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Die
Erfindung betrifft elektrochemische Streifen und Systeme, welche
gebildet sind, den Effekt von interferierenden Verbindungen bei
Messungen zu verringern, welche mittels solcher analytischen Meßsysteme gemacht
sind, insbesondere einen verbesserten elektrochemischen Streifen
zum Verringern der Effekte von direkten Interferenzströmen in einem
Glukoseüberwachungssystem,
wobei der elektrochemische Streifen in unbeschichteten Bereichen
Elektroden aufweist.
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Hintergrund
der Erfindung
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In
vielen Fällen
weist ein elektrochemisches Glukosemeßsystem einen erhöhten Oxidationsstrom
auf aufgrund der Oxidation von interferierenden Verbindungen, welche üblicherweise
in physiologischen Fluiden gefunden werden, wie zum Beispiel Acetaminophen,
Ascorbinsäure,
Bilirobin, Dopamin, Gentisinsäure,
Glutathione, Levodopa, Methyldopa, Tholasimid, Tolbutamid und Harnsäure. Die
Genauigkeit von Glukosemeßgeräten kann
deshalb verbessert werden, indem der Anteil des Oxidationsstroms,
der durch interferierende Verbindungen erzeugt wird, verringert
oder beseitigt wird. Idealerweise sollte es keinen Oxidationsstrom
geben, welcher von irgendeinem der interferierenden Verbindungen
erzeugt wird, so daß der
gesamte Oxidationsstrom nur von der Glukosekonzentration abhängt.
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Es
ist deshalb wünschenswert,
die Genauigkeit von elektrochemischen Sensoren in der Anwesenheit von
potentiell interferierenden Komponenten wie zum Beispiel Ascorbat,
Urat und Acetaminophen, welche üblicherweise
in physiologischen Fluiden gefunden werden, zu verbessern. Beispiele
für Analyten
für solche
elektrochemischen Sensoren können
Glukose, Laktate und Fructosamine umfassen. Obwohl Glukose als der Hauptanalyt
beschrieben wird, ist es für
den Fachmann offensichtlich, daß die
nachfolgend beschriebene Erfindung auch mit anderen Analyten verwendet
werden kann.
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Oxidationsströme können auf
unterschiedliche Weise erzeugt werden. Vorzugsweise resultieren
gewünschte
Oxidationsströme
von der Interaktion des Redoxmittlers mit dem gewählten Analyten
(beispielsweise Glukose), während
unerwünschte
Oxidationsströme
im wesentlichen von interferierenden Verbindungen erzeugt sind,
welche an der Elektrodenoberfläche und
mittels Interaktion mit dem Redoxmittler oxidiert sind. Zum Beispiel
sind einige interferierende Verbindungen (beispielsweise Acetominophen)
an der Elektrodenoberfläche
oxidiert. Andere interferierende Verbindungen (zum Beispiel Ascorbinsäure) sind
mittels chemischer Reaktion mit dem Redoxmittler oxidiert. Die Oxidation
der interferierenden Verbindung in einem Glukosemeßsystem
hat zur Folge, daß der
gemessene Oxidationsstrom abhängig
von der Konzentration sowohl von Glukose als auch von irgendeiner
interferierender Verbindungen ist. Deshalb wird die Messung der
Glukosekonzentration in den Situationen, in welchen die Konzentration
von interferierenden Verbindungen genauso effizient wie Glukose
oxidiert und in denen die Konzentration der Interferierenden hoch
ist relativ zu der Glukosekonzentration, verbessert, indem der Anteil
der interferierenden Verbindungen zu dem gesamten Oxidationsstrom
verringert oder beseitigt wird.
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Eine
bekannte Möglichkeit,
welche verwendet werden kann, um die Effekte von interferierenden
Verbindungen zu verringern, ist die Verwendung einer negativ geladenen
Membrane, um die Arbeitselektrode zu bedecken. Zum Beispiel kann
ein Sulfonat Fluoropolymer wie zum Beispiel NAFIONTM verwendet
werden, um sämtliche
negativ geladene Chemikalien abzustoßen. Im allgemeinen haben die
meisten interferierenden Verbindungen wie zum Beispiel Ascorbat
und Urat eine negative Ladung, so daß die negativ geladene Membrane verhindert,
daß die
negativ geladenen interferierenden Verbindungen die Elektrodenoberfläche erreichen
und an der Oberfläche
oxidiert werden. Trotzdem ist diese Technik nicht immer erfolgreich,
weil einige interferierende Verbindungen wie zum Beispiel Acetaminophen
im Netto keine negative Ladungen aufweisen, und somit können sie
durch die negativ geladene Membrane passieren. Noch würde diese
Technik nicht den Oxidationsstrom verringern, welcher von der Interaktion
von interferierenden Verbindungen mit einigen Redoxmittlern resultiert.
Die Verwendung einer negativ geladenen Membrane an der Arbeitselektrode
kann auch verhindern, daß einige
normalerweise verwendete Redoxmittler wie zum Beispiel Ferricyanide,
durch die negativ geladene Membrane passieren, um mit der Elektrode
Elektronen auszutauschen.
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Eine
andere bekannte Möglichkeit,
die verwendet werden kann, um die Effekte von interferierenden Verbindungen
zu verringern, ist die Verwendung einer größenselektiven Membrane auf
der Arbeitselektrode. Zum Beispiel kann eine 100 Dalton Ausscheidungsmembrane
wie zum Beispiel Celluloseacetat verwendet werden, um die Arbeitselektrode
zu bedecken, um alle Chemikalien mit einem Molekulargewicht größer als
100 Daltons auszuschließen.
Im allgemeinen weisen die meisten interferierenden Verbindungen
ein Molekulargewicht auf, welches größer als 100 Daltons ist, und
somit sind sie davon ausgeschlossen, an der Elektrodenoberfläche oxidiert
zu werden. Allerdings werden die Teststreifen durch die selektiven
Membranen typischerweise komplizierter in der Herstellung und die
Testzeit erhöht
sich, weil die oxidierte Glukose durch die selektive Membrane diffundieren
muß, um
zur Elektrode zu gelangen.
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Eine
andere Möglichkeit,
die verwendet werden kann, um die Effekte von interferierenden Verbindungen
zu verringern, ist die Verwendung eines Redoxmittlers mit einem
niedrigen Redoxpotential, zum Beispiel zwischen ungefähr –300mV und
+100mV (gemessen relativ zu einer gesättigten Kalomelelektrode).
Weil der Redoxmittler ein niedriges Redoxpotential aufweist, kann
die Spannung, welche an die Arbeitselektrode angelegt wird, auch
relativ niedrig sein, was in Folge die Rate verringert, bei der
interferierende Verbindungen durch die Arbeitselektrode oxidiert
werden. Beispiele für
Redoxmittler mit einem relativ niedrigen Redoxpotential umfassen
Osmium-Bipyridyl-Komplexe, Ferrocenderivate und Quinonederivate.
Ein Nachteil dieser Möglichkeit ist,
daß Redoxmittler
mit einem relativ niedrigen Potential oftmals schwierig zu synthetisieren
und instabil sind und eine niedrige Wasserlöslichkeit aufweisen.
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Eine
andere bekannte Möglichkeit,
die verwendet werden kann, um die Effekte von interferierenden Verbindungen
zu verringern, ist die Verwendung einer Dummyelektrode, welche mit
einem Redoxmittler beschichtet ist. In einigen Fällen kann die Dummyelektrode
auch mit einem inerten Protein oder deaktivierten Redoxenzym beschichtet
sein. Das Ziel der Dummyelektrode ist es, die interferierende Verbindung
an der Elektrodenoberfläche
zu oxidieren und/oder den Redoxmittler, der durch die interferierende
Verbindung reduziert ist, zu oxidieren. Bei dieser Möglichkeit
wird der Strom, welcher an der Dummyelektrode gemessen wird, von dem
gesamten oxidierenden Strom, welcher an der Arbeitselektrode gemessen
wird, abgezogen, um den Interferenzeffekt zu entfernen. Ein Nachteil
dieser Möglichkeit
ist, daß sie
verlangt, daß der
Teststreifen eine zusätzliche
Elektrode und eine elektrische Verbindung (beispielsweise die Dummyelektrode)
umfaßt,
welche nicht dazu verwendet werden kann, Glukose zu messen. Die
Einbeziehung der Dummyelektrode ist eine ineffiziente Verwendung
einer Elektrode in einem Glukosemeßsystem. Siehe zum Beispiel
US 6,540,891 . Andere Beispiele
von Teststreifen mit zwei unterschiedlichen Arbeitselektroden finden
sich in
US 6,258,229 und
US 6,287,451 .
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
Erfindung bezieht sich auf einen elektrochemischen Sensor, welcher
die Interferenzeffekte verringert. Ein erfindungsgemäßer elektrochemischer
Sensor umfaßt
ein Substrat, wenigstens eine erste und wenigstens eine zweite Arbeitselektrode
sowie eine Referenzelektrode. In einer erfindungsgemäßen Ausführung des
elektrochemischen Sensors ist eine Reagenzschicht an den Elektroden
angeordnet, so daß sie
die erste Arbeitselektrode komplett bedeckt und die zweite Arbeitselektrode
nur teilweise bedeckt. In einem erfindungsgemäßen Verfahren wird der Oxidationsstrom,
welcher an dem Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode erzeugt wird,
welcher nicht mittels der Reagenzschicht bedeckt ist, verwendet,
um die Effekte von interferierenden Substanzen bei den Glukosemessungen
zu korrigieren.
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In
einer erfindungsgemäßen Ausführungsform
umfaßt
der elektrochemische Glukoseteststreifen eine erste und eine zweite
Arbeitselektrode, wobei die erste Arbeitselektrode komplett mit
einer Reagenzschicht bedeckt bzw. beschichtet ist und die zweite
Arbeitselektrode nur teilweise mit der Reagenzschicht bedeckt bzw. beschichtet
ist. Somit umfaßt
die zweite Arbeitselektrode einen reagenzbeschichteten Bereich und
einen unbeschichteten Bereich. Die Reagenzschicht kann zum Beispiel
ein Redoxenzym umfassen, beispielsweise Glukoseoxydase, und einen
Redoxmittler, beispielsweise Ferricyanid. Die erste Arbeitselektrode
weist eine Superposition von zwei Oxidationsstromquellen auf, eine
von Glukose und eine zweite von Interferierenden. In ähnlicher
Weise weist die zweite Arbeitselektrode eine Superposition von drei
Oxidationsstromquellen auf, eine von Glukose eine von Interferierenden
an dem reagenzbeschichteten Abschnitt und eine von Interferierenden
an dem unbeschichteten Abschnitt. Der unbeschichtete Abschnitt der
zweiten Arbeitselektrode wird nur Interferierende und nicht Glukose
oxidieren, weil es keinen Reagenz in diesem Bereich gibt. Der Oxidationsstrom,
welcher an dem unbeschichteten Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode
gemessen wird, kann dann verwendet werden, den gesamten Interferenzoxidationsstrom
zu bestimmen und einen korrigierten Oxidationsstrom zu berechnen,
welcher die Interferenzeffekte entfernt.
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In
einer anderen Streifenausführung
umfaßt
der elektrochemische Glukoseteststreifen eine erste und eine zweite
Arbeitselektrode, wobei die erste und zweite Arbeitselektrode nur
teilweise mit der Reagenzschicht bedeckt sind. Somit weisen in dieser
Ausführungsform
die erste und die zweite Arbeitselektrode einen reagenzbeschichteten
Abschnitt und einen nicht beschichteten Abschnitt auf. Der erste
unbedeckte Bereich der ersten Arbeitselektrode und der zweite unbedeckte
Bereich der zweiten Arbeitselektrode sind unterschiedlich. Der Oxidati onsstrom,
welcher an dem unbeschichteten Abschnitt der ersten und der zweiten
Arbeitselektrode gemessen wird, wird verwendet, um den Interferenzoxidationsstrom
für den
unbeschichteten Abschnitt zu bestimmen und einen korrigierten Glukosestrom
zu berechnen.
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Beschreibung
von bevorzugten Ausführungsbeispielen
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Die
Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme
auf Figuren einer Zeichnung näher
erläutert.
Hierbei zeigen:
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1 eine
perspektivische Explosionsansicht von einem Teststreifen nach einem
Ausführungsbeispiel
der Erfindung;
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2 eine
vereinfachte ebene Ansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens
nach dem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, welcher in 1 dargestellt
ist, mit einer Leitungsschicht und einer Isolationsschicht;
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3 eine
vereinfachte ebene Ansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens
nach dem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, welcher in 1 dargestellt
ist, wobei die Position einer Reagenzschicht mit der Leitungsschicht
und der Isolationsschicht dargestellt ist;
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4 eine
perspektivische Explosionsansicht von einem Teststreifen nach einem
weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung;
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5 eine
vereinfachte ebene Ansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens
nach dem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, welcher in 4 dargestellt
ist, mit einer Leitungsschicht und einer Isolationsschicht;
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6 eine
vereinfachte ebene Ansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens
nach dem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, welcher in 4 dargestellt
ist, wobei eine Reagenzschicht mit der Leitungsschicht und der Isolationsschicht
dargestellt ist;
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7 eine
vereinfachte ebene Ansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens
nach dem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, welcher in 4 dargestellt
ist, wobei eine Reagenzschicht mit der Leitungsschicht dargestellt
ist;
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8 eine
vereinfachte ebene Ansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens
nach einem anderen Ausführungsbeispiel
der Erfindung, wobei eine Reagenzschicht mit der Leitungsschicht
dargestellt ist, welche hilft, einen IR-Tropfeneffekt zu verringern;
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9 eine
vereinfachte ebene Ansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens
nach einem anderen Ausführungsbeispiel
der Erfindung, wobei eine Reagenzschicht mit der Leitungsschicht
und der Isolationsschicht dargestellt ist, so daß es zwei Arbeitselektroden
mit einem unbeschichteten Abschnitt gibt;
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10 eine
vereinfachte ebene Ansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens
nach einem weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung, wobei eine Reagenzschicht mit der Leitungsschicht
und der Isolationsschicht dargestellt ist, so daß es zwei Arbeitselektroden
mit einem unbeschichteten Abschnitt gibt;
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11 einen
Graphen, welcher den Strom an einer ersten Arbeitselektrode eines
Streifens darstellt, welcher in Übereinstimmung
mit der Erfindung gebildet ist, mit 70mg/dL Glukoseproben im Blut,
welchen unterschiedliche Mengen von Harnsäure zugesetzt wurden;
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12 einen
Graphen, welcher den Strom an einer ersten Arbeitselektrode eines
Streifens darstellt, welcher in Übereinstimmung
mit der Erfindung gebildet ist mit 240mg/dL Glukoseproben im Blut,
welchen unterschiedliche Mengen von Harnsäure zugesetzt wurden;
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13 eine
perspektivische Explosionsansicht von einem Teststreifen, welcher
eine integrierte Schneidspitze aufweist; und
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14 ein
vereinfachtes Schema, welches ein Meßgerät zeigt, welches einen Teststreifen
berührt,
der einen ersten Kontakt, einen zweiten Kontakt und einen Referenzkontakt
umfaßt,
welche an einem Substrat angeordnet sind.
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Die
Erfindung betrifft einen Teststreifen und ein Verfahren zum Verbessern
der Selektivität
eines elektrochemischen Glukosemeßsystems.
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1 ist
eine perspektivische Explosionsansicht von einem Teststreifen nach
einem ersten Ausführungsbeispiel
der Erfindung. In dem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, welche in 1 dargestellt ist, umfaßt ein elektrochemischer
Teststreifen 62, welcher für die Messung von Glukosekonzentrationen
in Körperfluiden, beispielsweise
Blut oder interstitiale Fluide, verwendet werden kann, eine erste
Arbeitselektrode 10 und eine zweite Arbeitselektrode 12,
wobei die erste Arbeitselektrode 10 komplett mit einer
Reagenzschicht 22 bedeckt bzw. beschichtet ist und die
zweite Arbeitselektrode 12 nur teilweise mit der Reagenzschicht 22 bedeckt
ist. Somit umfaßt
die zweite Arbeitselektrode einen reagenzbeschichteten Abschnitt
und einen unbeschichteten Abschnitt. Die Reagenzschicht 22 kann
zum Beispiel ein Redoxenzym, beispielsweise Glukoseoxedase, und einen
Redoxmittler, beispielsweise Ferricyanid, umfas sen. Weil Ferricyanid
ein Redoxpotential von ungefähr 400mV
zu einer Carbonelektrode aufweist (gemessen im Verhältnis zu
einer gesättigten
Calomelelektrode), kann die Einführung
eines Körperfluids,
beispielsweise Blut, eine beträchtliche
Oxidation von Interferierenden mittels des Redoxmittlers und/oder
der Arbeitselektrode erzeugen, welche einen beträchtlichen unerwünschten
Oxidationsstrom erzeugt. Somit ist der Oxidationsstrom, welcher
an der ersten Arbeitselektrode 10 gemessen wird, eine Superposition
von Oxidationsstromquellen: einem ersten erwünschten Oxidationsstrom, welcher
mittels der Oxidation von Glukose erzeugt wird, und einem zweiten
unerwünschten
Oxidationsstrom, welcher mittels der Interferierenden erzeugt wird.
Der Oxidationsstrom, welcher an der zweiten Arbeitselektrode 12 gemessen
wird, wird auch eine Superposition von Oxidationsstromquellen sein:
einem ersten erwünschten Oxidationsstrom,
welcher mittels der Oxidation von Glukose erzeugt wird, einem zweiten
unerwünschten
Oxidationsstrom, welcher mittels der Interferierenden an dem bedeckten
Abschnitt der Arbeitselektrode 12 erzeugt wird, und einem
dritten Oxidationsstrom, welcher mittels der Interferierenden an
dem unbedeckten bzw. unbeschichteten Abschnitt der Arbeitselektrode 12 erzeugt
wird. Der unbeschichtete bzw. unbedeckte Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode 12 wird
nur Interferierende oxidieren und nicht Glukose oxidieren, weil
es keinen Reagenz an dem unbeschichteten Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode 12 gibt.
Weil der Oxidationsstrom, welcher an dem unbeschichteten Abschnitt
der zweiten Arbeitselektrode 12 gemessen wird, nicht von Glukose
abhängt
und die Fläche
des unbeschichteten Abschnitts der zweiten Arbeitselektrode 12 bekannt
ist, ist es möglich,
den Interferenzoxidationsstrom für
den unbeschichteten Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode 12 zu
berechnen. Daraus folgt, daß es
möglich
ist, einen korrigierten Glukosestrom zu berechnen, welcher die Interferenzeffekte
der interferierenden Verbindungen, welche an der Elektrode oxidiert
werden, berücksichtigt, indem
der Interferenzoxidationsstrom für
den unbeschichteten Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode 12 berechnet
wird und die Fläche
der ersten Arbeitselektrode 10 und die Fläche des
beschichteten Abschnitts der zweiten Arbeitselektrode 12 bekannt
ist.
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1 ist
eine perspektivische Explosionsansicht des Teststreifens 62 nach
dem ersten Ausführungsbeispiel
der Erfindung. Der Teststreifen 62, wie in 1 dargestellt,
kann durch eine Folge von 6 aufeinander folgenden 6 Druckschritten
hergestellt werden, wodurch 6 Materialschichten auf ein Substrat 50 aufgetragen werden.
Die 6 Schichten können
zum Beispiel mittels Siebdruck auf das Substrat 50 aufgetragen
werden. In einer Ausführungsform
der Erfindung umfassen die 6 Schichten eine Leitungsschicht 64,
eine Isolationsschicht 16, eine Rea genzschicht 22,
eine Klebeschicht 66, eine hydrophile Schicht 68 und
eine obere Schicht 40. Die Leitungsschicht 64 kann
zusätzlich
die erste Arbeitselektrode 10, die zweite Arbeitselektrode 12,
eine Referenzelektrode 14, einen ersten Kontakt 11,
einen zweiten Kontakt 13, einen Referenzkontakt 15 und
eine Streifendetektionsschiene 17 umfassen. Die Isolationsschicht 16 kann
zusätzlich
eine Aussparung 18 umfassen. Die Klebeschicht 66 kann
zusätzlich
eine erste Klebefläche 24,
eine zweite Klebefläche 26 und
eine dritte Klebefläche 28 umfassen.
Die hydrophile Schicht 68 kann zusätzlich einen ersten hydrophilen
Film 32 und einen zweiten hydrophilen Film 34 umfassen.
Die obere Schicht 40 kann zusätzlich einen freien Abschnitt 36 und einen
opaken Abschnitt 38 umfassen. Der Teststreifen 62 umfaßt eine
erste Seite 54 und eine zweite Seite 56, eine
distale Elektrodenseite 58 und eine proximale Elektrodenseite 60,
wie in 1 dargestellt. Die folgenden Abschnitte beschreiben
detaillierter die entsprechenden Schichten des Teststreifens 62.
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In
einer Ausführungsform
der Erfindung ist das Substrat 50 ein elektrisch isolierendes
Material, beispielsweise Plastik, Glas, Keramik oder ähnlichem.
In einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung kann das Substrat 50 ein Plastik sein, beispielsweise
Nylon, Polycarbonat, Polyimide, Polyvinylchloride, Polyethylene,
Polypropylene, PETG oder Polyester. Vorzugsweise kann das Polyester
beispielsweise Menilex® ST328 sein, welches von
DuPont Teijin Films hergestellt wird. Das Substrat 50 kann
auch eine Acrylbeschichtung umfassen, welche auf eine oder beide
Seiten aufgetragen wird, um die Tintenadhesion zu verbessern.
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Die
erste Schicht, welche auf das Substrat 50 abgeschieden
ist, ist die Leitungsschicht 64, welche die erste Arbeitselektrode 10,
die zweite Arbeitselektrode 12, die Referenzelektrode 14 und
die Streifendetektionsschiene 17 umfaßt. Gemäß der Erfindung kann ein Siebraster
mit einem Emulsionsmuster verwendet werden, um ein Material, beispielsweise
eine leitfähige
Kohletinte in einer definierten Geometrie, wie in 1 dargestellt,
abzuscheiden. Die Referenzelektrode 14 kann auch eine Gegenelektrode,
eine Referenz/Gegenelektrode oder eine Quasi-Referenzelektrode sein.
Die Leitungsschicht 64 kann auf das Substrat 50 abgeschieden werden
mittels Verwendung von Siebdruck, Tiefdruck, Sputtern, Verdampfung,
stromlose Galvanisation, Tintendüsen,
Sublimation, chemische Gasphasenabscheidung und ähnlichem. Geeignete Materialien,
welche für die
Leitungsschicht 64 verwendet werden können, sind Au, Pd, Ir, Pt,
Rh, rostfreier Stahl, dotiertes Tinoxid, Kohle und ähnlichem.
In einer Ausführungsform
der Erfindung weist die Kohletintenschicht eine Höhe zwischen
1 und 100 Mikrons, bevorzugterweise zwischen 5 und 25 Mikrons und
noch bevorzugterweise von ungefähr
13 Mikrons auf. Die Höhe
der Leitungsschicht kann in Abhängigkeit
von dem gewünschten
Wi derstand der Leitungsschicht und der Leitfähigkeit von dem Material variieren,
welches zum Drucken der Leitungsschicht verwendet wird.
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Der
erste Kontakt 11, der zweite Kontakt 13 und der
Referenzkontakt 15 können
zum elektrischen Koppeln mit einem Meßgerät verwendet werden. Das erlaubt
dem Meßgerät mit der
ersten Arbeitselektrode 10, der zweiten Arbeitselektrode 12 und
der Referenzelektrode 14 über respektive den ersten Kontakt 11,
den zweiten Kontakt 13 und den Referenzkontakt 15 elektrisch
zu kommunizieren.
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Die
zweite Schicht, welche auf das Substrat 50 abgeschieden
wird, ist die Isolationsschicht 16. Die Isolationsschicht 16 ist
auf wenigstens einem Abschnitt der Leitungsschicht 64 abgeschieden,
wie in 1 dargestellt. 2 ist eine
vereinfachte Ebenenansicht von einem distalen Abschnitt eines Teststreifens 62,
welche die Position der ersten Arbeitselektrode 10, der
zweiten Arbeitselektrode 12 und der Referenzelektrode 14 im Bezug
zu der Isolationsschicht 16 hervorhebt. Die Isolationsschicht 16 umfaßt zusätzlich eine
Aussparung 18, welche eine T-förmige
Struktur aufweisen kann, wie in 1 und 2 dargestellt.
Die Aussparung 18 legt einen Abschnitt der ersten Arbeitselektrode 10,
der zweiten Arbeitselektrode 12 und der Referenzelektrode 14 frei,
welcher mit einer Flüssigkeit
benetzt werden kann. Die Aussparung 18 umfaßt zusätzlich eine
distale Aussparungsbreite W1, eine proximale Aussparungsbreite W2,
eine distale Aussparungslänge
L4 und eine proximale Aussparungslänge L5. Die distale Aussparungsbreite
W1 entspricht der Breite der ersten Arbeitselektrode 10 und
der Referenzelektrode 14, wie in 2 dargestellt.
Die distale Aussparungslänge
L4 entspricht einer Länge,
welche größer ist
als die erste Arbeitselektrode 10 und die Referenzelektrode 14 zusammen.
Die proximale Aussparungsbreite W2 und die proximale Aussparungslänge L5 bilden
einen rechteckigen Abschnitt, welcher die Breite und die Länge der
zweiten Arbeitselektrode 12 frei legt. In Übereinstimmung
mit der Erfindung umfassen die distale Aussparungsbreite W1, die
proximale Aussparungsbreite W2, die distale Aussparungslänge L4 und
die proximale Aussparungslänge
L5 eine respektive Abmessung von ungefähr 0,7, 1,9, 3,2 und 0,43mm.
In einer Ausführungsform
der Erfindung können
die erste Arbeitselektrode 10, die Referenzelektrode 14 und
die zweite Arbeitselektrode 12 eine respektive Länge von
L1, L2 und L3 aufweisen, welche ungefähr 0,8, 1,6 und 0,4mm sein
können.
In Übereinstimmung
mit der Erfindung ist ein Elektrodenabstand S1 ein Abstand zwischen
der ersten Arbeitselektrode 10 und der Referenzelektrode 14 und
zwischen der Referenzelektrode 14 und der zweiten Arbeitselektrode 12,
welcher ungefähr
0,4mm sein kann.
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Die
dritte Schicht, welche auf das Substrat 50 abgeschieden
wird, ist eine Reagenzschicht 22. Die Reagenzschicht 22 wird
auf wenigstens einem Abschnitt der Leitungsschicht 64 und
der Isolationsschicht 16 abgeschieden, wie in 1 dargestellt. 3 ist
eine vereinfachte Ebenenansicht von einem distalen Abschnitt eines
Teststreifens 62 nach der ersten Ausführungsform der Erfindung, welche
die Position der Reagenzschicht 22 in Bezug zu der ersten
Arbeitselektrode 10, der zweiten Arbeitselektrode 12,
der Referenzelektrode 14 und der Isolationsschicht 16 hervorhebt.
Die Reagenzschicht 22 kann in der Form eines Rechtecks
mit einer Reagenzbreite W3 und einer Reagenzlänge L6 gebildet sein, wie in 1 und 3 dargestellt.
In einer Ausführungsform
der Erfindung beträgt
die Reagenzbreite W3 ungefähr
1,3mm und die Reagenzlänge
L6 ungefähr
4,7mm. In einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung umfaßt
die Reagenzschicht 22 eine ausreichend breite Breite W3
und Länge
L6, so daß die
Reagenzschicht 22 die erste Arbeitselektrode 10 und
die Referenzelektrode 14 komplett bedeckt. Trotzdem umfaßt die Reagenzschicht 22 eine
ungefähr
angepaßte
Breite W3 und Länge
L6, so daß die
zweite Arbeitselektrode nicht komplett bedeckt ist mit der Reagenzschicht 22.
In solch einem Fall umfaßt
die zweite Arbeitselektrode 12 einen beschichteten Abschnitt 12c und
einen unbeschichteten Abschnitt 12u, wie in 3 dargestellt.
Der unbeschichtete Abschnitt 12u kann in der Form von zwei
Rechtecken gebildet sein, wobei der unbeschichtete Abschnitt 12u eine
Flügelbreite
W4 und eine Länge, welche
der zweiten Arbeitselektrodenlänge
L3 entspricht, aufweist. Als ein nicht-limitierendes Beispiel kann
die Flügelbreite
W4 ungefähr
0,3mm betragen. In einer Ausführungsform
der Erfindung umfaßt
die Reagenzschicht 22 ein Redoxenzym, beispielsweise Glukoseoxydase
oder PQQ-Glukose Dehydrogenase (wobei PQQ ein Akronym für Pyrolo-Quinolin-Quinone
ist) und einen Redoxmittler, beispielsweise Ferricyanid.
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Die
vierte Schicht, welche auf das Substrat 50 abgeschieden
wird, ist eine Klebeschicht 66, welche eine erste Klebefläche 24,
eine zweite Klebefläche 26 und
eine dritte Klebefläche 28 umfaßt. Die
erste Klebefläche 24 und
die zweite Klebefläche 26 bilden
die Wände
einer Proben aufnehmenden Kammer. In einer Ausführungsform der Erfindung können die
erste Klebefläche 24 und
die zweite Klebefläche 26 so
auf dem Substrat 50 angeordnet werden, daß keine
von den Klebeflächen
die Reagenzschicht 22 berührt. In anderen Ausführungsform
der Erfindung, bei denen das Streifenvolumen verringert werden muß, können die
erste Klebefläche 24 und/oder
die zweite Klebefläche 26 so
auf dem Substrat 50 angeordnet werden, daß es eine Überlappung
mit der Reagenzschicht 22 gibt. In einer Ausführungsform
der Erfindung, weist die Klebeschicht 26 eine Höhe von ungefähr 70 bis
110 Mikrons auf. Die Klebe schicht 66 kann einen doppelseitigen
drucksensitiven Klebstoff, eine UV-gehärteten Klebstoff, einen wärmeaktivierten
Klebstoff, einen wärmehärtenden
Kunststoff oder andere Klebstoffe, welche dem Fachmann bekannt sind,
umfassen. Als ein nicht-limitierendes Beispiel kann die Klebeschicht 66 mittels
Siebdruck eines drucksensitiven Klebstoffs gebildet sein, beispielsweise ein
wasserbasiertes Acrylic Copolymer drucksensitiver Klebstoff, welcher
kommerziell von Tape Specialties LTD in Tring, Herts, United Kingdom
(part#A6435) erhältlich
ist.
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Die
fünfte
Schicht, welche auf das Substrat 50 abgeschieden wird,
ist eine hydrophile Schicht 68, welche einen ersten hydrophilen
Film 32 und einen zweiten hydrophilen Film 34 umfaßt, wie
in 1 dargestellt. Die hydrophile Schicht 68 bildet
das „Dach" der Proben aufnehmenden
Kammer. Die „Seitenwände" und der „Boden" der Proben aufnehmenden
Kammer sind mittels eines Abschnittes der Klebeschicht 66 und
des Substrats 50 gebildet. Als ein richtlimitierendes Beispiel
kann die hydrophile Schicht 68 einen optisch transparenten
Polyester mit einer hydrophilen Antibeschlags-Beschichtung umfassen,
wie beispielsweise solcher kommerziell erhältlich von 3M. Die hydrophile
Natur der Beschichtung wird in dem Design des Streifens 62 verwendet,
weil es das Füllen
einer Flüssigkeit
in die Proben aufnehmende Kammer vereinfacht.
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Die
sechste und letzte Schicht, welche auf das Substrat 50 abgeschieden
wird, ist eine obere Schicht 40, welche einen freien Abschnitt 36 und
einen opaken Abschnitt 38 umfaßt, wie in 1 dargestellt.
In Übereinstimmung
mit der Erfindung umfaßt
die obere Schicht 4C einen Polyester, welcher an einer
Seite mit einem drucksensitiven Klebstoff beschichtet ist. Die obere
Schicht 40 umfaßt
einen opaken Abschnitt 38, welche dem Nutzer hilft, ein
hohes Maß an
Kontrast zu beobachten, wenn sich Blut unterhalb des freien Abschnittes 36 befindet.
Das erlaubt den Benutzer eine visuelle Bestätigung, daß die Proben aufnehmende Kammer
ausreichend gefüllt
ist. Nachdem der Streifen 62 vollständig laminiert ist, wird er
entlang der Schnittlinie A-A' geschnitten,
wodurch eine Probeneinlassöffnung 52 gebildet
wird, wie in 3 dargestellt.
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Die
erste Teststreifenausführung,
wie in 1 bis 3 dargestellt, kann einen mögliche Nachteil
dadurch umfassen, daß die
Reagenzschicht 22 sich in einer flüssigen Probe auflösen kann
und sich ein Abschnitt der aufgelösten Reagenzschicht über den
unbeschichteten Abschnitt 12u der zweiten Arbeitselektrode
bewegen kann. Wenn solch ein Fall auftritt, würde der unbeschichtete Abschnitt 12u auch
einen Oxidationsstrom messen, welcher auch proportional zu der Glukosekonzentration
ist. Das würde
die Möglichkeit
verringern, einen mathematischen Algorithmus zum Entfernen des Effekts
von Oxidationen von Interferierenden zu verwenden. In einer alternativen
Ausführungsform
der Erfindung ist die Reagenzschicht 22 so gebildet, daß sie sich in
einer Art und Weise auflöst,
so daß sie
nicht zu dem unbeschichteten Abschnitt 12u migriert. Beispielsweise kann
die Reagenzschicht 22 chemisch gebunden zu der ersten Arbeitselektrode 10,
der zweiten Arbeitselektrode 12 und der Referenzelektrode 14 sein
oder kann einen verdickenden Wirkstoff umfassen, welcher die Migration
der aufgelösten
Reagenzschicht 22 minimiert.
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In
einem weiterem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, wie in 4 illustriert, verringert und
unter gewissen Umständen
minimiert, das in 4 illustrierte Ausführungsbeispiel,
die Migration von aufgelösten
Reagenzien zu einem unbeschichteten Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode.
In dieser Ausführungsform
weist die zweite Arbeitselektrode 102 eine C-geformte Geometrie
auf, wobei zwei diskrete Abschnitte der zweiten Arbeitselektrode 102 frei
gelegt sind mittels einer Aussparung 108, wie in 4 dargestellt.
In Übereinstimmung
mit der Erfindung ist die Reagenzschicht 110 nur auf einen
Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode 102 abgeschieden,
um einen unbeschichteten Abschnitt 102u und einen beschichteten
Abschnitt 102c zu bilden, wie in 6 dargestellt.
Der unbeschichtete Abschnitt 102u ist benachbart zu der
Probeneinlaßöffnung 52.
Der beschichtete Abschnitt 102c ist benachbart zu einer
ersten Arbeitselektrode 100. Wenn eine Flüssigkeit
zu der Probeneinlaßöffnung 52 eines
zusammengesetzten Teststreifens 162 appliziert wird, wird
die Flüssigkeit
von der Probeneinlaßöffnung 52 zu
dem beschichteten Abschnitt 102c fließen, bis alle Elektroden mit
der Flüssigkeit
bedeckt sind. Mittels Positionierung des unbeschichteten Abschnitts 102u stromaufwärts des
Flüssigkeitsflusses
wird fast vollständig
verhindert, daß die
Reagenzschicht 110 sich auflöst und zu dem unbeschichteten Abschnitt 102u migriert.
Das macht es möglich,
daß der
mathematische Algorithmus auf eine genaue Art und Weise die Effekte
von Interferierenden aus dem gemessenen Oxidationsstrom entfernt.
-
4 ist
eine perspektivische Explosionsschicht von einem Teststreifen 162.
Der Teststreifen 162 wird in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt
wie der Teststreifen 62, außer daß es geometrische oder positionelle Änderungen
bei einer Leitungsschicht 164, einer Isolationsschicht 106 und
einer Reagenzschicht 110 gibt. Für das zweite Ausführungsbeispiel
der Erfindung, sind das Substrat 50, die Klebeschicht 66,
die hydrophile Schicht 68 und die obere Schicht 40 die
gleichen wie in der ersten Streifenausführungsform. Der Teststreifen 162 umfaßt eine
erste Seite 54 und eine zweite Seite 56, eine
distale Elektrodenseite 58 und eine pro ximale Elektrodenseite 60.
Es soll angemerkt werden, daß die
erste und die zweite Teststreifenausführungsform der Erfindung Elemente
umfassen kann, welche ähnliche
Strukturen aufweisen, welche mit den gleichen Elementnummern und
-namen bezeichnet werden. Wenn analoge Elemente zwischen den jeweiligen
Teststreifenausführungen
in ihrer Struktur unterschiedlich sind, umfassen die Elemente den
gleichen Namen, aber sind mit einer anderen Elementzahl beschriftet.
Die folgenden Abschnitte werden die jeweiligen Schichten des Teststreifens 162 detaillierter
beschreiben.
-
Für die Streifenausführungsform,
wie in 4 dargestellt, ist die erste Schicht, welche auf
das Substrat 50 abgeschieden wird, eine Leitungsschicht 164,
welche die erste Arbeitselektrode 100, die zweite Arbeitselektrode 102,
die Referenzelektrode 104, den ersten Kontakt 101,
den zweiten Kontakt 103, den Referenzkontakt 105 und
die Streifendetektionsschiene 17 umfaßt. In Übereinstimmung mit der Erfindung
kann ein Siebraster mit einem Emulsionsmuster verwendet werden,
ein Material abzuscheiden, beispielsweise eine leitfähige Kohlentinte,
in einer definierten Geometrie, wie in 4 dargestellt.
Der erste Kontakt 101, der zweite Kontakt 103 und
der Referenzkontakt 105 können verwendet werden, um elektrisch
mit einem Meßgerät anzukoppeln.
Das erlaubt dem Meßgerät elektrisch
mit der ersten Arbeitselektrode 100, der zweiten Arbeitselektrode 102 und
der Referenzelektrode 104 über respektive den ersten Kontakt 101,
den zweiten Kontakt 103 und den Referenzkontakt 105 zu
kommunizieren.
-
Die
zweite Schicht, welche auf das Substrat 50 in 4 abgeschieden
wird, ist eine Isolationsschicht 106. Die Isolationsschicht 106 wird
auf wenigstens einem Abschnitt der Leitungsschicht 164 abgeschieden, wie
in 4 gezeigt. 5 ist eine
vereinfachte Ebenenansicht von einem distalen Abschnitt des Teststreifens 162,
welche die Position der ersten Arbeitselektrode 100, der
zweiten Arbeitselektrode 102 und der Referenzelektrode 104 in
Bezug zu der Isolationsschicht 106 hervorhebt.
-
Die
dritte Schicht, welche auf das Substrat 50 in 4 abgeschieden
wird, ist eine Reagenzschicht 110, so daß die Reagenzschicht 110 auf
wenigstens einem Abschnitt der Leitungsschicht 164 und
der Isolationsschicht 106 abgeschieden wird, wie in 6 gezeigt. 6 ist
eine vereinfachte Ebenenansicht von einem distalen Abschnitt des
Teststreifens 162 nach der zweiten Ausführungsform der Erfindung, welche
die Position der Reagenzschicht 110 in Bezug zu der ersten
Arbeitselektrode 100, der zweiten Arbeitselektrode 102,
der Referenzelektrode 104 und der Isolationsschicht 106 hervorhebt.
Die Reagenzschicht 110 kann in einer Form eines Rechtecks
mit einer Reagenzbreite W13 und einer Reagenzlänge L16 gebildet sein. In einer
Ausführungsform
der Erfindung kann die Reagenzbreite W13 ungefähr 1,3mm und die Reagenzlänge L16
ungefähr 3,2mm
betragen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist
die Reagenzschicht 110 eine ausreichende Breite W13 und
ausreichende Länge
L16 auf, so daß die
Reagenzschicht 110 die erste Arbeitselektrode 110,
den beschichteten Abschnitt 102c und die Referenzelektrode 104 bedeckt,
aber nicht den unbeschichteten Abschnitt 102u bedeckt.
-
7 ist
eine vereinfachte Ebenenansicht von einem distalen Abschnitt eines
Teststreifens nach dem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, welche in 4 dargestellt ist, wobei eine
Reagenzschicht mit der Leitungsschicht dargestellt ist. Im Gegensatz
zu 6 zeigt 7 nicht
die Isolationsschicht 106. Das hilft die Leitungsbeziehung
zwischen dem unbeschichteten Abschnitt 102u und dem beschichteten
Abschnitt 102c, welcher unterhalb der opaken Beschaffenheit
von der Isolationsschicht 106 versteckt war, zu demonstrieren.
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Für die in 4 dargestellte
Streifenausführungsform
wird die Isolationsschicht 106 verwendet, um die Breite
der ersten Arbeitselektrode 100, der zweiten Arbeitselektrode 102 und
der Referenzelektrode 104 zu definieren. Die Isolationsschicht 106 umfaßt zusätzlich eine
Aussparung 108, welche eine T-förmige Struktur aufweisen kann,
wie in 4 bis 6 gezeigt. Die Aussparung 108 legt
einen Abschnitt der ersten Arbeitselektrode 100, der zweiten
Arbeitselektrode 102 und der Referenzelektrode 104 frei,
welche mit einer Flüssigkeit
benetzt werden kann. Die Aussparung 108 umfaßt zusätzlich eine
distale Aussparungsbreite W11, eine proximale Aussparungsbreite
W12, eine distale Aussparungslänge
L14 und eine proximale Aussparungslänge L15, wie in 5 und 6 dargestellt.
Die distale Aussparungsbreite W11 entspricht der Breite des unbeschichteten
Abschnitts 102u. Die distale Aussparungslänge L14
ist größer als
die Länge
des unbeschichteten Abschnitts 102u. Die proximale Aussparungsbreite
W12 und die proximale Aussparungslänge L15 bildet einen rechteckigen
Abschnitt, welcher ungefähr
die Breite und die Länge
der ersten Arbeitselektrode 100, der Referenzelektrode 104 und
des beschichteten Abschnitts 102c freilegt.
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In Übereinstimmung
mit der Erfindung weisen die distale Aussparungsbreite W11, die
proximale Aussparungsbreite W12, die distale Aussparungsbreites
L14 und die proximale Aussparungslänge L15 eine respektive Abmessung
von ungefähr
1,1, 0,7, 2,5 und 2,6mm auf.
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In
dem Ausführungsbeispiel
in der 4 weisen der unbeschichtete Abschnitt 102u,
die Referenzelektrode 104 die erste Arbeitselektrode 100 und
der beschichtete Abschnitt 102c eine respektive Länge L10, L12,
L11 und L13 auf, welche ungefähr
0,7, 0,7, 0,4 und 0,4mm betragen können. Ein Elektrodenabstand
S11 ist eine Distanz zwischen dem unbeschichteten Abschnitt 102u und
der Referenzelektrode 104, welche zwischen ungefähr 0,2 bis
0,75mm betragen kann, bevorzugterweise zwischen 0,6 bis 0,75mm.
Ein Elektrodenabstand S10 ist eine Distanz zwischen der Referenzelektrode 104 und
der ersten Arbeitselektrode 100 und zwischen dem beschichteten
Abschnitt 102c und der ersten Arbeitselektrode 100,
welcher ungefähr
0,2mm betragen kann. Es soll angemerkt sein, daß der Elektrodenabstand S11
größer als
S10 ist, um die Möglichkeit der
Reagenzauflösung
und -migration zu dem unbeschichteten Abschnitt 102u zu
verringern. Zusätzlich
ist der Elektrodenabstand S11 größer als
S10 um die Möglichkeit
zu verringern, daß die
Reagenzschicht 110 auf dem unbeschichteten Abschnitt 102u abgeschieden
wird aufgrund von Abweichungen in dem Druckprozeß. Die vierte bis sechste Schicht
werden sukzessive auf den Teststreifen 162 abgeschieden
in der gleichen Weise wie in der ersten Streifenausführungsform.
Die relative Position und Form der Klebeschicht 66, der
hydrophilen Schicht 68 und der oberen Schicht 40 sind
in 4 dargestellt.
-
In
dem Ausführungsbeispiel
der Erfindung, welche in 8 dargestellt ist, kann die
C-Form der zweiten Arbeitselektrode 102 teilweise geändert werden,
so daß die
Reihenfolge, in welcher die Flüssigkeit
die Elektroden benetzen würde,
wie folgt ist: der unbeschichtete Abschnitt 102u, die erste;
Arbeitselektrode 100, die Referenzelektrode 104 und
dann der beschichtete Abschnitt 102c. In dem geänderten
Format wären
die erste Arbeitselektrode 100 und der beschichtete Abschnitt 102c äquidistant
zu der Referenzelektrode 104, was von einer IR-Tropfenperspektive
wünschenswert
ist. In der zweiten Streifenausführung
(d. h. Teststreifen 162), wie in 7 dargestellt,
sind die Elektroden so angeordnet, daß die Reihenfolge, in welcher
die Flüssigkeit
die Elektroden benetzen würde,
wie folgt ist: der unbeschichtete Abschnitt 102u, die Referenzelektrode 104,
die erste Arbeitselektrode 100 und dann der beschichtete
Abschnitt 102c. Bei dem Teststreifen 162 ist der
beschichtete Abschnitt 102c weiter weg von der Referenzelektrode 104 als
die Distanz zwischen der ersten Arbeitselektrode 100 und
der Referenzelektrode 104.
-
Ein
Algorithmus kann deshalb verwendet werden, um einen korrigierten
Glukosestrom zu berechnen, welcher unabhängig von Interferenzen ist.
Nachdem eine Probe auf den Teststreifen dosiert wurde, wird ein konstantes
Potential an die erste und die zweite Arbeitselektrode angelegt
und ein Strom für
beide Elektroden gemessen. An der ersten Arbeitselektrode, wo der
Reagenz den gesamte Elektrodenbereich bedeckt, kann die folgende
Gleichung verwendet werden, um die Komponenten zu beschreiben, welche
zu dem Oxidationsstrom beitragen, WE1 = G + Icov (Gl. 1)wobei
WE1 die Stromdichte an der ersten Arbeitselektrode
ist, G die Stromdichte aufgrund von Glukose, welche unabhängig von
Interferenzen ist, und Icov die Stromdichte
ist aufgrund von Interferenzen an dem Abschnitt einer Arbeitselektrode,
welche mit dem Reagenz bedeckt ist.
-
An
der zweiten Arbeitselektrode, welche teilweise mit dem Reagenz bedeckt
ist, kann die folgende Gleichung verwendet werden, um die Komponenten
zu beschreiben, welche zu dem Oxidationsstrom beitragen, WE2 =
G + Icov + Iunc (Gl. 2)wobei
WE2 die Stromdichte an der zweiten Arbeitselektrode
ist und Iunc die Stromdichte aufgrund von
Interferenzen an dem Abschnitt einer Arbeitselektrode ist, welche
nicht mit dem Reagenz bedeckt ist. Alternative Ausführungsformen
der Erfindung können
unterschiedliche Bereiche für
den die erste und die zweite Arbeitselektrode beschichteten Reagenz
verwenden, aber dann müssen
die Gleichungen die unterschiedlichen unbeschichteten Flächen berücksichtigen.
-
Um
die Interferenzeffekte zu verringern, wird eine Gleichung formuliert,
weiche die Beziehung zwischen dem Interferierendenstrom an dem beschichteten
Abschnitt der zweiten Arbeitselektrode und dem unbeschichteten Abschnitt
der zweiten Arbeitselektrode beschreibt. Es wird geschätzt, daß die Oxidationsstromdichte
der Interferierenden, welche an dem beschichteten Abschnitt gemessen
wird, die gleiche ist wie die Stromdichte, welche an dem unbeschichteten
Abschnitt gemessen wird. Diese Beziehung wird zusätzlich mittels
der folgenden Gleichung beschrieben,
wobei
A
cov die Fläche der zweiten Arbeitselektrode
ist, welche mit dem Reagenz bedeckt ist, und A
unc die
Fläche
der zweiten Arbeitselektrode ist, welche nicht mit dem Reagenz bedeckt
ist.
-
Es
soll angemerkt werden, daß der
unbeschichtete Abschnitt 12u und der beschichtete Abschnitt 12c eine
jeweilige Fläche
Aunc und Acov aufweisen
können.
Der unbeschichtete Abschnitt kann Interferierende oxidieren, aber
nicht Glukose, weil der unbeschichtete Abschnitt 12u nicht
mit der Reagenzschicht 22 bedeckt ist. Im Gegensatz dazu
kann der beschichtete Abschnitt 12c Glukose und Interferierende
oxidieren. Weil es experimentell gefunden wurde, daß der unbeschichtete
Abschnitt 12u Interferierende in einer proportional zu
der Fläche
des beschichteten Abschnitts 12c Weise oxidieren kann,
ist es möglich,
die Proportion der Ströme
von Interferierenden, welche überall
an der zweiten Arbeitselektrode 12 gemessen werden, vorherzusagen.
Das erlaubt es, den gesamten Strom, welcher an der zweiten Arbeitselektrode 12 gemessen
wird, zu korrigieren mittels Subtraktion des Anteils des Stroms
der Interferierenden. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt das Verhältnis von
Aunc: Acov ungefähr zwischen
0,5:1 bis 5:1, bevorzugterweise beträgt es 3:1. Weitere Details,
welche den mathematischen Algorithmus für die Stromkorrektur beschreiben,
werden in einem späteren
Abschnitt beschrieben.
-
In
einer alternativen Ausführungsform
der Erfindung kann die Oxidationsstromdichte der Interferierenden,
welche an dem beschichteten Abschnitt gemessen wird, unterschiedlich
zu der Stromdichte sein, welche an dem unbeschichteten Abschnitt
gemessen wird. Das kann von einer mehr oder weniger effizienten
Oxidation von Interferierenden an dem beschichteten Abschnitt herrühren. In
einem Szenario kann die Anwesenheit von einem Redoxmittler die Oxidation
von Interferierenden relativ zu dem unbeschichteten Abschnitt vergrößern. In
einem anderen Szenario kann die Anwesenheit von Viskosität vergrößernden
Substanzen, wie beispielsweise Hydroxyethylcellulose die Oxidation
von Interferierenden relativ zu dem unbeschichteten Abschnitt verringern.
Abhängig
von den Komponenten, welche von der Reagenzschicht umfaßt sind,
die teilweise die zweite Arbeitselektrode beschichtet, ist es möglich, daß die Oxidationsstromdichte
von Interferierenden, welche an dem beschichteten Abschnitt gemessen
wird, mehr oder weniger als an dem unbeschichteten Abschnitt ist.
Dieses Verhalten kann phänmenologisch
modelliert werden mittels Umschreiben von Gleichung 3a zu der folgenden
Form, Icov =
f × Iunc (Gl.
3b) wobei f ein Korrekturfaktor
ist, welcher die Effekte von der Oxidationseffizienz der Interferierenden
des beschichteten zu dem unbeschichteten Abschnitt berücksichtigt.
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In
einer Ausführungsform
der Erfindung können
die Gleichungen 1, 2 und 3a manipuliert werden, um eine Gleichung
zu erhalten, welche eine korrigierte Glukosestromdichte ausgibt,
welche unabhängig
von Interferenzen ist. Es soll angemerkt werden, daß die drei
Gleichungen (Gleichung 1, 2 und 3a) gemeinsam drei Unbekannte aufweisen,
welche G, Icov und Iunc sind.
Gleichung 1 kann zu der folgenden Form umgeformt werden. G = WE1 – Icov (Gl.
4)
-
Dann
kann Icov von Gleichung 3a in Gleichung
4 ersetzt werden, um Gleichung 5 zu erhalten.
-
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Dann
können
die Gleichung 1 und die Gleichung 2 kombiniert werden, um Gleichung
6 zu erhalten. Iunc = WE2 – WE1 (Gl.
6)
-
Dann
kann Iunc aus der Gleichung 6 in die Gleichung
5 ersetzt werden, um die Gleichung 7a zu erhalten.
-
-
Die
Gleichung 7a gibt eine korrigierte Glukosestromdichte G aus, welche
die Interferenzeffekte entfernt, und wobei nur die Stromdichteausgabe
der ersten und der zweiten Arbeitselektrode benötigt werden und ein Verhältnis von
der beschichteten zu der unbedeckten Fläche der zweiten Arbeitselektrode.
In einer Ausführungsform
der Erfindung kann das Verhältnis
in ein Glukosemeßgerät programmiert
werden, beispielsweise in einem nur lesbaren Speicher. In einer
anderen Ausführungsform
der Erfindung kann das Verhältnis
über einen Kalibrationscodechip
in ein Meßgerät transferiert
werden, welcher die Unterschiede in A
cov oder
A
unc berücksichtigt,
die von der Herstellung herrühren.
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In
einer alternativen Ausführungsform
der Erfindung können
die Gleichungen 1, 2 und 3b verwendet werden, wenn die Oxidationsstromdichte
der Interferierenden für
den beschichteten Abschnitt unterschiedlich zu der Oxidationsstromdichte
der Interferierenden des unbeschichteten Abschnitts ist. In solch
einem Fall ist eine alternative Korrekturgleichung 7b wie folgt
abgeleitet. G = WE1 – {f × (WE2 – WE1)} (Gl.
7b)
-
In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung kann die korrigierte Glukosestromgleichung 7a oder 7b
von dem Meßgerät nur verwendet
werden, wenn eine bestimmte Schwelle überschritten ist. Beispielsweise wenn
WE2 ungefähr 10% oder größer als
WE1 ist, dann würde das Meßgerät die Gleichung 7a oder 7b
verwenden, um die Stromausgabe zu korrigieren. Trotzdem, wenn WE2 10% oder kleiner als WE1 ist,
würde das Meßgerät einfach
einen Mittelstromwert zwischen WE1 und WE2 nehmen, um die Genauigkeit und die Präzision der
Messung zu verbessern. Die Strategie, die Gleichung 7a oder 7b nur
in bestimmten Situationen zu verwenden, in denen es wahrscheinlich
ist, daß eine
signifikante Anzahl von Interferenzen in der Probe ist, vermeidet
das Risiko, den gemessenen Glukosestrom überzukorrigieren. Es soll angemerkt
sein, daß wenn
WE2 ausreichend größer als WE1 ist
(beispielsweise ungefähr
20% oder mehr), daß das
ein Indikator von einer ausreichend hohen Konzentration von Interferierenden
ist. In solch einem Fall kann es wünschenswert sein, eine Fehlermeldung
auszugeben, anstatt eines Glukosewertes, weil ein sehr hohes Niveau
von Interferierenden einen Zusammenbruch in der Genauigkeit der
Gleichungen 7a oder 7b verursachen kann.
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In
den Ausführungsbeispielen
der Erfindung, welche in 9 und 10 dargestellt
sind, sind die erste und die zweite Arbeitselektrode teilweise so
mit der Reagenzschicht bedeckt, daß die unbeschichtete Abschnitte
der ersten und der zweiten Arbeitselektrode unterschiedlich sind.
Das unterscheidet sich von der eben beschxiebenen ersten und zweiten
Teststreifenausführungsform,
in denen die erste Arbeitselektrode komplett mit der Reagenzschicht
bedeckt ist.
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9 ist
eine vereinfachte Ebenenansicht von einem distalen Abschnitt eines
Teststreifens 2000 nach einer anderen Ausführungsform
der Erfindung, in der eine Reagenzschicht 22 mit der Leitungsschicht
und der Isolationsschicht 2002 so dargestellt ist, daß es zwei
Arbeitselek troden mit einem unbeschichteten Abschnitt gibt. Der
Teststreifen 2000 wird in einer ähnlichen Weise hergestellt
wie der Teststreifen 62, außer daß die Aussparung 18 eine
geometrische Änderung
aufweist, wie in 1 gezeigt. Der Teststreifen 2000 weist
das gleiche Substrat 50, die Leitungsschicht 64,
die Reagenzschicht 22, die Klebeschicht 66, die
hydrophile Schicht 68 und die obere Schicht 40 auf
wie der Teststreifen 62. Der Teststreifen 2000 wurde
geändert,
so daß er
eine Aussparung 2004 aufweist, welche eine glockenähnliche
Form aufweist, wie in 9 dargestellt. Die geänderte Form
für die
Aussparung 2004 erlaubt es einer ersten Arbeitselektrode 2008 einen
ersten beschichteten Abschnitt 2008c und einen ersten unbeschichteten
Abschnitt 2008u zu umfassen, und einer zweiten Arbeitselektrode 2006 einen
zweiten beschichteten Abschnitt 2006c und einen zweiten
unbeschichteten Abschnitt 2006u zu umfassen. Damit der
Teststreifen 2000 effektiv die Interferenzeffekte verringern
kann, muß der
erste unbeschichtete Abschnitt 2008u eine unterschiedliche
Gesamtfläche
aufweisen als der zweite unbeschichtete Abschnitt 2006u.
-
10 ist
eine vereinfachte Ebenenansicht von einem distalen Abschnitt eines
Teststreifens 5000 nach einem weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung, in der eine Reagenzschicht 820 so mit der
Leitungsschicht dargestellt ist, daß es zwei Arbeitselektroden
mit einem unbeschichteten Abschnitt gibt. Der Teststreifen 5000 ist
in einer ähnlichen
Weise hergestellt wie der Teststreifen 162, außer daß er eine
geometrische Änderung
in der Leitungsschicht 164 aufweist, so daß eine erste
Arbeitselektrode 4002 und eine zweite Arbeitselektrode 4004 beide
eine C-Form aufweisen. Der Teststreifen 5000 weist das
gleiche Substrat 50, die Isolationsschicht 106,
die Reagenzschicht 110, die Klebeschicht 66, die
hydrophile Schicht 68 und die obere Schicht 40 auf
wie der Teststreifen 162. Die geänderte Geometrie erlaubt es
der ersten Arbeitselektrode 4002, einen ersten beschichteten
Abschnitt 4002c und einen ersten unbeschichteten Abschnitt 4002u zu
umfassen, und der zweiten Arbeitselektrode 4004 einen zweiten
beschichteten Abschnitt 4004c und einen zweiten unbeschichteten
Abschnitt 4004u zu umfassen. Damit der Teststreifen 2000 effektiv
die Interferenzeffekte verringern kann, muß der erste unbeschichtete
Abschnitt 4002u eine unterschiedliche Fläche als
der zweite unbeschichtete Abschnitt 4004u aufweisen.
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Die
Teststreifen
2000 und
5000 weisen einen Vorteil
auf, indem sie einfacher hergestellt werden können bezüglich einer Abscheidung der
Reagenzschicht mit der erforderlichen Registrierung und auch jede
weitere abgeschiedene Schicht. Weiterhin weisen die erste und die
zweite Arbeitselektrode zu einem gewissen Maße die gleiche chemische und
elektrochemische Interaktion mit irgendeiner interferierenden Substanz
auf, so daß eine
größere Genauig keit
in dem Korrekturprozeß gewährleistet
wird. Da beide Arbeitselektroden ein bestimmtes Maß einer
unbeschichteten Fläche
aufweisen, werden die gleichen Reaktionen an beiden Elektronen auftreten,
aber in einem unterschiedlichen Ausmaß. Indem eine einfache Änderung
an der Gleichung 7a vorgenommen wird, kann die folgende Gleichung
7c als die Korrekturgleichung für
Glukose verwendet werden
wobei
A
unc2 = eine unbeschichtete Fläche der
zweiten Arbeitselektrode, A
cov1 = eine beschichtete
Fläche
der ersten Arbeitselektrode und A
cov2 =
eine beschichtete Fläche
der zweiten Arbeitselektrode ist.
-
Ein
Vorteil der Erfindung ist die Möglichkeit,
die erste und die zweite Arbeitselektrode zu verwenden, um zu bestimmen,
ob die Proben aufnehmende Kammer ausreichend mit der Flüssigkeit
gefüllt
ist. Es ist ein Vorteil der Erfindung, daß die zweite Arbeitselektrode
nicht nur die Interferenzeffekte korrigiert, sondern auch Glukose
messen kann. Das erlaubt genauere Resultate, weil zwei Glukosemessungen
miteinander gemittelt werden können,
obwohl nur ein Teststreifen verwendet wird.
-
Beispel 1
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Teststreifen
wurden repariert nach dem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
wie in 1 bis 3 dargestellt. Diese Teststreifen
wurden in Blut mit unterschiedlichen Konzentrationen von Interferierenden
getestet. Um diese Streifen zu testen, wurden sie elektrisch mit
einem Potentiostaten verbunden, welcher Mittel zum Anlegen eines
konstanten Potentials von 0,4V zwischen der ersten Arbeitselektrode
und der Referenzelektrode aufweist und zwischen der zweiten Arbeitselektrode
und der Referenzelektrode. Eine Blutprobe wird der Probeneinlaßöffnung zugeführt, wodurch
das Blut in die Proben aufnehmende Kammer gelangt und die erste
Arbeitselektrode, die zweite Arbeitselektrode und die Referenzelektrode
benetzt. Die Reagenzschicht wird mit Blut durchtränkt und
erzeugt dann Ferrocyanide, welche proportional zu der Menge an Glukose und/oder
Konzentrationen von Interferierenden, welche in der Probe anwesend
sind, sein können.
Nach ungefähr
5 Sekunden nach der Probenzuführung
zu dem Teststreifen wird eine Oxidation von Ferrocyaniden gemessen
als ein Strom für
die erste und die zweite Arbeitselektrode.
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11 zeigt
die Stromantworten der ersten Arbeitselektrode, getestet mit 70mg/dL
Glukoseproben in Blut zugesetzt mit unterschiedlichen Harnsäuremengen.
Der unkorrigierte Strom an der ersten Arbeitselektrode (dargestellt
mittels Quadrate) zeigt einen Anstieg in dem Strom, welcher proportional
zu der Harnsäurekonzentration
ist. Trotzdem zeigt der korrigierte Strom (dargestellt mittels Dreiecke),
welcher mittels der Gleichung 7a ermittelt wurde, keine Effekte
von der ansteigenden Harnsäurekonzentration.
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12 zeigt
die Stromantworten der ersten Arbeitselektrode, getestet mit 240mg/dL
Glukoseproben in Blut zugesetzt mit unterschiedlichen Harnsäuremengen.
Das Ziel des Steifentestens mit 240mg/dL Glukose ist es zu zeigen,
daß der
Korrekturalgorithmus von der Gleichung 7a auch über einen Bereich von Glukosekonzentrationen
gültig
ist. Ähnlich
wie in 11 zeigt der unkorrigierte Strom
an der ersten Arbeitselektrode (dargestellt mittels Quadrate) einen
Anstieg in dem Strom, welcher proportional zu der Harnsäurekonzentration ist.
Trotzdem zeigt der korrigierte Strom (dargestellt mittels Dreiecke)
keine Effekte von der ansteigenden Harnsäurekonzentration.
-
Beispiel 2
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Um
zu zeigen, daß das
Verfahren zur Korrektur von Interferenzströmen sich auf eine große Anzahl
von Interferierenden anwenden läßt, wurden
auch Streifen, welche nach dem Ausführungsbeispiel in 1 hergestellt
wurden zusätzlich
zur Harnsäure,
mit Acetaminophen und verschiedenen Konzentrationen von Genthisinsäure getestet.
Um die Größenordnung
dieses Effektes quantitativ zu erfassen, wurde eine Änderung in
der Glukoseausgabe von größer als
10% (für
ein Glukoseniveau > 70mg/dL)
oder 7mg/dL (für
ein Glukoseniveau ≤ 70mg/dL)
definiert als eine signifikante Interferenz. Die Tabelle 1 zeigt,
daß der
unkorrigierte Strom an der ersten Arbeitselektrode einen signifikanten
Interferenzeffekt bei einer Konzentration von Interferierenden zeigt
als Streifen, welche mit einer mittels der Gleichung 7a korrigierten
Stromantwort getestet wurden. Das zeigt, daß das Verfahren zur Korrektur
der Stromausgabe der ersten Arbeitselektrode mittels der Gleichung
7a effektiv ist, um Interferenzen zu korrigieren. Die Tabelle 1
zeigt, daß die
Stromkorrektur in der Gleichung 7a effektiv ist für Interferenzen
bezüglich
Acetaminophen, Genthisinsäure
und Harnsäure.
Die Tabelle 1 zeigt auch den Konzentrationsbereich von dem Interferent,
welcher normalerweise im Blut gefunden wird. Zusätzlich zeigt die Tabelle 1,
daß die
Stromkorrektur in der Gleichung 7a bei einer Glukosekonzentration
von 240mg/dL effektiv ist.
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13 zeigt
eine perspektivische Explosionsansicht von einem Teststreifen 800,
welcher gebildet ist, in eine Hautschicht eines Benutzers einzustechen,
wodurch physiologisches Fluid ausgedrückt wird und von dem Teststreifen 800 gesammelt
wird in einer übergangslosen
Weise. Der Teststreifen 800 umfaßt ein Substrat 50,
eine Leitungsschicht 102, eine Isolationsschicht 104,
eine Reagenzschicht 820, eine Klebeschicht 830 und eine
obere Schicht 824. Der Teststreifen 800 umfaßt zusätzlich ein
distales Ende 58 und ein proximales Ende 60.
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In
dem Teststreifen 800 ist die Leitungsschicht 802 die
erste Schicht, welche auf das Substrat 50 abgeschieden
wird. Die Leitungsschicht 802 umfaßt eine zweite Arbeitselektrode 806,
eine erste Arbeitselektrode 808, eine Referenzelektrode 810,
einen zweiten Kontakt 812, einen ersten Kontakt 814,
einen Referenzkontakt 816, eine Streifendetektionsschiene 17,
wie in 13 dargestellt. Das Material,
welches für
die Leitungsschicht 802 und dem Druckverfahren für die Leitungsschicht 802 verwendet
wird, ist das gleiche wie für
die Teststreifen 62 und 800.
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Die
Isolationsschicht 804 ist die zweite Schicht, welche auf
das Substrat 50 abgeschieden wird. Die Isolationsschicht 804 umfaßt eine
Aussparung 18 welche eine rechteckig geformte Struktur
aufweisen kann. Die Aussparung 18 legt einen Abschnitt
der zweiten Arbeitselektrode 806, der ersten Arbeitselektrode 808 und der
Referenzelektrode 810 frei, welcher mit einer Flüssigkeit
benetzt werden kann. Das Material, welches für die Isolationsschicht 804 und
dem Druckverfahren für
die Isolationsschicht 804 verwendet wird, ist das gleiche wie
für den
Teststreifen 62 und den Teststreifen 800.
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Die
Reagenzschicht 820 ist die dritte Schicht, welche auf das
Substrat 50, die erste Arbeitselektrode 808 und
die Referenzelektrode 810 abgeschieden wird. Das Material,
welches für
die Reagenzschicht 820 und dem Druckverfahren für die Reagenzschicht 820 verwendet
wird, ist das gleiche wie für
den Teststreifen 62 und den Teststreifen 800.
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Die
Klebeschicht 830 ist die vierte Schicht, welche auf das
Substrat 50 abgeschieden wird. Das Material, welches für die Klebeschicht 830 und
den Druckprozeß für die Klebeschicht 830 verwendet
wird, ist das gleiche wie für
den Teststreifen 62 und den Teststreifen 800.
Die Aufgabe der Klebeschicht 830 ist es, die obere Schicht 824 an
dem Teststreifen 800 zu befestigen. In einer Ausführungsform
der Erfindung kann die obere Schicht 824 in der Form einer integrierten
Schneidspitze gebildet sein, wie in 13 gezeigt.
In solch einer Ausführungsform
kann die obere Schicht 824 eine Schneidspitze 826 umfassen,
weiche sich an einem distalen Ende 58 befindet.
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Die
Schneidspitze 826, welche auch als Penetrationselement
bezeichnet werden kann, kann adaptiert werden, um in eine Haut eines
Benutzers zu stechen und Blut auf den Teststreifen 800 zu
bringen, so daß die zweite
Arbeitselektrode 806, die erste Arbeitselektrode 808 und
die Referenzelektrode 810 benetzt sind. Die Schneidspitze 826 umfaßt eine
Schneidspitzenbasis 832, welche an dem distalen Ende 58 des
zusammengesetzten Teststreifens abschließt. Die Schneidspitze 826 kann
entweder aus einem Isolationsmaterial gebildet sein, beispielsweise
Plastik, Glas und Silikon oder aus einem Leitungsmaterial, beispielsweise
rostfreier Stahl und Gold. Zusätzliche
Beschreibungen von integrierten medizinischen Vorrichtungen, welche
eine integrierte Schneidspitze verwenden können in WO 02/49507 und US
2002/0168290 gefunden werden. Zusätzlich kann die Schneidspitze 826 beispielsweise
mittels eines progressiven Prägedruckverfahrens
hergestellt werden, wie in den eben genannten WO 02/49507 und US
2002/0168290 offenbart.
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14 ist
ein vereinfachtes Schema, welches ein Meßgerät 900 zeigt, welches
an einem Teststreifen ankoppelt. In einer Ausführungsform der Erfindung sind
die folgenden Teststreifen für
die Verwendung mit dem Meßgerät 900 geeignet:
Der Teststreifen 62, der Teststreifen 162, der
Teststreifen 800, der Teststreifen 2000, der Teststreifen 3000 oder
der Teststreifen 5000. Das Meßgerät 900 weist mindestens
drei elektrische Kontakte auf, welche eine elektrische Verbindung
zu der zweiten Arbeitselektrode, der ersten Arbeitselektrode und der
Referenzelektrode bilden. Bevorzugterweise ist der erste Kontakt
(13, 103 oder 812) und der Referenzkontakt
(15, 105 oder 816) mit einer ersten Spannungsquelle 910 verbunden
und der erste Kontakt (11, 101 oder 814)
und der Referenzkontakt (15, 105 oder 816)
sind mit einer zweiten Spannungsquelle 920 verbunden.
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Wenn
ein Test durchgeführt
wird, legt die erste Spannungsquelle 910 ein erstes Potential
E1 zwischen der zweiten Arbeitselektrode und der Referenzelektrode
an und die zweite Spannungsquelle 920 legt ein zweites
Potential E2 zwischen der ersten Arbeitselektrode und der Referenzelektrode
an. In einer Ausführungsform der
Erfindung sind das erste Potential E1 und das zweite Potential E2
gleich, beispielsweise ungefähr
+0,4V. In einer anderen Ausführungsform
der Erfindung können
das erste Potential E1 und das zweite Potential E2 unterschiedlich
sein. Eine Blutprobe wird zugeführt,
so daß die
zweite Arbeitselektrode, die erste Arbeitselektrode und die Referenzelektrode
mit Blut bedeckt sind. Das erlaubt es der zweiten Arbeitselektrode
und der ersten Arbeitselektrode einen Strom zu messen, welcher proportional
zu Glukose und/oder nicht-enzymspezifischen Quellen ist. Nach ungefähr 5 Sekunden
von der Probenzuführung
mißt das
Meßgerät 900 einen
Oxidationsstrom für
die zweite Arbeitselektrode und die erste Arbeitselektrode.
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Tabelle
1 Zusammenfassung
von Interferenzperformance bei der Verwendung von unkorrigierten
und korrigierten Stromausgaben
über einen Kalibrationscodechip in ein Meßgerät transferiert werden, welcher die Unterschiede in Acov oder Aunc berücksichtigt, die von der Herstellung herrühren.
Aunc2 = eine unbeschichtete Fläche der zweiten Arbeitselektrode, Acov1 = eine beschichtete Fläche der ersten Arbeitselektrode und Acov2 = eine beschichtete Fläche der zweiten Arbeitselektrode ist.
