-
Gebiet der Erfindung
-
Diese
Erfindung bezieht sich auf Hautverbände zur Anwendung bzw. Aufbringung
auf einen Teil eines menschlichen oder tierischen Körpers zur
Behandlung von Haut, und bezieht sich insbesondere (aber nicht ausschließlich) auf
Wundverbände
zur Behandlung von beeinträchtigter
Haut, insbesondere von Hautläsionen, d.h.
eine beliebige Interruption in der Oberfläche der Haut, ganz gleich ob
sie durch Verletzung oder Erkrankung verursacht wurde, einschließlich Hautgeschwüre, Verbrennungen,
Schnitte, Punktierungen, Lacerationen, stumpfer Wunden, Akneläsionen,
Furunkeln, usw.
-
Hintergrund
der Erfindung
-
Haut-
und Wundverbände
sind so konzipiert, dass sie eine Reihe wichtiger Funktionen übernehmen, um
den Heilungsprozess zu unterstützen.
Experten stimmen bei den meisten der Funktionen überein, die ein idealer Verband
bereitstellen sollte; diese umfassen:
- • Spenden
von Feuchtigkeit an trockene Wunden;
- • Absorption
von überschüssigem Fluid
von nässenden
Wunden;
- • Aufrechterhaltung
einer feuchten Umgebung um das Wundbett;
- • Binden
von Wasser ausreichend gut, um eine Maceration (Wassereinlagerung)
des normalen Gewebes zu verhindern;
- • Unterstützung des
Debridements (Entfernung von totem Gewebe und Narbenmaterial);
- • Prävention
von Infektion und Bereitstellung einer Barriere für entweichende
oder eindringende Mikroben;
- • Abtöten von
infizierenden Mikroben;
- • Polsterung
gegen weiteres physikalisches Trauma;
- • Aufrechterhalten
einer optimalen Temperatur durch thermische Isolierung;
- • Eintretenlassen
von reichlich Sauerstoff;
- • Beruhigen
von schmerzvollen und entzündeten
offenen Wundstellen;
- • flexibles
Anpassen an die Form der verwundeten Stelle;
- • Aufrechterhalten
seiner physikalischen Integrität,
so dass fragmentierte Verband-Debris
nicht in der Wunde bleibt;
- • kein
Ausüben
von cytotoxischen oder physikalischen Schädigungseffekten auf die heilenden
Zellen.
-
Außerdem sollten
die Handhabungs- und physikalischen Entwicklungs-Charakteristika
den Verband leicht zu verwenden und bequem zu tragen machen. Zu
Lagerungs- und Verteilungszwecken sollte der Verband bei Umgebungstemperaturen
stabil und robust sein. Idealerweise sollte er einfach herzustellen
sein, damit seine Produktion und sein Verkauf bei einem Preis möglich sind,
der für
eine umfangreiche Verwendung förderlich
ist.
-
Diese
und andere Forderungen machen die Entwicklung eines idealen Wundverbands
fast unmöglich. Bis
heute sind alle Wundverbände
ein Kompromiss, so dass keiner alle der stark gewünschten
Charakteristika in einem Produkt bietet. Aus diesem Grund gibt es
zahlreiche unterschiedliche Wundverbände auf dem Markt und die typische
Krankenschwester, die sich um Patienten mit Wunden, die einer professionellen
Pflege bedürfen,
kümmert,
wird verschiedene Verbände
für verschiedene
Wunden und für
Wunden in verschiedenen Phasen des Wundheilungsprozesses auswählen. Hersteller
suchen ständig
nach neuen Wegen, um wirksamere Wundverbände herzustellen, was bedeutet,
dass sie versuchen, Verbände
herzustellen, die mehr der Merkmale und Funktionen, die oben aufgelistet
sind, beinhalten. Mit Erreichung jedes neuen Vorteils wird die Ursache
für ein
verbessertes Wohlbefinden des Patienten als Resultat einer schnelleren
Heilung, einer Verringerung der Schmerzen und einer Verbesserung
der Lebensqualität,
weiter entwickelt. Die medizinische Pflege im Allgemeinen kann von
solchen Fortschritten profitieren. Obgleich diese weiter entwickelten "aktiven" Verbände üblicherweise
mehr kosten, können
sie die Gesamtzeit verringern, während
der eine Wunde Aufmerksamkeit erfordert, und die Menge an Pflegezeit
verringern, die für
zahlreiche Verbandswechsel verwendet wird. Dies verringert die riesigen
Kosten, die von der modernen Gesellschaft bei der Pflege von Wunden
verursacht werden.
-
Die
hierin beschriebene Erfindung bezieht sich auf eine Verbesserung
der Leistungsfähigkeit
von Wundverbänden
bezüglich
der oben aufgelisteten Merkmale.
-
Wenn
diese Liste an Anforderungen betrachtet wird, wird bald klar, dass
viele dieser Anforderungen widersprüchlich zu sein scheinen. Von
einem Verband, der Feuchtigkeit spendet, würde man zum Beispiel auf den
ersten Blick nicht erwarten, dass er fähig ist, Wasser zu absorbieren – die zwei
Funktionen scheinen einander entgegenzustehen. Ein weiteres Beispiel
ist die Notwendigkeit, gleichzeitig eine Polsterungswirkung und ein
effizientes Einströmen
von Sauerstoff bereitzustellen, während Trockenheit vermieden
wird. Es würde
erwartet, dass ein Verband, der massig genug ist, um als Dämpfer oder
Schockabsorber zu wirken, unvermeidlich eine Barriere gegenüber einem
Eintreten von Sauerstoff bereitstellen würde, speziell wenn die gesamte Oberfläche versiegelt
ist, um Feuchtigkeit einzuschließen. Aus diesem Grund sind
einige Wundverbände
Verbundstrukturen, die aus verschiedenen Schichten bzw. Lagen aufgebaut
sind, von denen jede eine unterschiedliche Funktion und Rolle hat.
In der Tat mischen und paaren die Praktiker oft verschiedene Verbände von
verschiedenen Herstellern, um ihre eigenen Verbundstrukturen herzustellen,
und zwar mit stark unterschiedlichen Resultaten. Verbundverbände müssen so
konzipiert sein, dass sie als ein integriertes Ganzes arbeiten,
oder die Komponenten können
miteinander wechselwirken, um die Wirkungen, die auf die Wunde ausgeübt werden
sollen, zu inhibieren oder zu neutralisieren.
-
Wunden
werden häufig
infiziert. Wundverbände
können
antiseptische Substanzen tragen, und der physikalische Schutz, den
sie bereitstellen, verhindert das Eindringen von stark infizierenden
Mikroben, obgleich dieser mikrobielle Ausschluss selten absolut
ist. Antiseptische Substanzen, die auf dem Verbandskissen bzw. Verbands-Pad
getragen werden, sind üblicherweise
nicht sehr wirksam, möglicherweise
weil sie nicht leicht in konstanter Rate in die Wunde diffundieren.
Darüber
hinaus sind die wirksamsten Substanzen, Antibiotika, für eine Routeverwendung
nicht verfügbar,
und zwar wegen der ständig
präsenten
Probleme des Auftretens von Arzneimittelresistenz.
-
Wasserstoffperoxid
(H2O2) ist eine
bekannte antimikrobielle Substanz mit vielen Vorteilen. Es wird
natürlicherweise
im Körper
durch Leukozyten als Teil der Immunabwehraktivitäten als Reaktion auf Infektion
produziert. Es gibt keinen bekannten mikrobiellen Vermeidungsmechanismus,
durch den Mikroben seiner Wirkung entweichen können, und es hat eine kurze
Lebenszeit, zerfällt
in den Geweben sehr rasch in Wasser und Sauerstoff. Es akkumuliert
daher nicht zu gefährlichen
Konzentrationen. Wenn es topisch angewendet werden soll (zum Beispiel
um Akne zu behandeln), wird seine Wirksamkeit durch die Tat sache
verstärkt,
dass es leicht die Hautoberfläche
durchdringt, um die darunterliegenden Infektionsstellen zu erreichen.
-
Da
Wasserstoffperoxid so günstig
ist, wird es seit vielen Jahren als antimikrobielle Substanz zur
Reinigung von Wunden aller Arten und als ein biologisch kompatibles
allgemeines Antiseptikum verwendet. Es werden insbesondere Wasserstoffperoxid
enthaltende Salben verwendet, zum Beispiel zur Behandlung von Beingeschwüren, Druckgeschwüren, kleineren
Wunden und Infektion. Mit der Verwendung von Wasserstoffperoxid
sind allerdings Probleme verbunden. Wasserstoffperoxidlösung ist
sehr instabil und wird leicht zu Wasser und Sauerstoff oxidiert;
außerdem
kann Wasserstoffperoxid bei hoher Konzentration die normale Haut
und Zellen, die für
eine Heilung im Wundbett verantwortlich sind, schädigen. Es
ist sehr schwierig oder sogar unmöglich, Wasserstoffperoxid als
Teil eines vordosierten Wundverbands zu verwenden: seine Instabilität würde ein
Produkt mit relativ kurzer Lagerdauer ergeben und eine Dosierung
am Aufbringungspunkt würde
keine anhaltende Abgabe über
einen nützlicherweise
längeren
Zeitraum bereitstellen. Wenn es in der Wundbehandlung verwendet
wird (wie es in der britischen Pharmacopöe zum Beispiel beschrieben
wird), werden hohe Konzentrationen (typischerweise 3 %) benötigt, um
eine kräftige
antimikrobielle Wirkung über
einen sehr kurzen Zeitraum zu erreichen. Selbst dieser Typ an kurzem
Burst kann wegen der hohen Wirksamkeit von Wasserstoffperoxid wirksam
sein, allerdings gibt es den weiteren Nachteil, dass solche hohen
Konzentrationen für
die Wirtszellen relativ schädigend
sein können
und den Heilungsprozess behindern können. Aus diesem Grund wird
die Verwendung von Wasserstoffperoxid tendenziell auf eine Anfangsreinigung
und Sterilisation von Wunden beschränkt. Trotzdem ist es eine natürliche Abwehrsubstanz,
die durch die körpereigenen
Zellen (mit niedrigeren Konzentrationen) produziert wird, und es
wird zunehmend als interzelluläres
und intrazelluläres
Messenger-Molekül
anerkannt, das in der molekularen Zelle-zu-Zelle-Signalübertragung
und -Regulation involviert ist. Ohne Zweifel ist Wasserstoffperoxid
potenziell ein sehr vorteilhaftes vielseitiges Heilungsmittel, wenn
es in den richtigen Konzentrationen und im geeigneten Zeitverlauf
verwendet werden kann.
-
US 4576817 schlägt einen
bakteriostatischen faserartigen Wundverband vor, der trockene Enzyme, zum
Beispiel Glucoseoxidase und Lactoperoxidase, zur Erzeugung zum Beispiel
von Wasserstoffperoxid und Hypoiodit bei Kontakt mit Serum enthält.
-
WO
01/28600 offenbart einen Wundverband, der trockene Glucoseoxidase,
trockene Lactoperoxidase und ein Iodidsalz in einer polymeren Matrix
enthält.
Die Glucoseoxidase katalysiert eine Oxidiationsreaktion von Glucose,
die in Körperflüssigkeiten
einer Wundstelle vorliegt, unter Erzeugung von Wasserstoffperoxid. Die
Wirkung von Lactoperoxidase auf Wasserstoffperoxid und Iodid erzeugt
elementares Iod, das ein kräftiges antiinfektiöses Mittel
ist.
-
Die
in
US 4576817 und WO
01/28600 offenbarten Wundverbände
basieren auf einer Verwendung von Wasser in Körperflüssigkeiten zum Hydratisieren
von getrocknetem Enzym. Dies führt
unvermeidlich zu einer Verzögerung
zwischen der Aufbringung eines solchen Verbandes auf die Wunde und
des Ablaufens von Reaktionen auf Enzymbasis.
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Hautverband bereitgestellt, umfassend eine erste
Verbandskomponente, die Oxidoreduktase-Enzym in trockenem Zustand
trägt,
und eine zweite Verbandskomponente, die eine Wasserquelle trägt, so dass,
wenn die erste und die zweite Verbandskomponente miteinander in
Fluidverbindung gebracht werden, Wasser aus der zweiten Komponente
in die erste Komponente wandert und unter Hydratisierung des Enzyms,
das durch die erste Komponente getragen wird, wenigstens an der Oberfläche der
ersten Komponente wirkt.
-
Die
Verbandskomponenten werden vor der Verwendung getrennt gehalten,
zum Beispiel indem sie in getrennten sterilen, für Wasser undurchlässigen Verpackungen,
zum Beispiel laminierten Aluminiumfolienbeuteln, versiegelt sind.
-
Bei
Verwendung des Verbands wird die zweite Verbandskomponente auf die
Haut eines Menschens oder eines Tiers gelegt, zum Beispiel über eine
zu behandelnde Wunde oder auf einen Bereich der Haut, der zu kosmetischen
oder therapeutischen Zwecken behandelt werden soll, zum Beispiel
zur Behandlung von Akne oder anderen Hautzuständen. Die erste Verbandskomponente
wird über
die zweite Verbandskomponente in Fluidverbindung damit gelegt. In
Ausführungsformen,
die nur erste und zweite Verbandskomponenten umfassen, wird die
erste Verbandskomponente in direktem Kontakt mit der zweiten Verbandskomponente
angeordnet. Wasser aus der zweiten Komponente wandert in Richtung der
ersten Komponente und wirkt unter Hydratisierung des Enzyms, das
durch die erste Komponente getragen wird, zumindest an Kontaktpunkten
an der Grenzfläche
zwischen der ersten und der zweiten Komponente. Sobald das Oxidoreduktase-Enzym
hydratisiert ist, kann es unverzüglich
in bekannter Art mit den nachfolgenden günstigen Wirkungen, wie sie
zum Beispiel in
US 4576817 offenbart
sind, zu wirken beginnen.
-
Die
Verbandskomponenten werden in einer Weise verwendet, dass die erste
Komponente nicht mit der Haut in Kontakt kommt und das gesamte Wasser
zur Enzymhydratisierung aus der zweiten Komponente kommt. Ein Verband
gemäß der Erfindung
ist ein geschlossenes System (self-contained) und basiert nicht
auf Wasser in Körperflüssigkeiten
zur Enzymhydratisierung, wie zum Beispiel in den Verbänden gemäß
US 4576817 und WO 01/28600,
sondern enthält
stattdessen das notwendige Wasser in der zweiten Komponente. Diese
Anordnung sorgt so für
eine kontrollierte, vorhersagbare Enzymhydratisierung. Da außerdem das
Enzym nicht mit der Haut in Kontakt kommt, gibt es weniger Raum
für einen
Enzymabbau durch Proteasen, die in einer Wunde vorhanden sind.
-
Die
Erfindung basiert auf der überraschenden
Entdeckung, dass getrocknetes Enzym in der ersten Komponente wirksam
relativ schnell hydratisiert werden kann, wenigstens an der Oberfläche davon,
und zwar mit Wasser aus der zweiten Komponente selbst unter Umständen, bei
denen nicht erwartet würde,
dass Wasser aus der zweiten Komponente in Richtung der ersten Komponente
wandert.
-
Bei
Verwendung des Verbands katalysiert das Oxidoreduktase-Enzym eine
Reaktion eines geeigneten Substrats mit Sauerstoff unter Produktion
von Wasserstoffperoxid. Das Substrat kann entweder natürlich in Körperflüssigkeiten
vorliegen und/oder getrennt zugeführt werden und/oder in den
Verband eingearbeitet sein. Oxidoreduktase-Enzyme, die zur Verwendung
in der Erfindung geeignet sind, und die entsprechenden Substrate
(die in Blut und Gewebefluiden vorliegen), umfassen die folgenden:
| Enzym | Substrat |
| Glucoseoxidase | β-D-Glucose |
| Hexoseoxidase | Hexose |
| Cholesterinoxidase | Cholesterin |
| Galactoseoxidase | D-Galactose |
| Pyranoseoxidase | Pyranose |
| Cholinoxidase | Cholin |
| Pyruvatoxidase | Pyruvat |
| Glycollatoxidase | Glycollat |
| Aminosäureoxidase | Aminosäure |
-
Das
derzeit bevorzugte Oxidoreduktase-Enzym ist Glucoseoxidase. Dieses
katalysiert die Reaktion von β-D-Glucosesubstrat
unter Erhalt von Wasserstoffperoxid und Gluconsäure.
-
Es
kann auch ein Gemisch von Oxidoreduktase-Enzymen verwendet werden.
-
Wenn
die Reaktion auf der Haut oder in der Nähe der Haut erfolgt, kann das
so produzierte Wasserstoffperoxid eine lokalisierte antibakterielle
Wirkung haben.
-
Alternativ
oder zusätzlich
kann das auf diese Weise erzeugte Wasserstoffperoxid in einer Zweistufen-Anordnung
verwendet werden, wobei das Wasserstoffperoxid eine Reaktion eingeht,
die durch ein Peroxidase-Enzym katalysiert wird, wodurch eine Vielzahl
von Spezies produziert wird, einschließlich reaktiver Sauerstoffintermediate,
die antimikrobielle Eigenschaften haben und die daher eine Begünstigung
der Wundheilung fördern
können.
In solchen Ausführungsformen
enthält
der Verband ein Peroxidase-Enzym, das vorzugsweise in hydratisiertem
Zustand vorliegt. Als weitere Möglichkeit
kann das Wasserstoffperoxid direkt in einer nicht-katalysierten
Weise mit Substanzen, zum Beispiel Iodidionen, unter Bildung von
molekularem Iod reagieren.
-
Bei
Oxidase-Enzymen, die in der Erfindung einsetzbar sind, umfassen
Lactoperoxidase, Meerrettichperoxidase, Iodidperoxidase, Chloridperoxidase
und Myeloperoxidase, wobei Lactoperoxidase derzeit bevorzugt ist.
-
Es
kann ein Gemisch von Peroxidase-Enzymen verwendet werden.
-
Die
aktive Spezies, die durch die Wirkung von Peroxidasen erzeugt werden,
sind schwierig zu definieren oder zu charakterisieren, und werden
in gewissem Grad von der bestimmten Peroxidase in Frage abhängen. Beispielsweise
sind einige Reaktionen, die durch Meerrettichperoxidase katalysiert
werden, verschieden von den Reaktionen, die durch Lactopero xidase
katalysiert werden. Die detaillierte Chemie wird durch die Tatsache
verkompliziert, dass die Produkte so reaktiv sind, dass sie andere
assoziierte Produkte verursachen, die auch sehr reaktiv sind. Es
wird angenommen, dass die Reaktionen ähnlich denen der "oxidativen Burst"-Reaktionen sind,
die in Neutrophilen und Makrophagen-Leukozyten des menschlichen
Körpers
identifiziert wurden.
-
Der
Verband enthält
wünschenswerterweise
eine Substratquelle für
das Oxidoreduktase-Enzym,
zum Beispiel Glucose für
Glucoseoxidase. Vorzugsweise ist die Glucose in Form von reinem
Material pharmazeutischer Qualität.
Glucose kann auch in Form von Honig zugeführt werden, der natürlicherweise
andere Nutzen bereitstellt, zum Beispiel Heilungs- und antimikrobielle
Faktoren. Das Substrat wird vorzugsweise in die zweite Verbandskomponente
eingearbeitet. Alternativ kann das Substrat in einer getrennten
dritten Verbandskomponente vorliegen, die vorzugsweise bei Verwendung
zwischen der ersten und zweiten Verbandskomponente lokalisiert ist.
In diesem Fall sind die erste und die zweite Verbandskomponente
nicht in direktem Kontakt, sind aber dennoch in Fluidverbindung über die
dritte Komponente, wobei Wasser aus der zweiten Komponente durch
die dritte Komponente zu der ersten Komponente wandert.
-
Es
ist hilfreich, die relativen Mengen an Enzym und Substrat auszugleichen,
um einen Überschuss
an Wasserstoffperoxid zu produzieren, der zur Abgabe von Sauerstoff
an das Wundbett oder darunterliegende Gewebe über die Wirkungen von Katalase
und anderen Wasserstoffperoxid zersetzenden Substanzen, die natürlicherweise
vorliegen, verwendet werden kann. Es wird angenommen, dass auf diese
Weise abgegebener Sauerstoff die Bildung von neuen Blutgefäßen in der
sich erholenden Wunde (Angiogenese oder neovaskuläres Wachstum)
fördern
kann, die Proliferation von neues Gewebe bildenden Zellen stimulieren
kann und Enzyme (Proteasen) kontrollieren kann, die für die Unterstützung der
Neuformung des sich entwickelnden neuen Gewebes verantwortlich sind.
-
Das
Substrat, zum Beispiel Glucose, kann in verschiedenen Formen vorliegen,
einschließlich
gelöst
in einer hydratisierten Hydrogelstruktur, vorliegend als ein sich
langsam lösender
Feststoff oder eingekapselt in einer anderen Struktur zur langsamen
Freisetzung.
-
Indem
ein Substratüberschuss
bereitgestellt wird, ist der Verband fähig, bei Verwendung unter Erzeugung
und Halten antimikrobieller Spezies über einen ausgedehnten Zeitraum, typischerweise
1-2 Tage, zu fungieren, wobei Substrat enthaltendes hydratisiertes
Gel oder Substrat enthaltende hydratisierte Gele formuliert werden,
um ein Fließen
von Substrat zu den Enzymen zu verzögern, zum Beispiel durch ausgiebige
Wasserstoffbrückenbindung,
um die Diffusion durch das Hydrogel oder aus dem Hydrogel, in das
sie ursprünglich
zugeführt
wurden, zu behindern.
-
Die
antimikrobielle Wirksamkeit des Systems kann durch den Einschluss
von Iodidionen weiter verstärkt
werden, welche durch die Wirkung von Wasserstoffperoxid mit oder
ohne katalytische Verstärkung
zu elementarem Iod (welches ein bekanntes kräftiges antibakterielles Mittel
ist, das zum Beispiel in WO 01/28600 diskutiert ist) oxidiert werden
können.
Somit enthält
der Verband wünschenswerterweise
eine Zufuhr von Iodidionen, zum Beispiel Kaliumiodid oder Natriumiodid.
Die Quelle bzw. Zufuhr für
Iodidionen kann entweder in der zweiten Verbandskomponente oder
in einer zusätzlichen
Membran oder einem Gaze oder einer anderen geeigneten Schicht vorliegen.
Da Iod für
Wirtszellen in der Wunde auch relativ toxische ist (zum Beispiel
für Epithelzellen,
Keratinozyten, weiße
Blutzellen), kann es vorteilhaft sein, Iod kontinuierlich in hoher
Konzentration während
der Zeit, in der die Formulierung bei der Verwendung in Kontakt
mit der Haut ist, zu erzeugen. Demnach wird die Quelle für Iodidionen,
zum Beispiel Iodidsalz, in einer bevorzugten Ausführungsform
in einer Form mit relativ schneller Freisetzung bereitgestellt.
Auf diesem Weg wird das zunächst
produzierte Wasserstoffperoxid in einer ersten Aktivitätsphase
in einer Iod erzeugenden Reaktion im Wesentlichen verbraucht, die Haut
(zum Beispiel eine Wunde) wird einem Iodschwall ausgesetzt, dessen
Dauer durch die Menge, die Freisetzungsrate und die Position der
Iodidquelle kontrolliert werden kann. Ein derartiger Iodschwall
kann bei einer sehr schnellen Befreiung einer Wunde von einer mikrobiellen
Last sehr nützlich
sein und seine relativ kurze Dauer erlaubt eine Heilung durch Minimierung
der Schädigung
an wachsenden Zellen und ihrer Reparaturaktivität. Sobald das Iodid verbraucht
ist, kehrt das System automatisch in einer anschließenden Aktivitätsphase zu
der Produktion von Wasserstoffperoxid und daraus freigesetztem Sauerstoff
zurück,
was die Sterilität
aufrecht erhält
und anaerobe Bakterien unter dem Verband, zum Beispiel an der Wundoberfläche, abtötet. In
anderen Ausführungsformen
kann es allerdings erwünscht
sein, dass die Quelle für
die Iodidionen so ist, dass sie bei Verwendung einen anhaltenden
Iodstrom zur Freisetzung in die Wunde zusätzlich (und im Verhältnis) zu
Wasserstoffperoxid bereitstellt. Die Iodidquelle kann alternativ
mit der Substratquelle für
das Oxidoreduktase-Enzym lokalisiert sein, wie es oben diskutiert
wurde, zum Beispiel in einem hydratisierten Gel. Das Iodid kann
in verschiedenen Formen vorliegen, einschließlich gelöst innerhalb einer hydratisierten
Gelstruktur, vorliegend als ein sich langsam lösender Feststoff oder eingekapselt
innerhalb einer anderen Struktur zur langsamen Freisetzung. Iodidsalz
kann zum Beispiel in einer Menge von bis zu etwa 2 Gew.-% vorliegen.
-
Die
Verbandskomponenten (erste Komponente, zweite Komponente und dritte
Komponente, wenn vorhanden) sind wünschenswerterweise in Form
von Schichten, zum Beispiel Folien oder Slabs, aus Material, das
aufeinander gelegt werden kann, um einen Verband mit geschichtetem
Aufbau zu produzieren.
-
Die
erste Komponente umfasst eine Stützlage
oder einen Träger,
vorzugsweise in Form einer Materialschicht, die Enzym trägt. In einem
einfachen Fall umfasst die Stützlage
oder der Träger
eine Materialschicht, zum Beispiel ein Bauwoll-Pad (zum Beispiel
wie in
US 4576817 offenbart),
eine Lage aus Baumwollgaze oder eine Folie aus absorbierendem Papier,
zum Beispiel Löschpapier,
mit getrocknetem Enzym. Unter Verwendung solcher Trägermaterialien
ist die Wassermigration aus der zweiten Komponente ausreichend,
um das Enzym zu hydratisieren und zu aktivieren, zumindest an oder
nahe der Oberfläche
des Trägers,
und zwar ausreichend schnell, um nützliche Resultate zu ergeben.
Mit solchen Stützlagen
wird überraschenderweise
festgestellt, dass eine Wassermigration so ist, dass ausreichend
Feuchtigkeit an der Oberfläche
der ersten Komponente, die in Kontakt mit der zweiten Komponente
oder in Fluidverbindung mit der zweiten Komponente steht, so dass
wenigstens das Enzym, das an der Oberfläche oder sehr nahe der Oberfläche getragen
wird, aktiv wird, selbst wenn es nicht ausreichend Wasserbewegung
in die getrocknete Enzymschicht gibt, um die erste Komponente vollständig zu
hydratisieren. Eine Aktivierung von Oberflächen-Enzym allein ist dennoch
ausreichend, um nützliche
Resultate zu ergeben. Es ist allerdings bevorzugt, ein Stützlagen-
oder Trägermaterial
zu verwenden, das für
eine erhöhte
und schnelle Enzymrehydratisierung konzipiert ist. Beispielsweise
wurden gute Resultate mit der Verwendung von getrockneten Hydrogelen
als das erste Komponententrägermaterial erreicht.
-
Hydrogelmaterial,
das das Enzym einschließt,
wird typischerweise unter Bildung eines Slabs gegossen und dann
getrocknet, um die erste Verbandskomponente zu bilden.
-
Das
Hydrogel umfasst zweckmäßigerweise
hydrophiles Polymermaterial. Geeignete hydrophile Polymermaterialien
umfassen Polyacrylate und -methacrylate, wie sie von First Water
Ltd. in Form von Marken-Hydrogelen geliefert werden, einschließlich Poly(2-acrylamido-2-methylpropansulfonsäure) (Poly-AMPS)
oder Salze davon (zum Beispiel wie in WO 01/96422 beschrieben),
Polysacchariden, zum Beispiel Polysaccharidgumme, insbesondere Xanthangummi
(zum Beispiel verfügbar
unter der Marken Keltrol), verschiedene Zucker, Polycarbonsäuren (zum
Beispiel verfügbar
unter der Marke Gantrez AN-169 BF von ISP Europe), Poly(methylvinylether-comaleinsäureanhydrid)
(zum Beispiel verfügbar
unter der Marke Gantrez AN 139 mit einem Molekulargewicht im Bereich
von 20000 bis 40000, Polyvinylpyrrolidon (zum Beispiel in Form von
im Handel verfügbaren
Qualitäten,
die als PVP K-30 und PVP K-90 bekannt sind), Polyethylenoxid (zum
Beispiel verfügbar
unter der Marke Polyox WSR-301), Polyvinylalkohol (zum Beispiel
verfügbar
unter der Marke Elvanol), vernetztes Polyacrylpolymer (zum Beispiel
verfügbar
unter der Marke Carbopol EZ-1), Cellulosen und modifizierten Cellulosen,
einschließlich
Hydroxypropylcellulose (zum Beispiel verfügbar unter der Marke Klucel EEF),
Natriumcarboxymethylcellulose (zum Beispiel verfügbar unter der Marke Cellulose
Gum 7LF) und Hydroxyethylcellulose (zum Beispiel verfügbar unter
der Marke Natrosol 250 LR).
-
In
einem Gel können
auch Gemische aus hydrophilen Polymermaterialien verwendet werden.
-
Poly-AMPS
und Salze davon sind die derzeit bevorzugten Materialien.
-
Das
hydrophile Polymermaterial liegt wünschenswerterweise in einer
Konzentration von wenigstens 1 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 2
Gew.-%, bevorzugter wenigstens 5 Gew.-%, möglicherweise wenigstens 10
Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gels, vor.
-
Durch
Verwendung eines Gels, das eine relativ hohe Konzentration (zum
Beispiel 10 Gew.-%) an hydrophilem Polymermaterial umfasst, kann
das Gel besonders wirksam zur Aufnahme von Wasser aus der zweiten
Verbandskomponente bei Verwendung des Verbands fungieren.
-
Gute
Resultate wurden unter Verwendung eines getrockneten Hydrogels erzielt,
das 10 Gew.-% Poly-AMPS und/oder ein Salz oder Salze davon umfasst.
-
Das
Gel kann vernetzt sein. Beispielsweise kann das Gel ein Alginatgel,
zum Beispiel gebildet aus Alginsäure,
das in bekannter Art vernetzt ist, zum Beispiel durch Verwendung
von Calciumchlorid, umfassen. Vernetzte Gele bilden eine einschließende Biopolymermatrix,
die das Enzym innerhalb des Gels zurückhalten kann, wenn der Vernetzungsgrad
ausreichend dicht ist, wodurch die Freisetzung des Enzyms in das
Wundbett bei Verwendung des Verbands verhindert wird. Das Gel kann
in Form von kleinen Perlen, Perlen, Slabs oder extrudierten Fäden, usw.
sein.
-
Das
Hydrogel, insbesondere ein vernetztes Gel, kann um eine mechanische
Verstärkungsstruktur, zum
Beispiel eine Lage aus Baumwollgaze oder ein inertes flexibles Netz,
gegossen werden, um eine strukturell verstärkte Hydrogelschicht oder ein
strukturell verstärktes
Slab bereitzustellen.
-
Das
Enzym oder die Enzyme können
immobilisiert werden, so dass verhindert wird, dass sie in die Wunde
freigesetzt werden, wo sie das Potential hätten, unerwünschte allergische Reaktionen
auszulösen
(im Allgemeinen stammend aus nicht-humanen Quellen, wobei die am
besten im Handel verfügbare
Glucoseoxidase aus dem Pilz Aspergillus niger stammt und wobei Lactoperoxidase
typischerweise aus Kuhmilch extrahiert ist) und auch gegenüber einem
Abbau durch die Wirkung von in der Wunde vorliegenden Proteasen
empfindlich wären.
-
Ein
Enzym kann in bekannter Weise immobilisiert werden, zum Beispiel
indem es irreversibel an einen festen Träger, zum Beispiel ein Partikel,
eine Perle oder Faser, beispielsweise aus Cellulose, Silica, Polymer usw.
unter Verwendung von Kupplungsverfahren, die dem Fachmann bekannt
sind, gebunden wird. Die Einarbeitung eines Enzyms in ein vernetztes
Alginatgel, wie es oben diskutiert wurde, zum Beispiel in Form von kleinen
Perlen, Slabs oder extrudierten Fäden, hat auch den Effekt der
Immobilisierung der Enzyme. Bekannte Einkapselungstechniken unter
Verwendung von Polyamid sind ebenfalls geeignet.
-
Die
zweite Verbandskomponente umfasst eine Stützlage oder einen Träger, vorzugsweise
in Form einer Materialschicht, die Wasser trägt. In einem einfachen Fall
kann die Stützla ge
oder kann der Träger
eine Folie oder ein Slab aus Wasser absorbierendem Material, zum
Beispiel Schwammmaterial oder Agar, umfassen. Eine derartige Stützlage ist
nicht ideal, da sie nicht gut geeignet ist, um Wundflüssigkeit
zu absorbieren. Allerdings könnte
ein Verband mit einer solchen zweiten Komponente als Stützlage dennoch
zur Verwendung bei trockenen Wunden vorteilhaft sein, speziell wo
das Ziel eine schnelle Befeuchtung und Abgabe von antimikrobiellen
Effekten und/oder Oxidgenierung ist. Es ist allerdings im Allgemeinen
bevorzugt, ein hydratisiertes Hydrogel als die zweite Komponente
zu verwenden (wobei das Gel den Träger oder die Stützlage bildet).
Geeignete Gelmaterialien umfassen solche, die oben in Verbindung
mit der ersten Verbandskomponente diskutiert wurden, wobei (aber
im hydratisierten Zustand) Poly-AMPS und Salze davon die derzeit
bevorzugten Materialien sind. Hydratisierte Hydrogele haben verschiedene
Nutzen und Vorteile für
diese Zwecke, einschließlich
der folgenden:
- • sie bilden weiche, flexible
Slabs, die sich den Konturen der Hautoberfläche anpassen, und zwar mit
beruhigenden und angenehmen Wirkungen für den Verwender;
- • sie
sind fähig,
große
Wassermengen fest zu binden und es wird festgestellt, dass sie bei
Verwendung als sehr wirksame Absorptionsmittel für Feuchtigkeit, zum Beispiel
Wundexsudat von der Hautoberfläche
fungieren;
- • sie
können
auch zum Befeuchten einer trockenen Hautoberfläche oder einer trockenen Wunde
wirken, indem sie die relative Feuchtigkeit der Hautmikroumgebung
erhöhen;
- • trotz
der dichten Bindung von Wasser wird dennoch überraschenderweise gefunden,
dass eine wirksame und schnelle Migration von Wasser zu der ersten
Komponente auftreten kann.
-
Hydratisierte
Hydrogele haben eine Kombination von guten Verbandseigenschaften
und guten Wasserspendereigenschaften und sind zur Verwendung als
die zweite Verbandskomponente gut geeignet.
-
Gute
Resultate wurden mit einem hydratisierten Hydrogel erhalten, das
20 Gew.-% Poly-AMPS und/oder
ein Salz oder Salze davon als die zweite Komponente umfasst. Eine
derartige Zusammensetzung hat die Wundverbandseigenschaften, wie
sie oben diskutiert wurden, insbesondere Exsudatabsorptionseigenschaften
und Wundbefeuchtungseigenschaften optimiert.
-
Das
hydratisierte Hydrogel enthält
wünschenswerterweise
wenigstens 30 Gew.-% Wasser, um ein reichliches Reservoir zur Hydratisierung
des Enzyms der ersten Komponente bereitzustellen. Das Gel kann eine
deutlich höhere
Menge an Wasser, zum Beispiel bis zu etwa 98 Gew.-% Wasser, in einem
einfachen Alginat- oder Agargel enthalten. Die derzeit bevorzugten
20 % Poly-AMPS-Gele, auf die oben Bezug genommen wurde, enthalten
etwa 60 Gew.-% Wasser.
-
Die
erste und die zweite Komponente werden vorzugsweise so gewählt, dass
sie zueinander passen, um die Wassermigration aus der zweiten Komponente
zu der ersten Komponente zu verstärken und vorzugsweise zu optimieren,
wobei die erste Komponente wünschenswerterweise
eine höhere
Affinität
für Wasser
als die zweite Komponente hat und somit fähig ist, erfolgreich um Wasser,
das zu Beginn in der zweiten Komponente vorliegt, in Wettbewerb
zu treten. Ein zweckmäßiger Weg
zur Erreichung dieses besteht für
die Komponenten darin, Ingredienzien zu enthalten, die chemisch
identisch oder ähnlich
sind, oder die bezüglich
Hydratisierung und Wasserbindungsverhalten funktionell ähnlich sind.
Beispielsweise können
die erste und die zweite Komponente beide Gelstützlagen enthalten, die dieselben
Polymere, zum Beispiel Poly-AMPS und/oder ein Salz oder Salzen davon,
umfassen, mit identischen oder unterschiedlichen Konzentrationen
an Vernetzungsmittel in den zwei Gelen (das Gel der ersten Komponente
ist im getrockneten Zustand, während
das der zweiten Komponente im hydratisierten Zustand ist). Die erste
Komponente und die zweite Komponente können beide Polymere enthalten,
die bezüglich
Hydratisierung und Wasserbindungsverhalten funktionell ähnlich sind. Wenn
zum Beispiel die zweite Komponente eine Stützlage aus Poly-AMPS und/oder
einem Salze oder Salzen davon beinhaltet, enthält die erste Komponente zweckmäßigerweise
Polyvinylalkohol (PVA), der als Hydratisierungsverstärker in
der ersten Komponente fungiert. Die erste Komponente kann auch Monomere
einschließen,
die identisch mit oder ähnlich
zu Monomeren sind, aus denen die polymere Stützlage der zweiten Komponente
gebildet ist. Wenn die zweite Komponente zum Beispiel eine Stützlage aus
Poly-AMPS und/oder einem Salz oder Salzen davon beinhaltet, enthält die erste
Komponente zweckmäßigerweise
AMPS und/oder ein Salz oder Salze davon,
-
Die
erste Verbandskomponente enthält
wünschenswerterweise
einen Hydratisierungsverstärker
oder mehrere Hydratisierungsverstärker, die in einer geeigneten
Menge vorliegen, um die Affinität
der ersten Komponente für
Wasser zu erhöhen,
wodurch die Migration von Wasser aus der zweiten Komponente zu der
ersten Komponente bei Verwendung des Verbands verstärkt wird.
Nützliche
Hydratisierungsverstärker
umfassen getrocknete Zucker (speziell Saccharose und Trihalose),
Glycerin und Sorbit. Der Einschluss von Materialien, die chemisch
identisch oder ähnlich
sind oder die funktionell ähnlich
zu Materialien in der zweiten Komponente sind, wie sie oben diskutiert
wurden, in der ersten Komponente kann auch als Beispiele für Hydratisierungsverstärker angesehen
werden. Geeignete Mengen an Hydratisierungsverstärkern können in einfacher Weise experimentell
bestimmt werden.
-
Besonders
gute Resultate wurden mit einem Verband erzielt, in dem die erste
Komponente eine Stützlage
aus getrocknetem Hydrogel, gebildet aus 10 Gew.-% Poly-AMPS und/
oder einem Salz oder Salzen davon, das Enzym trägt, umfasst, und die zweite
Komponente eine Stützlage
aus hydratisiertem Hydrogel, umfassend 20 Gew.-% Poly-AMPS und/
oder ein Salz oder Salze davon, umfasst. Die zweite Komponente enthält wenigstens
60 Gew.-% Wasser. In einem solchen Verband wird die zweite Komponente
bezüglich
Hautkontakteigenschaften, die feucht machende und Fluid aufnehmende
Eigenschaften umfassen, wie sie oben diskutiert wurden, optimiert,
und die erste Komponente wird bezüglich ihrer Fähigkeit,
Wasser aus der zweiten Komponente zu ziehen, optimiert.
-
Die
erste und/oder zweite Komponente enthält zweckmäßigerweise ein oder mehrere
Feuchthaltemittel. Nützliche
Feuchthaltematerialien umfassen Zinklactat, Glycerin und Sorbit.
Geeignete Mengen an Feuchthaltemittel können leicht experimentell bestimmt
werden.
-
Wie
oben betont wurde, ist das Substrat für das Enzym der ersten Komponente
(zum Beispiel Glucose für
Glucoseoxidase) vorzugsweise in der zweiten Verbandskomponente vorhanden.
Wenn das Substrat in einer getrennten dritten Komponente vorliegt,
umfasst die dritte Komponente eine Stützlage oder einen Träger, vorzugsweise
in Form einer Materialschicht, die Substrat trägt. Die Stützlage oder der Träger ist
zweckmäßigerweise
ein getrocknetes Hydrogelpolymer. Geeignete Polymermaterialien umfassen
solche, die oben diskutiert wurden, in Verbindung mit der ersten
Komponente und der zweiten Komponente. Die dritte Komponente, wenn
sie vorhanden ist, passt wünschenswerterweise
zu der ersten und der zweiten Komponente, um die Wassermigration
aus der zweiten Komponente durch die dritte Komponente zu der ersten
Komponente zu optimieren.
-
Der
Verband umfasst zweckmäßigerweise
eine Deckschicht oder eine Außenschicht
zum Ankleben des Verbands auf die Haut eines menschlichen oder tierischen
Subjekts (in bekannter Weise). Wenigstens ein Teil der Deckschicht
sollte aus Sauerstoff-durchlässigem
Material sein, um zu ermöglichen,
dass Sauerstoff aus der Umgebungsluft durch die Deckschicht geht
und in den Körper
des Verbands bei Verwendung eintritt, wo er als Co-Substrat der durch
Oxidoreduktase katalysierten Reaktion erforderlich ist. Das für Sauerstoff
permeable Material kann in Form eines "Fensters" sein, das in einer ansonsten relativ
Sauerstoff-impermeabler Deckschicht, zum Beispiel aus möglicherweise
robusterem Material, eingesetzt ist.
-
Gegebenenfalls
beinhaltet die Deckschicht ein Fenster (oder ein weiteres Fenster),
in dem oder durch das Indikatormittel gesehen werden können, zum
Beispiel eine Indikatorfolie oder eine ähnliche Struktur, die anzeigt
(zum Beispiel durch Farbänderung),
wenn die Chemie des Verbands aktiv ist. Ein weiterer Indikator kann
gegebenenfalls bereitgestellt werden, der anzeigt (zum Beispiel
durch Farbänderung),
wenn die Chemie des Verbands abgelaufen ist.
-
Eine
weitere nützliche
Option ist die Bereitstellung eines immobilisierten Katalyse-Enzyms
an der inneren Oberfläche
der Deckschicht (zum Beispiel gesichert vor Kleber). Diese wird
schnell unter Zersetzung von überschüssigem Wasserstoffperoxid,
der aus einem Wundbereich entweichen kann, wirken. Dieses Merkmal
wird eine potentielle Schädigung
verhindern, die durch Wasserstoffperoxid in Bereichen normaler nicht-geschädigter Haut
erfolgt.
-
Es
wurde festgestellt, dass Verbände
gemäß der Erfindung
als effiziente Transporter von Sauerstoff aus der Umgebungsatmosphäre zu einer
Wundstelle wirken, was Vorteile für die Wundheilung hat. Insbesondere
die Rate an Sauerstoff, die durch einen Verband gemäß der Erfindung
transportiert wird, ist größer als
die eines ähnlichen
Verbands ohne Oxidoreduktase-Enzym. Der Grund dafür und die
resultierenden Vorteile werden nachfolgend beschrieben.
-
Wenn
ein herkömmlicher
Verband auf die Oberfläche
einer Wunde aufgebracht wird, wird im Allgemeinen die Sauerstoffzufuhr
aus der Atmosphäre
inhibiert und die Wunde wird relativ sauerstoffarm (hypoxisch oder
sogar anoxisch). Hypoxie oder noch schlimmer Anoxie sind häufig angetroffene
Bedingungen, von denen bekannt ist, dass sie für die Wundheilung schädlich sind,
da die Zellen, die für
die Heilung verantwortlich sind (Keratinoryten und Epithelzellen)
und die Leukozyten, die eine Infektion bekämpfen und den Prozess kontrollieren,
benötigen
alle Sauerstoff, wenn sie sich entwickeln sollen. Phagozytische
Leukozyten brauchen reichlich Sauerstoff, wenn sie ihre "respiratorische Burst"-Biochemie betreiben
sollen, mit der sie Bakterien abtöten. Collagen ist für den Wiederaufbau
der geschädigten
Gewebe essentiell und auch für
neue Blutgefäße (Angiogenese),
die Collagenfasern benötigen,
an denen sie Kapillarwände
konstruieren. Eine Collagensynthese kann nur stattfinden, wenn Hydroxylase-Enzyme
Lysin und Prolin hydroxylieren können,
um Hydroxylysin und Hydroxyprolin zu erhalten, die zum Bau von Collagenblöcken essentiell
sind. Hydroxylase-Enzyme benötigen eine
reichliche Sauerstoffzufuhr für
ihre effiziente Funktion. Aus diesen Gründen ist es weithin anerkannt,
dass Wunden gut mit Sauerstoff versorgt werden müssen, wenn sie wirksam heilen
sollen, und es wird häufig
beansprucht, dass die Sauerstoffzufuhr der die Geschwindigkeit limitierender
Faktor bei der Wundheilung sein kann. Es wird angenommen, dass ein
Nichtheilen oft durch das Fehlen einer adäquaten Sauerstoffzufuhr verursacht
wird. Darüber
hinaus inhibiert eine hohe Sauerstoffspannung in einer Wunde das
Wachstum von pathogenen anaeroben Bakterien, welche auch für die Produktion
von schlechtem Geruch verantwortlich sind.
-
Aus
diesen Gründen
sind bestimmte Sekundärverbände, zum
Beispiel Tegaderm von 3M Healthcare Ltd. oder OpSite von Smith & Nephew (Tegaderm
und OpSite sind Marken) aus dünnem
Polyurethanfilm hergestellt, der an einer Seite mit einer Klebeschicht
beschichtet ist. Diese werden als für Sauerstoff (und Wasserdampf)
relativ permeabel vermarktet, und zwar wegen ihrer besonderen molekularen
Struktur und ihres dünnen
Querschnitts. Dies ist ein rein passiver Effekt und die Effizienz
der Sauerstoffpermeation steht in umgekehrter Beziehung zu der Dicke
des Films.
-
Hydrogele
sind für
Sauerstoff nicht sehr permeabel, da sie in erster Linie aus Wasser
bestehen und Sauerstoff in Wasser schlecht löslich ist. Ihre Permeabilität für Sauerstoff
wird auch in umgekehrter Beziehung zur Dicke des Verbands stehen.
Bisher war der einzige Weg, die Sauerstoffkonzentration in einer
Wunde zu erhöhen,
die Verabreichung von Sauerstoff an den Patienten, entweder durch
Erhöhung
der Menge im Blut (indem der Patient Sauerstoff-angereicherte Luft
atmen gelassen wird oder der Patient in eine hyperbarische Sauerstoffumgebung
gebracht wird, zum Beispiel die, die in einer Kompressionskammer
verfügbar
ist) oder indem gasförmiger
Sauerstoff auf die Wunde selbst aufgebracht wurde.
-
Wie
oben beschrieben wurde, haben Verbände gemäß der Erfindung die Fähigkeit,
Sauerstoff effizient von der Umgebungsatmosphäre außerhalb der Wunde in das Wundbett
zu transportieren, speziell in Fällen, in
denen der Verband eine Schicht aus Oxidoreduktase-Enzym, zum Beispiel
Glucoseoxidase, an der äußeren Oberfläche in Kontakt
mit dem Umgebungssauerstoff beinhaltet. Sauerstoff aus der Umgebungsatmosphäre wird
in Wasserstoffperoxid umgewandelt (katalysiert durch das Oxidoreduktase-Enzym).
Wasserstoffperoxid ist viel löslicher
in Wasser als molekularer Sauerstoff, so dass der Wasserstoffperoxidtransport
durch den Verband (typischerweise durch ein oder mehrere hydratisierte
Hydrogele) im Allgemeinen viel effizienter und schneller als der
von molekularem Sauerstoff ist. Wasserstoffperoxid diffundiert demnach
schnell durch den Verband. Wenn der Wasserstoffperoxid auf Katalase
trifft (die natürlicherweise
in einer Wunde vorliegt oder die als eine Komponente des Verbands
eingeschlossen sein kann), wird dieser zu Sauerstoff und Wasser
zersetzt. Auf diese Weise wird Wasserstoff durch den Verband in
Form von Wasserstoff transportiert, und zwar weit effizienter als
der Transport von molekularem Sauerstoff. Experimente haben gezeigt,
dass die Transportrate von Sauerstoff in Verbänden gemäß der Erfindung mehr als verdoppelt
werden kann, verglichen mit ähnlichen Verbänden ohne
Oxidoreduktase-Enzym. Die resultierenden erhöhten Sauerstoffkonzentrationen
potenzieren den Heilungsprozess, wie es oben beschrieben wurde.
-
Verbände gemäß der Erfindung
(oder Komponenten davon) werden geeigneterweise in sterilen, versiegelten,
für Sauerstoff
und Wasser undurchlässigen
Verpackungen, zum Beispiel laminierten Aluminiumfolienbeuteln, geliefert.
-
Verbände gemäß der Erfindung
können
in einem Bereich unterschiedlicher Größen und Formen zur Behandlung
von Hautbereichen, zum Beispiel Wunden unterschiedlicher Größen und
Formen, hergestellt werden. Geeignete Mengen an Enzym und Substrat
und Iodid, wenn vorhanden, für
einen bestimmten Verband können
in einfacher Weise durch Experimente bestimmt werden.
-
Die
Erfindung wird zur Erläuterung
in den folgenden Beispielen und anhand der beigefügten Zeichnungen
beschrieben, wobei
-
1 eine
schematische Schnittdarstellung einer Ausführungsform eines Wundverbands
gemäß der Erfindung
ist; und
-
2 bis 4 Diagramme
der prozentualen Gewichtszunahme gegen die Zeit (in Minuten) sind,
die die Rate der Wasseraufnahme in verschiedenen Schichten zeigen.
-
Detaillierte
Beschreibung von Ausführungsformen
-
1 stellt
schematisch einen Hautverband gemäß der Erfindung dar.
-
Der
dargestellte Verband hat einen geschichteten Aufbau und umfasst
eine äußere Schicht
oder eine Deckschicht 10 in Form eines für Sauerstoff
permeablen selbstklebenden Pflasters, das zum Ankleben an die Haut 12 eines
Subjekts geeignet ist, um so eine Wunde 14 abzudecken.
Die Deckschicht 10 schließt eine obere Schicht, die
eine erste Komponente 16 umfasst, und eine untere Schicht,
die eine zweite Komponente 18 umfasst, ein.
-
Die
erste Komponente 16 umfasst eine Folie aus getrocknetem
Na-pol-AMPS-Hydrogel, das Glucoseoxidase-Enzym enthält, wie
es unten beschrieben wird. Die zweite Komponente 18 umfasst
eine Folie aus hydratisiertem Na-poly-AMPS-Hydrogel, das Glucose
enthält,
wie es unten beschrieben wird.
-
Der
Verband wird zunächst
als ein Mehrteile-System geliefert, wobei die einzelnen Komponenten
getrennt in entsprechenden versiegelten, sterilen Verpackungen verpackt
sind. Wenn die Verbandskomponenten zur Verwendung benötigt werden,
werden sie aus den Verpackungen entfernt und auf eine Wunde in geeigneter
Weise und zur Herstellung des Endverbands, wie er gezeigt ist, aufgebracht.
-
Details
der Gels der Komponenten 16 und 18 sind wie folgt.
-
Das
Hydrogel der ersten Komponente wurde so formuliert, dass es die
folgenden Reagenzien enthielt, als Gewichtsangaben:
10 % Natrium-AMPS-Lösung, geliefert
als 50 %ige wässrige
Lösung
von (2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure-natriumsalz
(Lubrizol, Code 2405));
0,4 % Polyethylenglykol 400-diacrylat
(UCB Chemicals) (Vernetzungsmittel, auch als Lösungsmittel für einen Fotoinitiator);
0,01
% Fotoinitiator (1-Hydroxycyclohexylphenylketon (Aldrich));
0,2
% Zinklactat (Sigma) (Feuchthaltemittel und pH-Kontrollmittel);
Glucoseoxidase-Enzym
mit 14U pro ml Gel;
zu 100 % mit entionisiertem (DI)-Wasser.
-
PEG400-diacrylat
wurde zu dem 1-Hydroxycyclohexylphenylketon gegeben. Das Ganze wurde
für 1-2 Minuten
leicht erwärmt,
um den Fotoinitiator zu lösen.
Na-AMPS wurde dann zugesetzt, gefolgt von Glucoseoxidase (GOX),
Zinklactat und schließlich
dem DI-Wasser. Die
Komponenten wurden dann gründlich
gemischt.
-
Das
Gemisch wurde in eine Gießschale
verteilt. Eine Baumwollgazefolie geeigneter Größe wurde dann in die Monomerlösung eingetaucht
und entfernt. Die nasse Gaze wurde dann auf eine flache Oberfläche gelegt
und durch Bestrahlung mit UV für
30 Sekunden unter einer 1 KW-Lampe gehärtet. Das Hydrogel wurde dann
vor einer Verwendung auf 30 °C
oder darunter abkühlen
gelassen.
-
Das
Hydrogel der zweiten Komponente 18 wurde so formuliert,
dass es die folgenden Reagenzien enthielt (Gewichtsangaben):
20
% Natrium-AMPS (2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure-natriumsalz
(Lubrizol, Code 2405));
0,2 % Polyethylenglykol 400-diacrylat
(UCB Chemicals);
0,01 % Fotoinitiator (1-Hydroxycyclohexylphenylketon
(Aldrich));
20 % Glucose (Fisher);
0,1 % Zinklactat (Sigma);
0,05
% Kaliumiodid (Fisher);
zu 100 % mit DI-Wasser.
-
PEG400-Diacrylat
wurde zu dem 1-Hydroxycyclohexylphenylketon gegeben. Dieses wurde
für 1-2
Minuten zum Lösen
des Fotoinitiators leicht erwärmt.
Na-AMPS wurde dann zugesetzt, gefolgt von Glucose, Zinklactat, Kaliumiodid
und schließlich
dem DI-Wasser. Die Komponenten wurden dann gründlich gemischt.
-
Das
Gemisch wurde in eine Gießschale
zu einer Tiefe von 2-3 mm verteilt. Das Gel wurde durch Bestrahlung
mit UV für
30 Sekunden unter einer 1 KW-Lampe gehärtet. Das Hydrogel wurde dann
auf 30 °C
oder darunter vor einer Verwendung abkühlen gelassen.
-
Das
getrocknete Hydrogel, das die erste Komponente 16 bildet,
wird so formuliert, dass es optimiert ist, um die Enzymaktivität während Herstellung,
Trocknung, Bestrahlung (zur Gewährleistung
von Sterilität) und
Lagerung zu konservieren, und auch für die Extraktion von Wasser
aus der zweiten Komponente 18 bei Kontakt damit zur Rehydratisierung
der ersten Komponente bei Verwendung des Verbands optimiert ist.
-
Das
hydratisierte Hydrogel, das die zweite Komponente 18 bildet,
ist bezüglich
der Hautkontakteigenschaften optimiert, einschließlich der
Fähigkeit,
Feuchtigkeit von der Haut, zum Beispiel in Form von Wundexudat,
zu absorbieren, während
es auch fähig
ist, eine trockene Oberfläche,
zum Beispiel eine trockene Wunde, auf die es aufgetragen ist, zu
befeuchten. Befeuchtungseffekte entstehen durch das Hydrogel, das
unter Erhöhung
der relativen Feuchtigkeit der Hautmikroumgebung wirkt, und auch
durch den Effekt des Lactatfeuchthaltemittels: Wasserdampf kann
relativ leicht aus dem Hydrogel entweichen. Das Hydrogel fungiert
auch wirksam als Wasserquelle zur Abgabe an die erste Komponente 16.
Die zweite Komponente Hydrogel stellt außerdem ein großes Reservoir
an Glucosesubstrat bei einer definierten Konzentration bereit, wodurch
es fähig
ist, einen anhaltenden, hocheffizienten Effekt bei bekannter und
kontrollierter Rate zu ergeben.
-
Wie
oben angegeben wurde, werden die Verbandskomponenten 16 und 18 vor
der Verwendung getrennt gehalten, sind zum Beispiel in getrennten,
sterilen, für
Wasser undurchlässigen
Verpackungen, zum Beispiel laminierten Aluminiumfolienbeuteln, versiegelt.
-
Bei
Verwendung des Verbands, wenn die erste Komponente 16 mit
der zweiten Komponente 18 in Kontakt steht, wandert Wasser
rasch aus der zweiten Komponente zu der ersten Komponente, wo es
zum Hydratisieren des Glucoseoxidase-Enzyms wirkt. Sobald das Enzym
hydratisiert ist, wirkt es, um die Reaktion des Glucosesubstrats
in Komponente 18 zu katalysieren, was in einer Erzeugung
von Wasserstoffperoxid mit dem anschließenden Nutzen für eine Wundheilung
resultiert.
-
Beispiele
-
Experiment 1:
-
Experimente
wurden durchgeführt,
bei denen das getrocknete Hydrogelmaterial, das für die erste Komponente 16 verwendet
wurde (als Schicht 1 bezeichnet), und das hydratisierte Hydrogelmaterial,
das für die
zweite Komponente 18 verwendet wurde (als Schicht 2 bezeichnet),
verwendet wurden, um die Wiederherstellung der Aktivität des getrockneten
Enzyms in Schicht 1 bei Rehydratisierung mit Wasser, das in Schicht
2 gespeichert ist, zu zeigen. Dieses involvierte die Verwendung
von Indikatorplatten, die wie folgt hergestellt wurden:
1 %
Agar (Sigma) und 1 % Stärke
(Aldrich) wurden in DI-Wasser gelöst. 100 mM Kaliumiodid (Fisher)
wurde dann zugegeben und das geschmolzene Gel in Einweg-Petrischalen
zu einer Tiefe von 2-3 mm gegossen. Die Gele wurden abkühlen gelassen.
-
Eine
Folie aus Schicht 1-Hydrogel wurde für 1 Stunde in einem Ofen mit
37 °C getrocknet.
4 cm × 4 cm
Blöcke
von Schicht 2 wurden auf Indikatorplatten gelegt. Darauf wurde entweder
die getrocknete oder nicht-getrocknete Schicht 1-Folie gegeben.
Die Rate der Farbänderung
wurde als Indikator dafür
angesehen, wie schnell die Glucoseoxidase Wasserstoffperoxid produziert.
Die Farbänderung
ist durch Wasserstoffperoxid bedingt, das Iodid zu Iod oxidiert,
welches eine gelbbraune Färbung
im Gel erzeugt. Da das Iod und überschüssiges Wasserstoffperoxid
durch das Hydrogel diffundieren, werden sie mit der Stärke und
dem Iodid in der Indikatorplatte wechselwirken. Das überschüssige Wasserstoffperoxid
wird das Iodid zu Iod oxidieren, welches sich wiederum mit der Stärke unter
Bildung eines blau gefärbten
Komplexes kombiniert. Tabelle 1 beweist die relativen Intensitäten der
erzeugten Farbe. Tabelle
1: Vergleichende und qualitative Übersicht über die Farbintensität, die während der
Reaktion erzeugt wurde
-
Die
Resultate zeigten, dass die getrocknete Hydrogelfolie überraschenderweise
schneller zu wirken begann als die hydratisierte Hydrogelfolie.
Eine anschließende
Farbentwicklung schritt bei ähnlicher
Rate fort, bis die ganzen Indikatorplatten durch den Stärke-Iodid-Komplex blau waren.
Dies zeigt, dass die Hydrogelformulierung einen Wassertransfer zwischen
den zwei Gelen in getrocknetem und in nicht-getrocknetem Zustand zulässt und
dass die Schicht 2 Wasser an Schicht 1 abgeben wird.
-
Experiment 2:
-
Weitere
Experimente wurden unter Verwendung verschiedener Stützlagen
für die
getrocknete Enzymschicht 1 zusammen mit einer hydratisierten Hydrogelschicht
2, wie sie vorher beschrieben wurde, durchgeführt.
-
Glucoseoxidase
wurde in DI-Wasser, 3 % G/V Polyvinylalkohol und AMPS-Monomer mit
14 U/ml vorbereitet. Baumwollgaze und Whatman Nr. 1-Blottingpapier
wurden mit jeder der Lösungen
gesättigt
und bei 37 °C
getrocknet. Ein Abschnitt jedes Materials von jeder Glucoseoxidase
(GOX)-Präparation
wurde dann auf ein Schicht 2-Gel auf einer Indikatorplatte aufgetragen.
Auch verwendet wurden die Schicht 1-Hydrogele, die in Experiment
1 beschrieben sind. Die Proben wurden auf Farbänderung (d.h. wahrgenommene
Aktivität)
und Befeuchtung betrachtet. Die Beobachtungen sind in Tabelle 2
bzw. Tabelle 3 zu sehen. Tabelle
2: Wahrgenommene Aktivität
nach Kombination von Schicht 1 und Schicht 2
Tabelle
3: Beobachtete Befeuchtungsrate nach Kombination von Schicht 1 und
Schicht 2
-
Diese
Beobachtungen zeigen, dass Schicht 2-Hydrogel Wasser zu einer getrennten
Schicht geben wird, die in Kontakt damit steht. Die Rate der Wiederbefeuchtung
variiert in Abhängigkeit
von dem Materialtyp, der in der oberen Schicht 1 verwendet wird.
Aus den Beobachtungen zeigt sich, dass bei Verwendung desselben
Monomermaterials in der oberen Schicht 1 wie das in der unteren
Schicht 2 der Wassertransfer schneller ist, was es ermöglicht,
dass die Bewegung von Enzymsubstrat schneller zu werden beginnt.
Dies wird sichtbar, indem beobachtet wird, wie schnell sich die
Indikatorfarbe entwickelt, und indem die getrockneten Proben feucht
werden.
-
Mit
einer einfachen oberen Schicht 1, die keine Rehydratisierungsverstärkermaterialien
enthält,
wird die Enzymaktivität
an der Grenzfläche
zwischen den Schichten, nicht aber von der Grenzfläche weg
wieder hergestellt, so dass nicht alles verfügbare Enzym aktiviert wurde.
Die Wiederherstellung der Enzymaktivität an der Grenzfläche trat
auf, bevor ein sichtbares Anzeichen einer Benetzung war. Selbst
diese begrenzte Enzymaktivierung erfolgt ausreichend schnell und
ist von ausreichendem Ausmaß,
um bei Verbänden
einsetzbar zu sein, die die Erfindung verkörpern. Mit einer oberen Schicht,
die ein Rehydratisie rungsverstärkermaterial,
PVA, AMPS oder Poly-AMPS, enthält,
wird die Enzymaktivität
schneller wieder hergestellt und innerhalb Schicht 1 wie auch an
der Grenzfläche,
so dass es bevorzugt ist, solche Materialien zu verwenden.
-
Experiment 3:
-
Weitere
Experimente wurden unter Verwendung verschiedener Materialien für die erste
Komponente 16, das heißt
der oberen Schicht des Verbands, durchgeführt. Es wurden insbesondere
verschiedene Stützlagenmaterialien
(absorbierendes Filterpapier, Baumwollgaze und trockenes Poly-AMPS)
zum Tragen von getrocknetem Gluxoseoxidase-Enzym mit und ohne PVA
und AMPS als Hydratisierungsverstärker verwendet. Die Wasseraufnahmeeigenschaften
der verschiedenen Materialien in Kontakt mit dem hydratisierten
Na-poly-AMPS-Hydrogel
(zweite Komponente 18) wurden untersucht.
-
Die
folgenden experimentellen erste Komponentenschichten wurden hergestellt:
- Schicht A) absorbierendes Filterpapier
- Schicht B) absorbierendes Filterpapier, beschichtet in PVA,
mit PVA mit 3 % G/V
- Schicht C) absorbierendes Filterpapier, beschichtet in Na-AMPS-Monomer,
mit Na-AMPS-Monomer
mit 20-25 % G/V verwendet
- Schicht D) Baumwollgaze
- Schicht E) Baumwollgaze, beschichtet in PVA, mit PVA mit 3 %
G/V verwendet
- Schicht F) Baumwollgaze, beschichtet in Na-AMPS-Monomer, mit
Na-AMPS-Monomer verwendet mit 20-25 % G/V
- Schicht G) trockenes poly-Na-AMPS
-
Die
Schichten wurden mit den Beschichtungen gesättigt, dann in einem Temperaturkontrollierten
Ofen mit 37 °C
für 1 Stunde
trocknen gelassen. Die Hydrogelschicht G wurde wie oben beschrieben
hergestellt und wurde auch unter diesen Bedingungen getrocknet.
Alle Schichten enthielten Glucoseoxidase in einer Konzentration
von 100 μg
pro Gramm Gel. Das Enzym wirkt als Marker zur Rehydratisierung:
das Enzym wird nach Migration von ausreichend Wasser aktiviert und
diese Aktivität
kann auf Bereitstellung einer qualitativen Analyse der Wasseraufnahme
getestet werden. Bei solchen qualitativen Analysen werden keine
Details angegeben.
-
Um
die Aufnahme von Wasser quantitativ zu beurteilen, wurden 2,5 cm × 2,5 cm-Quadrate der Schichten
A bis G ausgeschnitten. Diese Schichten wurden dann auf ein Basisgel
(zweite Komponente 18) geschichtet, die aus 20 % Na-AMPS,
0,2 % Vernetzungsmittel (PEG 400-diacrylat), 0,01 % Fotoinitiator
(1-Hydroxycyclohexylphenylketon) und 20 % Glucose bestand, wurde
wie oben beschrieben hergestellt. Das Gewicht der oberen Schicht
(A bis G) wurde in 1-Minuten-Intervallen gemessen, um quantitativ
ihre Wasseraufnahmeeigenschaften zu analysieren. Diese Analyse ist
von der Enzymaktivität
unabhängig.
-
Resultate
-
Die
Resultate sind grafisch in den 2 bis 4 gezeigt,
wobei 2 Resultate für
eine poly-Na-AMPS-Schicht (Schicht G) gibt, 3 Resultate
für absorbierende
Filterpapierschichten (Schichten A, B und C) gibt, und 4 Resultate
für Baumwollgazeschichten
(Schichten D, E und F) gibt.
-
2 zeigt
die Fähigkeit
des gepaarten Basisstützlagenmaterials,
das heißt,
Na-poly-AMPS, eine
gegenüber
den alternativen Basismaterialien (Filterpapiere und Baumwollgaze, 3 bzw. 4)
erhöhte
Wassermenge zu absorbieren. In dem Experiment mit Baumwollgazematerial
(4) wird ein mit Na-AMPS beschichtetes Basismaterial
mehr Wasser als eine mit PVA-beschichtete Basisschicht absorbieren,
die wiederum mehr Wasser als die Basisgaze allein absorbieren wird.
Dies zeigt, dass die Hydratisierungsverstärker die Absorption von Wasser
aktiv fördern.
Das Experiment unter Verwendung des absorbierenden Filterpapiers (3)
zeigt, dass der Einschluss von Na-AMPS-Monomer auch die Absorptionskapazität des Basismaterials erhöht.
-
Insgesamt
ist die Schlüsselfeststellung,
dass, wenn die kombinierte Schichtstruktur verwendet wird (das heißt poly-Na-AMPS
sowohl in den Deck- als auch in den Basisschichten), Wasser leichter
und zu einem höheren
Endvolumen absorbiert wird. Diese Rate der Anfangsaufnahme ist in
den Graphen der 3 und 4 zu sehen,
wobei die mit Na-AMPS
beschichtete Probe schneller als die Probe ohne Beschichtung oder die
Probe, die mit PVA beschichtet ist, aufnimmt. Das höhere Endvolumen
kann anhand der in den Graphen verwendeten Skalen gesehen werden.
Der Unterschied in der Rate der Wasseraufnahme tritt nur auf, wenn die
Schichten kombiniert sind.
