DE60211500T2 - Metallkomplexe und deren therapeutische verwendungen - Google Patents

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Janice St Clair ALDRICH-WRIGHT
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Metallkomplexe und deren therapeutische Verwendungen Die Erfindung betrifft insbesondere Metallinterkalatorverbindungen, pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten, und ihre Anwendung zur therapeutischen Behandlung verschiedener Krebserkrankungen.
  • Hintergrund
  • Der Platin-Koordinationskomplex Cisplatin (cis-Diamindichlorplatin(II)) wird zur Behandlung einer Vielzahl von Tumoren (z.B. fortgeschrittener Hodenkrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs und Krebs von Blase, Kopf, Nacken, Ösophagus und Lunge) breit verschrieben. Carboplatin (cis-Diamin(1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II)) besitzt eine vergleichbare antineoplastische Aktivität und kann auch bei der Knochenmarkstherapie oder bei der peripheren Stammzellenrettung eingesetzt werden. Die US-Patentschrift Nr. 4,177,263, deren gesamte Offenbarung hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschreibt Verfahren zur Behandlung von Krebs mit Cisplatin und Cisplatin-Analogen.
  • Cisplatin ist als Alkylierungsmittel klassifiziert. Es wird angenommen, dass es Krebszellen durch kovalentes Binden an DNA und durch Eingreifen in ihren Reparaturmechanismus abtötet, was gegebenenfalls zum Zelltod führt. Nachdem das Cisplatin-Molekül in die Zellmembran eingedrungen ist, besteht der erste Schritt darin, dass ein Wassermolekül eines der Chloridionen des Cisplatin-Moleküls ersetzt. Sodann kann der resultierende Komplex an einen Stickstoff an einem DNA-Nucleotid binden. Das zweite Chloridion wird dann durch ein weiteres Wassermolekül ersetzt, und das Platin bindet an ein zweites Nucleotid. Cisplatin besitzt eine Präferenz gegenüber dem Stickstoff 7 an 2 gegenüberliegenden Guaninen im selben Strang. Es bindet auch an Adenin und zu einem geringeren Ausmaß zwischen den Strängen. Die resultierende Verzerrung in der Form der DNA verhindert eine wirksame Reparatur.
  • Ein weiteres kovalent bindendes Mittel, Oxaliplatin ([Pt(II)-Oxalato(1R),(2R)-diaminocyclohexan]-Komplex), wird zur Behandlung des gleichen Typs von Krebserkrankungen, insbesondere von Krebserkrankungen der Eierstöcke sowie Krebserkrankungen des Darms, der oberen Atemwege und von epidermoiden Krebsen beschrieben. Oxaliplatin gehört der Klasse von Platin(II)-trans-1,2-diaminocyclohexan-Komplexen an.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir haben etwas identifiziert, was wir als neue Gruppe von Verbindungen ansehen, die als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Krebserkrankungen Brauchbarkeit besitzen können.
  • Demnach stellt bei einem ersten Aspekt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon [ML1L2]2+ Ibereit,
    wobei M aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Platin(II), Palladium(II) und Kupfer(II);
    L1 eine Interkalatorgruppierung ist; und
    L2 ein Diaminligand ist,
    mit der Maßgabe, dass, wenn L2 etwas anderes ist als ein Diaminligand, der eine Aryl- oder Phenylgruppe enthält, L2 ein chiraler Diaminligand ist.
  • Mit dem Begriff "Interkalatorgruppierung" meinen wir jede beliebige Gruppierung, die zur nicht kovalenten Insertion zwischen Paaren von Basen in der Nucleinsäure-Doppelhelix in der Lage ist.
  • Vorzugsweise ist M Platin(II).
  • Vorzugsweise ist L2 ein chiraler Diaminligand.
  • Die Interkalatorgruppierung bildet vorzugsweise einen quadratisch planaren oder pseudoplanaren Komplex. Die Interkalatorgruppierung kann ein planarer heterocyclischer Rest sein. Vorzugsweise ist der Interkalator ein zweizähniger Ligand. Ein stark bindender zweizähniger Interkalator ist besonders bevorzugt.
  • Der Interkalator L1 kann 1,10-Phenanthrolin oder ein substituiertes Derivat davon sein. Das 1,10-Phenanthrolin kann mit einer oder mehreren Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, substituiert sein. Beispiele für substituierte Derivate von 1,10-Phenanthrolin umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, 4-Methyl-1,10-phenanthrolin, 5,6-Dimethyl-1,10-phenanthrolin, 4,7-Dimethyl-1,10-phenanthrolin, 3,8-Dimethyl-1,10-phenanthrolin, 3,4,7,8-Tetramethyl-1,10-phenanthrolin, und 4,7-Diamino-1,10-phenanthrolin.
  • Nachstehend sind die Substituentenpositionen für 1,10-Phenanthrolin gezeigt.
  • Figure 00030001
  • Substituentenpositionen für 1,10-Phenanthrolin
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen, wobei die Interkalatorverbindung L1 anders ist als 1,10-Phenanthrolin, beispielsweise 2-(2'-(Pyridyl)chinoxalin, Dipyrido[3,2-d;2'3'-f)chinoxalin (auch als 1,10-Tetra-aza-2,3-dihydrotriphenylen bekannt), Diaminophenanthren und ihre substituierten Analogen. Obgleich Verbindungen auf der Basis dieser anderen Interkalatorverbindungen vielleicht als Antitumormittel weniger aktiv sind als diejenigen auf der Grundlage von 1,10-Phenanthrolin, legen unsere Experimente mit Krebszelllinien nahe, dass sie doch eine Antitumoraktivität aufweisen.
  • Mit dem Begriff "chiraler Diaminligand" meinen wir einen Diaminliganden mit mindestens einem chiralen Zentrum.
  • Vorzugsweise ist der Diaminligand ein chirales Diamin. Wo das Diamin etwas anderes ist als ein Ligand mit einer Aryl- oder Phenylgruppierung ist das Diamin ein chirales Diamin. Wenn andererseits das Diamin eine Aryl- oder Phenylgruppierung (z.B. 1,2-Diaminobenzol und substituierte Analoge davon) enthält, braucht das Diamin kein chirales Diamin zu sein. Das Diamin kann die Formel IIa oder IIb und Varianten davon aufweisen. R1R2N-CHR3-(CnH2n)-CHR4-NR5R6 IIa
    Figure 00040001
    wobei in der Formel IIa die Gruppe -(CnH2n)- acyclisch oder cyclisch sein kann, n 0 bis einschließlich 4 ist, R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Aryl; Phenyl oder Cycloalkyl; oder R1, R2, R5 und R6 wie vorstehend beschrieben sind und R3 und R4 unter Bildung eines Cycloalkans mit 6 bis 8 Ringkohlenstoffen mit der Gruppe-(CnH2n)-verknüpft sind, und wobei die Verbindung der Formel IIa mindestens ein chirales Zentrum aufweist, und
    wobei in der Formel IIb A ein aromatischer Ring von 6 bis 8 Kohlenstoffen ist, R1, R2, R3 und R4 wie zuvor beschrieben sind; und wobei die Verbindung der Formel IIb ein chirales Zentrum aufweisen kann oder nicht.
  • Ein Beispiel für eine Verbindung der Formel IIb, die kein chirales Zentrum erfordert, ist 1,2-Diaminobenzol und Derivate davon.
  • Bei einer besonders bevorzugten Form der Erfindung ist die Verbindung der Formel I ein Metallkomplex, beispielsweise der Formel III [PtL1L2]2+ IIIwobei L1 und L2 wie vorstehend definiert sind.
  • Wo die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Salzes vorliegt, kann das anionische Gegenion jedes geeignete Anion sein. Das Gegenion kann so gewählt sein, dass es dem Komplex wünschenswerte oder spezielle Eigenschaften, wie erhöhte Löslichkeit, verleiht. Vorzugsweise ist das Gegenion pharmazeutisch verträglich. Nicht einschränkende Beispiele für anionische Gegenionen sind Chlorid, Perchlorat, Hexafluorphosphat, Sulfat und Nitrat. Chlorid ist das bevorzugte Gegenion für biologische Zwecke.
  • Wo die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein chirales Zentrum aufweisen, können sie in Form eines im Wesentlichen reinen Enantiomers, Diastereomers oder eines Racemats vorliegen.
  • Wir haben Verbindungen gemäß Formel I hergestellt und festgestellt, dass diese Verbindungen eine hohe biologische Aktivität mit Krebszelllinien aufweisen. Diese Ergebnisse sind ein Hinweis darauf, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen biologische Aktivität als Antitumormittel aufweisen.
  • Demnach stellt die vorliegende Erfindung bei einem zweiten Aspekt Verbindungen bereit, die bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung in einem Individuum verwendet werden können, umfassend die Verabreichung an das Individuum einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon [ML1L2]2+ Iwobei M, L1 und L2 wie vorstehend definiert sind.
  • Vorzugsweise ist die bei dem Verfahren des zweiten Aspektes eingesetzte Verbindung eine Verbindung der vorstehend beschriebenen Formel III.
  • Die Verbindungen zur Verwendung bei einem Behandlungsverfahren nach dem zweiten Aspekt können zur Behandlung des gleichen Bereiches von Tumoren geeignet sein, gegen den Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin bereits als aktiv beschrieben wurden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Tumoren verwendet werden, die eine erworbene oder natürliche Resistenz gegen Cisplatin aufweisen.
  • Beispiele für Tumore, für die die Verbindungen für das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren eingesetzt werden können, umfassen Krebse von Ösophagus, Brust, Eierstock, Lunge (kleinzelliges Lungenkarzinom), Blase, Hoden, Endometrium, Kopf und Nacken, Schilddrüse, Cervix, Neoblastom, Leukämie und Osteosarkom. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch bei der Behandlung von Neoplasmen in der Kindheit Anwendung besitzen.
  • Die Dosierungseinheit der Verbindung kann in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt, dem bestimmten Verabreichungsweg und der Schwere der Krankheit die behandelt wird, variieren. Demnach kann die optimale Dosierung durch den praktischen Arzt bestimmt werden, der einen bestimmten Patienten behandelt. Das erfindungsgemäße Antitumormittel kann an ein warmblütiges Tier in einer Dosierungseinheit von ungefähr 1–200 mg/kg verabreicht werden. Die Tagesdosis kann im Bereich von ungefähr 40–50 mg/kg liegen, allerdings kann, wie bereits angedeutet, die geeignete Dosierung leicht von dem praktischen Arzt bestimmt werden.
  • Die Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann als Einzeltherapie angewandt werden oder kann zusätzlich eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen einschließen. Eine solche Kombinationsbehandlung kann auf dem Weg der gleichzeitigen, sequentiellen oder separaten Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erreicht werden. Im Bereich der medizinischen Onkologie ist es gängige Praxis, eine Kombination verschiedener Behandlungsformen einzusetzen, um den jeweiligen Patienten mit Krebs zu behandeln, wie eine Kombination aus Operation, Radiotherapie und/oder Chemotherapie. Insbesondere ist bekannt, dass Bestrahlung oder Behandlung mit antiangiogenen und/oder gefäßpermeabilitätssenkenden Mitteln die Menge an hypoxischem Gewebe innerhalb eines Tumors verstärken kann. Darum wird erwartet, dass die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Kombinationsbehandlung mit Radiotherapie und/oder mit einem antiangiogenen Mittel verbessert wird.
  • Die Verbindungen zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können mit einem weiteren Antikrebsmittel, beispielsweise Adriamycin, Bestrahlung, Operation, Ultraschall, photoreaktive Verbindungen, Anthracycline, Nitrogen Mustards, Ethylenamine, Methylmelamine, Alkylsulfonate, Nitrosoharnstoffe, Triacene, Folsäureanaloge, Pyrimidinanaloge, Purinanaloge, und verwandte Inhibitoren, Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine, Antibiotika, Tumor-verwandte Proteine und Antigene, biologische Reaktionsmodifizierer, Alphainterferon, Platinkoordinationskomplexe, Anthracendion, substituierte Harnstoffe, Methylhydrazin-Derivate, Nebennierenrinde-Suppressoren, Adrenokortikosteroidsteroide, Progestine, Estrogene, Antiestrogene, Androgene, Antiandrogene, und Lösungsmittel, die Krebszellen zerstören, eingesetzt werden. Weitere Beispiele für cytotoxische Mittel, die in Verbindung mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, sind Paclitaxel, Docetaxel, 7-O-Methylthiomethyl-paclitaxel, 4-Desacetyl-4-methylcarbonat-paclitaxel, 3'-tert-Butyl-3'-N-tert-butyloxycarbonyl-4-deacetyl-3'-dephenyl-3'-N-debenzoyl-4-O-methoxycarbonyl-paclitaxel, C-4-Methylcarbonat-paclitaxel, Epothilon A, Epothilon B, Epothilon C, Epothilon D, Desoxyepothilon A, Desoxyepothilon B, S[1S[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,16S]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2(2-methyl-4-thiazolyl)-ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14,1,0]heptadecan-5,9-dion,[1S[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,-16S]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo-[14,1,0]heptadecan-5,9-dion, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytosin, Arabinosid, Podophyllotoxin, Etoposid, Etoposidphosphat, Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vincristin, Leurosidin, Vindesin, Leurosin, Estramustin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Ifosamid, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Cytarabin, Idatrexat, Trimetrexat, Dacarbazin, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT11, Topotecan, Ara-C, Bicalutamid, Flutamid, Leuprolid, ein Pyridobenzoindol, ein Interferon und/oder ein Interleukin.
  • Insbesondere, obwohl nicht beschränkt auf, umfassen Beispiele für die Kombinationstherapie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit Cisplatin, Bleomycin, Etoposid, Vinblastin bei der Behandlung von Hoden krebs. Im Falle der Behandlung von Karzinomen des Eierstocks kann die erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise mit Paclitaxel, Cyclophosphamid oder Doxorubicin verwendet werden.
  • Bei einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereit, umfassend eine Verbindung nach Formel I in einer Menge, die ausreicht, um eine Antitumorwirkung in einem Tier oder einem Menschen zu zeigen, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipiens, Verdünnungsmittel und/oder Träger.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Dosierungseinheitsform verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann in jeder geeigneten Verabreichungsform formuliert sein, beispielsweise orale, parenterale (z.B. intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder intramedulläre Injektion) oder rektale Verabreichung. Vorzugsweise ist die Zubereitung zur parenteralen Verabreichung formuliert.
  • Die Verbindungen können in Verbindung mit einer Hydratationstherapie verabreicht werden. Dies ist die "Standard"-Verabreichungsmethode für Cisplatin. Die Hydratationstherapie minimiert/reduziert die Wirkung auf die Nieren, die Nephrotoxizität, die der größte dosislimitierende Faktor der Behandlung darstellt.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Pulvern, Granulatkörnern oder in jeder anderen beliebigen Form vorliegen, die oral verabreicht werden kann.
  • Die orale Formulierung kann Komponenten einschließen, ausgewählt aus einem oder mehreren von Exzipientien, Trägern, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, fluidisierenden Mitteln und Adhäsionsinhibitoren. Die pharmazeutischen Zubereitungen können weiterhin pharmazeutisch verträgliche Vehikel enthalten, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kompatibel sind. Im Falle von Kapseln kann ein herkömmliches Exzipiens, wie Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat usw. verwendet werden. Im Fall von Tabletten kann ebenfalls ein herkömmliches Exzipiens verwendet werden. Beispiele für geeignete Träger sind Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Lactose, Polyvinylpyrrolidon oder Glyceryl oder Kombinationen von zwei oder mehreren davon. Beispiele für Verdünnungsmittel sind Glucose, getrocknete Lactose, Fast-Flo-Lactose, dehydrierte Lactose, Saccharose, Stärke, Stärke 1500, Calciumhydrogenphosphat, Emcompress oder Avicel. Beispiele für Bindemittel sind Gummi arabicum, Tragacanth, Gelatinelösung, Stärkepastelösung, Glucosesirup, Saccharosesirup, Povidon oder Cellulosederivate. Beispiele für Gleitmittel umfassen Polyethylenglycol 4000, 6000, 8000, Laurylnatriumsulfat, Laurylmagnesiumsulfat, Natriumbenzoat, Polyethylenmonostearat, Glyceryltriacetat, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Talk, gehärtete Pflanzenöle, Flüssigparaffin, Paraffinderivate oder Wachs. Die Formulierung kann ein Fluidisierungsmittel einschließen, beispielsweise Stärke, Talk, Siliciumdioxid, Silicat, Magnesiumcarbonat, oder Magnesiumoxid. Ein Adhäsionsinhibitor, beispielsweise Stärke oder Talk, kann in die Formulierung eingearbeitet werden.
  • Die Formulierung kann zur kontrollierten Freisetzung formuliert sein. Beispiele für kontrolliert freisetzende Hilfsstoffe umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Acrylsäure, Acrylatderivate, Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglycol.
  • Injizierbare Formulierungen können wasserlösliche Lösungsmittel einschließen, wie physiologische Salzlösung, sterilisiertes Wasser, Ringer's Lösung, einen Alkohol (z.B. Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglycol und Glycerin), höhere Fettsäureester. Diese injizierbare Formulierung kann ein Verdün nungsmittel einschließen, beispielsweise Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS), 0,9 % NaCl (Salzlösung) und dergleichen. Die Formulierung kann einen Konservierungsstoff einschließen, beispielsweise Natriumbenzoat, Methylparaben oder Propylparaben.
  • Weitere Hilfsstoffe, die in eine injizierbare Formulierung eingeschlossen sein können, umfassen ein isotonisierendes Mittel, ein Schmerzmittel, ein stabilisierendes Mittel, ein Suspensionsmittel, ein Puffermittel, ein emulgierendes Mittel, die alle den Fachleuten gut bekannt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können antimikrobielle Eigenschaften aufweisen. Demnach betrifft die vorliegende Erfindung eine antimikrobielle Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als antimikrobielle Mittel.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung bei der Behandlung von Zellproliferationserkrankungen, die anders sind als Krebserkrankungen (z.B. Psoriasis), besitzen. Demnach stellt die vorliegende Erfindung nach noch einem weiteren Aspekt antiproliferative Zubereitungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als antiproliferative Mittel bereit.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich sowohl in der Struktur als auch in der Wirkungsweise von Cisplatin und Carboplatin (und ihren Analogen). Insbesondere unterscheiden sie sich von Cisplatin und Carboplatin insofern, als sie Interkalatoren sind, d.h. es wird davon ausgegangen, dass sie mit DNA interkalieren oder inserieren, wobei Form und/oder Struktur der DNA geändert werden, wohingegen Cisplatin und Carboplatin kovalent bindende Verbindungen sind. Bei einer Ausführungsform umfasst die neue erfindungsgemäße Verbindung ferner ein chirales Diamin.
  • Interkalatorverbindungen wurden bereits beschrieben in Stereochemical Requirements for Intercalation of Platin Complexes into Double-Stranded DNAs, S.J. Lippard, P.J. Bond, K.C. Wu und W.R. Bauer, Science, 194, 726 (1974) Activity of Platin Intercalating Agents Against Murine Leukemia L1210, W.D. McFayden, L.P.G. Wakelin, I.A.G. Ross und V.A. Leopold, J. Med. Chem. 28, 1131 (1985), wovon die gesamte Beschreibung hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen ist. Beide von diesen Veröffentlichungen betreffen nicht chirale Moleküle als koordinatives Diamin. Im Gegensatz dazu umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder die Verwendung von chiralen zweizähnigen Alkylliganden oder nicht chiralen zweizähnigen Aryl- oder Phenylliganden (z.B. 1,2-Diaminobenzole), die kein chirales Zentrum aufzuweisen brauchen.
  • Einige Platinkomplexe, die derzeit verwendet werden, enthalten in ihrer Struktur chirale Diamine, wofür Oxaliplatin ein Beispiel ist. Allerdings unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von solchen Verbindungen insofern, als sie einen zweizähnigen Interkalator auf der anderen Seite der Koordinationssphäre aufweisen. Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist dieser zweizähnige Interkalator ein stark bindender Interkalator und es wird erwartet, dass er als solcher unter biologischen Bedingungen an dem zweiwertigen Platinmolekül koordiniert bleibt.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die Verbindungen der Formel I im Vergleich zu den neutralen Cisplatin-Typ-Verbindungen, die in vivo durch der Verlust von Chloridion(en) geladen werden, außerdem eine positive Gesamtladung (d.h. sie sind kationisch) auf dem Molekül auf.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weitere Vorteile aufweisen, wie Löslichkeit und Wirkungsweise, die sich als besser erweisen können als diejenigen der derzeit in der klinischen Anwendung befindlichen Arzneimittel. Änderungen in dem Diamin führen zu Änderungen in den Eigenschaften, wie Löslichkeit, Stereochemie und Aktivität, was zur Vielseitigkeit der Anwendung bei klinischen Anwendungsmöglichkeiten beiträgt.
  • Damit die vorliegende Erfindung leichter verstanden wird, stellen wir die folgenden nicht einschränkenden Ausführungsformen bereit.
  • Beispiele für die spezielle Molekülstruktur für erfindungsgemäße Interkalatorverbindungen sind nachstehend gezeigt:
    Figure 00130001
    (2S,3R-Butandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-Kation
    Figure 00130002
    (2S,3S-Butandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-Kation
    Figure 00130003
    (2R,3R-Butandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-Kation
    Figure 00140001
    (1S,2S-Cyclohexandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-Kation
    Figure 00140002
    (1R,2R-Cyclohexandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-Kation
    Figure 00140003
    (N,N'-Dimethyl-1S,2S-cyclohexandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-Kation
    Figure 00140004
    (N,N'-Dimethyl-1R,2R-cyclohexandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-Kation
  • SYNTHESE DER PLATIN(II)-KOMPLEXE
  • Allgemeines Syntheseverfahren
  • Das Folgende ist für ein allgemeines Syntheseverfahren erläuternd, das mit den entsprechenden Modifikationen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden kann.
  • Kaliumtetrachloroplatinat(II) (0,423g, 1,02 mmol, Aldrich) wurde in 400 ml Wasser in einer großen Eindampfschale gelöst. Natriumchlorid (0,529 g, 0,01 mol, Ajax) wurde der Lösung unter schwachem Rühren bis zur Auflösung zugesetzt. Das Diamin, 1,10-Phenanthrolinmonohydrat (0,202 g, 1,00 mmol, Aldrich), wurde in Chlorwasserstoffsäure (10 M, 0,8 ml) mit einer möglichst geringen Menge an Wasser gelöst und der ersten Lösung zugesetzt. Die Reaktion wurde ca. 4 h stehen gelassen, um langsam auf einem Dampfbad einzudampfen. Das flauschige gelbe Produkt wurde durch Absaugen gesammelt und mit eiskaltem Wasser (4 × 5 ml) gewaschen und an Luft getrocknet. Das Filtrat wurde aufbewahrt und unter Erhitzen kontinuierlich reduziert, um zusätzliche Ausbeuten zu erhalten. Das Produkt wurde wie vorstehend beschrieben gesammelt. Ausbeute: 0,409 g, 90 %. Die Verbindung wurde charakterisiert durch: 1H-NMR, Lösungsmittel DMSO-d6 (Acros Organics), ppm: 8,19 (dd, 2H); 8,29 (s, 2H); 9,06 (d, 2H); 9,79 (d, 2H).
  • Die Synthese von [Pt(L)(phen)]2+ (wobei L = R,R- oder S,S-1,2-Diaminocyclohexan; N,N-Dimethyl-R,R- oder N,N'-Dimethyl-S,S-1,2-diaminocyclohexan)
  • Der Platinkomplex, Dichlor-1,10-phenanthrolinplatin(II) (ca. 0,50mmol), wurde in Wasser (ca. 100 ml) gelöst und unter Rühren 1 h unter schwachem Rückfluss erhitzt. Das Diamin, (L), (ca. 0,50 mmol), wurde in möglichst wenig Wasser gelöst und der Lösung langsam über eine Spritze zugesetzt. Der Erlenmeierkolben wurde mit Aluminiumfolie abgedeckt, und das Gemisch wurde über Nacht unter schwachem Rückfluss stehen gelassen (ca. 16 h). Am nächsten Tag wurde dem Gemisch ein zweites Äquivalent des Diamins (L) in möglichst wenig Wasser zugesetzt, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Die Lösung wurde für weitere 8 h unter schwachem Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend über ein SartoriusTM Minisart® 0,45-μm-Filter filtriert. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer bei 40 °C auf ca. 50 ml reduziert.
  • Eine gesättigte Lösung von Lithiumperchlorat wurde zu den ca. 50 ml Lösung hinzugegeben, um den Diamin-Platin-Komplex als Perchloratsalz auszufällen. Das Gemisch wurde kurz in einem Dampfbad erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wurde durch Absaugen unter Verwendung eines Mikrosinterglasfilters gesammelt. Der mikrokristalline Feststoff wurde mit Eiswasser (2 × 5 ml), einem möglichst kleinen Volumen an Ethanol, Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde zur vollständigen Trocknung über Nacht in einen Vakuumexsikkator übergeführt. Das Filtrat wurde über ein SartoriusTM Minisart® 0,45-μm-Filter filtriert und zur Kristallbildung stehen gelassen. Die Mengen der eingesetzten Reagentien und die Ausbeute eines jeden Diamins sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Die [Pt(dach)(phen)]2+-Komplexe wurden charakterisiert durch: 1H-NMR, Lösungsmittel DMSO-d6 (Acros Organics), ppm: 1,25 (m, 2H); 1,47 (br m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,11 (d, 2H); 2,59 (m, 2H); 6,55 (m, 2H); 7,15 (d, 2H); 8,28 (dd, 2H); 8,37 (s, 2H); 9,15 (m, 2H); 9,20 (s, 2H).
  • Die [Pt(Me2-dach)(phen)]2+-Komplexe wurden ebenfalls unter Verwendung von: 1H-NMR, Lösungsmittel DMSO-d6 (Acros Organics), charakterisiert, ppm: 1,25 (m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,70 (m, 4H); 1,95 (m, 1H); 2,90 (d, 3H); 3,05 (d, 3H); 3,15 (br s, 2H); 7,30 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,30 (m, 2H); 8,40 (s, 2H); 9,15 (d, 2H); 9,30 (m, 2H). Tabelle 1 – Syntheseergebnisse von [Pt(L)(phen)](ClO4)2 (wobei L = R,R- oder S,S-1,2-Diaminocyclohexan; N,N'-Dimethyl-R,R- oder N,N-Dimethyl-S,S-1,2-diaminocyclohexan)
    Figure 00170001
  • IC50-Ergebnisse
  • Die speziellen Zelllinien und die IC50-Ergebnisse für die verschiedenen Verbindungen sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Figure 00180001
    • * Die Konzentrationen sind in μM (Standardabweichung) angegeben. Die schattierten Bereiche geben an, dass in diesem Stadium keine Tests unter Verwendung dieser bestimmten Zelllinien durchgeführt wurden.
  • Wenn wir die Wirkung der Änderung des Diamins von dem (den) nicht chiralen 1,2-Diaminoethan(en) in die chiralen Liganden mit 2S-3S-Diaminobutan (2S-3S-bn) und 2R-3R-Diaminobutan (2R-3R-bn) vergleichen, stellt die Konzentration, die das exponentielle Wachstum von Zellen um 50 % hemmt, eine weitere Reduktion von 27,0 auf 1,11 bzw. 0,32 μM dar.
  • Bei Änderung der Chiralität des Diamins, wie 2R,3R-Diaminocyclohexan (R,R-dach) zu 2S-3S-Diaminocyclohexan (S,S-dach), wird die Konzentration, die das exponentielle Wachstum der Zellen um 50 % hemmt, sogar noch weiter reduziert, von 0,45 auf 0,16 μM. Der IC50-Wert von 2S-3S- Diaminocyclohexan (S,S-dach) ist geringer als derjenige für Cisplatin bei 0,43 μM.
  • Aus den letzten beiden Beispielen ist recht klar, dass die Chiralität eine wesentliche Rolle bei der Wirksamkeit dieser Verbindungen spielt. Auch die Methylierung an den Stickstoffatomen (die bei Koordination mit dem Metallion zusätzliche chirale Zentren hervorrufen) beeinflusst die IC50-Werte: für [Pt(phen)(Me2-S,S-dach)](ClO4)2 und [Pt(phen)(Me2-R,R-dach)](ClO4)2 betrugen sie 55,6 bzw. 23,6 μM.
  • Diese Ergebnisse geben an, dass eine moderate Änderung entweder des Interkalators oder des Diamins wesentliche Auswirkungen auf die resultierenden IC50-Werte besitzt. Andererseits kann eine systematische Änderung von jeder der Komponenten M, L1, L3 zur Bestimmung der optimalen Kombination von Metall, Interkalator und Diamin verwendet werden.
  • Weitere Experimente wurden durchgeführt, und die Ergebnisse von diesen sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
  • Ergebnisse des Antitumorarzneimittel-Screenings
  • Wenn nicht anderweitig angegeben, sind dies die Ergebnisse für die Wachstumsinhibitionsstudien für Verbindungen unter Verwendung des Sulphorhodamin B (SRB)-Tests. Die IC50 ist die Konzentration, die erforderlich ist, um das Zellwachstum um 50 % zu hemmen.
  • Figure 00200001
  • Anmerkungen:
    • L1210-Zellen sind Maus-Leukämiezellen. L1210/DDP sind Cisplatin-resistent.
    • Die neuesten Cisplatin-Kontrollen: L1210 0,5 μM; L1210/DDP 6,9 μM
    • 40 μM ist die höchste getestete Dosis im CC-Wachstumsinhibitionstest.
    • 2008-Zellen sind menschliche Eierstockkarzinomzellen.
    • C13*5 sind Cisplatin-resistent.
    • SKOV-3 sind von Natur aus gegenüber Cisplatin resistent.
    • Referenz-IC50-Werte für Cisplatin: 2008: 0,6 μM, C13: 10 μM, SKOV-3: 3 μM
    • Liganden: dach = 1,2-Diaminocyclohexan; Me2-dach = N,N'-Dimethyl-1,2-diaminocyclohexan; bn = 2,3-Butandiamin
  • Die in Tabelle 3 gezeigten Daten sind die Ergebnisse die bei den Wachstumsinhibitionsstudien ausgewählter Verbindungen mit den folgenden Zelllinien gesammelt wurden: L1210 (Maus-Leukämiezellen), 2008 (menschliche Eierstockkarzinomzellen), L1210/DDP und C13*5 (erworbene Cisplatin-Resistenz) und SKOV-3 (natürliche Cisplatin-Resistenz). Die Daten zeigen, dass eine der Verbindungen, [Pt(S,S-dach)(phen)](ClO4)2, eine weitaus bessere Aktivität gegen sämtliche getestete Zelllinien als das derzeitige Antikrebsmittel Cisplatin aufweist. Die Daten zeigen auch, dass der voluminöse Cyclohexanring des Hilfsliganden und die Chiralität der Substituenten an diesem Ring (Amingruppen) einen bedeutenden Anteil an der Aktivität dieser bestimmten Gruppe von Verbindungen haben. Der Komplex mit den absoluten Chiralitäten von S,S zeigt die größere Aktivität als das R,R-Enantiomer. Ferner zeigen die Daten, dass kleine Änderungen der Substitution an dem Hilfsliganden große Änderungen in der Aktivität der Komplexe hervorrufen. Beispielsweise ist der Komplex [Pt(Me2-S,S-dach)(phen)](ClO4)2 (Methyl-Substituent jeweils an den Amingruppen) sehr viel weniger aktiv als der unsubstituierte Komplex mit der gleichen absoluten Chiralität.
  • Überall in dieser Spezifikation wird das Wort "umfassen" oder Variationen, wie "umfasst" oder "umfassend", so verstanden, dass der Einschluss eines angegebenen Elements, einer ganzen Zahl oder eines Schrittes oder einer Gruppe von Elementen, ganzen Zahlen oder Schritten, jedoch nicht der Ausschluss von einem anderen Element einer ganzen Zahl oder einem Schritt oder einer Gruppe von Elementen, ganzen Zahlen oder Schritten gemeint ist.
  • Jede Beschreibung von Stand-der-Technik-Dokumenten hier bedeutet kein Eingeständnis, dass die Dokumente Teil des allgemeinen Wissens der relevanten Technik in Australien darstellen.
  • Fachleute wissen, dass an der Erfindung wie sie in den speziellen Ausführungsformen gezeigt ist, zahlreiche Änderungen und/oder Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom Geist oder Umfang der Erfindung, wie er breit beschrieben ist, abzuweichen. Die vorliegenden Ausführungsformen werden darum in sämtlichen Hinsichten als erläuternd und nicht als einschränkend betrachtet.

Claims (29)

  1. Metallkomplex der Formel I oder ein Salz davon [ML1L2]2+ Iwobei M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Platin(II), Palladium (II) und Kupfer (II) besteht; L1 eine Interkalatorgruppierung ist; und L2 ein Diaminligand ist, mit der Maßgabe, dass, wenn L2 etwas anderes ist als ein Diaminligand, der eine Aryl- oder Phenylgruppe enthält, L2 ein chiraler Diaminligand ist.
  2. Metallkomplex nach Anspruch 1, wobei M Platin(II) ist.
  3. Metallkomplex nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei L2 ein chiraler Diaminligand ist.
  4. Metallkomplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei L2 eine Verbindung nach Formel IIa oder IIb ist: R1R2N-CHR3-(CnH2n)-CHR4-NR5R6 IIa
    Figure 00240001
    wobei in der Formel IIa die Gruppe -(CnH2n)- acrylisch oder cyclisch sein kann, n 0 bis einschließlich 4 ist, R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig aus Wasserstoff oder substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl und Aryl; aus Phenyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind; oder R1, R2, R5 und R6 wie zuvor definiert sind und R3 und R4 verknüpft sind, um mit der Gruppe -(CnH2n)- ein Cycloalkan mit 6 bis 8 Ringkohlenstoffen zu bilden, und wobei die Verbindung der Formel IIa mindestens ein chirales Zentrum aufweist, und wobei in der Formel IIb A ein aromatischer Ring von 6 bis 8 Kohlenstoffen ist, R1, R2, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind; und wobei die Verbindung der Formel IIb gegebenenfalls ein chirales Zentrum einschließt.
  5. Metallkomplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Interkalatorgruppierung einen rechteckig-planaren oder pseudo-planaren Komplex bildet.
  6. Metallkomplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei L1 ausgewählt ist aus 1,10-Phenanthrolin oder einem substituierten Derivat davon.
  7. Metallkomplex nach Anspruch 6, wobei L1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-Methyl-1,10-phenanthrolin, 5,6-Dimethyl-1,10-phenanthrolin, 4,7-Dimethyl-1,10-phenanthrolin, 3,8-Dimethyl-1,10-phenanthrolin, 3,4,7,8-Tetramethyl-1,10-phenanthrolin, und 4,7-Diamino-1,10-phenanthrolin besteht.
  8. Metallkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei L1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 2-(2'-Pyridyl)chinoxalin, Dipyrido[3,2-d;2',3'-f]chinoxalin(1,10-tetra-aza-2,3-dihydrotriphenylen), Diaminophenathren und ihren substituierten Analogen besteht.
  9. Metallkomplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der in Form eines Salzes vorliegt.
  10. Metallkomplex nach Anspruch 9, wobei das Gegenion des Salzes aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Chlorid, Perchlorat, Hexafluorphosphat, Sulfat und Nitrat.
  11. Metallkomplex nach Anspruch 10, wobei das Gegenion ein Chloridion ist.
  12. Metallkomplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der in Form eines Racemats vorliegt.
  13. Metallkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 11, der in Form eines Diastereomers vorliegt.
  14. Metallkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 11, der in Form eines reinen Enantiomers vorliegt.
  15. Metallkomplex nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus dem (2S,3R-Butandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)- kation, (2S,3S-Butandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-kation, (2R,3R-Butandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-kation, (1S,2S-Cyclohexandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-kation, (1R,2R-Cyclohexandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-kation, (N,N'-Dimethyl-1S,2S-cyclohexandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-kation und dem (N,N'-Dimethyl-1R,2R-cyclohexandiamin)(1,10-phenanthrolin)platin(II)-kation.
  16. Metallkomplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung einer proliferativen Erkrankung.
  17. Metallkomplex nach Anspruch 16, wobei die Erkrankung Krebs ist.
  18. Metallkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als antimikrobielles Mittel.
  19. Verwendung eines Metallkomplexes der Formel I oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krebses in einem Individuum [ML1L2]2+ wobei M aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Platin(II), Palladium(II) und Kupfer(II); L1 eine Interkalatorgruppierung ist; und L2 ein Diaminligand ist, mit der Maßgabe, dass, wenn L2 etwas anderes ist als ein Diaminligand, der eine Aryl- oder Phenylgruppe enthält, L2 ein chiraler Diaminligand ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Krebs aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Krebs des Ösophagus, Brustkrebs, Krebs des Eierstocks, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Hodenkrebs, Krebs des Endometriums, Kopf- und Nackenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Zervikalkrebs, Neuroblastom, Leukämie und osteogenem Sarkom.
  21. Verwendung nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, wobei das Medikament gleichzeitig, nacheinander oder getrennt mit einer weiteren Antikrebstherapie angewandt wird, die aus operativer Behandlung, Radiotherapie und/oder Chemotherapie ausgewählt ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Medikament mit einer Antikrebsverbindung, einem cytotoxischen Mittel und/oder einem sekundären Antikrebsmittel verabreicht wird.
  23. Verwendung von (a) einem Metallkomplex der Formel I oder einem Salz davon und (b) einem cytotoxischen Mittel und/oder einem sekundären Antikrebsmittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in einem Individuum, wobei die Komponenten (a) und (b) gleichzeitig, nacheinander oder getrennt verabreicht werden, [ML1L2]2+ Iwobei M aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Platin(II), Palladium(II) und Kupfer (II); L1 eine Interkalatorgruppierung ist; und L2 ein Diaminligand ist, mit der Maßgabe, dass, wenn L2 etwas anderes ist als ein Diaminligand, der eine Aryl- oder Phenylgruppe enthält, L2 ein chiraler Diaminligand ist.
  24. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei der Metallkomplex der Formel I ein Metallkomplex nach einem der Ansprüche 2 bis 15 ist.
  25. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend einen Metallkomplex nach Formel I [ML1L2]2+ Iwobei M aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Platin(II), Palladium(II) und Kupfer (II); L1 eine Interkalatorgruppierung ist; und L2 ein Diaminligand ist, mit der Maßgabe, dass, wenn L2 etwas anderes ist als ein Diaminligand, der eine Aryl- oder Phenylgruppe enthält, L2 ein chiraler Diaminligand in einer Menge ist, die ausreicht, um zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Excipiens, Verdünnungsmittel und/oder Träger eine Antitumorwirkung in einem Tier oder einem Menschen zu bekommen.
  26. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 25 in der Form, die zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung geeignet ist.
  27. Zusammensetzung nach Anspruch 26 in einer injizierbaren Form.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 26 in einer Darreichungsform, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Tabletten, Kapseln und Pulvern.
  29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 25 bis 28, wobei der Metallkomplex der Formel I ein Metallkomplex nach einem der Ansprüche 2 bis 15 ist.
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