ES2282868T3

ES2282868T3 - Apositos cutaneos que contienen la enzima oxidorreductasa.

Info

Publication number: ES2282868T3
Application number: ES04736075T
Authority: ES
Inventors: Paul James Davis; Andrew John Austin
Original assignee: Insense Ltd
Current assignee: Insense Ltd
Priority date: 2003-06-09
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2007-10-16
Anticipated expiration: 2024-06-04
Also published as: EP1631328B1; JP2006527044A; DE602004005188D1; DE602004005188T2; CA2525911C; PT1631328E; WO2004108176A1; AU2004244803B2; DK1631328T3; GB0313217D0; CA2525911A1; US7927588B2; ATE355862T1; AU2004244803A1; EP1631328A1; US20060275350A1

Abstract

Un apósito cutáneo, que comprende un primer componente de apósito que lleva la enzima oxidorreductasa en estado seco; y un segundo componente de apósito que lleva una fuente de agua, de tal manera que cuando el primer y segundo componentes de apósito se sitúan en comunicación fluida entre sí, migra agua desde el segundo componente hacia el primer componente y actúa para hidratar la enzima que lleva el primer componente, al menos en la superficie del primer componente.

Description

Apósitos cutáneos que contienen la enzima oxidorreductasa.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a apósitos cutáneos para la aplicación a una parte de un cuerpo humano o animal para el tratamiento de la piel, y se refiere particularmente (pero no de forma exclusiva) a apósitos para heridas para el tratamiento de piel dañada, particularmente lesiones cutáneas, es decir, cualquier irregularidad en la superficie de la piel, ya esté producida por una lesión o enfermedad, incluyendo úlceras cutáneas, quemaduras, cortes, pinchazos, laceraciones, traumatismos romos, lesiones debidas a acné, forúnculos etc.

Antecedentes de la invención

Los apósitos cutáneos y para heridas se diseñan para emprender varias funciones importantes para ayudar en el proceso de cicatrización. Los expertos están de acuerdo en la mayor parte de las funciones que debe proporcionar un apósito ideal, y éstas incluyen:

\bullet Donación de humedad a heridas secas

\bullet Absorción del exceso de fluido de heridas supurantes

\bullet Mantenimiento de un entorno húmedo alrededor del lecho de la herida

\bullet Unión de agua lo suficientemente bien para evitar la maceración (anegamiento) del tejido normal

\bullet Ayuda al desbridamiento (eliminación de tejido muerto y material cicatricial)

\bullet Prevención de infección y provisión de una barrera frente a microbios invasores o que se escapen

\bullet Destrucción de microbios infecciosos

\bullet Amortiguación frente a un traumatismo físico adicional

\bullet Mantenimiento de una temperatura óptima a través de aislamiento térmico

\bullet Permitir la entrada de abundante oxígeno

\bullet Alivio de sitios de heridas abiertas dolorosas e inflamadas

\bullet Adaptación de manera flexible a la forma del sitio de la herida

\bullet Mantenimiento de su integridad física de modo que los residuos fragmentados del apósito no permanezcan en la herida

\bullet No ejercer efectos citotóxicos ni de daño físico sobre las células en cicatrización.

Además, las características de diseño físico y de manejo deben hacer al apósito fácil de usar y cómodo de llevar puesto. Para fines de almacenamiento y distribución, el apósito debe ser estable a temperatura ambiente, y resistente. De manera ideal, debe ser sencillo de fabricar, con el fin de permitir su producción y venta a un precio que sea asequible para un uso extendido.

Estas y otras demandas hacen casi imposible el diseño de un apósito para heridas ideal. Hasta la fecha, todos los apósitos para heridas son un compromiso, de tal manera que ninguno ofrece todas de las muchas características deseadas en un producto. Por este motivo, existen numerosos apósitos para heridas diferentes en el mercado, y la atención de enfermería típica para pacientes con heridas que necesitan atención profesional seleccionará diferentes apósitos para diferentes heridas y para heridas en diferentes fases del proceso de cicatrización de la herida. Los fabricantes están buscando constantemente nuevas vías para fabricar apósitos para heridas más eficaces, lo que significa que están intentando fabricar apósitos que incorporan más de las características y funciones enumeradas anteriormente. Con la consecución de cada nuevo beneficio, progresa la causa del bienestar mejorado del paciente, como resultado de la cicatrización más rápida, la reducción del dolor y la mejora en la calidad de vida. La atención médica en general puede beneficiarse de tal avance. Aunque estos apósitos "activos" avanzados normalmente cuestan más, pueden reducir el tiempo global durante el cual una herida necesita atención y reducir la cantidad de tiempo de enfermería dedicado a cambios frecuentes del apósito. Esto hace descender el coste inmenso soportado por la sociedad moderna en la atención de heridas.

La invención descrita en el presente documento se refiere a la mejora del comportamiento de apósitos para heridas, en cuanto a las características enumeradas anteriormente.

Cuando se considera esta lista de requisitos, pronto resulta claro que muchas de las demandas parecen ser contradictorias. Por ejemplo, no se esperaría que un apósito que proporciona humedad, a primera vista, pueda absorber agua (las dos funciones parecen estar en oposición entre sí). Otro ejemplo es la necesidad de proporcionar simultáneamente un efecto de amortiguación y un flujo de entrada eficaz de oxígeno, mientras se evita la sequedad. Se esperaría que un apósito lo suficientemente voluminoso actuase como una protección o amortiguador de impactos, lo que proporcionaría inevitablemente una barrera frente a la entrada de oxígeno, especialmente si la totalidad de la superficie se sella para mantener la humedad en el interior. Por este motivo, algunos apósitos para heridas son estructuras compuestas, constituidas por diferentes capas, cada una con una función y papel diferentes. De hecho, los médicos a menudo mezclan y combinan diferentes apósitos de diferentes fabricantes para producir sus propias estructuras compuestas, con resultados altamente variables. Es necesario que los apósitos compuestos se diseñen para funcionar como un todo integrado, o los componentes pueden interaccionar entre sí para inhibir o neutralizar los efectos diseñados para operar en la herida.

Las heridas frecuentemente se infectan. Los apósitos para heridas pueden llevar sustancias antisépticas, y la protección física que proporcionan evita la entrada de microbios infecciosos adicionales, aunque esta exclusión microbiana casi nunca es absoluta. Las sustancias antisépticas que lleva la almohadilla del apósito normalmente no son muy eficaces, posiblemente debido a que no difunden fácilmente hacia el interior de la herida con una velocidad constante. Además, las sustancias más eficaces, los antibióticos, no están disponibles para su uso rutinario, debido a los problemas siempre presentes de aparición de resistencia farmacológica.

El peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) es una sustancia antimicrobiana conocida con muchas ventajas. Se produce de manera natural en el cuerpo por los glóbulos blancos como parte de las actividades de defensa inmunitaria en respuesta a la infección. No existen mecanismos de evasión microbiana conocidos mediante los cuales los microbios puedan escapar a sus efectos y tiene una vida corta, descomponiéndose muy rápidamente para dar agua y oxígeno en los tejidos. Por tanto, no se acumula hasta niveles peligrosos. Cuando va a aplicarse tópicamente (por ejemplo, para tratar el acné), se potencia su eficacia por el hecho de que penetra fácilmente en la superficie de la piel hasta alcanzar sitios de infección subyacentes.

Como el peróxido de hidrógeno es tan beneficioso, se ha usado durante muchos años como una sustancia antimicrobiana para limpiar heridas de todas clases y como un antiséptico general compatible biológicamente. En particular, se han usado pomadas que contienen peróxido de hidrógeno, por ejemplo, para el tratamiento de úlceras en las piernas, escaras de decúbito, heridas menores e infección. Sin embargo, existen problemas asociados con el uso de peróxido de hidrógeno. La disolución de peróxido de hidrógeno es muy inestable y se oxida fácilmente a agua y oxígeno; además, el peróxido de hidrógeno a alta concentración puede ser perjudicial para la piel normal y para las células responsables de la cicatrización en el lecho de la herida. Es muy difícil o casi imposible usar peróxido de hidrógeno como parte de un apósito para heridas predosificado: su inestabilidad contribuiría a un producto con un término de caducidad relativamente corto, y la dosificación en el punto de aplicación no proporcionaría aún una administración sostenida durante un periodo prolongado de manera útil. Cuando se utiliza en el tratamiento de heridas (tal como se describe en la Farmacopea Británica, por ejemplo) se necesitan altas concentraciones (normalmente del 3%) para conseguir un potente efecto antimicrobiano durante un intervalo de tiempo muy corto. Incluso este tipo de ráfaga corta puede ser eficaz, debido a la gran eficacia del peróxido de hidrógeno, pero existe la desventaja adicional de que tales concentraciones elevadas pueden relativamente perjudiciales para las células huésped y pueden impedir el proceso de cicatrización. Por este motivo, el uso de peróxido de hidrógeno tiende a limitarse a la limpieza inicial y esterilización de heridas. Aun así, es una sustancia de defensa natural, producidas por las propias células del cuerpo (a concentraciones inferiores) y se reconoce cada vez más como una molécula mensajera intercelular e intracelular, implicada en la regulación y señalización molecular entre células. Indudablemente, el peróxido de hidrógeno es potencialmente un agente curativo con múltiples
facetas, muy beneficioso, si puede usarse en las concentraciones correctas y en el transcurso de tiempo apropiado.

El documento US4576817 propone un apósito para heridas fibroso y que incorpora enzimas secas tales como glucosa oxidasa y lactoperoxidasa para generar, por ejemplo, peróxido de hidrógeno e hipoyodito en contacto con el suero.

El documento WO 01/28600 describe un apósito para heridas que incluye glucosa oxidasa seca, lactoperoxidasa seca y una sal de yoduro en una matriz polimérica. La glucosa oxidasa cataliza una reacción de oxidación de glucosa presente en los fluidos corporales de un sitio de herida para generar peróxido de hidrógeno. La acción de la lactoperoxidasa sobre el peróxido de hidrógeno y el yoduro genera yodo elemental, que es un potente agente antiinfeccioso.

Los apósitos para heridas descritos en los documentos US 4576817 y WO 01/28600 se basan en el uso del agua en los fluidos corporales para hidratar la enzima seca. Esto conduce inevitablemente a un retraso entre la aplicación de un apósito de este tipo a una herida y el funcionamiento de las reacciones basadas en enzimas.

Sumario de la invención

Según la presente invención se proporciona un apósito cutáneo, que comprende un primer componente de apósito que lleva la enzima oxidorreductasa en estado seco; y un segundo componente de apósito que lleva una fuente de agua, de tal manera que cuando el primer y segundo componentes de apósito se sitúan en comunicación fluida entre sí, migra agua desde el segundo componente hacia el primer componente y actúa para hidratar la enzima que lleva el primer componente, al menos en la superficie del primer componente.

Los componentes de apósito se mantienen separados antes de su uso, por ejemplo, sellándose en envases impermeables al agua, estériles separados tales como bolsas de hoja de aluminio laminadas.

En el uso del apósito, el segundo componente de apósito se sitúa sobre la piel de un ser humano o animal, por ejemplo, sobre una herida que va a tratarse o sobre una región de la piel que va a tratarse para fines cosméticos o terapéuticos tales como para el tratamiento de acne u otros estados cutáneos. El primer componente de apósito se sitúa sobre la parte superior del segundo componente en comunicación fluida con el mismo. En realizaciones que comprenden sólo el primer y segundo componentes de apósito, el primer componente de apósito se sitúa en contacto directo con el segundo componente de apósito. Migra agua desde el segundo componente hacia el primer componente y actúa para hidratar la enzima que lleva el primer componente, al menos en los puntos de contacto en la interfase entre el primer y segundo componentes. Una vez hidratada, la enzima oxidorreductasa puede empezar a funcionar inmediatamente, de manera conocida, con efectos beneficiosos consiguientes, por ejemplo, tal como se describe en el documento US 4576817.

Los componentes de apósito se usan de tal manera que el primer componente no está en contacto con la piel y toda el agua para la hidratación de la enzima proviene del segundo componente. Un apósito según la invención es autónomo y no se basa en el agua de los fluidos corporales para la hidratación de la enzima, por ejemplo, como en los apósitos de los documentos US 4576817 y WO 01/28600, sino que en su lugar incluye el agua necesaria en el segundo componente. Esta disposición proporciona así una hidratación de la enzima controlada y predecible. Además, dado que la enzima no está en contacto con la piel, hay menos posibilidades de degradación de la enzima por las proteasas presentes en una herida.

La invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que la enzima seca en el primer componente puede hidratarse eficazmente de manera relativamente rápida, al menos en la superficie del mismo, con agua procedente del segundo componente, incluso en circunstancias en las que no se esperaría que migre agua desde el segundo componente hacia el primer componente.

En el uso del apósito, la enzima oxidorreductasa cataliza una reacción de un sustrato apropiado con oxígeno para producir peróxido de hidrógeno. El sustrato puede estar presente o bien de manera natural en los fluidos corporales y/o suministrarse por separado y/o incorporarse dentro del apósito. Las enzimas oxidorreductasas adecuadas para su uso en la invención y los correspondientes sustratos (que están presentes en la sangre y fluidos tisulares) incluyen las siguientes:

Enzima	Sustrato

Glucosa oxidasa	\beta-D-glucosa
Hexosa oxidasa	Hexosa
Colesterol oxidasa	Colesterol
Galactosa oxidasa	D-galactosa
Piranosa oxidasa	Piranosa
Colina oxidasa	Colina
Piruvato oxidasa	Piruvato
Glicolato oxidasa	Glicolato
Aminoácido oxidasa	Aminoácido

La enzima oxidorreductasa preferida actualmente es la glucosa oxidasa. Ésta cataliza la reacción del sustrato \beta-D-glucosa para dar peróxido de hidrógeno y ácido glucónico.

Puede usarse una mezcla de las enzimas oxidorreductasas.

Si la reacción se produce sobre o en las proximidades de la piel, el peróxido de hidrógeno así producido puede tener un efecto antibacteriano localizado.

Alternativa o adicionalmente, el peróxido de hidrógeno generado de esta manera puede usarse en una disposición de dos fases, experimentando el peróxido de hidrógeno una reacción catalizada por una enzima peroxidasa para producir una variedad de especies que incluyen productos intermedios reactivos del oxígeno que tienen propiedades antimicrobianas y que, por tanto, pueden ayudar en promover la cicatrización de la herida. Para tales realizaciones, el apósito incluye una enzima peroxidasa, preferiblemente presente en estado hidratado. Como posibilidad adicional, el peróxido de hidrógeno puede reaccionar directamente de manera no catalizada con sustancias tales como iones yoduro para generar yodo molecular.

Las enzimas peroxidasas útiles en la invención incluyen lactoperoxidasa, peroxidasa del rábano, yoduro peroxidasa, cloruro peroxidasa y mieloperoxidasa, estando actualmente favorecida la lactoperoxidasa.

Puede usarse una mezcla de las enzimas peroxidasas.

Las especies activas producidas por la acción de las peroxidasas son difíciles de definir o caracterizar, y dependerán en cierto grado de la peroxidasa particular en cuestión. Por ejemplo, algunas reacciones catalizadas por la peroxidasa del rábano son diferentes a las reacciones catalizadas por la lactoperoxidasa. La química detallada es complicada por el hecho de que los productos son tan reactivos que dan lugar rápidamente a otros productos asociados que son también muy reactivos. Se cree que las reacciones son similares a las reacciones del "estallido oxidativo" ("oxidative burst") identificadas en leucocitos neutrófilos y macrófagos del cuerpo humano.

El apósito incluye de manera deseable una fuente de sustrato para la enzima oxidorreductasa, por ejemplo, glucosa para glucosa oxidasa. Preferiblemente, la glucosa está en la forma de material puro, de calidad farmacéutica. La glucosa también puede suministrarse en forma de miel que proporciona de manera natural otros beneficios tales como factores antimicrobianos y curativos. El sustrato se incorpora preferiblemente en el segundo componente de apósito. Alternativamente, el sustrato puede estar presente en un tercer componente de apósito separado que se sitúa preferiblemente en uso entre el primer y segundo componentes de apósito. En este caso, el primer y segundo componentes de apósito no están en contacto directo pero están, no obstante, en comunicación fluida a través del tercer componente, migrando agua desde el segundo componente, a través del tercer componente hasta el primer componente.

Es práctico equilibrar las cantidades relativas de enzima y sustrato de modo que se produzca un exceso de peróxido de hidrógeno que puede usarse para suministrar oxígeno al lecho de la herida o tejidos subyacentes por medio de los efectos de la catalasa y otras sustancias que se descomponen en peróxido de hidrógeno presentes de manera natural. Se cree que el oxígeno suministrado de esta manera puede fomentar la formación de nuevos vasos sanguíneos en la herida en recuperación (angiogénesis, o crecimiento neovascular), estimular la proliferación de nuevas células que forman tejido y controlar las enzimas (proteasas) responsables de ayudar a remodelar el nuevo tejido en desarrollo.

El sustrato, por ejemplo, glucosa, puede estar presente en diversas formas que incluyen disuelto dentro de una estructura de hidrogel hidratado, presente como un sólido que se disuelve lentamente, o encapsulado dentro de otra estructura para liberación lenta.

Proporcionando un exceso de sustrato, de modo que el apósito puede funcionar en uso para generar y mantener especies antimicrobianas durante un periodo de tiempo prolongado, normalmente de 1-2 días, en el que se formulan un gel o geles hidratados que contienen el sustrato para retrasar el flujo de sustrato hasta las enzimas, por ejemplo mediante abundantes enlaces de hidrógeno para impedir la difusión a través del o desde el hidrogel en el que se suministraron originalmente.

La eficacia antimicrobiana del sistema puede potenciarse adicionalmente mediante la inclusión de iones yoduro, que pueden oxidarse a yodo elemental (que es un potente agente antimicrobiano conocido, por ejemplo, tal como se trata en el documento WO 01/28600) mediante la acción de peróxido de hidrógeno, con o sin potenciación catalítica. Por tanto, el apósito incluye de manera deseable un suministro de iones yoduro, por ejemplo, yoduro de potasio o yoduro de sodio. El suministro de iones yoduro puede estar presente o bien en el segundo componente de apósito o en una membrana o gasa adicional u otra capa adecuada. Como el yodo es también relativamente tóxico para las células huésped en la herida (por ejemplo, células epiteliales, queratinocitos, glóbulos blancos) puede no ser ventajoso generar yodo de manera continua a alta concentración durante todo el tiempo que la formulación está en uso en contacto con la piel. Por tanto, en una realización preferida, el suministro de iones yoduro, por ejemplo, sal de yoduro, se proporciona en una forma de liberación relativamente rápida. De esta manera, el peróxido de hidrógeno producido inicialmente, en una primera fase de actividad, se consume sustancialmente en una reacción que genera yodo, exponiendo la piel (por ejemplo, herida) a un aumento súbito de yodo, cuya duración puede controlarse mediante la cantidad, velocidad de liberación y posición del suministro de yoduro. Tal aumento súbito de yodo puede ser muy útil para librar rápidamente a una herida de la carga microbiana, y su duración relativamente corta permite la cicatrización minimizando el daño a las células en crecimiento y su actividad reparadora. Una vez que se ha consumido el yoduro, el sistema revierte automáticamente, en una fase posterior de actividad, a la producción de peróxido de hidrógeno y oxígeno liberados del mismo, que mantienen la esterilidad y destruyen las bacterias anaerobias bajo el apósito, por ejemplo en la superficie de la herida. Sin embargo, en otras realizaciones, puede desearse que la fuente de iones yoduro sea tal que proporcione, en uso, un flujo sostenido de yodo para su liberación en el interior de una herida, además (y en proporción al) del peróxido de hidrógeno. El suministro de yoduro puede situarse alternativamente con la fuente de sustrato para la enzima oxidorreductasa, tal como se trató anteriormente, por ejemplo, en un gel hidratado. El yoduro puede estar presente en diversas formas, que incluyen disuelto dentro de una estructura de hidrogel hidratado, presente como un sólido que se disuelve lentamente, o encapsulado dentro de otra estructura para liberación lenta. Puede estar presente una sal de yoduro, por ejemplo, en una cantidad de hasta aproximadamente el 2% en peso.

Los componentes de apósito (primer componente, segundo componente y tercer componente si está presente) están de manera deseable en forma de capas, tales como láminas o bloques, de material, que pueden situarse unas sobre la parte superior de las otras para producir un apósito de construcción en capas.

El primer componente comprende un soporte o portador, preferiblemente en la forma de una capa de material, que lleva enzima. En un caso sencillo, el soporte o portador comprende una capa de material tal como un disco de algodón (por ejemplo, tal como se describe en el documento US 4576817), una lámina de gasa de algodón, o una lámina de papel absorbente tal como papel secante, con enzima seca. Usando tales materiales portadores, la migración de agua desde el segundo componente es suficiente para hidratar y activar la enzima, al menos en o cerca de la superficie del portador, lo suficientemente rápido como para proporcionar resultados útiles. Con tales soportes, se encuentra sorprendentemente que la migración de agua es tal que existe suficiente humedad presente en la superficie del primer componente en contacto o comunicación fluida con el segundo componente de modo que al menos la enzima soportada sobre o muy cerca de esa superficie se vuelve activa, aunque no haya suficiente movimiento de agua en la capa de enzima seca para hidratar la totalidad del primer componente. No obstante, la activación de la enzima de la superficie sólo es suficiente para proporcionar resultados útiles. Sin embargo, se prefiere usar un soporte o material portador diseñado para una rehidratación mejorada y rápida de la enzima. Por ejemplo, se han obtenido buenos resultados con el uso de hidrogeles secos como material portador del primer componente.

El material de hidrogel que incluye la enzima se moldea por colada normalmente para formar un bloque, y luego se seca para formar el primer componente de apósito.

El hidrogel comprende convenientemente un material polimérico hidrófilo. Los materiales poliméricos hidrófilos adecuados incluyen poliacrilatos y metacrilatos, por ejemplo, suministrados por First Water Ltd en forma de hidrogeles patentados, que incluyen poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) (poli-AMPS) o sales del mismo (por ejemplo, tal como se describe en el documento WO 01/96422), polisacáridos por ejemplo, gomas de polisacárido particularmente goma xantana (por ejemplo, disponible con la marca comercial Keltrol), diversos azúcares, ácidos policarboxílicos (por ejemplo, disponible con la marca comercial Gantrez AN-169 BF de ISP Europe), poli(metil vinil éter-co-anhídrido maleico) (por ejemplo, disponible con la marca comercial Gantrez AN 139, que tiene un peso molecular en el intervalo de 20.000 a 40.000), polivinilpirrolidona (por ejemplo, en la forma de calidades disponibles comercialmente conocidas como PVP K-30 y PVP K-90), poli(óxido de etileno) (por ejemplo, disponible con la marca comercial Polyox WSR-301), poli(alcohol vinílico) (por ejemplo, disponible con la marca comercial Elvanol), polímero poliacrílico reticulado (por ejemplo, disponible con la marca comercial Carbopol EZ-1), celulosas y celulosas modificadas que incluyen hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, disponible con la marca comercial Klucel EEF), carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, disponible con la marca comercial Cellulose Gum 7LF) y hidroxietilcelulosa (por ejemplo, disponible con la marca comercial Natrosol 250 LR).

Pueden usarse mezclas de materiales poliméricos hidrófilos en un gel.

El Poli-AMPS y las sales del mismo son los materiales preferidos actualmente.

El material polimérico hidrófilo está presente de manera deseable a una concentración de al menos el 1%, preferiblemente de al menos el 2%, más preferiblemente de al menos el 5%, posiblemente de al menos el 10%, en peso basado en el peso total del gel.

Usando un gel que comprende una concentración relativamente alta (es decir, del 10% en peso) del material polimérico hidrófilo, el gel puede funcionar de manera particularmente eficaz para captar agua desde el segundo componente de apósito en el uso del apósito.

Se han obtenido buenos resultados usando un hidrogel seco que comprende un 10% en peso de poli-AMPS y/o una sal o sales del mismo.

El gel puede estar reticulado. Por ejemplo, el gel puede comprender un gel de alginato, por ejemplo, formado a partir de ácido algínico reticulado de manera conocida, por ejemplo, mediante el uso de cloruro de calcio. Los geles reticulados forman una matriz biopolimérica de atrapamiento que puede retener la enzima dentro del gel si el grado de reticulación es suficientemente estrecho, evitando así la liberación de la enzima al interior del lecho de la herida en el uso del apósito. El gel puede estar en forma de microperlas, perlas, bloques o hilos extruidos, etc.

El hidrogel, particularmente un gel reticulado, puede moldearse por colada alrededor de una estructura mecánica de refuerzo, tal como una lámina de gasa de algodón o una malla flexible inerte, por ejemplo, para proporcionar un bloque o capa de hidrogel reforzados estructuralmente.

La enzima o enzimas pueden inmovilizarse de modo que se evite que se liberen en una herida, en la que tendrían el potencial de desencadenar respuestas alérgica no deseadas (que se derivan generalmente de fuentes no humanas, por ejemplo, derivándose la mayor parte de la glucosa oxidasa disponible comercialmente del hongo Aspergillius niger y extrayéndose la lactoperoxidasa normalmente de leche bovina) y también serían sensibles a la degradación por el efecto de las proteasas presentes en una herida.

Puede inmovilizarse una enzima de manera conocida, por ejemplo, uniéndola de manera irreversible a un soporte sólido tal como una partícula, perla o fibra, por ejemplo, de celulosa, sílice, polímero etc., usando procedimientos de acoplamiento conocidos por los expertos en la técnica. Incorporar una enzima en un gel de alginato reticulado, por ejemplo, en forma de microperlas, bloques o hilos extruidos, también tiene el efecto de inmovilizar las enzimas. También son apropiadas técnicas de encapsulación conocidas que usan poliamida.

El segundo componente de apósito comprende un soporte o portador, preferiblemente en forma de una capa de material, que lleva agua. En un caso sencillo, el soporte o portador puede comprender una lámina o bloque de material absorbente de agua tal como un material de esponja o agar. Tal soporte no es ideal ya que no está bien adaptado para absorber el fluido de una herida. Sin embargo, un apósito con un soporte de segundo componente de este tipo podría ser beneficioso de todas maneras para su uso con heridas secas, especialmente cuando el objetivo era la rápida humectación y suministro de efectos antimicrobianos y/o la oxigenación. Sin embargo, se prefiere generalmente usar un hidrogel hidratado como el segundo componente (constituyendo el gel el portador o soporte). Los materiales de gel adecuados incluyen los tratados anteriormente en relación con el primer componente de apósito, (pero en estado hidratado) siendo el poli-AMPS y las sales del mismo los materiales preferidos actualmente. Los hidrogeles hidratados tienen diversos beneficios y ventajas para este fin, que incluyen los siguientes:

\bullet: forman bloques flexibles, blandos que se conforman al contorno de la superficie de la piel con efectos calmantes y confortables para un usuario

\bullet: pueden unir grandes cantidades de agua fuertemente y se ha encontrado que funcionan en uso como absorbentes de humedad muy eficaces, por ejemplo exudado de la herida, procedente de la superficie de la piel

\bullet: también pueden actuar para humectar la superficie de la piel o una herida seca aumentando la humedad relativa del microentorno de la piel

\bullet: a pesar de la fuerte unión de agua, se encuentra, no obstante, de forma sorprendente que puede producirse la migración eficaz y rápida de agua hasta el primer componente.

Los hidrogeles hidratados tienen así una combinación de buenas propiedades del apósito y buenas propiedades de donación de agua y así son muy adecuados para usarlos como el segundo componente de apósito.

Se han obtenido buenos resultados con un hidrogel hidratado que comprende el 20% en peso de poli-AMPS y/o una sal o sales del mismo como el segundo componente. Tal composición tiene propiedades optimizadas del apósito para heridas, tal como se trató anteriormente, particularmente propiedades de absorción del exudado y propiedades de humectación de la herida.

El hidrogel hidratado contiene de manera deseable al menos el 30% en peso de agua, para proporcionar una amplia reserva para la hidratación de enzima del primer componente. El gel puede contener una cantidad significativamente superior de agua, por ejemplo, de hasta aproximadamente el 98% en peso de agua en un simple gel de agar o alginato. Los geles de poli-AMPS al 20% preferidos actualmente, a los que se hizo referencia anteriormente, contienen aproximadamente un 60% en peso de agua.

El primer y segundo componentes se seleccionan preferiblemente para combinarse entre sí, para potenciar y preferiblemente optimizar la migración de agua desde el segundo componente hasta el primer componente, teniendo el primer componente de manera deseable una mayor afinidad por el agua que el segundo componente y pudiendo así competir satisfactoriamente por el agua presente inicialmente en el segundo componente. Una manera conveniente de conseguir esto es que los componentes incluyan elementos que sean funcionalmente similares en cuanto al comportamiento de unión de agua e hidratación. Por ejemplo, el primer y segundo componentes pueden incluir ambos soportes de gel que comprenden los mismos polímeros, por ejemplo, poli-AMPS y/o una sal o sales del mismo, con niveles idénticos o diferentes de agente de reticulación en los dos geles (estando el gel del primer componente en estado seco mientras que el del segundo componente está en estado hidratado). El primer y segundo componentes pueden incluir ambos polímeros que son funcionalmente similares en cuanto al comportamiento de unión de agua e hidratación. Por ejemplo, cuando el segundo componente incluye un soporte de poli-AMPS y/o una sal o sales del mismo, el primer componente incluye convenientemente poli(alcohol vinílico) (PVA), que funciona como un potenciador de la hidratación en el primer componente. El primer componente también puede incluir monómeros que son idénticos o similares a los monómeros del que se forma el soporte polimérico del segundo componente. Por ejemplo, cuando el segundo componente incluye un soporte de poli-AMPS y/o una sal o sales del mismo, el primer componente incluye convenientemente AMPS y/o una sal o sal del mismo.

El primer componente de apósito incluye de manera deseable uno o más potenciadores de la hidratación, presentes en una cantidad adecuada para aumentar la afinidad por el agua del primer componente, potenciando así la migración de agua desde el segundo componente hasta el primer componente en el uso del apósito. Potenciadores de la hidratación útiles incluyen azúcares secos (especialmente sacarosa y trehalosa), glicerol y sorbitol. La inclusión en el primer componente de materiales que son químicamente idénticos o similares o que son funcionalmente similares a los materiales en el segundo componente, tal como se trató anteriormente, también pueden considerarse como ejemplos de potenciadores de la hidratación. Las cantidades adecuadas de los potenciadores de la hidratación pueden determinarse fácilmente mediante experimentación.

Particularmente, se han obtenido buenos resultados con un apósito en el que el primer componente comprende un soporte de hidrogel seco formado por un 10% en peso de poli-AMPS y/o una sal o sales del mismo, que lleva enzima, y el segundo componente comprende un soporte de hidrogel hidratado que comprende un 20% en peso de poli-AMPS y/o una sal o sales del mismo. El segundo componente contiene al menos un 60% en peso de agua. En tal apósito, el segundo componente está optimizado para las propiedades de contacto con la piel, que incluyen propiedades de humectación y captación de fluidos, tal como se trató anteriormente, y el primer componente está optimizado para su capacidad de extraer agua desde el segundo componente.

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El primer y/o segundo componentes incluyen convenientemente uno o más materiales humectantes. Los materiales humectantes útiles incluyen lactato de zinc, glicerol y sorbitol. Las cantidades adecuadas de los materiales humectantes pueden determinarse fácilmente mediante experimentación.

Tal como se indicó anteriormente, el sustrato para la enzima del primer componente (por ejemplo, glucosa para glucosa oxidasa) está presente preferiblemente en el segundo componente de apósito. Cuando el sustrato está presente en un tercer componente separado, el tercer componente comprende un soporte o portador, preferiblemente en la forma de una capa de material, que lleva sustrato. El soporte o portador es convenientemente un polímero de hidrogel seco. Los materiales poliméricos adecuados incluyen los tratados anteriormente en relación con el primer y segundo componentes. El tercer componente, si está presente, se combina de manera deseable con el primer y segundo componentes para optimizar la migración de agua desde el segundo componente, a través del tercer componente hasta el primer componente.

El apósito incluye convenientemente, o se usa con, una cubierta o capa externa para adherir el apósito a la piel de un ser humano o sujeto animal (de manera conocida). Al menos parte de la cubierta debe ser de un material permeable al oxígeno para permitir que el oxígeno del aire ambiental pase a través de la cubierta y entre en el cuerpo del apósito en uso, cuando se requiere como cosustrato de la reacción catalizada por la oxidorreductasa. El material permeable al oxígeno puede estar en forma de una "ventana" establecida en una cubierta por lo demás relativamente impermeable al oxígeno, por ejemplo, de un material posiblemente más resistente.

Opcionalmente la cubierta incluye una ventana (o ventana adicional) en o a través de la que pueden verse medios indicadores, por ejemplo una lámina indicadora o estructura similar que indica (por ejemplo, cambiando de color) cuándo es activa la química del apósito. Puede proporcionarse un indicador adicional, que indica (por ejemplo, cambiando de color) cuándo ha finalizado la química del apósito.

Una opción útil adicional es proporcionar enzima catalasa inmovilizada sobre la superficie interna de la cubierta (por ejemplo, sujeta al adhesivo de la misma). Ésta funcionará rápidamente para descomponer cualquier cantidad de peróxido de hidrógeno en exceso que pueda escapar de la zona de una herida. Esta característica evitará potencialmente la acumulación perjudicial de peróxido de hidrógeno en zonas de piel normal, no dañada.

Se ha encontrado que los apósitos según la invención actúan como trasportadores de oxígeno eficaces desde la atmósfera ambiental hasta un sitio de herida, que tiene beneficios para la cicatrización de la herida. En particular, la tasa de oxígeno transportada a través de un apósito según la invención es superior que la de un apósito similar sin la enzima oxidorreductasa. El motivo de esto, y los beneficios resultantes, se describen a continuación.

Cuando se aplica un apósito convencional a la superficie de una herida, generalmente se inhibe el suministro de oxígeno desde la atmósfera y la herida se ve relativamente privada de oxígeno (hipóxica o incluso anóxica). La hipoxia o, peor, anoxia son estados que se encuentran frecuentemente que se sabe que son perjudiciales para la cicatrización de heridas, porque las células responsables de la cicatrización (queratinocitos y células epiteliales) y los leucocitos que luchan contra la infección y controlan el proceso, necesitan todos oxígeno para que puedan desarrollarse. Los leucocitos fagocíticos necesitan abundante oxígeno para que puedan operar con su bioquímica de "estallido respiratorio", con el que destruyen las bacterias. El colágeno es esencial para reconstruir los tejidos dañados, y para crear nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), que necesitan fibras de colágeno sobre las que construir las paredes capilares. La síntesis de colágeno sólo puede tener lugar cuando la enzima hidroxilasa puede hidroxilar lisina y prolina, para dar hidroxi-lisina e hidroxi-prolina, que son ambas elementos estructurales esenciales del colágeno. Las enzimas hidroxilasas necesitan un abundante suministro de oxígeno para su función eficaz. Por estos motivos, se reconoce ampliamente que las heridas deben estar bien oxigenadas para que puedan cicatrizar eficazmente, y se asegura frecuentemente que el suministro de oxígeno puede ser el factor limitante de la velocidad en la cicatrización de heridas. Se cree que un fallo en la cicatrización está producido a menudo por una falta de un suministro de oxígeno adecuado. Además, una alta tensión de oxígeno en una herida inhibe el crecimiento de bacterias anaerobias patógenas, que también son responsables de la producción del hedor.

Por estos motivos, se fabrican ciertos apósitos secundarios, tales como Tegaderm de 3M Healthcare Ltd u OpSite de Smith & Nephew (Tegaderm y OpSite son marcas comerciales), a partir de película delgada de poliuretano recubierta en un lado con una capa de adhesivo. Se comercializan siendo relativamente permeables al oxígeno (y al vapor de agua), debido a su estructura molecular y delgada sección transversal particulares. Esto es un efecto puramente pasivo, y la eficacia de la permeación de oxígeno se relaciona de manera inversa con el espesor de la película.

Los hidrogeles no son muy permeables al oxígeno, porque se componen principalmente de agua, y el oxígeno es escasamente soluble en agua. Su permeabilidad al oxígeno también se relacionará de manera inversa con el espesor del apósito. Hasta la fecha, la única manera para aumentar el nivel de oxígeno en una herida era administrar oxígeno al paciente, o bien aumentando la cantidad en la sangre (por ejemplo, haciendo que el paciente respire aire enriquecido en oxígeno o situando al paciente en un entorno con oxígeno hiperbárico tal como el disponible en una cámara de compresión) o bien aplicando oxígeno gaseoso a la propia herida.

Tal como se indicó anteriormente, los apósitos según la invención tienen la capacidad de transportar oxígeno desde la atmósfera ambiental fuera de la herida, al interior del lecho de la herida, especialmente en casos en los que el apósito incluye una capa de la enzima oxidorreductasa, por ejemplo, glucosa oxidasa, sobre la superficie externa, en contacto con la atmósfera ambiental. El oxígeno procedente de la atmósfera ambiental se convierte en peróxido de hidrógeno (catalizado por la enzima oxidorreductasa). El peróxido de hidrógeno es mucho más soluble en agua de lo que lo es el oxígeno molecular, de modo que el transporte de peróxido de hidrógeno a través del apósito (normalmente a través de uno o más los hidrogeles hidratados) es generalmente mucho más eficaz y rápido que el del oxígeno molecular. El peróxido de hidrógeno difunde así rápidamente a través del apósito. Cuando el peróxido de hidrógeno se encuentra con la catalasa (que está presente de manera natural en una herida, o que puede incluirse como un componente del apósito), se descompone en oxígeno y agua. De esta manera, se transporta oxígeno a través del apósito en la forma de peróxido de hidrógeno de manera bastante más eficaz que el transporte de oxígeno molecular. Los experimentos han mostrado que la tasa de transporte de oxígeno puede ser más del doble en apósitos según la invención en comparación con apósitos similares sin la enzima oxidorreductasa. Los niveles de oxígeno aumentados resultantes potencian el proceso de cicatrización, tal como se describió anteriormente.

Los apósitos según la invención (o componentes de los mismos) se suministran de manera adecuada en envases estériles, sellados, impermeables al oxígeno y el agua, por ejemplo, bolsas de hoja de aluminio laminadas.

Los apósitos según la invención pueden fabricarse en una variedad de diferentes tamaños y formas para el tratamiento de zonas de la piel por ejemplo, heridas de diferentes tamaños y formas. Las cantidades apropiadas de enzima, y sustrato y yoduro si están presenten, para un apósito particular pueden determinarse fácilmente mediante experimentación.

La invención se describirá adicionalmente, a modo de ilustración, en los siguientes ejemplos y con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 es una ilustración en sección esquemática de una realización de un apósito para heridas según la invención; y

La figuras 2 a 4 son gráficas del aumento en porcentaje del peso frente al tiempo (en minutos) que ilustran la tasa de captación de agua de las diversas capas diferentes.

Descripción detallada de las realizaciones

La figura 1 ilustra esquemáticamente un apósito cutáneo según la invención.

El apósito ilustrado es de construcción en capas y comprende una capa externa o cubierta 10 en la forma de una tira autoadhesiva permeable al oxígeno, adecuada para adherirla a la piel 12 de un sujeto, de modo que se cubra una herida 14. La cubierta 10 encierra una capa superior que comprende un primer componente 16 y una capa inferior que comprende un segundo componente 18.

El primer componente 16 comprende una lámina de hidrogel de Na-poli-AMPS seco que incorpora la enzima glucosa oxidasa, tal como se describe a continuación. El segundo componente 18 comprende una lámina de hidrogel de Na-poli-AMPS hidratado que incorpora glucosa, tal como se describe a continuación.

El apósito se suministra inicialmente como un sistema de varias partes, con los componentes individuales envasados por separado en envases estériles, sellados respectivos. Cuando se requiere para su uso, se extraen los componentes de apósito y se aplica a una herida de manera y en el orden apropiados para producir el apósito final tal como se muestra.

Los detalles de los geles de los componentes 16 y 18 son los siguientes.

Se formuló el hidrogel del primer componente para incluir los siguientes reactivos en peso:

10% de disolución de AMPS sódico, suministrada como una disolución acuosa al 50% (sal sódica del ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico (Lubrizol, código 2405))

0,4% de diacrilato de polietilenglicol 400 (UCB Chemicals) (agente de reticulación, también funciona como disolvente para el fotoiniciador)

0,01% de fotoiniciador (1-hidroxiciclohexil fenil cetona (Aldrich))

0,2% de lactato de zinc (Sigma) (agente de humectación y control del pH)

Enzima glucosa oxidasa a 14 U por ml de gel

Hasta el 100% de agua desionizada (DI).

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Se añadió diacrilato de PEG400 a la 1-hidroxiciclohexil fenil cetona. Ésta se calentó suavemente durante 1-2 minutos para disolver el fotoiniciador. Entonces se añadió NA-AMPS, seguido por la glucosa oxidasa (GOX), lactato de zinc y finalmente el agua DI. Entonces se mezclaron los componentes meticulosamente.

Se dispensó la mezcla a una bandeja de colada. Entonces se empapó una lámina de gasa de algodón de tamaño apropiado con la disolución de monómero y se retiró. Luego se colocó la gasa húmeda sobre una superficie lisa, y se solidificó mediante irradiación con UV, durante 30 segundos bajo una lámpara de 1 KW. Entonces se dejó enfriar el hidrogel hasta 30°C o menos antes de su uso.

Se formuló el hidrogel del segundo componente 18 para incluir los siguientes reactivos en peso:

20% de AMPS sódico (sal sódica del ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico (Lubrizol, código 2405))

0,2% de diacrilato de polietilenglicol 400 (UCB Chemicals)

0,01% de fotoiniciador (1-hidroxiciclohexil fenil cetona (Aldrich))

20% de glucosa (Fisher)

0,1% de lactato de zinc (Sigma)

0,05% de yoduro de potasio (Fisher)

Hasta el 100% con agua DI.

Se añadió diacrilato de PEG400 a la 1-hidroxiciclohexil fenil cetona. Ésta se calentó suavemente durante 1-2 minutos para disolver el fotoiniciador. Entonces se añadió NA-AMPS, seguido por la glucosa, lactato de zinc, yoduro de potasio y finalmente el agua DI. Entonces se mezclaron los componentes meticulosamente.

Se dispensó la mezcla a una bandeja de colada, hasta una profundidad de 2-3 mm. Se solidificó el gel mediante irradiación con UV, durante 30 segundos bajo una lámpara de 1 KW. Entonces se dejó enfriar el hidrogel hasta 30°C o menos antes de su uso.

Se formula hidrogel seco que forma el primer componente 16 para que esté optimizado para proteger la actividad de la enzima durante la fabricación, secado, irradiación (para garantizar la esterilidad) y almacenamiento, y también para la extracción de agua desde el segundo componente 18 en contacto con la misma, para la rehidratación del primer componente en uso del apósito.

El hidrogel hidratado que forma el segundo componente 18 está optimizado para las propiedades de contacto con la piel, que incluyen la capacidad para absorber la humedad de la piel, por ejemplo, en la forma de exudado de la herida, mientras que también puede humectar una superficie seca, por ejemplo una herida seca, a la que se aplica. Los efectos humectantes surgen cuando el hidrogel actúa para aumentar la humedad relativa del microentorno de la piel y también mediante el efecto del agente de humectación de lactato: el vapor de agua puede escapar de manera relativamente fácil del hidrogel. El hidrogel también funciona eficazmente como una fuente de agua para la donación al primer componente 16. El hidrogel del segundo componente proporciona además una gran reserva sustrato de glucosa a una concentración definida, que puede en uso dar un efecto sostenido, altamente eficaz, a una velocidad controlada y conocida.

Tal como se indicó anteriormente, los componentes 16 y 18 del se mantienen separados antes de su uso, por ejemplo estando sellados en envases estériles, impermeables al agua, tales como bolsas de hoja de aluminio laminadas.

En el uso del apósito, cuando el primer componente 16 entra en contacto con el segundo componente 18, migra agua rápidamente desde el segundo componente hasta el primer componente, en el que actúa para hidratar la enzima glucosa oxidasa. Una vez hidratada, la enzima actúa para catalizar reacción del sustrato de glucosa en el componente 18, dando como resultado la generación de peróxido de hidrógeno con beneficios consiguientes para la cicatrización de la herida.

Ejemplos

Experimento 1

Los experimentos se llevaron a cabo usando el material de hidrogel seco usado para el primer componente 16 (denominado capa 1) y el material de hidrogel hidratado usado para el segundo componente 18 (denominado capa 2), para demostrar la restauración de la actividad de la enzima seca en la capa 1 con la rehidratación con el agua almacenada en la capa 2. Esto supone el uso de placas indicadoras preparadas tal como sigue:

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Se disolvieron un 1% de agar (Sigma) y un 1% de almidón (Aldrich) en agua DI. Entonces se añadió yoduro de potasio 100 mM (Fisher), y se vertió el gen fundido en placas Petri desechables hasta una profundidad de 2-3 mm. Se dejó enfriar los geles.

Se secó una lámina de hidrogel de capa 1 en un horno a 37°C durante 1 hora. Se colocaron bloques de 4 cm x 4 cm de capa 2 sobre las placas indicadoras. En la parte superior de éstas, se añadió lámina de capa 1 seca o no seca. Se observó la velocidad de cambio de color como un indicador de cómo de rápido la glucosa oxidasa está produciendo peróxido de hidrógeno. El cambio de color se debe al peróxido de hidrógeno que oxida el yoduro a yodo, que produces una mancha marrón amarillenta dentro del gel. A medida que el yodo y el peróxido de hidrógeno en exceso difunden a través del hidrogel, interaccionarán con el almidón y el yoduro en la placa indicadora. El peróxido de hidrógeno en exceso oxidará el yoduro a yodo, que a su vez se combina con el almidón para formar un complejo de color azul. La tabla 1 muestra las intensidades relativas del color generado.

TABLA 1 Revisión comparativa y cualitativa de la intensidad de color generada durante la reacción

1

Los resultados mostraron que, sorprendentemente, la lámina de hidrogel seca empezó a funcionar más rápidamente que la lámina de hidrogel hidratada. El desarrollo de color posterior avanzó a una velocidad similar, hasta que las placas indicadoras completas fueron azules debido al complejo de almidón-yoduro. Esto muestra que la formulación de hidrogel permitirá la transferencia de agua entre los dos geles en estados secos y no secos, respectivamente, y que la capa 2 proporcionará agua a la capa 1.

Experimento 2

Se llevaron a cabo experimentos adicionales usando diferentes soportes para la capa 1 de enzima seca, junto con una capa 2 de hidrogel hidratado tal como se describió previamente.

Se preparo glucosa oxidasa en agua DI, poli(alcohol vinílico) al 3% p/v y monómero de AMPS a 14 U/ml. Se saturaron gasa de algodón y papel secante Whatman nº1 con cada una de las disoluciones y se secaron a 37°C. Entonces se aplicó una sección de cada material de cada preparación de glucosa oxidasa (GOX) a un gel de capa 2, sobre una placa indicadora. También se usaron los hidrogeles de la capa 1 descritos en el experimento 1. Se observaron las muestras para ver el cambio de color (es decir, actividad percibida) y la humectación. Las observaciones se muestran en la tabla 2 y la tabla 3, respectivamente.

TABLA 2 Actividad percibida tras la combinación de la capa 1 y la capa 2

2

TABLA 3 Velocidad de humectación observada tras la combinación de la capa 1 y la capa 2

3

Estas observaciones muestran que el hidrogel de la capa 2 proporcionará agua a una capa separada que se encuentra en contacto con el mismo. La velocidad de rehumectación varía dependiendo del tipo de material que se usa en la capa 1 superior. A partir de las observaciones, usando el mismo material monomérico en la capa 1 superior que en la capa 2 inferior, la transferencia de agua es más rápida, permitiendo así que el movimiento del sustrato enzimático comience más rápido. Esto es visible observando cómo de rápido se desarrolla el color del indicador y mediante la humectación de las muestras secas.

Con una simple capa 1 superior que no incluye ningún material potenciador de la rehidratación, se restaura la actividad de la enzima en la interfase entre las capas, pero no lejos de la interfase, de modo que no se activó toda la enzima disponible. La restauración de la actividad de la enzima en la interfase se produjo bastante antes de que hubiera algún signo visible de humectación. Incluso esta activación limitada de la enzima se produjo lo suficientemente rápido y es de suficiente extensión para ser útil en apósitos que realizan la invención. Con una capa superior que incluye un material potenciador de la rehidratación, PVA, AMPS o poli-AMPS, se restaura la actividad de la enzima más rápidamente y dentro de la capa 1 así como en la interfase, de modo que se prefiere usar tales materiales.

Experimento 3

Se llevaron a cabo experimentos adicionales usando diferentes materiales para el primer componente 16, es decir, la capa superior del apósito. En particular, se usaron diferentes materiales de soporte (papel de filtro absorbente, gasa de algodón y poli-AMPS seco) para soportar la enzima glucosa oxidasa seca, con y sin PVA y AMPS como potenciadores de la hidratación. Se examinaron las propiedades de captación de agua de los diferentes materiales en contacto con un hidrogel hidratado de Na-poli-AMPS (segundo componente 18).

Se prepararon las siguientes capas de primer componente experimentales:

Capa A): Papel de filtro absorbente

Capa B): Papel de filtro absorbente recubierto con PVA, usándose el PVA al 3% p/v

Capa C): Papel de filtro absorbente recubierto con monómero de Na-AMPS, usándose el monómero de Na-AMPS al 20-25% p/v

Capa D): Gasa de algodón

Capa E): Gasa de algodón recubierta con PVA, usándose el PVA al 3% p/v

Capa F): Gasa de algodón recubierta con monómero de Na-AMPS, usándose el monómero de Na-AMPS al 20-25% p/v

Capa G): Poli(Na-AMPS) seco.

Se saturaron las capas con los recubrimientos, luego se dejó secar en un horno de temperatura controlada a 37°C durante 1 hora. Se preparó la capa G de hidrogel tal como se describió anteriormente y también se secó en estas condiciones. Todas las capas contenían glucosa oxidasa a una concentración de 100 \mug por gramo de gel. La enzima actúa como marcador para la rehidratación: la enzima se activa tras la migración de agua suficiente y puede someterse a prueba esta actividad, proporcionando una evaluación cualitativa de la captación de agua. No se facilitan detalles de tales evaluaciones cualitativas.

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Para evaluar cuantitativamente la captación de agua, se cortaron cuadrados de 2,5 cm x 2,5 cm de las capas A a G. Estos se dispusieron entonces como capas sobre un gel base (segundo componente 18), que se componía de un 20% de Na-AMPS, un 0,2% de agente de reticulación (diacrilato de PEG 400), un 0,01% de fotoiniciador (1-hidroxiciclohexil fenil cetona) y un 20% de glucosa, preparados tal como se describió anteriormente. Se midió el peso de la capa superior (A a G) en intervalos de un minuto, para evaluar cualitativamente sus propiedades de captación de agua. Esta evaluación es independiente de la actividad enzimática.

Resultados

Los resultados se muestran gráficamente en las figuras 2 a 4, proporcionando la figura 2 los resultados para una capa de poli(Na-AMPS) (capa G), proporcionando la figura 3 los resultados para capas de papel de filtro absorbente (capas A, B y C) y proporcionando la figura 4 los resultados para capas de gasa de algodón (capas D, E y F).

La figura 2 muestra la capacidad del material de soporte base combinado, es decir, Na-poli-AMPS, para absorber una cantidad de agua aumentada sobre los materiales base alternativos (papeles de filtro, y gasa de algodón, figuras 3 y 4 respectivamente). En el experimento con el material de gasa de algodón (figura 4) la capa base recubierta con Na-AMPS absorberá más agua la capa base recubierta con PVA, que a su vez absorberá más agua que la gasa de base sola. Esto muestra que los potenciadores de la hidratación fomentarán activamente la absorción de agua. El experimento que usa el papel de filtro absorbente (figura 3) muestra que la inclusión del monómero de Na-AMPS también aumenta la capacidad de absorción de la base.

En general, el hallazgo clave es que cuando se usa la construcción en capas combinadas (es decir, poli(Na-AMPS) tanto en las capas superior como base) se absorbe agua más rápidamente y hasta un volumen final superior. Esta tasa de captación inicial puede observarse en las gráficas de las figuras 3 y 4, en las que la muestra recubierta con Na-AMPS capa agua más rápidamente que la muestra sin recubrimiento o la muestra recubierta con PVA. El volumen final superior puede observarse con referencia a la escala usada en las gráficas. La diferencia en la tasa de captación de agua sólo se produce cuando se combinan las capas.

Claims

1. Un apósito cutáneo, que comprende un primer componente de apósito que lleva la enzima oxidorreductasa en estado seco; y un segundo componente de apósito que lleva una fuente de agua, de tal manera que cuando el primer y segundo componentes de apósito se sitúan en comunicación fluida entre sí, migra agua desde el segundo componente hacia el primer componente y actúa para hidratar la enzima que lleva el primer componente, al menos en la superficie del primer componente.

2. Apósito según la reivindicación 1, en el que la enzima oxidorreductasa comprende glucosa oxidasa.

3. Apósito según la reivindicación 1 ó 2, que incluye una fuente de sustrato para la enzima oxidorreductasa.

4. Apósito según la reivindicación 3, en el que el sustrato está presente en el segundo componente de apósito.

5. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye un suministro de iones yoduro.

6. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer componente y segundo componente están en la forma de capas.

7. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer componente comprende un soporte o portador que lleva enzima.

8. Apósito según la reivindicación 7, en el que el soporte o portador comprende material de hidrogel seco.

9. Apósito según la reivindicación 8, en el que el hidrogel comprende un material polimérico hidrófilo.

10. Apósito según la reivindicación 9, en el que el polímero comprende poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) y/o sales del mismo.

11. Apósito según la reivindicación 9 ó 10, en el que el material polimérico hidrófilo está presente a una concentración de al menos el 1%, preferiblemente de al menos el 2%, más preferiblemente de al menos el 5%, posiblemente de al menos el 10%, en peso basado en el peso total del gel.

12. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el segundo componente de apósito comprende un soporte o portador que lleva agua.

13. Apósito según la reivindicación 12, en el que el segundo componente comprende un hidrogel hidratado.

14. Apósito según la reivindicación 13, en el que el hidrogel hidratado comprende poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) y/o sales del mismo.

15. Apósito según la reivindicación 14, en el que el segundo componente comprende un hidrogel hidratado que comprende un 20% en peso de poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) y/o una sal o sales.

16. Apósito según la reivindicación 13, 14 ó 15, en el que el hidrogel hidratado contiene al menos un 30% en peso de agua.

17. Apósito según la reivindicación 15, en el que el hidrogel hidratado contiene aproximadamente un 60% en peso de agua.

18. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer y segundo componentes incluyen ambos soportes de gel que comprenden el mismo polímero.

19. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer y segundo componentes incluyen ambos polímeros que son funcionalmente similares entre sí en cuanto al comportamiento de unión de agua e hidratación.

20. Apósito según la reivindicación 19, en el que cuando el segundo componente incluye un soporte de poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) y/o una sal o sales del mismo, y el primer componente incluye poli(alcohol vinílico).

21. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer componente incluye monómeros que son idénticos o similares a los monómeros a partir de los que se forma un soporte polimérico del segundo componente.

22. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer componente de apósito incluye uno o más potenciadores de la hidratación.

23. Apósito según la reivindicación 22, en el que el potenciador de la hidratación se selecciona de azúcares secos, especialmente sacarosa y trehalosa, glicerol y sorbitol.

24. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer componente comprende un soporte de hidrogel seco formado de un 10% en peso de poli (ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) y/o una sal o sales del mismo, que lleva enzima, y el segundo componente comprende un soporte de hidrogel hidratado que comprende un 20% en peso de poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) y/o una sal o sales del mismo.

25. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer y/o segundo componente incluye uno o más materiales humectantes.

26. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluyen una cubierta o capa externa para adherir el apósito a la piel de un ser humano o sujeto animal.

27. Apósito según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer y segundo componentes están sellados por separado en envases respectivos antes de su uso.