingten Auswirkungen zu unterscheiden.
• Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass durch die Wiedererwärmung der Injektionsstelle mehr PBMCs in die Haut rekrutiert werden können. Dadurch können mehr PBMCs mit der/den immunmodulatorischen Substanz(en) wie IFN-γ und IL-2 in Kontakt gebracht werden, um sich z. B. zu regulatorischen T-Zellen zu entwickeln, und/oder beispielsweise mit dendritischen Zellen, die sich in der Haut befinden und die ebenfalls durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) wie IFN-γ konditioniert werden können, um die PBMCs zu beeinflussen und zu beeinflussen, sich z. B. zu regulatorischen T-Zellen zu entwickeln. Folglich können mehr Effektorzellen wie T-Helferzellen- oder eine Untergruppe davon und regulatorische T-Zellen gebildet werden, was zu einer verstärkten positiven Wirkung führt. Wie z. B. aus den , , , und hervorgeht, kehrt der Zustand der Haut nach einer gewissen Zeit (in der Regel etwa 1 bis 1,5 Stunden) in den Ausgangszustand zurück, unabhängig davon, ob ein Wärmekissen oder eine Wärmecreme verwendet wurde. Eine Vasodilatation, ein erhöhtes Blutvolumen, ein erhöhter sO₂, ein erhöhter rHb, eine erhöhte Temperatur und/oder eine Rötung sind also nicht mehr vorhanden und eine Ansammlung von PBMCs kann nicht mehr entstehen - die Kapillaren haben sich wieder verengt, weitere PBMCs können nicht in die verengten Kapillaren folgen, die für sperrige kernhaltige Zellen wie PBMCs nicht zugänglich sind. Da jedoch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) vermutlich in wirksamen Konzentrationen für etwa 6 Stunden oder vielleicht sogar länger im Hautgewebe verbleiben, bevor sie wegdiffundieren und/oder die dendritischen Zellen, die vermutlich durch die immunmodulatorische(n) Substanz(en) konditioniert wurden, noch vor Ort sind, sollte eine wiederholte Rekrutierung von PBMCs es ermöglichen, mehr PBMCs in Kontakt mit der/den immunmodulatorischen Substanz(en) und/oder den konditionierten dendritischen Zellen zu bringen. Folglich können durch die wiederholte Akkumulation von PBMCS, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhtes sO₂, erhöhtes rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung mehr Effektorzellen erzeugt werden und die bereits positive Wirkung kann dadurch verstärkt werden.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 11 (IU 11) - Patient 11: Spondylitis ankvlosans (Morbus Bechterew)
• 1000 IU IFN-γ (hohe Dosis) und 200 IU IL-2; zweimal 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis) plus Wärmecreme oder Wärmekissen
• Patientin 11 war zu Beginn der Behandlung eine 55-jährige Frau, 86 kg schwer, die an Spondylitis ankylosans litt. Sie hatte starke Schmerzen, vor allem im Rücken, litt unter Müdigkeit und war nicht in der Lage, länger als 4 Tage durchzuarbeiten. Sie war in ihrer Arbeit als Buchhalterin stark beeinträchtigt und dachte über eine Frühpensionierung nach. Es fiel ihr schwer, den Arbeitstag und die psychische Belastung zu bewältigen. Verstärkte körperliche Aktivitäten wie Sport führten in den Tagen nach der Übung zu verstärkten Symptomen der Bechterew-Erkrankung und Schmerzen. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark von der Erkrankung beeinflusst.
• Sie berichtete, dass eine Behandlung mit verschiedenen Biologika (Humira® [adalinumab], Simponi® [golimumab], Imraldi® [adalinumab] und Cimzia® [certolizumab pegol]) von Anfang an wenig Wirkung zeigte und die Biologika innerhalb eines halben Jahres ihre Wirkung verloren. Die Behandlung mit den Biologika endete mehr als ein Jahr vor Beginn der Behandlung nach der vorliegenden Erfindung.
• Im Verlauf der Behandlung erhielt sie eine konstante Basisbehandlung mit einer Kombination aus einigen Schlafmitteln und Schmerzmitteln (Oxycodon, Cannabistropfen, Amitriptylin). Die Dosis, die Zusammensetzung und die Häufigkeit der Grundbehandlung blieben über die gesamte Behandlungsdauer konstant.
• Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nach dem in Tabelle 10 angegebenen Schema durchgeführt. Die ersten vier Behandlungen wurden durch topische Verabreichen einer Wärmecreme, Kytta® Wärmecreme, auf die Haut der Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Anwendung einer Wärmecreme“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Etwa 50 mg bis 800 mg, in der Regel etwa 40 mg bis 150 mg, Kytta® Wärmecreme wurden auf eine Hautfläche von etwa 20 cm² bis 70 cm² verabreicht. Nach etwa 3 bis 8 Minuten wurden 100 µl einer hochdosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) subkutan in die Haut des Bereichs injiziert, auf den die Wärmecreme aufgetragen worden war. Durch die Injektion wurde eine charakteristische Quaddel auf der Haut erzeugt. Die Injektionstiefe lag etwa 2 mm bis 5 mm unter der Hautoberfläche. Die Injektionslösung wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet.
• Wie bereits in den erfindungsgemäßen Beispielen 1 und 4 beschrieben, sinkt bei der Anwendung von Wärmecreme die Hauttemperatur nach dem Auftragen der Wärmecreme zunächst ab, bevor sie ansteigt und dann den Ausgangswert der Hauttemperatur übersteigt (vgl. Referenzbeispiel 4 und bei T(tc)₃). Daher zeigt auch das erfindungsgemäße Beispiel 11, dass eine Akkumulation von PBMCs, eine Vasodilatation, ein erhöhtes Blutvolumen, ein erhöhter sO₂, ein erhöhter rHb, eine erhöhte Temperatur und/oder eine Rötung nach der Injektion von IFN-γ und IL-2 ausreichen, um die positiven Wirkungen zu erzielen.
• In den Wochen 6, 8 und 10 nach Beginn der Behandlung erfolgte die Behandlung durch topisches Auftragen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms, wie im Abschnitt „Anwendung eines Wärmekissens“ in Material und Methoden beschrieben. Das Wärmekissen wurde etwa 1 bis 5 Minuten lang aufgelegt. Danach war die Haut rot und warm geworden, und ein Anstieg der Hauttemperatur war spürbar. Etwa 30 Sekunden bis 2 Minuten nach Entfernen des Wärmepads wurden 100 µl einer hochdosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert. Die Injektion wurde intraepidermal bis intradermal platziert. Es bildete sich eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut. Die Injektionstiefe wurde besonders niedrig gehalten. So lag die Injektionstiefe etwa 0,5 mm bis 1,5 mm unter der Hautoberfläche.
• Der Patient berichtete über eine deutliche Verbesserung der Schmerzen nach jeder Behandlung. Die Besserung hielt etwa 4 Tage lang an. Außerdem war die Müdigkeit geringer und sie konnte zwei Wochen durcharbeiten. Ihre psychophysische Stressresistenz wurde verbessert, und sie konnte sich wieder vermehrt körperlich betätigen und Sport treiben. Außerdem verschlechterte sich ihr Zustand auch in den Tagen nach der erhöhten Aktivität nicht. Sogar ein Hula-Hoop-Reifen wurde angeschafft. Allerdings war in einigen Fällen am ersten Tag nach der Behandlung die Verbesserung ihres Zustands nicht so stark wie an den folgenden Tagen oder am Tag vor oder am Tag nach der Behandlung. Außerdem wurde der BASDAI-Score ermittelt (Tabelle 10 und ). Unter der Behandlung in Woche 10 wurde der BASDAI-Wert auf 4,6 gesenkt, was einer guten Kontrolle der Erkrankung gleichkommt. Eine gute Erkrankungskontrolle wird durch einen BASDAI-Score von 4 oder weniger angezeigt (siehe Material und Methoden, Abschnitt „BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index disease activity questionnaire“).
• Unabhängig davon, ob eine Wärmecreme oder ein Wärmekissen verwendet wurde, verringerte sich die Zahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke von ursprünglich 7/5 (TJ/SJ) auf 3/3 (TJ/SJ) (Tabelle 10).
• Das Beispiel zeigt, dass die Wärmecreme gegen ein Wärmekissen ausgetauscht werden kann. Die Behandlung mit einem Wärmekissen ist einfacher und wurde von der Patientin bevorzugt. Der Grund dafür ist, dass es Zeit braucht, bis die Wärmecreme eingezogen ist. Bis dahin ist die Haut fettig, was ein Hindernis sein kann. Außerdem verursachte die Kytta-Wärmecreme ein Brennen der Haut. All dies ist bei der Verwendung eines Wärmekissens nicht der Fall.
• Nach Beendigung des Parcours bat die Patientin nachdrücklich um eine Fortsetzung der Behandlung. Daher wurde eine Folgebehandlung wie folgt durchgeführt:
1. 1) Da einige der Wirkungen, insbesondere die Schmerzlinderung, nur etwa 4 Tage nach der letzten Behandlung anhielten, deutete dies darauf hin, dass die wöchentliche Häufigkeit der Behandlung möglicherweise zu gering war und die Behandlungshäufigkeit erhöht werden sollte. Daher wurde die Behandlung mit zwei Behandlungen pro Woche (abwechselnd alle 3 oder 4 Tage) für etwa weitere 15 Wochen fortgesetzt. Auch hier zeigte sich in einigen Fällen am ersten Tag nach der Behandlung eine geringere Verbesserung des Zustands als an den darauffolgenden Tagen oder am Tag der Behandlung bzw. an den Tagen davor.
2. 2) Daher wurde die Häufigkeit der Behandlung auf eine Behandlung pro Woche für etwa weitere 20 Wochen reduziert. Anstelle einer Injektion von 100 µl einer hochdosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) wurden jedoch zwei Injektionen von je 100 µl einer niedrigdosierten IEN-γ-Injektionslösung (mit je 100 IU IFN-γ) durchgeführt. Die Injektionen erfolgten intraepidermal bis intradermal auf die gleiche Weise wie oben beschrieben. Es wurde also kein IL-2 mehr verabreicht und die Gesamtmenge des verabreichten IFN-γ wurde auf ein Fünftel reduziert. Die beiden Injektionen wurden in einem Abstand von etwa 1,5 cm bis 4 cm zueinander platziert und beide in die Haut desselben Bereichs, der zuvor wie oben beschrieben mit einem Kopfpolster erwärmt wurde. Die positiven Wirkungen hielten 6 bis 7 Tage nach der Behandlung an. Außerdem berichtete die Patientin, dass die Besserung am Tag nach der Behandlung ebenso gut und vergleichbar mit allen anderen Tagen war. Nach ihren Beobachtungen war dies vor allem dann der Fall, wenn die Injektion besonders flach, d. h. in einer besonders geringen Tiefe unter der Hautoberfläche platziert wurde.
• Es wird darauf hingewiesen, dass die Nachbehandlung von insgesamt etwa 35 Wochen von der Patientin selbst und ohne Arzt durchgeführt wurde. Daher wurden auch keine CRP-Werte erhoben. Der allgemeine Gesundheitszustand der Patientin hat sich weiter verbessert. Die Patientin war aktiver und ihre körperliche und geistige Belastbarkeit war sehr gut. Trotzdem schwankten die BASDAI-Werte, überstiegen aber nie den Ausgangswert von 6 (maximaler Wert während der Nachbehandlung war 5,97 (einmal), der minimale Wert war 2,1 (einmal)) und blieben im Durchschnitt und Median darunter (durchschnittlicher BASDAI von 3,86, Median BSADAI von 3,96; detaillierte Daten sind nicht dargestellt). Wie bereits erwähnt, fühlte sich die Patientin gut. Sie testete daher während der Nachbehandlung ihre Grenzen aus, steigerte ihr Aktivitätsniveau und passte ihre Aktivität ihrem verbesserten Gesundheitszustand an (längere Wanderungen, längere und anstrengendere Fahrradtouren, längere Arbeitstage und sogar alpine Skitouren wurden unternommen). Es schien, dass sich die Patientin immer wieder überanstrengte. Die Schwankungen im BASDAI lassen sich dadurch erklären, dass es ihr in manchen Fällen schwer zu fallen schien, die Folgen der Überanstrengung von der zugrunde liegenden Bechterew-Erkrankung zu unterscheiden. Darüber hinaus akzeptierte die Patientin offensichtlich ein gewisses Maß an Beschwerden und passte ihr maximales Aktivitätsniveau daran an (was einen großen Teil ihrer Lebensqualität ausmachte), wobei das Aktivitätsniveau und ihre physische, psychische und berufliche Belastbarkeit im Vergleich zu vor der Behandlung deutlich erhöht waren. Kurz gesagt, mit einem nur mäßig verbesserten BASDAI im Durchschnitt und Median war für sie deutlich mehr Aktivität und damit deutlich mehr Lebensqualität möglich.
• Aus persönlichen Gründen unterbrach sie dann die Behandlung für 7 Wochen. Nach etwa 5 Wochen Unterbrechung der Behandlung verschlechterte sich ihr Zustand wieder, und die für die Bechterew-Erkrankung typischen Symptome traten wieder auf, so dass sie beschloss, die Behandlung bald wieder aufzunehmen.
• Ãœber die gesamte Dauer der Behandlung wurden weder unerwÄ?nschte Nebenwirkungen noch UnvertrÃ?glichkeiten oder UnvertrÃ?glichkeiten, auch nicht mit der oben genannten Basisbehandlung, beobachtet. Es kam auch zu keinem Wirkungsverlust der Behandlung.
• Im Vergleich zur rheumatoiden Arthritis sind bei der Spondylitis ankylosans Sehnen, Muskeln und Bindegewebe in stärkerem Maße betroffen. Ohne der Theorie verpflichtet sein zu wollen, wird daher angenommen, dass durch die Verringerung der IFN-γ-Menge von 1000 IU auf 200 IU und die zusätzliche Aufteilung der 200 IU in zwei Injektionen mit je 100 IU IFN-γ, wobei diese Injektionen knapp unter der Hautoberfläche (intraepidermal bis intradermal) platziert werden, weniger IFN-γ diffundiert und in die tieferen Schichten der Haut und die Schichten unter der Haut eindringt. Dadurch kann der Abstand des IFN-γ zu Muskeln und Bindegewebe und damit zum Autoantigen der Spondylitis ankylosans erhöht werden. Durch zwei Injektionen mit weniger hohen IPN-γ-Mengen wird das IFN-γ zudem gleichmäßiger in der Haut verteilt. Dadurch kann ein ähnlicher oder sogar größerer Bereich der Haut (insbesondere die Epidermis und die Dermis) mit IFN-γ versorgt und als Inkubator genutzt werden, als wenn eine größere Menge IFN-γ mit einer Injektion verabreicht wird. Mit anderen Worten: Die IFN-γ-Menge kann gezielter in einer Richtung parallel zur Hautoberfläche in der Epidermis und insbesondere der Dermis verteilt werden. Dabei wird davon ausgegangen, dass der als Inkubator genutzte Teil der Haut gleich bleibt oder sich sogar vergrößert, wie bei der einmaligen Injektion einer hohen IFN-γ-Dosis, und dass eine ähnliche oder sogar größere Menge an betroffenen PBMCs erzeugt wird (verlängerte Wirkung von 6 bis 7 Tagen nach der Behandlung). Außerdem wird der Abstand zum Antigen maximiert und die Exposition der kritischen Gewebe (Muskeln und Bindegewebe) gegenüber wirksamen Mengen der immunmodulatorischen Substanz(en) kann gleichzeitig minimiert oder verhindert werden. Es wird angenommen, dass die Immunreaktion des Patienten als Reaktion auf die Behandlung auf die Bildung entzündungshemmender Effektoren, insbesondere regulatorischer T-Zellen, fokussiert werden kann (vgl. auch Erfindungsgemäßes Beispiel 12, wo ähnliche Beobachtungen gemacht wurden). Dies könnte folglich erklären, warum sich der Gesundheitszustand bereits am Tag nach der Behandlung in vollem Umfang verbessert hat.
• Es wird angenommen, dass es zu diesem Zweck besonders vorteilhaft sein kann, die Gesamtdosis von 200 IU IFN-γ auf z. B. 50 oder mehr intradermale oder intraepidermale Injektionen aufzuteilen, die über ein bestimmtes Hautareal verteilt werden und bei denen jede Injektion nur 4 IU oder noch viel weniger IFN-γ liefert. Dies kann z. B. durch die Verwendung eines Mikronadelpflasters erreicht werden, das z. B. mit 50 oder mehr Mikronadeln für die intradermale oder intraepidermale IFN-γ-Verabreichung ausgestattet sein kann (Pflaster mit 1000 und mehr Mikronadeln sind erhältlich). Darüber hinaus wird angenommen, dass es zu diesem Zweck besonders vorteilhaft sein kann, die IFN-γ-Gesamtdosis auf 30 IU zu senken und gleichzeitig die Behandlungshäufigkeit von 1 bis 2 Behandlungen pro Woche auf z. B. eine tägliche Behandlung zu erhöhen. Es ist natürlich auch möglich, beides miteinander zu kombinieren.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 12 (IU 12) - Patient 12: Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis) plus Wärmekissen
• Patient 12 war zu Beginn der Behandlung ein 42-jähriger Mann, 90 kg, der an Spondylitis ankylosans litt. Er hatte Schmerzen, insbesondere in den Händen, und litt unter Morgensteifigkeit. Sport und körperliche Betätigung waren nur sehr eingeschränkt möglich. Das Durchschlafen in der Nacht war schwierig. Eine verstärkte körperliche Betätigung führte in den folgenden Tagen zu einer Zunahme der Erkrankungsbedingten Symptome und Schmerzen bei Bechterew. Die Erkrankung zwang ihn, seinen ursprünglichen Beruf als Tischler aufzugeben. Der Patient beschrieb seinen Zustand als durch die Erkrankung beeinträchtigt.
• Eine Behandlung der Erkrankung mit verschiedenen TNF-α-Inhibitoren (Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren) wie Enbrel®, Remicade® und Symponi® war von starken Nebenwirkungen begleitet und daher bei diesem Patienten nicht erfolgreich. Die Behandlung mit TNF-α-Inhibitoren wurde mehr als ein Jahr vor Beginn der Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung abgesetzt. Die Behandlung erfolgte durch topisches Auflegen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms, wie im Abschnitt „Auflegen eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde 1 bis 5 Minuten lang aufgelegt. Danach war die Haut rot und warm geworden und ein Anstieg der Hauttemperatur war spürbar. Etwa 10 Sekunden bis 2 Minuten nach Entfernen des Wärmekissens wurden 100 µl einer niedrig dosierten IEN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert. Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 10 angegeben durchgeführt. Die Injektionslösung wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet.
• Die Patientin berichtete über eine deutliche Verbesserung der Schmerzen, die nach der Behandlung etwa 4 Tage lang anhielt. Nach vier Wochen war die Morgensteifigkeit völlig verschwunden und trat seitdem nicht mehr auf. Der Schlaf wurde erholsamer und der Patient berichtete, dass es ihm sehr gut geht. Holzhacken und Holzfällen sowie Nordic Walking über Strecken von 6 km oder mehr wurden möglich, und sein Zustand verschlechterte sich in den Tagen nach der erhöhten körperlichen Aktivität nicht. Der Patient erlitt also keinen Rückfall nach der erhöhten Aktivität und sein Gesundheitszustand blieb unverändert auf dem verbesserten Niveau. Beide Aktivitäten waren vor Beginn der Behandlung nicht oder nur unter Schwierigkeiten möglich.
• Außerdem wurde der BASDAI bestimmt. Drei Wochen nach Beginn der Behandlung war der BASDAI auf 4 und in Woche 10 nach Behandlungsbeginn auf 3 gesunken (Tabelle 10 und ). Dies deutet auf eine gute Kontrolle der Erkrankung hin, die durch einen BASDAI von 4 oder weniger angezeigt wird (siehe Abschnitt „Materialien und Methoden“, Abschnitt „BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index disease activity questionnaire“). Während der gesamten Dauer der Behandlung wurden weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten beobachtet.
• Die Injektionen wurden intraepidermal bis intradermal platziert, mit Ausnahme der vierten Injektion, die tiefer platziert wurde. In jedem Fall wurde eine charakteristische Quaddel auf der Haut gebildet. Die Patientin berichtete, dass die positive Wirkung deutlicher war, wenn die Substanzen in eine geringere Tiefe unter die Hautoberfläche injiziert wurden. Bei einer tieferen Injektion wurden zwar die oben genannten positiven Effekte erzielt, es trat jedoch eine unangenehme Nackensteifigkeit auf. Diese besondere Art von Nackensteifigkeit hatte er noch nie in seinem Leben bemerkt und konnte sie sich auch nicht anders erklären. Daher wurde die Injektion im weiteren Verlauf der Behandlung besonders tief in einer Tiefe von etwa 0,5 mm bis 1,5 mm unter die Hautoberfläche gesetzt. Die Nackensteifigkeit trat nie wieder auf, und die positiven Wirkungen blieben erhalten oder verbesserten sich sogar noch. Eine intraepidermale bis intradermale Verabreichung und eine Injektionstiefe von etwa 0,5 mm bis 1,5 mm unter der Hautoberfläche erwiesen sich also als besonders günstig.
• Im Vergleich zur rheumatoiden Arthritis sind bei der Spondylitis ankylosans Sehnen, Muskeln und Bindegewebe in größerem Maße betroffen. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird daher angenommen, dass durch eine weniger tiefe Injektion und eine niedrige IFN-γ-Dosis der Abstand zu diesen Geweben und damit zum Autoantigen der Spondylitis ankylosans maximiert und/oder die Exposition dieser kritischen Gewebe gegenüber wirksamen Mengen der immunmodulatorischen Substanz(en) minimiert oder verhindert werden kann. Dabei wird davon ausgegangen, dass die Immunantwort des Patienten als Reaktion auf die Behandlung auf die Bildung von entzündungshemmenden Effektoren, insbesondere regulatorischen T-Zellen, fokussiert werden kann (siehe auch Erfindungsgemäßes Beispiel 11, wo ähnliche Beobachtungen gemacht wurden).
• Erfindungsgemäßes Beispiel 13 (IU 13) - Patient 13: Polymvalsia rheumatica
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis); zweimal 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis); 1000 IU IFN-γ (hohe Dosis) und 200 IU IL-2 plus Wärmekissen
• Patientin 13 war zu Beginn der Behandlung eine 57-jährige Frau, 78 kg, die seit mehr als 2 Jahren an Polymyalgia rheumatica gemäß Code M35.3 des ICD-10-GM-Standards -2021 unbekannter Herkunft litt. Sie wies Schwellungen und Druckempfindlichkeit der Finger- und Fußgelenke auf. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark von der Erkrankung betroffen und als sehr schmerzhaft.
• Im Verlauf der Behandlung erhielt sie bei Bedarf eine Behandlung mit Schmerzmitteln (Diclofenac natrium, 7,5 mg), die von der Patientin im Laufe der Behandlung schrittweise reduziert wurde (die letzte Dosis betrug maximal 7,5 mg pro Tag). Zusätzlich erhielt der Patient einmal täglich je 25 mg Hydrochlorothiazid (Thiaziddiuretikum), 50 mg Allopurinol (zur Behandlung erhöhter Harnsäurewerte), 5 mg Bisoprololhemifumarat (Betablocker zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck) und 160 mg Valsartan (AT₁ - Antagonist zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck).
• Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde durch topisches Auflegen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Auflegen eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde etwa 1 bis 2 Minuten lang aufgelegt. Die Haut färbte sich rot und wurde warm, und ein Anstieg der Hauttemperatur war spürbar. Etwa 30 Sekunden bis 1 Minute nach Entfernen des Wärmekissens wurden die Injektionen intradermal in die Haut des geröteten und erwärmten Hautareals vorgenommen. Die Tiefe der Injektion lag etwa 1 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche, und durch die Injektion wurde eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut erzeugt. Das Behandlungsschema ist in Tabelle 11 angegeben. Die Injektionen wurden wie folgt durchgeführt:
• - Bei der ersten Behandlung wurden 100 µl einer niedrig dosierten IEN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) injiziert.
• - Bei der zweiten Behandlung (Woche 1 nach Behandlungsbeginn) wurden zweimal 100 µl einer niedrig dosierten IFN-γ-Injektionslösung (mit je 100 IU IFN-γ) in einem Abstand von etwa 1 cm in die gerötete und erwärmte Haut injiziert.
• - Bei der dritten Behandlung (zwei Wochen und drei Tage nach Behandlungsbeginn (Woche 2[3] nach Behandlungsbeginn)) wurden 100 µl einer niedrig dosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) injiziert.
• - Bei allen folgenden Behandlungen (3[3] bis 9 Wochen nach Behandlungsbeginn) wurden 100 µl einer hochdosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) zur Injektion verwendet.
• Die Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben hergestellt.
• Nach der ersten Behandlung (1. Woche nach Behandlungsbeginn) berichtete der Patient über einen Rückgang der Schmerzen in den ersten Fingergliedern, der einen Tag lang anhielt. Nach der zweiten Behandlung (2[3] Wochen nach Behandlungsbeginn) waren die Schmerzen in den kleinen Fingergelenken weiter zurückgegangen. Die Anzahl der schmerzhaften (TJ) und geschwollenen Gelenke (SJ) verringerte sich von 35/25 (TJ/SJ) (Ausgangswert) bzw. 52/52 (TJ/SJ) (Woche 1 nach der Behandlung unter Dosierungsbestimmung) auf 26/0 (TJ/SJ) in Woche 2[3] und 6/0 (TJ/SJ) in Woche 6[3] nach Behandlungsbeginn. Da der Nutzen der Behandlung nicht länger als 4 Tage anhielt, wurde die Behandlung in der Folge zweimal pro Woche durchgeführt. Nach der sechsten Behandlung, die in der 5. Woche nach Behandlungsbeginn durchgeführt wurde, war der Patient nach eigenen Angaben 2 Tage lang nahezu schmerzfrei. Da die Patientin voll berufstätig war und hauptsächlich mit den Händen im Stehen arbeitete, war ein Rückgang des CRP kaum zu erwarten. Zumal die Arbeitsbelastung im Laufe der Behandlung zunahm und die Behandlung in den Wochen 5[3] und 6 nach Behandlungsbeginn nicht durchgeführt wurde (aufgrund von Arbeitsüberlastung und psychischem Stress starb ihr Hund), führte dies zu einem Rückfall. In Woche 6[3] nach Behandlungsbeginn war das CRP auf 8,8 mg/l angestiegen. Bei Wiederaufnahme der Behandlung konnte das CRP innerhalb von zwei Wochen auf 6,5 mg/l (Woche 9 nach Behandlungsbeginn) gesenkt werden. Wie aus Tabelle 11 hervorgeht, konnte auch der HAQ von ursprünglich 1,625 auf 1,135 (Woche 9 nach Behandlungsbeginn) gesenkt werden. Die Patientin beschrieb daraufhin ihren Zustand als gut. Während der gesamten Behandlungsdauer traten weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Inkompatibilitäten, auch nicht mit der oben beschriebenen Basistherapie, auf.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 14 (IU 14) - Patient 14: Polymyalgia rheumatica
• 100 IU IFN-γ (niedrige Dosis); 1000 IU IFN-γ (hohe Dosis) und 200 IU IL-2 plus Wärmekissen
• Patient 14 war zu Beginn der Behandlung ein 66-jähriger Mann, 90 kg schwer, der seit 7 Monaten an Polymyalgia rheumatica gemäß Code M35.3 des ICD-10-GM-Standards -2021 unbekannter Herkunft litt. Er zeigte Schwellungen und Druckempfindlichkeit in allen 30 Fingergelenken sowie Druckempfindlichkeit in beiden Handgelenken und Schultern. Der Patient beschrieb seinen Zustand als von der Erkrankung betroffen und als sehr schmerzhaft. Ein sofortiger Beginn der Behandlung mit Methotrexat (MTX; Folsäureantagonisten, Erkrankungsmodifizierendes Antirheumatikum) wurde geplant.
• Bei Ausbruch der Erkrankung wurde der Patient mit 70 mg Prednisolon (synthetisches Glukokortikoid) behandelt, das allmählich auf 8 mg reduziert wurde, aber ohne vollständige Remission der Symptome wieder auf 10 mg erhöht werden musste.
• Im Verlauf der erfindungsgemäßen Behandlung erhielt er eine Basisbehandlung mit Binoprolol (Betablocker zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck) (3,75 mg) und Acetylsalicylsäure (100 mg). Bei Beginn der erfindungsgemäßen Behandlung lag die Dosis bei 10 mg Prednisolon täglich. Während der erfindungsgemäßen Behandlung wurde die Prednisolon-Dosis weiter auf 7 mg pro Tag gesenkt. Die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde durch topisches Auflegen eines Wärmekissens auf die Oberseite des Unterarms durchgeführt, wie im Abschnitt „Auflegen eines Wärmekissens“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Das Wärmekissen wurde für etwa 30 Sekunden bis 2 Minuten aufgelegt. Nach der Anwendung des Wärmekissens war die Haut rot und warm geworden, und es war ein Anstieg der Hauttemperatur spürbar. Etwa 1 Minute nach Entfernen des Wärmekissens wurden 100 µl einer niedrig dosierten IEN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) intradermal injiziert (erste Behandlung), oder 100 µl einer hoch dosierten IFN-γ/IL-2-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ und 200 IU IL-2) wurden intradermal in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert (Woche 2 bis 6 nach Beginn der Behandlung). Die Injektionstiefe lag etwa 1 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche, und es bildete sich eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut. Die Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet. Das Behandlungsschema wurde wie in Tabelle 11 angegeben durchgeführt.
• Nach der ersten Behandlung (1. Woche nach Behandlungsbeginn) berichtete der Patient über eine Abnahme der Schmerzen in den ersten Fingergliedern der Finger. Nach der zweiten Behandlung (3. Woche nach Beginn der Behandlung) waren die Schmerzen in den kleinen Fingergelenken weiter zurückgegangen. Da der Nutzen der Behandlung nicht länger als 4 Tage anhielt, wurde die Behandlung ab Woche 3 nach Behandlungsbeginn und in den folgenden Wochen zweimal pro Woche (abwechselnd alle 3 oder 4 Tage) durchgeführt. Der Patient reduzierte die Prednisolondosis in Woche 2 (vor der Behandlung mit 2^nd) auf 9 mg/Tag und in Woche 5 (vor der Behandlung mit 6^th) auf 8 mg/Tag.
• Während der Behandlung von 5 Wochen und 3 Tagen (Tabelle 11, Woche 5 [3]) blieb der HAQ in etwa unverändert, während sich das Aktivitätsniveau und die persönliche Lebensqualität nach Angaben des Patienten verbesserten. Die schmerzhaften und geschwollenen Gelenke gingen von 34/30 (TJ/SJ) auf 15/15 (TJ/SJ) zurück. Das CRP sank von 2,4 mg/l auf 1,8 mg/l (mit einem vorläufigen Maximum von 3,4 mg/l und einem vorläufigen Minimum von 1,1 mg/l, Tabelle 11). Der Patient beschrieb daraufhin seinen Zustand als gut. Während der gesamten Behandlungsdauer traten weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Unverträglichkeiten auf, auch nicht bei der oben beschriebenen Basistherapie. Die geplante Behandlung mit MTX wurde verworfen und war auch nicht mehr indiziert. Die erfindungsgemäße Behandlung erlaubte es daher, die geplante Behandlung mit MTX zu ersetzen. Darüber hinaus ermöglichte die Behandlung eine Reduzierung und schrittweise Substitution des Glukokortikoids unter Beibehaltung des verbesserten Gesundheitszustands.
• Erflndungsgemäßes Beispiel 15 (IU 15) - Patient 15: Multiple Sklerose
• 0,02 mg IL-4 und 200 IU IL-2 plus 0,001 µg BDNF und 200 IU IL-2 plus Wärmecreme.
• Patient 15 war zu Beginn der Behandlung eine 43-jährige Frau, 60 kg, die an Multipler Sklerose litt. Die Diagnose der Multiplen Sklerose wurde im Jahr 2021 gemäß dem Code G35.10 des ICD10-GM -2021 bestätigt.
• Sie berichtete über Gefühlsschwäche in beiden Beinen, starke Müdigkeit (sie schlief mehr als 12 Stunden pro Tag), starke Lustlosigkeit, starke Verstopfung und einen starken Harndrang spätestens 2 Stunden nach dem letzten Wasserlassen. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark durch die Erkrankung beeinträchtigt.
• Im Verlauf der Behandlung erhielt der Patient keine Basisbehandlung, da er diese ablehnte.
• Die Behandlung wurde wie folgt durchgeführt, wobei der linke und der rechte Unterarm gleichzeitig behandelt wurden:
• Linker Unterarm: Etwa 50 mg bis 800 mg Kytta® Wärmecreme, in der Regel etwa 40 mg bis 150 mg, wurden topisch auf die Haut der Oberseite des Unterarms auf eine Fläche von etwa 25 cm² bis 100 cm² aufgetragen, wie im Abschnitt „Auftragen der Wärmecreme“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Nach etwa 5 bis 15 Minuten hatte sich die Haut gerötet und erwärmt, und es war ein Anstieg der Hauttemperatur zu spüren. Dann wurden 100 µl IL-4-/IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2 und 0,02 mg IL-4) intradermal in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert.
• Rechter Unterarm: In ähnlicher Weise wurden etwa 50 mg bis 800 mg Kytta® Wärmecreme, in der Regel etwa 40 mg bis 150 mg, topisch auf die Haut der Oberseite des Unterarms auf eine Fläche von etwa 25 cm² bis 100 cm² aufgetragen, wie im Abschnitt „Auftragen der Wärmecreme“ unter „Materialien und Methoden“ beschrieben. Nach etwa 5 bis 15 Minuten hatte sich die Haut gerötet und erwärmt, und es war ein Anstieg der Hauttemperatur zu spüren. Dann wurden 100 µl der BDNF/IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2 und 0,001 µg BDNF) intradermal in die Haut des geröteten und erwärmten Hautbereichs injiziert.
• Die Injektionen wurden intrademisch durchgeführt. Die Tiefe der Injektionen lag etwa 1 mm bis 2,5 mm unter der Hautoberfläche. Nach der Injektion bildete sich eine charakteristische und ausgeprägte Quaddel auf der Haut. Die Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben zubereitet.
• Die Behandlung wurde ein Jahr lang jeden zweiten Tag von der Patientin selbst durchgeführt.
• Da weder CRP noch HAQ oder BASDAI für die Multiple Sklerose entscheidend sind, wurde der SHILD-Fragebogen verwendet (vgl. Abschnitt „Materialien und Methoden“, Abschnitt „SHILD - Fragebogen für Multiple Sklerose“). Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 und dargestellt. Es wird darauf hingewiesen, dass sich die positive Wirkung der Behandlung im SHILD-Score in der Regel erst mit erheblicher Verzögerung niederschlägt. Folglich gibt der SHILD-Score ab dem Jahr 2 nach Behandlungsbeginn Aufschluss über den Erfolg der Behandlung im ersten Jahr nach Behandlungsbeginn und zeigt eine deutliche Verbesserung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 und dargestellt.
• Außerdem berichtete der Patient über eine deutliche Abnahme von Müdigkeit und Lustlosigkeit, die Zeit zwischen den Harnentleerungen nahm zu und die Verstopfung verringerte sich innerhalb des ersten Jahres nach Beginn der Behandlung. Während der gesamten Behandlung war kein einziger Rückfall aufgetreten, während die Patientin vor Beginn der Behandlung in der Regel ein bis vier Rückfälle pro Jahr erlitt. Während der gesamten Behandlungsdauer wurden weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Unpässlichkeiten beobachtet.
• Da BDNF nach einem Jahr der Behandlung für den Patienten nicht mehr verfügbar war, wurde die Behandlung mit BDNF abgebrochen und eine Folgebehandlung wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 16 beschrieben durchgeführt.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 16 (IU 16) - Patient 15: Multiple Sklerose
• 0,02 mg IL-4 und 200 IU IL-2 plus Wärmecreme.
• Bei der Patientin 15 handelte es sich um dieselbe Patientin wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 15, die an Multipler Sklerose gemäß dem Code G35.10 der ICD10-GM -2021 litt. Sie erhielt eine Folgebehandlung zur Behandlung von Erfindungsgemäßes Beispiel 15 wie hier beschrieben. Zu Beginn der Behandlung war sie 44 Jahre alt und wog 60 kg.
• Die Behandlung wurde wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 15 beschrieben durchgeführt, jedoch wurde kein BDNF verabreicht. Daher wurde die Behandlung am rechten oder linken Unterarm in der gleichen Weise durchgeführt, wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 15 für den linken Unterarm beschrieben.
• Da weder CRP noch HAQ noch BASDAI für Multiple Sklerose ausschlaggebend sind, wurde der SHILD-Fragebogen verwendet (vgl. Material und Methoden", Abschnitt SHILD - Fragebogen für Multiple Sklerose"). Wie bereits oben erwähnt, spiegelt sich der positive Effekt der Behandlung im SHILD-Score typischerweise erst mit erheblicher Verzögerung wider. Folglich gibt der SHILD-Score aus den Jahren 3 und 4 nach Behandlungsbeginn Aufschluss über den Erfolg der Behandlung im zweiten und dritten Jahr nach Behandlungsbeginn und zeigt, dass die deutliche Verbesserung des SHILD-Scores, die im Jahr 2 durch die Anwendung von BDNF erreicht wurde, in den Jahren 3 und 4 ohne die Anwendung von BDNF beibehalten werden konnte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 und dargestellt. Die Müdigkeit wurde zwar immer noch reduziert, aber in etwas geringerem Maße als bei zusätzlicher Verabreichung von BDNF (vgl. Erfindungsgemäßes Beispiel 15).
• Im Laufe der Jahre der Behandlung zeigte die Patientin mehr Kraft und Stärke. Sie konnte ihre Schlafdauer auf ein Minimum von 10 Stunden reduzieren (vor der Behandlung 12 Stunden), die Zeit zwischen dem Wasserlassen verlängerte sich auf bis zu 4 Stunden und die Verstopfung wurde verringert. Darüber hinaus berichtete die Patientin, dass sie widerstandsfähiger gegen psychischen Stress ist. Insgesamt verbesserten sich der Gesundheitszustand und die Lebensqualität des Patienten über die Jahre der Behandlung. Außerdem war während der Behandlung kein einziger Rückfall aufgetreten, während der Patient vor Beginn der Behandlung in der Regel ein bis vier Rückfälle pro Jahr erlitt. Während der gesamten Behandlungsdauer wurden weder unerwünschte Nebenwirkungen noch Unverträglichkeiten oder Unpässlichkeiten beobachtet.
• Somit konnte Patient 15 mit den Behandlungen gemäß den Erfindungsgemäßes Beispielen 15 und 16 für einen Zeitraum von insgesamt 4 Jahren von Rückfällen befreit werden.
• Erfindungsgemäßes Beispiel 17 (IU 17) - Patient 1: Basedowsche Erkrankung
• 1000 IU IFN-γ (hochdosiert) und 200 IU IL-2 plus Wärmecreme
• Die Patientin (Patientin 1) war dieselbe wie im Erfindungsgemäßes Beispiel 1, eine 46-jährige Frau mit einem Gewicht von 58 kg. Sie litt zusätzlich zur rheumatoiden Arthritis -seit über 4 Monaten an der Basedow-Erkrankung gemäß Code E05.0 der -StandardICD-10-GM -2021. Vor Beginn der Behandlung wies sie ein vorgewölbtes Auge auf ( ).
• Im Verlauf der Behandlung erhielt sie eine konstante Basisbehandlung von 30 mg Kortison pro Tag. Dies war notwendig, weil die Kortisolproduktion der Nebennieren der Patientin unzureichend war. Dosis, Zusammensetzung und Häufigkeit der Kortison-Basisbehandlung blieben über die gesamte Dauer der Behandlung konstant.
• Die Behandlung war die gleiche wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 1 beschrieben, wobei das Behandlungsschema in Tabelle 8A angegeben ist.
• Wie aus den in gezeigten Fotografien ersichtlich ist, waren zwei Monate nach Ausbruch der Erkrankung deutlich vorgewölbte Augen, insbesondere das linke, zu beobachten. Nach 10-monatiger Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung war die Vorwölbung zurückgegangen und kaum noch zu erkennen. Dreizehn Monate nach Beginn der Behandlung kehrten die Augen in ihre normale Position in der Augenhöhle zurück, wobei fast kein Unterschied zu den vor Ausbruch der Erkrankung aufgenommenen Fotos feststellbar war.
• Insgesamt berichtete der Patient über eine Verbesserung und setzte die Behandlung fort.
• Vergleichsbeispiel 1 (CE 1) - Patient 1
• Falsche Behandlung, Negativkontrolle: Anwendung von Wärmecreme plus 200 IU IL-2 ohne IFN-γ am rechten Unterarm und 1000 IU IFN-γ (hochdosiert) ohne Wärmecreme und Wärmekissen am linken Unterarm
• Patient 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erfuhr zusätzlich zur erfindungsgemäßen Behandlung eine fehlerhafte oder falsche Behandlung gemäß einer Negativkontrolle. Der Patient war sich dessen bewusst, informiert und mit einer solchen Behandlung einverstanden. Die fehlerhafte Behandlung wurde in Woche 10 nach Behandlungsbeginn durchgeführt, und ihre Unwirksamkeit wurde anhand der Ergebnisse in Woche 12 nach Behandlungsbeginn nachgewiesen (Tabelle 8A und ).
• Die fehlerhafte Behandlung gemäß einer Negativkontrolle (Tabelle 8A, gekennzeichnet mit [1]) wurde wie folgt durchgeführt:
• Rechter Unterarm: Auf der Oberseite des rechten Unterarms wurde eine Behandlung mit Wärmecreme wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Nach ca. 15 min war die Haut gerötet und warm geworden und ein Anstieg der Hauttemperatur war spürbar. Dann wurden 100 µl IL-2-Injektionslösung (mit 200 IU IL-2) subkutan in eine Tiefe von etwa 2 mm bis 4 mm unter die Hautoberfläche in den geröteten und erwärmten Hautbereich injiziert. Es bildete sich eine charakteristische Quaddel auf der Haut.
• Linker Unterarm: Auf der Oberseite des linken Unterarms wurden lediglich 100 µl einer hochdosierten IFN-γ-Injektionslösung (mit 1000 IU IFN-γ) subkutan in eine Tiefe von etwa 2 mm bis 4 mm unter die Hautoberfläche injiziert, wobei weder Wärmekissen noch Wärmecreme verwendet noch IL-2 verabreicht wurden. Auch hier wurde durch die Injektion eine charakteristische Quaddel auf der Haut erzeugt. Die Injektion in den linken Unterarm wurde etwa zur gleichen Zeit wie die Injektion in den rechten Unterarm durchgeführt (+/- 2 Minuten). An und um die Injektionsstelle wurde keine Wärmecreme verabreicht.
• Die Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben hergestellt.
• Der fehlerhaften Behandlung gingen vier Wochen ohne Behandlung voraus (Wochen 6 bis 9 nach Behandlungsbeginn, Tabelle 8A und ), wodurch der unbehandelte Ausgangszustand mit einem hohen CRP von 5 wiederhergestellt wurde (Tabelle 8A und , vgl. Ausgangs-CRP und CRP in Woche 10 nach Behandlungsbeginn).
• Nach der fehlerhaften Behandlung berichtete der Patient, dass die Schmerzen und die Müdigkeit unverändert hoch geblieben seien. Der Patient berichtete auch über keine gesundheitlichen Verbesserungen oder Erleichterungen der Erkrankung in den folgenden 1,5 Wochen nach der fehlerhaften Behandlung, wie es vergleichsweise bei der korrekten Behandlung von Erfindungsgemäßes Beispiel 1 nach Behandlungsbeginn der Fall war.
• Weder die Wärmecreme allein (d. h. weder das Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs, einer Vasodilatation, einer Erhöhung des Blutvolumens, einer Erhöhung des sO₂, einer Erhöhung des rHb, einer Erhöhung der Temperatur und/oder einer Rötung allein) noch IL-2 allein oder die Kombination aus beiden bewirkten also einen positiven Effekt. Darüber hinaus kann auch die Verabreichung selbst einer hohen Dosis von 1000 IU IFN-γ allein keine positiven Wirkungen hervorrufen, wenn keine Wärmecreme oder Wärme verabreicht wird. Mit anderen Worten, die Verabreichung selbst einer hohen Dosis von 1000 IU IFN-γ ist nur dann wirksam, wenn Wärmecreme oder Wärme verabreicht wird, d. h. wenn eine Akkumulation von PBMCs, eine Vasodilatation, ein erhöhtes Blutvolumen, ein erhöhter sO₂, ein erhöhter rHb, eine erhöhte Temperatur und/oder eine Rötung erzeugt wird.
• Der Patient berichtete auch über keine negativen Wirkungen wie Nebenwirkungen, Unverträglichkeiten oder Unverträglichkeiten. Damit ist weiter belegt, dass die Behandlung und die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Substanzen in der Tat keine negativen Wirkungen haben, die jedoch von den positiven Wirkungen in den erfindungsgemäßen Beispielen überlagert sein könnten.
• Vergleichsbeispiel 2 (CE 2) - Patient 3
• Falsche Behandlung, negative Kontrolle mit Wärmekissen plus IL-2 ohne IFN-γ; oder IFN-γ (niedrige Dosis von 100 IU) allein ohne Wärmecreme oder Wärmekissen
• Patient 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 3 erfuhr zusätzlich zur erfindungsgemäßen Behandlung eine fehlerhafte oder falsche Behandlung gemäß einer Negativkontrolle. Der Patient war sich dessen bewusst, informiert und mit einer solchen Behandlung einverstanden. Die fehlerhafte Behandlung wurde als erste Behandlung (Anfangswoche) durchgeführt, und ihre Unwirksamkeit wurde durch die in Woche 2 nach Behandlungsbeginn erzielten Ergebnisse bestätigt (Tabelle 8A).
• Die fehlerhafte Behandlung gemäß einer Negativkontrolle (Tabelle 8A, gekennzeichnet mit [2]) wurde wie folgt durchgeführt:
• Rechter Unterarm: An der Oberseite des rechten Unterarms wurde eine Behandlung mit einem Kopfpolster wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 3 beschrieben durchgeführt. Etwa 1 Minute nach Entfernen des Wärmekissens wurden 100 µl IL-2-Injektionslösung (mit 100 IU IL-2) subkutan in eine Tiefe von etwa 2 mm bis 4 mm unter die Hautoberfläche injiziert. Es entstand eine charakteristische Quaddel auf der Haut.
• Linker Unterarm: Auf der Oberseite des linken Unterarms wurden 100 µl einer niedrig dosierten IFN-γ-Injektionslösung (mit 100 IU IFN-γ) subkutan in eine Tiefe von etwa 2 mm bis 4 mm unter die Hautoberfläche gespritzt, wobei weder Wärmekissen noch Wärmecreme verwendet noch IL-2 verabreicht wurde. Wiederum wurde eine charakteristische Hautquaddel gebildet. An und um die Injektionsstelle wurde kein Wärmekissen aufgelegt.
• Die Injektionslösungen wurden wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben hergestellt.
• Der Patient meldete keine gesundheitlichen Verbesserungen oder Erleichterungen der Erkrankung, wie es bei den korrekten Behandlungen des erfindungsgemäßen Beispiels 3 der Fall war, unabhängig davon, ob IL-2 enthalten war oder nicht (Schmerzfreiheit, abgesehen von einem Hexenschuss, und geringere Müdigkeit, zumindest für etwa 3 bis 4 Tage nach der Behandlung).
• Daher verursachte weder das Wärmekissen allein (d.h. weder das Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs, Vasodilatation, Erhöhung des Blutvolumens, Erhöhung des sO₂, Erhöhung des rHb, Erhöhung der Temperatur und/oder Rötung allein) noch IL-2 allein oder die Kombination von beiden einen positiven Effekt. Darüber hinaus kann auch das Verabreichen einer niedrigen Dosis von 100 IU IFN-γ allein keine positiven Wirkungen hervorrufen, wenn keine Wärmecreme oder Wärme angewendet wird. Mit anderen Worten, das Verabreichen von 100 IU IFN-γ wirkt synergistisch zusammen mit der Verabreichen von Wärmecreme oder Konditionierungsenergie/Wärme, d. h. mit der Akkumulation von PBMCs werden Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhter sO₂ , erhöhter rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung erzeugt.
• Die Patienten berichteten auch nicht über negative Auswirkungen wie unerwünschte Nebenwirkungen, Unverträglichkeiten oder Unverträglichkeiten. Daher ist es weiter untermauert, dass die Behandlung und die Substanzen, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in der Tat keine negativen Auswirkungen haben, die jedoch durch die positive Wirkung in den erfindungsgemäßen Beispielen überlagert werden könnten.
• Vergleichsbeispiel 3 (CE 3) - Patient 1
• Doppelblind-Placebobehandlung mit Wärmecreme etwa 1,5 Stunden vor dem Verabreichen von 1000 IU lFN-γ (hohe Dosis) und 200 IU IL-2
• Patient 1 des Erfindungsgemäßes Beispiels 1 erfuhr zusätzlich zu den Behandlungen nach der vorliegenden Erfindung und nach Vergleichsbeispiel 1 eine weitere fehlerhafte Behandlung. Im Gegensatz zu Vergleichsbeispiel 1 waren sowohl der Patient als auch der Arzt der Meinung, dass die Behandlung korrekt durchgeführt wurde (doppelt verblindeter Placebo). Daher konnte ein Placebo-Effekt ausgeschlossen werden und die Behandlung wurde als Placebo-Behandlung angesehen. Die Placebobehandlung wurde über 5 Wochen durchgeführt (Tabelle 8A, Wochen 12 bis 16 nach Behandlungsbeginn, und ).
• Bei der Placebobehandlung (Tabelle 8A, gekennzeichnet mit [3]) wurde die Wärmecreme in der gleichen Weise wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 1 beschrieben korrekt aufgetragen. Außerdem wurden auch die 100 µl der hochdosierten IFN-y/IL-2-Injektionslösung (mit 1000 IU lFN-γ und 200 IU IL-2) korrekt zubereitet und auf die gleiche Weise wie in Erfindungsgemäßes Beispiel 1 beschrieben injiziert. Die Placebo-Behandlung bestand jedoch darin, dass die Injektion der IFN-γ/IL-2-Injeküonslösung etwa 1 Stunde bis 1,75 Stunden nach dem Auftragen der Wärmecreme auf die Haut erfolgte. Genauer gesagt, trug der Patient die Creme bereits zu Hause auf und machte sich dann auf den Weg zum Arzt. Die Injektion wurde dann in der Arztpraxis verabreicht. Die Schwankungen des CRP in der Kurve von und in Tabelle 8A lassen sich dadurch erklären, dass der Weg zum Arzt und/oder die Wartezeit in der Arztpraxis mal etwas länger, mal etwas kürzer dauerte. Folglich kann die Wirkung der Creme manchmal zum Zeitpunkt der Injektion oder darüber hinaus noch ausreichend vorhanden gewesen sein (Werte in den Wochen 13 und 15 nach Behandlungsbeginn), manchmal aber auch nicht mehr ausreichend (Werte in den Wochen 12, 14, 16 und 17 nach Behandlungsbeginn). Je nachdem war die Behandlung erfolgreich oder nicht.
• Daher verbesserte sich der durchschnittliche CRP-Wert aus den Wochen der falschen Behandlung (CRP-Werte der Wochen 13 bis 18 nach Behandlungsbeginn) nicht ( , angegebener Trend). Auch der Zustand der Gelenke verbesserte sich in den Wochen 13 bis 17 nach Beginn der Behandlung nicht (Tabelle 8A). Wie aus ersichtlich ist und wie im Abschnitt „Thermische Messung und Quantifizierung der Hautrötung“ in Referenzbeispiel 4 ausführlich beschrieben, begann die Hauttemperatur etwa 1 Stunde nach dem Auftragen der Wärmecreme bei T(tc)₇ bereits wieder auf ihren Ausgangswert zurückzugehen und die Rötung begann zu verblassen. Etwa 1,5 Stunden nach der Anwendung der Wärmecreme bei T(tc)s hatte sich die Hauttemperatur fast wieder auf den Ausgangswert eingestellt ( ) und die Rötung war verblasst. Sowohl die Patientin als auch der Arzt berichteten, dass zum Zeitpunkt der Injektion die Hautoberfläche nicht mehr besonders gerötet war bzw. eine erhöhte Hauttemperatur mal etwas und mal gar nicht zu spüren war. Ohne die Wirkung der Wärmecreme (d. h. ohne Akkumulation von PBMCs, Vasodilatation, erhöhtes Blutvolumen, erhöhten sO₂ , erhöhten rHb, erhöhte Temperatur und/oder Rötung) wurden die vorteilhaften Effekte also nicht erreicht. Die Kombination von IFN-γ und IL-2 in den angegebenen Konzentrationen wirkt synergistisch zusammen mit der Akkumulation von PBMCs, Vasodilatation, erhöhtem Blutvolumen, erhöhtem sO₂ , erhöhtem rHb, erhöhter Temperatur und/oder Rötung, um die positive Wirkung zu entfalten. Auch hier berichteten die Patienten über keine negativen Auswirkungen wie Nebenwirkungen, Unverträglichkeiten oder Unverträglichkeiten. Damit ist weiter belegt, dass die Behandlung und die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Substanzen in der Tat keine negativen Auswirkungen haben, die jedoch durch die positive Wirkung in den erfindungsgemäßen Beispielen überlagert werden könnten.
• Vergleichsbeispiel 4 (Patient 16)
• Topisches Verabreichen einer hohen Menge von 20.000 IU lFN-γ in der Nähe eines entzündeten Gelenks
• Patientin 16 war 45 Jahre alt, 65 kg schwer und litt unter Arthrose in den Knien. Sie wies Schwellungen der Gelenke und Gelenkschmerzen in beiden Knien auf. Sie wurde weder mit Schmerzmitteln noch mit anderen Medikamenten behandelt. Die Patientin war kaum in der Lage, unter großen Schmerzen vorwärts eine Treppe hinunterzugehen. Die Patientin beschrieb ihren Zustand als stark beeinträchtigt, da weder lange Spaziergänge noch sportliche Aktivitäten möglich waren.
• Zweimal täglich wurde eine Menge von 20.000 IU IFN-γ (insgesamt 40.000 IU lFN-γ pro Tag) mit Hilfe einer IPN-γ-haltigen Creme auf jedes entzündete Knie aufgetragen. Die Creme wurde wie im Abschnitt „Materialien und Methoden“ beschrieben hergestellt. Somit wurde eine extrem hohe Menge an IFN-γ in unmittelbarer Nähe des Entzündungsherdes, d. h. in der Nähe des Antigens, verabreicht. Eine Akkumulation von PBMCs, eine Vasodilatation, eine Erhöhung des Blutvolumens, eine Erhöhung des sO₂ , eine Erhöhung des rHb, eine Erhöhung der Temperatur und/oder eine Rötung wurden nicht induziert, und es wurde auch keine Wärmecreme oder ein Wärmekissen angewendet.
• Der Zustand des Patienten verschlechterte sich während der Behandlung drei Tage lang, dann wurde die Behandlung abgebrochen.
• Die erfindungsgemäßen Beispiele, die Referenzbeispiele und Vergleichsbeispiele der vorliegenden Offenbarung sind zwar in den Abbildungen und der vorstehenden Beschreibung detailliert dargestellt und beschrieben worden, doch sind diese Abbildungen und Beschreibungen als illustrativ oder beispielhaft und nicht als einschränkend zu betrachten. Die vorliegende Offenbarung ist nicht auf die offengelegten Ausführungsformen beschränkt. Andere Variationen der offengelegten beispielhaften Ausführungsformen können von Fachleuten bei der Anwendung der hierin enthaltenen Offenbarung anhand der Figuren, der Offenbarung und der Patentansprüche verstanden und ausgeführt werden.
• Obwohl hier verschiedene Aspekte und Ausführungsformen offengelegt wurden, werden andere Aspekte und Ausführungsformen für den Fachmann offensichtlich sein. Die verschiedenen Aspekte und Ausführungsformen, die hier offenbart werden, dienen der Veranschaulichung und sind nicht als einschränkend zu verstehen, wobei der wahre Umfang und Geist durch die folgenden Patentansprüche angegeben wird. Es ist beabsichtigt, dass die Offenbarung und die Beispiele nur als beispielhaft angesehen werden, wobei der wahre Umfang und der Geist der offengelegten Ausführungsformen durch die folgenden Patentansprüche angegeben werden, zusammen mit dem vollen Umfang der Äquivalente, auf die diese Patentansprüche Anspruch haben. Es ist auch zu verstehen, dass die hier verwendete Terminologie nur zur Beschreibung bestimmter Ausführungsformen dient und nicht als Einschränkung gedacht ist.
• Anmerkung zu den Tabellen 8A und B sowie 9 bis 10: Die Patienten wurden in der Regel in der gleichen Sitzung untersucht und behandelt. Der Erfolg der Behandlung oder deren Wirkung wurde dann in der folgenden Sitzung, in der Regel eine Woche später, festgestellt und die nächste Behandlung wie in den Tabellen angegeben durchgeführt.

  

  

  

  

  

  
• Klauseln
• Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung bei einem Subjekt, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt wird:
• (A-0) Erzeugen einer Ansammlung von PBMCs (peripheren mononukleären Blutzellen) in der Haut des Subjekts; und/oder
• (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts; und/oder
• (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts; und/oder
• (A-3) Erzeugen einer erhöhten sO₂ (Sauerstoffsättigung von Hämoglobin) in der Haut und/oder einer erhöhten rHb (relativen Hämoglobinmenge) in der Haut des Subjekts; und/oder
• (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts; und/oder
• (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts; und/oder
• (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder
• (A-8) Verabreichen von PBMCs (peripheren mononukleären Blutzellen) in die Haut des Subjekts,
und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst:
• (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder
• (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind.
• 2. Verfahren nach Satz 1, wobei die Haut aus einem Hautareal besteht, wobei vorzugsweise die Haut des Hautareals immunologisch inaktiv und/oder unbelastet und/oder räumlich entfernt von einem Ort immunologischer Aktivität und/oder Belastung ist.
• 3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) und/oder Schritt (C) in einer Menge verabreicht wird (werden), die keine systemische Erhöhung der Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) in dem Subjekt bewirkt.
• 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3) und/oder (A-4) ausgewählt wird-.
• 5. Verfahren nach einer der vorhergehenden Klauseln, wobei in Schritt (A-1) des Verfahrens:
  • - die Vasodilataion wird anhand des sO₂ und/oder des rHb in der Haut bestimmt.
• 6. Verfahren nach einer der vorhergehenden Klauseln, wobei in Schritt (A-2) des Verfahrens:
  • - das erhöhte Blutvolumen wird anhand des sO₂ und/oder des rHb in der Haut bestimmt.
• 7. Verfahren nach einer der vorhergehenden Klauseln, wobei in Schritt (A-3) des Verfahrens:
  • - der sO₂ ist um 2 % oder mehr erhöht und/oder der sO₂ ist um 2 %-Punkte oder mehr erhöht; und/oder der rHb ist um 2 % oder mehr erhöht und/oder der rHb ist um 2 AU (arbiträre Einheiten) erhöht.
• 8. Verfahren nach einer der vorhergehenden Klauseln, wobei in Schritt (A-4) des Verfahrens:
  • - die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder die Temperatur um 0,2 °C oder mehr erhöht wird.
• Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei in Schritt (A-6) des Verfahrens die Konditionierungsenergie verabreicht wird, um zu erzeugen:
• - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei die Vasodilatation anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt wird; und/oder
• - eine Erhöhung des Blutvolumens in der Haut des Subjekts, wobei die Vasodilatation anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt wird; und/oder
• - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise das sO₂ um 2 % oder mehr und/oder um 2 %-Punkte oder mehr erhöht ist; und/oder das rHb um 2 % oder mehr und/oder um 2 AU (Arbitrary Units) oder mehr erhöht ist; und/oder
• - eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder um 0,2 °C oder mehr erhöht wird; und/oder
• - eine Rötung auf der Haut des Subjekts, wobei die Rötung vorzugsweise mit dem bloßen menschlichen Auge visuell erkennbar ist,
wobei die Konditionierungsenergie vorzugsweise mit Hilfe eines energiespendendes Mittels zugeführt wird.
• Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei in (A-7) des Verfahrens das hautkonditionierende Mittel verabreicht wird, um eine Haut zu erzeugen:
• - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei die Vasodilatation anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt wird; und/oder
• - eine Erhöhung des Blutvolumens in der Haut des Subjekts, wobei die Vasodilatation anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt wird; und/oder
• - ein erhöhtes sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise das sO₂ um 2 % oder mehr und/oder um 2 %-Punkte oder mehr erhöht ist; und/oder das rHb um 2 % oder mehr und/oder um 2 AU (Arbitrary Units) oder mehr erhöht ist; und/oder
• - eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder um 0,2 °C oder mehr erhöht wird; und/oder
• - eine Rötung auf der Haut des Subjekts, wobei die Rötung vorzugsweise mit dem bloßen menschlichen Auge visuell erkennbar ist.
• 11. Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei in Schritt (A-8) des Verfahrens die PBMCs in eine -subtopische Schicht der Haut injiziert werden-.
• 12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von Schritt (B) und/oder (C) eine zytokinähnlich wirkende Substanz(en), vorzugsweise eine interferonähnlich wirkende Substanz(en), eine interleukinähnlich wirkende Substanz(en) und/oder eine neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en), besonders bevorzugt eine IEN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), -BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter lFN-γ (Interferon-gamma), IL-4 -(Interleukin 4), BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) und/oder IL-2 (Interleukin 2), oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz von einem dieser Stoffe, noch bevorzugter IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2.
• 13. Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei:
  • - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (B); und
  • - die in Schritt (B) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF sind, oder
  • - das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und (C);
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) eine der immunmodulatorischen Substanzen mit Ausnahme von IL-2 ist (sind); und
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
  • - das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und (C);
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF ist/sind-; und
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2.
• 14. Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei:
  • - das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und gegebenenfalls (C);
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ ist (sind); und
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
  • - das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und gegebenenfalls (C);
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4 und/oder BDNF, vorzugsweise IL-4; und
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2.
• 15. Verfahren nach den Ziffern 12 bis 14, wobei:
  • - das IFN-γ in einer Menge von 600 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Menge von 30 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger verabreicht wird;
  • - das IL-4 -in einer Menge von 20 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger verabreicht wird;
  • - der BDNF in einer Menge von 10 ng/kg pro Körpermasse des Subjekts oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger verabreicht wird; und/oder
  • - das IL-2 in einer Menge von 10 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Menge von 0,6 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Gesamtmenge von 500 IU oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 30,5 ng oder weniger verabreicht wird.
• 16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow, Morbus Crohn und/oder Multiple Sklerose umfasst, vorzugsweise aus diesen besteht.
• 17. Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei
  • - das Verfahren umfasst die Schritte (A), (B) und (C);
  • - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung ist eine der zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen;
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) mit Ausnahme von IL-2 ist (sind); und
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
  • - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (B) und gegebenenfalls (C);
  • - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung jede der zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist, mit Ausnahme einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise mit Ausnahme der Multiplen Sklerose, vorzugsweise Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, rheumatoide Arthritis (RA), psoriatische Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung ist;
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) lFN-γ und/oder IL-4 ist (-sind), vorzugsweise IFN-γ; und
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2, oder
  • - das Verfahren umfasst die Schritte (A) und (B) und gegebenenfalls (C);
  • - die zu behandelnde und/oder zu vorzubeugende entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise Multiple Sklerose, ist;
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) ist/sind IL-4 und/oder BDNF, vorzugsweise IL-4-; und
  • - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) ist/sind IL-2.
• 18. Verfahren in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das hautkonditionierendes Mittel von Schritt (A-7) des Verfahrens ein blutzirkulationssteigerndes Mittel, vasodilatierendes Mittel, hauttemperatursteigerndes Mittel, haut-sO₂ -steigerndes Mittel und/oder haut-rHb-steigerndes Mittel ist, vorzugsweise umfasst das hautkonditionierendes Mittel Nitrate, Alphablocker, ACE-Hemmer, Ginkgo-Präparate wie Gingko-Balsam, Kalziumantagonisten, Dihydralazin, Minoxidil, Dihydroergotoxin, Nikotinsäureanaloga, Vasodilatatoren wie Methylnicotinat, Moxa-Kräuter, Capsaicin, Pentoxifyllin, gefäßerweiternde Creme, methylnicotinathaltige Creme, Kytta®-Wärmebalsam und/oder eine Kombination davon.
• 19. Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei Schritt (A), Schritt (B) und/oder Schritt (C) mehrfach durchgeführt wird.
• 20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei das Verabreichen der Schritte (B) und/oder (C) teilweise oder vollständig in demselben Hautbereich erfolgt, in dem die Erzeugung und/oder Verabreichen von Schritt (A) erfolgt.
• 21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei das Verfahren so durchgeführt wird, dass sich die einzelnen Wirkungen von Schritt (A), (B), (Bi) und/oder (C) zumindest teilweise und/oder vollständig zeitlich und räumlich überlappen.
• 22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Kombination miteinander verabreicht werden.
• 23. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zeitlich getrennt verabreicht werden.
• 24. Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei das Verfahren innerhalb von 5 Stunden oder weniger durchgeführt wird.
• 25. Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei die Verabreichung in den Schritten (A-6), (A-7) und/oder (A-8) durch topische Anwendung oder durch Injektion erfolgt.
• 26. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) durch topische Anwendung oder durch Injektion verabreicht wird (werden).
• 27. Verfahren nach einem der vorhergehenden Abschnitte, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) die PBMCs zur Reifung, Differenzierung und/oder Proliferation von PBMCs veranlasst.
• 28. Verfahren nach einem der vorangehenden Abschnitte, wobei das Subjekt ein Säugetier oder ein Mensch ist.
• Bezugszeichenliste

100

Medizinprodukt

102

Haut

110

Haukondtionierende Einheit

112

Heizgerät

114

Kontakterfassungsmittel

116

Drahtlose Kopplungsmittel

118

Energiequelle

119

Auslöser

120

Auftragsgebereinheit

121

Erstes Reservoir

122

Stellantrieb, Pumpe

123

Kontrolleinheit

126

Erster Applikator

127

Applikator Aktor

130

Controller

132

Steuergerät

200

Griff, Gehäuse

601

Kupplung

602

Kupplung

603

Kupplung

604

Kupplung

605

Kupplung

606

Kupplung

607

Kupplung

608

Kupplung

701

Externer Anschluss

702

Benutzeranzeige

703

Drahtloses Kopplungsmittel

704

Speicherbereich

• Es folgt ein Sequenzprotokoll als elektronisches Dokument. Dieses kann sowohl in DEPATISnet als auch im DPMAregister aufgerufen werden.

Claims (43)

1. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist: (A-0) erzeugen einer Akkumulation von PBMCs (peripheren mononukleären Blutzellen) in der Haut des Subjekts; (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts; (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts; (A-3) Erzeugen einer erhöhten sO₂ (Sauerstoffsättigung des Hämoglobins) in der Haut und/oder einer erhöhten rHb (relative Hämoglobinmenge) in der Haut des Subjekts; (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts; (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts; (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts; (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst: (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind.
2. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Haut aus einem Hautbereich besteht, wobei vorzugsweise die Haut des Hautbereichs immunologisch inaktiv und/oder unbelastet und/oder räumlich entfernt von einem Ort immunologischer Aktivität und/oder Belastung ist.
3. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) und/oder Schritt (C) in einer Menge verabreicht wird (werden), die keine systemische Erhöhung der Konzentration der immunmodulatorischen Substanz(en) in dem Subjekt verursacht.
4. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte (A-0), (A-1), (A-2), (A-3) und/oder (A-4) ausgewählt ist.
5. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt (A-1) des Verfahrens: - die Vasodilataion anhand des sO₂ und/oder des rHb in der Haut bestimmt wird.
6. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt (A-2) des Verfahrens: - das erhöhte Blutvolumen anhand des sO₂ und/oder des rHb in der Haut bestimmt wird.
7. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt (A-3) des Verfahrens: - der sO₂ um 2 % oder mehr erhöht wird und/oder der sO₂ um 2 %-Punkte oder mehr erhöht wird; und/oder der rHb um 2 % oder mehr erhöht wird und/oder der rHb ist um 2 AU (arbitrary units) erhöht wird.
8. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt (A-4) des Verfahrens: - die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder die Temperatur um 0,2 °C oder mehr erhöht wird.
9. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt (A-6) des Verfahrens die Konditionierungsenergie verabreicht wird, um Folgendes zu erzeugen: - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei die Vasodilatation anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt wird; und/oder - eine Erhöhung des Blutvolumens in der Haut des Subjekts, wobei die Erhöhung des Blutvolumens anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt wird; und/oder - eine erhöhte sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die sO₂ um 2 % oder mehr und/oder um 2 %-Punkte oder mehr erhöht ist; und/oder das rHb um 2 % oder mehr und/oder um 2 AU (Arbitrary Units) oder mehr erhöht wird; und/oder - eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder um 0,2 °C oder mehr erhöht wird; und/oder - eine Rötung auf der Haut des Subjekts, wobei die Konditionierungsenergie vorzugsweise mit Hilfe eines energiespendendes Mittels zugeführt wird.
10. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in (A-7) des Verfahrens das hautkonditionierende Mittel verabreicht wird, um Folgendes zu erzeugen: - eine Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts, wobei die Vasodilatation anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt wird; und/oder - eine Erhöhung des Blutvolumens in der Haut des Subjekts, wobei die Erhöhung des Blutvolumens anhand des sO₂ und/oder des rHb bestimmt wird; und/oder - eine erhöhte sO₂ und/oder ein erhöhtes rHb in der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die sO₂ um 2 % oder mehr und/oder um 2 %-Punkte oder mehr erhöht wird; und/oder das rHb um 2 % oder mehr und/oder um 2 AU (Arbitrary Units) oder mehr erhöht wird; und/oder - eine erhöhte Temperatur auf der Haut des Subjekts, wobei vorzugsweise die Temperatur um 1 % oder mehr und/oder um 0,2 °C oder mehr erhöht wird; und/oder - eine Rötung auf der Haut des Subjekts.
11. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Schritt (A-8) des Verfahrens die PBMCs in eine subtopische Schicht der Haut injiziert wird/werden.
12. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung und die immunmodulatorische(n) Substanz(en) von Schritt (B) und/oder (C) eine cytokinähnlich wirkende Substanz(en), vorzugsweise eine interferonähnlich wirkende Substanz(en), interleukinähnlich wirkende Substanz(en) und/oder neurotrophinähnlich wirkende Substanz(en), besonders vorzugsweise eine IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter IFN-γ (Interferon-gamma), IL-4 -(Interleukin 4), BDNF (brain-derived neurotrophic factor) und/oder IL-2 (Interleukin 2) und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz von einem dieser Stoffe, noch mehr bevorzugt IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 ist.
13. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei: - das Verfahren die Schritte (A) und (B) umfasst; - die zu verwendende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF ist/sind; und - die in Schritt (B) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF sind, oder - das Verfahren die Schritte (A), (B) und (C) umfasst; - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) zur Verwendung eine beliebige der immunmodulatorische Substanz(en) ist/sind; - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) eine beliebige der immunmodulatorischen Substanzen mit Ausnahme von IL-2 ist (sind); und - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) IL-2 ist/sind, oder - das Verfahren die Schritte (A), (B) und (C) umfasst; - die zu verwendende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 ist/sind; - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ, IL-4 und/oder BDNF ist/sind; und - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) IL-2 ist/sind.
14. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei: - das Verfahren die Schritte (A), (B) und gegebenenfalls (C) umfasst; - die zu verwendende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IFN-γ und/oder IL-2 ist/sind; - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ ist/sind; und - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) IL-2 ist/sind, oder - das Verfahren die Schritte (A), (B) und gegebenenfalls (C) umfasst; - die zu verwendende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IL-4, BDNF und/oder IL-2, vorzugsweise IL-4 und/oder IL-2 ist/sind; - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IL-4 und/oder BDNF, vorzugsweise IL-4 ist/sind; und - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) IL-2 ist/sind.
15. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei: - das IFN-γ in einer Menge von 600 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Menge von 30 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger verabreicht wird; - das IL-4 -in einer Menge von 20 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger verabreicht wird; - der BDNF in einer Menge von 10 ng/kg pro Körpermasse des Subjekts oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger verabreicht wird; und/oder - das IL-2 in einer Menge von 10 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Menge von 0,6 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Gesamtmenge von 500 IU oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 30,5 ng oder weniger verabreicht wird.
16. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow, Morbus Crohn und/oder Multiple Sklerose umfasst, vorzugsweise daraus besteht.
17. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei - das Verfahren die Schritte (A), (B) und (C) umfasst; - die zu verwendende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine beliebige immunmodulatorische Substanz(en), vorzugsweise ein Zytokin(e), besonders vorzugsweise ein Interferon(e), Neurotrophin(e) und/oder Interleukin(e), noch bevorzugter IL-2 ist/sind; - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung ist eine beliebig der zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist/sind; - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) die immunmodulatorische(n) Substanz(en) mit Ausnahme von IL-2 ist/sind; und - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) IL-2 ist/sind, oder - das Verfahren die Schritte (A) und (B) und gegebenenfalls (C) umfasst; - die zu verwendende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IFN-γ, IL-4 und/oder IL-2, vorzugsweise IFN-γ und/oder IL-2 ist/sind; - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche Erkrankung, immunologische Erkrankung und/oder autoimmunologische Erkrankung eine beliebeige der zu behandelnden und/oder vorzubeugenden entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Erkrankungen und/oder autoimmunologischen Erkrankungen ist, mit Ausnahme einer entzündlichen Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise mit Ausnahme der Multiplen Sklerose, vorzugsweise Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, entzündliche rheumatische Erkrankung, Hashimoto-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung, noch bevorzugter Arthritis, Synovitis, Tenosynovitis, rheumatoide Arthritis (RA), psoriatische Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Bechterew-Erkrankung und/oder Basedow-Erkrankung ist; - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IFN-γ und/oder IL-4, vorzugsweise IFN-γ, ist/sind; und - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) IL-2 ist, oder - das Verfahren die Schritte (A) und (B) und gegebenenfalls (C) umfasst; - die zu verwendende(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) IL-4, BDNF und/oder IL-2, vorzugsweise IL-4 und/oder IL-2 ist/sind; - die zu behandelnde und/oder vorzubeugende entzündliche, immunologische und/oder autoimmunologische Erkrankung eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems, vorzugsweise Multiple Sklerose, ist; - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (B) IL-4 und/oder BDNF, vorzugsweise IL-4, ist/sind; und - die immunmodulatorische(n) Substanz(en) in Schritt (C) IL-2 ist.
18. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das hautkonditionierende Mittel zur Verwendung und das hautkonditionierende Mittel von Schritt (A-7) des Verfahrens ein blutzirkulationssteigerndes Mittel, gefäßerweiterndes Mittel, hauttemperatursteigerndes Mittel, haut-sO₂ -steigerndes Mittel und/oder haut-rHb-steigerndes Mittel ist, wobei das hautkonditionierendes Mittel vorzugsweise Nitrate, Alphablocker, ACE-Hemmer, Ginkgo-Präparate wie Gingko-Balsam, Kalziumantagonisten, Dihydralazin, Minoxidil, Dihydroergotoxin, Nikotinsäureanaloga, Vasodilatatoren wie Methylnicotinat, Moxa-Kräuter, Capsaicin, Pentoxifyllin, gefäßerweiternde Creme, methylnicotinathaltige Creme, Kytta®-Wärmebalsam und/oder eine Kombination davon umfasst.
19. Immunmodulatorische Substanz(en) und/oder hautkonditionierendes Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Schritt (A), Schritt (B) und/oder Schritt (C) mehrfach durchgeführt wird/werden.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung (I) umfassend: - ein hautkonditionierendes Mittel; und - eine immunmodulatorische Substanz(en).
21. Pharmazeutische Zusammensetzung (II), umfassend: - eine IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en); - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en); - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en); und/oder - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), wobei die pharmazeutische Zusammensetzung geeignet ist folgendes abzugeben: - die IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Menge equivalent zu 600 IU IFN-y/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Menge equivalent zu einer Aktivität von 30 ng IFN-y/kg Körpermasse des Subjekts oder weniger ; in einer Gesamtmenge equivalent zu 30.000 IU IFN-γ oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger; - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Menge equivalent zu einer Aktivität von 20 ng IL-4/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger; - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Menge equivalent zu einer Aktivität von 10 ng BDNF/kg pro Körpergewicht des Subjekts oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger entspricht; und/oder - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Menge equivalent zu 10 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Menge equivalent zu 0,6 ng/kg Körpermasse des Subjekts oder weniger; in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 500 IU IL-2 oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 30,5 ng IL-2 oder weniger.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung (II) nach Anspruch 21 umfassend: - IFN-γ; - IL-4-; - BDNF; und/oder - IL-2, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung geeignet ist: - IFN-γ in einer Menge von 600 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Menge von 30 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger; - IL-4 in einer Menge von 20 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger; - BDNF in einer Menge von 10 ng/kg pro Körpermasse des Subjekts oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; und/oder - IL-2 in einer Menge von 10 IU/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Menge von 0,6 ng/kg Körpergewicht des Subjekts oder weniger; in einer Gesamtmenge von 500 IU oder weniger; und/oder in einer Gesamtmenge von 30,5 ng oder weniger, abzugeben.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung (III), umfassend: - IFN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration equivalent zu 100.000 IU IPN-γ/ml oder IU IFN-y/g oder weniger, oder in einer Konzentration equivalent zu einer Aktivität von 5.000 ng IPN-γ/ml oder ng IPN-γ/g oder weniger; - IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration equivalent zu einer Aktivität von 1.000 ng IL-4/ml oder ng IL-4/g oder weniger; - BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration equivalent zu einer Aktivität von 1.500 ng BDNF/ml oder ng BDNF/g oder weniger; - IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Konzentration equivalent zu 100.000 IU IL-2/ml oder IU IL-2/g weniger, oder in einer Konzentration equivalent zu einer Aktivität von 6100 ng IL-2/ml oder ng IL-2/g oder weniger.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung (III) nach Anspruch 23, umfassend: - IFN-γ -in einer Konzentration von 100.000 IU/ml oder IU/g oder weniger, oder von 5.000 ng/ml oder ng/g oder weniger; - IL-4 in einer Konzentration von 1.000 ng/ml oder ng/g oder weniger; - BDNF in einer Konzentration von 1.500 ng/ml oder ng/g oder weniger; und/oder - IL-2 -in einer Konzentration von 100.000 IU/ml oder IU/g weniger IL-2 oder von 6100 ng/ml oder ng/g oder weniger IL-2.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung (IV), umfassend: - eine IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz; - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz; - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz; oder - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz, und eine immunmodulatorische Substanz(en), wobei im Falle, dass die pharmazeutische Zusammensetzung (IV): - die IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
26. Injizierbare Darreichungsform (I), umfassend: - eine IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz; - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz; - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz; oder - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz, und eine immunmodulatorische Substanz(en), wobei im Falle, dass die injizierbare Darreichungsform (I): - die IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
27. Injizierbare Darreichungsform (II), umfassend: - eine IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge equivalent zu 30.000 IU IFN-γ oder weniger, und/oder in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 1.500 ng IFN-γ oder weniger; - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 1.000 ng IL-4 oder weniger; - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 500 ng BDNF oder weniger; oder - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en) in einer Gesamtmenge equivalent zu 1.000 IU IL-2 oder weniger, und/oder in einer Gesamtmenge equivalent zu einer Aktivität von 61 ng IL-2 oder weniger.
28. Injizierbare Darreichungsform (II) nach Anspruch 27, umfassend: - IFN-γ in einer Gesamtmenge von 30.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 1.500 ng oder weniger; - IL-4 in einer Gesamtmenge von 1.000 ng oder weniger; - BDNF in einer Gesamtmenge von 500 ng oder weniger; oder - IL-2 -in einer Gesamtmenge von 1.000 IU oder weniger und/oder in einer Gesamtmenge von 61 ng oder weniger.
29. Topische Darreichungsform (I) umfassend: - eine IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz; - eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz; - eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz; oder - eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz.
30. Topische Darreichungsform (II) umfassend: - eine immunmodulatorische Substanz(en); - einen energiespendenden Bestandteil.
31. Medizinische Vorrichtung (100) umfassend: - eine Hautkonditionierungseinheit (110); und - eine Applikatoreinheit (120); wobei die Hautkonditionierungseinheit (110) und die Applikatoreinheit (120) so konfiguriert sind, dass sie zusammenwirken, um einer Haut (102) eines Subjekts eine Menge eines ersten therapeutischen Mittels mittels der Applikatoreinheit (120) mit einer Menge an Konditionierungsmaßnahmen mittels der Hautkonditionierungseinheit (110) zu verabreichen; und/oder wobei die Hautkonditionierungseinheit (110) und die Applikatoreinheit (120) so konfiguriert sind, dass sie auf eine Haut (102) eines Subjekts einwirken.
32. Teilesatz (I) umfassend: i) eine immunmodulatorische Substanz(en); und ii) ein hautkonditionierendes Mittel; und/oder iii) ein energiespendendes Mittel.
33. Teilesatz (II) umfassend: i) eine IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz, eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz, eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz und/oder eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz; und ii) eine immunmodulatorische Substanz(en), wobei im Falle, dass der Teilesatz (II): - die IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IPN-γ-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; - die IL-4-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-4-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; - die BDNF-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der BDNF-ähnlich wirkenden Substanz verschieden; und - die IL-2-ähnlich wirkende Substanz umfasst, die immunmodulatorische(n) Substanz(en) ist/sind von der IL-2-ähnlich wirkenden Substanz verschieden.
34. Teilesatz (III) umfassend: i) eine injizierbare Darreichungsform nach Anspruch 26 und/oder Anspruch 27; und ii) ein hautkonditionierendes Mittel; und/oder iii) ein energiespendendes Mittel.
35. Teilesatz (IV) umfassend: i) eine topische Darreichungsform nach Anspruch 29; und ii) ein hautkonditionierendes Mittel; und/oder iv) ein energiespendendes Mittel.
36. Teilesatz (V) umfassend: - eine Applikatoreinheit (120); und - eine Hautkonditionierungseinheit (110); und - optional ein Reservoir (121), das ein erstes therapeutisches Mittel wie eine immunmodulatorische Substanz umfasst, wobei das Reservoir (121) so konfiguriert ist, dass es mit der Applikatoreinheit (120) in Fluidverbindung steht.
37. Pharmazeutische Zusammensetzung (I) nach Anspruch 20 pharmazeutische Zusammensetzung (II) nach Anspruch 21; pharmazeutische Zusammensetzung (III) nach Anspruch 23; pharmazeutische Zusammensetzung (IV) nach Anspruch 25; injizierbare Darreichungsform (I) nach Anspruch 26; injizierbare Darreichungsform (II) nach Anspruch 27; topische Darreichungsform (I) nach Anspruch 29; topische Darreichungsform (II) nach Anspruch 30; Teilesatz (I) nach Anspruch 32; Teilesatz (II) nach Anspruch 33; Teilesatz (III) nach Anspruch 34; Teilesatz (IV) nach Anspruch 35 und/oder Teilesatz (V) nach Anspruch 36, ferner umfassend ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, Verdünnungsmittel, Hilfsstoff, Träger, Zusatzstoff und/oder Salz.
38. Pharmazeutische Zusammensetzung (I) nach Anspruch 20; pharmazeutische Zusammensetzung (II) nach Anspruch 21; pharmazeutische Zusammensetzung (III) nach Anspruch 23; pharmazeutische Zusammensetzung (IV) nach Anspruch 25; injizierbare Darreichungsform (I) nach Anspruch 26; injizierbare Darreichungsform (II) nach Anspruch 27; topische Darreichungsform (I) nach Anspruch 29; topische Darreichungsform (II) nach Anspruch 30; Teilesatz (I) nach Anspruch 32; Teilesatz (II) nach Anspruch 33; Teilesatz (III) nach Anspruch 34 und/oder Teilesatz (IV) nach Anspruch 35; zur Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen, immunologischen und/oder autoimmunologischen Erkrankung.
39. Pharmazeutische Zusammensetzung (I) nach Anspruch 20; pharmazeutische Zusammensetzung (II) nach Anspruch 21; pharmazeutische Zusammensetzung (III) nach Anspruch 23; pharmazeutische Zusammensetzung (IV) nach Anspruch 25; injizierbare Darreichungsform (I) nach Anspruch 26; injizierbare Darreichungsform (II) nach Anspruch 27; topische Darreichungsform (I) nach Anspruch 29; topische Darreichungsform (II) nach Anspruch 30; medizinische Vorrichtung (100) nach Anspruch 31; Teilesatz (I) nach Anspruch 32; Teilesatz (II) nach Anspruch 33; Teilesatz (III) nach Anspruch 34; Teilesatz (IV) nach Anspruch 35 und/oder Teilesatz (V) nach Anspruch 36, geeignet zur Verwendung bei der und/oder zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologischen Erkrankung und/oder einer autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist: (A-0) Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts; (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts; (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts; (A-3) Erzeugen einer erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts; (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts; (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts; (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts; (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst: (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind.
40. Pharmazeutische Zusammensetzung (X), topische Darreichungsform (X), injizierbare Darreichungsformen (X) und/oder Teilesatz (X) umfassend: - ein hautkonditionierendes Mittel; oder - eine immunmodulatorische Substanz(en), zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung, immunologischen Erkrankung und/oder autoimmunologischen Erkrankung in einem Subjekt, wobei das Verfahren einen Schritt (A) umfasst, wobei der Schritt (A) aus einem oder mehreren der Schritte ausgewählt ist: (A-0), Erzeugen einer Akkumulation von PBMCs in der Haut des Subjekts; (A-1) Erzeugen einer Vasodilatation der Kapillaren in der Haut des Subjekts; (A-2) Erzeugen eines erhöhten Blutvolumens in der Haut des Subjekts; (A-3) Erzeugen eines erhöhten sO₂ in der Haut und/oder eines erhöhten rHb in der Haut des Subjekts; (A-4) Erzeugen einer erhöhten Temperatur auf der Haut des Subjekts; (A-5) Erzeugen einer Rötung auf der Haut des Subjekts; (A-6) Verabreichen von Konditionierungsenergie an die Haut des Subjekts; (A-7) Verabreichen eines hautkonditionierenden Mittels auf die Haut des Subjekts; und/oder (A-8) Verabreichen von PBMCs in die Haut des Subjekts, und das Verfahren ferner den/die folgenden Schritt(e) umfasst: (B) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts; und/oder (C) Verabreichen einer immunmodulatorischen Substanz(en) an die Haut des Subjekts, wobei die in Schritt (C) verabreichte(n) immunmodulatorische(n) Substanz(en) von der/den in Schritt (B) verabreichten immunmodulatorischen Substanz(en) verschieden ist/sind.
41. Pharmazeutische Zusammensetzung (I) nach Anspruch 20; pharmazeutische Zusammensetzung (IV) nach Anspruch 25; injizierbare Darreichungsform (I) nach Anspruch 26; topische Darreichungsform (II) nach Anspruch 30; Teilesatz (I) nach Anspruch 32; Teilesatz (II) nach Anspruch 33; Teilesatz (V) nach Anspruch 36 und/oder pharmazeutische Zusammensetzung (X), topische Darreichungsform (X), injizierbare Darreichungsformen (X) und/oder Teilesatz (X) nach Anspruch 40, wobei die immunmodulatorische(n) Substanz(en) eine zytokinähnlich wirkende Substanz(en), vorzugsweise eine Interferon-ähnlich wirkende Substanz(en), eine Interleukin-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder eine Neurotrophin-ähnliche Substanz(en), besonders vorzugsweise eine IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz(en), eine IL-4-ähnlich wirkende Substanz(en), eine BDNF-ähnlich wirkende Substanz(en) und/oder eine IL-2-ähnlich wirkende Substanz(en), noch bevorzugter IFN-γ, IL-4, BDNF, IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch annehmbares Salz von einem dieser Stoffe, noch mehr bevorzugt IFN-γ, IL-4, BDNF und/oder IL-2 ist/sind.
42. Pharmazeutische Zusammensetzung (II) nach Anspruch 21; pharmazeutische Zusammensetzung (III) nach Anspruch 23; pharmazeutische Zusammensetzung (IV) nach Anspruch 25; Injizierbare Darreichungsform (I) nach Anspruch 26; Injizierbare Darreichungsform (II) nach Anspruch 27; topische Darreichungsform (I) nach Anspruch 29 und/oder Teilesatz (II) nach Anspruch 33, wobei die IPN-γ-ähnlich wirkende Substanz IFN-γ und/oder ein Derivat, ein Fragment, ein Biopharmakon, ein Induktor, ein Vorläufer, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, vorzugsweise IFN-γ ist, die IL-4-ähnlich wirkende Substanz IL-4 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, vorzugsweise IL-4 ist, die BDNF-ähnlich wirkende Substanz BDNF und/oder ein Derivat, ein Fragment, ein Biopharmazeutikum, ein Induktor, eine Vorstufe, ein Prodrug, ein Mutein, ein Co-Drug und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, vorzugsweise BDNF ist, und die IL-2-ähnlich wirkende Substanz IL-2 und/oder ein Derivat, Fragment, Biopharmazeutikum, Induktor, Vorläufer, Prodrug, Mutein, Co-Drug und/oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, vorzugsweise IL-2 ist.
43. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20, 21, 23 und/oder 25 zur Herstellung eines Artikels, vorzugsweise der injizierbaren Darreichungsform nach einem der Ansprüche 26 und/oder 27 und/oder der topischen Darreichungsform nach einem der Ansprüche 29 und/oder 30 oder die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20, 21, 23 und/oder 25 und/oder die injizierbare Darreichungsform nach einem der Ansprüche 26 und/oder 27 zur Herstellung eines Medizinprodukts, vorzugsweise der medizinischen Vorrichtung (100) nach Anspruch 31.

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