DE60118885T2 - Nitratsalze von antimikrobiellen wirkstoffen - Google Patents

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    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen oder ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen zur systemischen und nicht-systemischen Verwendung, zur Verwendung in der antimikrobiellen Therapie.
  • Es ist bekannt, dass die breite Verwendung von antimikrobiellen Mitteln bei der Behandlung von Infektionen zur Entwicklung von Stämmen geführt hat, die auf diese Arzneimittel resistent sind; so kann z.B, der Fall antiviraler, antifungaler und antibakterieller Mittel genannt werden.
  • Diese Resistenz entsteht im allgemeinen, wenn Mikroorganismen Wachstums- und Reproduktionsmechanismen entwickeln, bei denen die antimikrobielle Therapie unwirksam ist, oder wenn die Mikroorganismen Enzyme produzieren, die das Arzneimittel neutralisieren. Der resistente mikrobielle Stamm kann sich dann vervielfachen, was zu einer Verlängerung und Verschlechterung der Krankheit führt, mit einer möglichen Verbreitung der Infektion in der Gemeinschaft. Diese Tatsache kann, wie bekannt ist, zu beträchtlichen Konsequenzen auf sozioökonomischer und gesundheitlicher Ebene führen.
  • Ein Verfahren, um dieses Problem zu lösen, ist, die Dosis der antimikrobiellen Arzneimittel zu erhöhen. Auf diese Weise gibt es den Nachteil erhöhten Auftretens von sowohl lokalen als auch systemischen Nebenwirkungen. Außerdem treten oft Fälle mikrobieller Superinfektion auf, die sich vom antimikrobiellen Mittel selbst ableiten, aufgrund des Ungleichgewichts zwischen pathogener und nicht-pathogener mikrobieller Flora. Es ist wohlbekannt, dass antimikrobielle Mittel auf die pathogenen Mittel, die für den ungesunden Prozess verantwortlich sind, einwirken und die nicht-pathogenen Mikroben, die für den Organismus nützlich sind, unverändert lassen müssen.
  • Ein befolgter Ansatz zur Lösung des Problems der mikrobiellen Resistenz und/oder der Verbreitung Arzneimittel-resistenter Stämme war, bei der Therapie neue Moleküle zur Verwendung als antimikrobielle Mittel einzuführen. Die bisher erzielten Ergebnisse sind nicht zufriedenstellend.
  • Es gab deshalb einen Bedarf nach Arzneimitteln, die nicht nur auf den Mikroorganismus aktiv sind, aber auch die mikrobielle Resistenz verhindern und/oder vermindern, und dadurch eine vollständige und wirksame antimikrobielle Therapie zu erlauben, wobei die Arzneimittel bei üblichen minimalen Dosen wirksam sind, um die toxischen Nebenwirkungen zu verhindern. Unter den letzteren können beispielsweise Hautausschlag und die Wirkungen auf den Magen, Leber und Niere erwähnt werden.
  • WO 93/20812 offenbart Nitratsalze von Imidazolderivaten, wie Econazol in Kombination mit Monoglyceriden zur Verwendung als antimikrobielle Mittel.
  • WO 00/06531, die nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, offenbart Nitratsalze verschiedener medizinischer Verbindungen.
  • WO 01/12584, die nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, offenbart Nitratsalze verschiedener medizinischer Verbindungen.
  • Es wurde überraschenderweise und unerwarteterweise durch den Anmelder herausgefunden, dass es möglich ist, obiges technisches Problem durch Verwendung von Verbindungen zu lösen, die effektiv mit Mikroben wechselwirken können und mikrobielle Resistenz verhindern oder vermindern können.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nitratsalze antimikrobieller Mittel oder ihre Isomere und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Infektionskrankheiten nützlich sind. Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Verwendung von Nitratsalzen von antiviralen, antifungalen und antibakteriellen Mitteln oder ihrer Isomere; die antimikrobiellen Mittel, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nitratsalze nützlich sind, müssen folgendem Test genügen: in der Kultur spezifischer pathogener Mikroben, die für die einzelnen Pathologien verantwortlich sind, wird das antimikrobielle Mittel bei einer Konzentration eingeimpft, die im Ergebnis als antimikrobielles Mittel wirksam ist, und zu keiner Cytotoxizität in Säugerzellen führt.
  • Siehe z.B. den in vitro-Verdünnungstest im Medium, der in den Beispielen für die antibakteriellen Mittel beschrieben ist.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Nitratsalze antimikrobieller Verbindungen, oder ihre Isomere, ausgewählt aus den folgenden Klassen: Klasse (II)
    Figure 00030001
    worin:
    X und Y unterschiedlich voneinander C oder N sind,
    R6 = Cyclopropyl, C2H5, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluorethyl,
    R7 = H, Amino, CH3,
    R8 = H oder F, wenn Y = N ist R8 eine freie Valenz und ist es das freie Doublett am Stickstoffatom,
    R9 = H, CH3 oder einer der folgenden Substituenten:
    Figure 00030002
    worin M = H, CH3, C2H5, OH,
    Figure 00030003
    worin T1 bedeutet: H, OH
    Figure 00030004
    oder R8 und R9 bilden zusammen das bivalente Radikal der Formel
    Figure 00040001
    R10 = H, Cl, F, wenn X = N ist R10 eine freie Valenz und ist es das freie Doublett am Stickstoffatom, R6 und R10 bilden, wenn sie zusammengenommen werden, die folgenden bivalenten Radikale:
    Figure 00040002
    wenn X in der Formel (II) = N, ist R10 eine freie Valenz und bildet es eine Doppelbindung mit dem zum Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom; Klasse (IIIc)
    Figure 00040003
    worin:
    R18 einer der folgenden Substituenten ist
    Figure 00040004
    Figure 00050001
    R19 = H, CH3OOOCH2- oder eine der folgenden Gruppen:
    Figure 00050002
    Klasse (IVa):
    Figure 00050003
    worin:
    R20 einer der folgenden Substituenten ist:
    Figure 00050004
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    R21 = H, das Radikal (IIIaF) mit T2 = tert-Butyl, CH(CH3)OCOOC2H5 oder einer der folgenden Substituenten:
    Figure 00070002
    Klasse (V):
    Figure 00070003
    worin R24 = H, Br, OCH3, CH3OCH2CH2O-; Klasse (VII):
    Figure 00070004
    worin R26 = H, oder einer der folgenden Substituenten: Benzoyl, Acetyl, 3-Methyl-2-butenoyl, Carbamoyl, Amino-thioxo NH2C(S)-2-pyridinyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Thiazolyl, Salicyl-4-yl, 6-Chlor-pyridazin-3-yl, 1-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin-4-yl, 5,6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl, 2,6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl, 4-Methyl-pyrimidin-2-yl, 5-Methoxy-pyrimidin-2-yl, 4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl, 6-Methoxy-2-methyl-pyrimidin-4-yl, 5-Methyl-pyrimidin-2-yl, 2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl, 3-Methoxy-pyrazin-2-yl, 6-Methoxy-pyridazin-3-yl, 4,6-Diethyl-1,3,5-triazin-2-yl, 5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 4-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-thiazol-2-yl, 3-Methyl-isothiazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl, 3,4-Dimethyl-isoxazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-2-oxazolylaminoiminomethyl, 5-Methyl-isoxazol-3-yl, 1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl, 4-Methylaminosulfonylphenyl, 4-Aminosulfonylphenyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 4-Isopropoxybenzoyl; Klasse (XII):
    Figure 00080001
    worin:
    R37 = Cl, OH; Klasse (IIIb):
    Figure 00090001
    worin:
    R47 = H, CH3,
    W = CO, -N(CH3)CH2-,
    R48 = H, oder R48 bildet zusammen mit W das bivalente Radikal:
    Figure 00090002
  • In Klasse (II):
    wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Ciprofloxacin,
    wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIF), R10 = Cl, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Clinaloxacin,
    wenn R6 = 4-Fluorphenyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IID), R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Difloxacin,
    wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Enoxacin,
    wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = C2H5, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Enrofloxacin,
    wenn R6 = Fluorethyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, R10 = F, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Fleroxacin,
    wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIM) bildet, R7 = H, R9 = F, R9 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Flumechin,
    wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = CH3, R8 = F, R9 = (IIB), R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Grepafloxacin,
    wenn R6 = Ethyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIB), R10 = F, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Lomefloxacin,
    wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIM) bildet, R7 = H, R9 = F, R9 = (IIE) mit T1 = OH, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Nadifloxacin,
    wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = H, R9 = CH3, R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Nalidixinsäure,
    wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Norfloxacin,
    wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIN) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Ofloxacin,
    wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 und R9 das bivalente Radikal (IIP) bildet, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Oxolinsäure,
    wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIO) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIH), X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Pazufloxacin,
    wenn R6 = Ethyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Pefloxacin,
    wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = freie Valenz, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = freie Valenz, X = Y = N, ist die Verbindung bekannt als Pipemidinsäure,
    wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = freie Valenz, R9 = (IIE) mit T1 = H, R10 = freie Valenz, X = Y = N, ist die Verbindung bekannt als Piromidinsäure,
    wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIQ) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Rufloxacin,
    wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = Amino, R8 = F, R9 = (IIC), R10 = F, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Sparfloxacin,
    wenn R6 = 2,4-Difluorphenyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIF), R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Tosufloxacin,
    wenn R6 = 2,4-Difluorphenyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIG), R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Trovafloxacin,
    wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IID), R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Danofloxacin,
    wenn R6 = 4-Fluorphenyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Sarafloxacin;
    in Klasse (IIIc):
    wenn R18 = (IIIcD), R19 = (IIIcH), ist die Verbindung bekannt als Cefotiam,
    wenn R18 = (IIIcE), R19 = H, ist die Verbindung bekannt als Ceftizoxim,
    wenn R18 = (IIIcF), R19 = (IIIcN), ist die Verbindung bekannt als Cefazolin,
    wenn R18 = (IIIcG), R19 = (IIIcM), ist die Verbindung bekannt als Ceforanid,
    wenn R18 = (IIIcA), R19 = (IIIcL), ist die Verbindung bekannt als Cefminox,
    wenn R18 = (IIIcB), R19 = CH3COOCH2-, ist die Verbindung bekannt als Cephalosporin C;
    in Klasse (IVa):
    wenn R20 = (IVaF) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Amdinocillin,
    wenn R20 = (IVaF) und R21 = (IIIaF) mit R2 = tert-Butyl, ist die Verbindung bekannt als Amdinocillin Pivoxil,
    wenn R20 = (IVaA) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Amoxicillin,
    wenn R20 = (IVaB) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Ampicillin,
    wenn R20 = (IVaM) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Apalcillin,
    wenn R20 = (IVaG) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Aspoxicillin,
    wenn R20 = (IVaB) und R21 = -CH(CH3)OOOOC2H5, ist die Verbindung bekannt als Bacampicillin,
    wenn R20 = (IVaF) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Cyclacillin,
    wenn R20 = (IVaC) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Epicillin,
    wenn R20 = (IVaC) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Hetacillin,
    wenn R20 = (IVaC) und R21 = (IVaS), ist die Verbindung bekannt als Lenampicillin,
    wenn R20 = (IVa) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Mezlocillin,
    wenn R20 = (IVaD) und R21 = (IVaR), ist die Verbindung bekannt als Penethamat-hydroiodid,
    wenn R20 = (IVaP) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Penicillin N,
    wenn R20 = (IVaB) und R21 = (IIIaF) mit T2 = tert-Butyl, ist die Verbindung bekannt als Pivampicillin,
    wenn R20 = (IVaN) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Chinacillin,
    wenn R20 = (IVaB) und R21 = (IVaU), ist die Verbindung bekannt als Sultamicillin,
    wenn R20 = (IVaB) und R21 = (IVaT), ist die Verbindung bekannt als Talampicillin;
    in Klasse (V):
    wenn R24 = Br, ist die Verbindung bekannt als Brodimoprim,
    wenn R24 = OCH3, ist die Verbindung bekannt als Trimethoprim,
    wenn R24 = CH3OCH2CH2O-, ist die Verbindung bekannt als Tetroxoprim;
    in Klasse (VII):
    wenn R26 = H, ist die Verbindung bekannt als Sulfanilamid,
    wenn R26 = Benzoyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfabenzamid,
    wenn R26 = Acetyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfacetamid,
    wenn R26 = 3-Methyl-2-butenoyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfadicramid,
    wenn R26 = Carbamoyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfanilylharnstoff,
    wenn R26 = NH2C(S)-, ist die Verbindung bekannt als Sulfathioharnstoff,
    wenn R26 = 2-Pyridinyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfapyridin,
    wenn R26 = Pyrazinyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfapyrazin,
    wenn R26 = 2-Pyrimidinyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfadiazin,
    wenn R26 = 2-Thiazolyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfathiazol,
    wenn R26 = Salicyl-4-yl, ist die Verbindung bekannt als 4-Sulfanilamidosalicylsäure,
    wenn R26 = 6-Chlor-pyridazinyl-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfachlorpyridazin,
    wenn R26 = 1-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfacytin,
    wenn R26 = 5,6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfadoxin,
    wenn R26 = 2,6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfadimethoxin,
    wenn R26 = 4-Methyl-pyrimidin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamerazin,
    wenn R26 = 5-Methoxy-pyrimidin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfameter,
    wenn R26 = 4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethazin,
    wenn R26 = 6-Methoxy-2-methyl-pyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethomidin,
    wenn R26 = 5-Methyl-pyrimidin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaperin,
    wenn R26 = 2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfisomidin,
    wenn R26 = 3-Methoxy-pyrazin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfalen,
    wenn R26 = 6-Methoxy-pyridazin-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethoxypyridazin,
    wenn R26 = 4,6-Diethyl-1,3,5-triazin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfasymazin,
    wenn R26 = 5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaethidol,
    wenn R26 = 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethizol,
    wenn R26 = 4-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfametrol,
    wenn R26 = 4-Methyl-thiazol-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethylthiazol,
    wenn R26 = 3-Methyl-isothiazol-5-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfasomizol,
    wenn R26 = 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamoxol,
    wenn R26 = 3,4-Dimethyl-isoxazol-5-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfisoxazol,
    wenn R26 = 4,5-Dimethyl-2-oxazolylaminoiminomethyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaguanol,
    wenn R26 = 5-Methyl-isoxazol-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethoxazol,
    wenn R26 = 1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaphenazol,
    wenn R26 = 4-Methylaminosulfonylphenyl, ist die Verbindung bekannt als 4'-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilid,
    wenn R26 = 4-Aminosulfonylphenyl, ist die Verbindung bekannt als N4-Sulfanilylsulfanilamid,
    wenn R26 = 3,4-Dimethylbenzoyl, ist die Verbindung bekannt als N-Sulfanyl-3,4-xylamid,
    wenn R26 = 4-Isopropoxybenzoyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaproxylin;
    in Klasse (XII):
    wenn R37 = Cl, ist die Verbindung bekannt als Clindamycin,
    wenn R27 = OH, ist die Verbindung bekannt als Lincomycin;
    in Klasse (XIIIb):
    wenn R47 = H, R48 = H, W = -N(CH3)CH2-, ist die Verbindung bekannt als Azithromycin,
    wenn R47 = CH3, R48 = H, W = Carbonyl, ist die Verbindung bekannt als Clarithromycin,
    wenn R47 = H, R48 und W zusammen (XIIIbA) bilden, ist die Verbindung bekannt als Dirithromycin.
  • Die folgenden Verbindungen sind bevorzugt:
  • In Klasse (II):
    wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Ciprofloxacin,
    wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = H, R9 = CH3, R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Nalidixinsäure,
    wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Norfloxacin,
    wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIN) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, X= Y = C, ist die Verbindung bekannt als Ofloxacin;
    in Klasse (IIIc):
    wenn R18 = (IIIcF), R19 = (IIIcN), ist die Verbindung bekannt als Cefazolin;
    in Klasse (IVa):
    wenn R20 = (IVaA) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Amoxicillin,
    wenn R20 = (IVaB) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Ampicillin,
    wenn R20 = (IVaM) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Apalcillin;
    in Klasse (V):
    wenn R24 = OCH3, ist die Verbindung bekannt als Trimethoprim;
    in Klasse (VII):
    wenn R26 = 5-Methyl-isoxazol-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethoxazol;
    in Klasse (XIIIb):
    wenn R47 = H, R48 = H, W = -N(CH3)CH2-, ist die Verbindung bekannt als Azithromycin,
    wenn R47 = CH3, R48 = H, W = Carbonyl, ist die Verbindung bekannt als Clarithromycin.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Nitratsalze oder Isomere davon der entsprechenden Nitrooxyderivate der antimikrobiellen Mittel, ausgewählt aus: Klasse (II), Klasse (IVa), Metronidazol und Nitroxolin, wobei die Nitrooxyderivate dadurch gekennzeichnet sind, dass in ihren Molekülen ein Substituent mit der allgemeinen Formel (I-N) vorhanden ist.
    Figure 00150001
    worin:
    p 0 oder 1 ist;
    B = -TB-Y-TBI-, worin TB und TBI gleich oder unterschiedlich sind;
    TB eine chemische Funktion ist, die mit der chemischen Funktion des Arzneistoffmoleküls kovalent verknüpft ist, und (CO) oder X ist, worin X = O, S, NH, mit der Bedingung, dass X = (CO), wenn die reagierende Funktion des Arzneimittels OH oder NH2 oder SH ist; TB X ist, wenn die reagierende Funktion des Arzneistoffs eine Carboxylgruppe ist;
    TBI = (CO)tx oder (X)txx, worin tx und txx 0 oder 1 sind; mit der Bedingung, dass tx = 1, wenn txx = 0, tx = 0, wenn txx = 1; X wie oben definiert ist;
    Y eine bivalente Verknüpfungsgruppe ist, ausgewählt aus den folgenden Strukturen:
    • Figure 00160001
      worin: nIX eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, vorzugsweise 1, ist; nIIX eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, vorzugsweise 1, ist; RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' gleich oder unterschiedlich voneinander, H oder lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl sind; vorzugsweise sind RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' H; Y3 ein Ring ist, der mindestens ein verseifbares Stickstoffatom enthält; vorzugsweise ist Y ein heterocyclischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, der Ring ist gesättigt, ungesättigt oder aromatisch, mit vorzugsweise 5 oder 6 Atomen;
    • • eine Alkylengruppe R', worin R' lineares oder verzweigtes C1-20-Alkyl, vorzugsweise C2-6-Alkyl, ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen: -NHCOR3Y, worin R3Y ein lineares oder verzweigtes C1-5-Alkyl, -NH2, -OH ist;
    • • ein C5-7-Cycloalkylenring, gegebenenfalls mit R' substituiert, wobei R' wie oben definiert ist, worin ein oder mehrere C-Atome des Cycloalkylens gegebenenfalls mit Heteroatomen substituiert sein können;
    • Figure 00170001
      worin n3 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und n3' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    • Figure 00170002
      worin n3 und n3' die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    • Figure 00170003
      worin: R4Y bedeutet: OH, H, Alkoxy, R5YO-, worin R5Y lineares oder verzweigtes oder Cyclo-C1-10-alkyl ist, vorzugsweise R5Y Methyl ist; R2Y bedeutet: lineares oder verzweigtes C2-10-Alkylen, das eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, vorzugsweise ist R2Y eine Ethylengruppe (-CH=CH-);
    • Figure 00170004
    • Figure 00180001
      worin R1f = H, CH3, und of ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; vorzugsweise von 0 bis 4; W in Formel (I-N) ist das bivalente Radikal -TC-YT-, worin: TC = (CO), wenn tx = 0, TC = X, wenn txx = 0, wenn in Formel (I-N) p = 1, ist YT unterschiedlich von Y; und in B:
    • • Y ist R', wie oben definiert, mit einem Substituenten NHCOR3Y, vorzugsweise ist R' ein gesättigtes C2-Alkyl und R3Y ist CH3; TB = S; TB1 ist -CO-; vorzugsweise ist Y -CH2-CH(NHCOCH3)- und B besitzt in Formel (I-N) vorzugsweise folgende Struktur:
      Figure 00180002
      oder
    • • Y ist ein bivalentes Radikal der Formel (V-Y), worin R4Y OR5Y ist, und R5Y vorzugsweise CH3 ist, R2Y ist die Gruppe -CH=CH-; vorzugsweise besitzt Y die folgende Formel:
      Figure 00190001
  • Vorzugsweise wird Y3 in Formel (II-Y) ausgewählt aus folgenden bivalenten Radikalen:
    Figure 00190002
  • Vorzugsweise ist Y3 ein 6-gliedriger aromatischer Ring, der ein Stickstoffatom enthält, wobei der Ring die zwei freien Valenzen in den folgenden Positionen aufweist: 2,6; 2,3; 2,5.
  • Das bevorzugte Y3 ist Y12 (Pirydyl), das an den Positionen 2 und 6 substituiert ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Nitratsalze der Nitrooxyderivate der oben aufgeführten antimikrobiellen Verbindungen, mit vorzugsweise antiviraler, antifungaler und antibakterieller Aktivität, oder ihre Isomere für die Herstellung von Medikamenten.
  • Die Derivate der antibakteriellen Mittel mit einem Substituenten der Formel (I-N) in ihren Molekülen können gemäß im Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Allgemein, falls in dem Molekül des Arzneimittels, oder in den bivalenten Radikalen B oder W der Formel (I-N) mehr als eine reaktive Gruppe COOH und/oder HX vorhanden ist, wobei X wie oben definiert ist, muss die reaktive Gruppe vor der Reaktion gemäß im Gebiet bekannten Verfahren geschützt werden; z.B. wie beschrieben im Band durch Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
  • Acylhalogenide werden gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt, z.B. durch Thionyl- oder Oxalylchlorid, pIII- oder PV-Halogenide in inerten Lösungsmitteln unter Reaktionsbedingungen wie z.B. Toluol, Chloroform, DMF, usw.
    • 1) Wenn die reaktive chemische Funktion des Arzneimittels eine Carboxygruppe ist und p=0 in Formel (I-N), können die entsprechenden Nitrooxyderivate durch folgende Verfahren hergestellt werden:
    • 1.a) Die Säure RCOOH (worin R das Arzneimittelradikal ist) und ein Halogenalkoholderivat der Formel HO-Y-Hal, worin Y wie oben definiert ist und Hal ein Halogenatom ist, z.B. Cl, Br, Iod, können gekuppelt werden zur Herstellung des Esters der Formel (1/C) durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), N-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in der Gegenwart eines Kondensationskatalysators wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in einem Lösungsmittel wie z.B. DMF, THF, Chloroform usw. bei einer Temperatur im Bereich von –5 bis 50°C.
      Figure 00200001
    • 1.b) Alternativ kann die Säure RCOOH zuerst in ein Alkalimetallsalz wie ein Natrium- oder Kaliumsalz umgewandelt und dann mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel Y(Hal)2 umgesetzt werden, worin Y und Hal wie oben definiert sind. R-COONa + Hal-Y-Hal → R-CO-O-Y-Hal (1/B)
    • 1.c) Alternativ kann die Säure zuerst in das Acylchlorid der Formel R-CO-Cl (worin R das Arzneimittelradikal ist) umgewandelt und dann mit einem Halogenalkohol der Formel HO-Y-Hal oder einem Diol der Formel HO-Y-OH umgesetzt werden, worin Y wie oben definiert und Hal Halogen (Cl, Br, I) ist: R-COCl + HO-Y-Hal → R-CO-O-Y-Hal (1/A) R-COCl + HO-Y-HO → R-CO-O-Y-OH (1/A')
    • 1.d) Die Säure RCOOH und eine Dihalogenidverbindung der Formel Hal-Y-Hal, worin Y und Hal wie oben definiert sind, können gekuppelt werden zur Bildung eines Esters in der Gegenwart einer Base in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel gemäß dem folgenden Schema: RCOHal + Hal-Y-Hal → R-COO-Y-Hal (1/D)
    • 1.e) Wenn die in den hier obenstehend beschriebenen Reaktionen erhaltenen Verbindungen die Formel R-COO-Y-Hal aufweisen, werden die entsprechenden Nitrooxyderivate erhalten durch Umsetzen der Verbindung R-CO-O-Y-Hal mit AgNO3 in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran gemäß folgendem Schema: R-COO-Y-Hal + AgNO3 → R-COO-Y-ONO2
    • 1.f) Wenn die in den hier oben beschriebenen Reaktionen erhaltenen Verbindungen die Formel R-COO-Y-OH haben, wird die Hydroxygruppe zuerst halogeniert, z.B. mit PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 + I2, dann mit AgNO3 in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran umgesetzt.
    • 2) Wenn in Formel (I-N) p=0 und die freie Valenz von R mit einer Hydroxygruppe gesättigt ist, sind die Syntheseverfahren der entsprechenden Nitrooxyderivate die folgenden:
    • 2.a) Das Arzneimittel der Formel R-OH und eine Halogensäure der Formel Hal-Y-COOH oder eine Hydroxysäure der Formel HO-Y-COOH, worin Y und Hal wie oben definiert sind, können gemäß im Gebiet bekannten Reaktionen gekuppelt werden zur Erzeugung der Ester der Formel (2/A) oder (2/B) gemäß folgenden Schemata: R-OH + Hal-Y-COCl → R-OCO-Y-Hal (2/A) R-OH + Hal-Y-COCl → R-OCO-Y-OH (2/B)
    • 2.b) Wenn die in den hier oben beschriebenen Reaktionen erhaltenen Verbindungen die Formel R-OCO-Y-Hal oder R-OCO-Y-OH besitzen, werden die entsprechenden Nitrooxyderivate wie in 1.f bzw. 1.e beschrieben, erhalten.
    • 3. Wenn in Formel (I-N) p=1 und die reaktive Gruppe des Arzneimittelmoleküls eine Carboxygruppe ist, sind die Syntheseverfahren zum Erhalt der entsprechenden Nitrooxyderivate die folgenden:
    • 3.a) Das Arzneimittel der Formel RCOOH kann zuerst in das Acylchlorid der Formel R-CO-Cl (worin R das Arzneimittelradikal ist) umgewandelt und dann mit einer Verbindung der Formel HX-Y-COOH gemäß im Gebiet bekannten Verfahren umgesetzt werden, zum Erhalt einer Verbindung der Formel R-CO-X-Y-COOH, die in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt und dann mit einer Verbindung der Formel Hal-YT-R8Y umgesetzt wird, worin Hal und YT wie oben definiert sind und R8Y Cl, Br, Iod, OH ist: R-COHal + HX-Y-COOH → R-CO-X-Y-COOH (3.A) R-CO-X-Y-COONa + Hal-YT-R8 → R-CO-X-Y-CO-YT-R8 (3.A') Wenn R8Y = OH, wird die Verbindung der Formel (3.A') wie oben in 1.f) beschrieben, halogeniert; wenn R8Y=Hal wird die Verbindung der Formel (3.A') mit AgNO3 in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran umgesetzt:
    • 3.b) Wenn YT ein lineares C4-Alkylen ist, wird die Säureverbindung der Formel (3.A) mit Triphenylphosphin in der Gegenwart eines Halogenierungsmittels wie CBr4 oder N-Bromsuccinimid in Tetrahydrofuran umgesetzt, was direkt die Verbindung der Formel (3.A') ergibt, worin R8Y = Br; die Verbindung wird dann in das entsprechende Nitrooxyderivat, wie unter 1.e beschrieben, umgewandelt.
    • 4) Wenn in Formel (I-N) p = 1 und die reaktive Gruppe des antibakteriellen Arzneimittels eine Hydroxygruppe ist, sind die Syntheseverfahren zum Erhalt der entsprechenden Nitrooxyderivate die folgenden:
    • 4.a) Das Arzneimittel der Formel R-OH und ein Acylhalogenid der Formel HX-Y-COHal, worin Y, X und Hal wie oben definiert sind, können gemäß im Gebiet bekannten Verfahren gekuppelt werden zur Herstellung des Esters der Formel R-O-CO-Y-XH (4/A), der dann mit einer Verbindung der Formel R8Y-YT-COHal umgesetzt wird, worin R8Y und YT wie oben definiert sind. R-OH + HX-Y-COCl → R-O-CO-Y-XH (4/A) R-O-CO-Y-XH + R8-YTYCO-Hal → R-O-CO-Y-X-CO-YT-R8Y (4A').
    • 4.b) Alternativ wird das Arzneimittel R-OH mit einer Verbindung der Formel HX-Y-COOH, worin X und Y wie oben definiert sind, in der Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, wie unter 1.a beschrieben, umgesetzt, zum Erhalt einer Verbindung der Formel R-O-CO-Y-XH, die dann mit einer Verbindung der Formel R8Y-YT-COCl umgesetzt wird, worin R8Y und YT wie oben definiert sind zum Erhalt der folgenden Verbindung: R-O-CO-Y-X-CO-YT-R8Y (4/B). Wenn R8Y = OH, wird die der Formel (4/B) oder (4a') entsprechende Verbindung, wie oben unter 1.f) beschrieben, halogeniert; wenn R8 = Hal, wird die Verbindung der Formel (4/B) mit AgNO3 in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, umgesetzt.
  • Die Nitrooxyderivate des antibakteriellen Mittels können ebenfalls gemäß den in WO 95/30641 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • In den Salzen oder ihren Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ebenfalls eines oder mehrere Isomere, einschließlich optischer Isomere, wenn möglich, der oben beschriebenen antimikrobiellen Verbindungen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Nitratsalze enthalten mindestens ein Mol Nitrat-Ion/Mol Verbindung. Vorzugsweise ist das Verhältnis Mole Nitrat-Ion/Mole Vorstufen einheitlich. Salze mit einem höheren molaren Verhältnis werden erhalten, wenn in dem Molekül mehr Amingruppen, die genügend basisch sind, um ein Salz zu bilden, vorhanden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Salze werden in die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren zusammen mit üblichen Exzipienten formuliert; siehe z.B. den Band "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Aufl.".
  • Die Vorstufen der Salze, die zu obengenannten Klassen gehören, werden gemäß den im Merck Index 14a Aufl. beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die Nitratsalze der antibakteriellen Verbindungen werden durch folgende Verfahren hergestellt.
  • Wenn die Verbindung, die ein Salz bilden soll, als freie Base erhältlich ist, die in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, das vorzugsweise keine Hydroxygruppen enthält, z.B. Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran usw., wird das Salz hergestellt durch Lösen der Verbindung im Lösungsmittel bei einer Konzentration vorzugsweise gleich oder höher als 10 % W/V, Zugabe der Menge konzentrierter Salpetersäure entsprechend den Molen an in der Verbindung vorhandener salzbildender Amingruppen. Die Salpetersäure wird vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel verdünnt. Vorzugsweise wird sie während und nach der Zugabe auf Temperaturen im Bereich von 0 bis 20°C gekühlt.
  • Das Produkt wird üblicherweise durch Filtration zurückgewonnen und mit dem Lösungsmittel gewaschen.
  • Wenn die Verbindung nicht sehr löslich ist oder in Form eines nicht sehr löslichen Salzes in obengenannten Lösungsmitteln erhältlich ist, können die entsprechenden Mischungen mit hydroxylierten Lösungsmitteln verwendet werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methylalkohol, Ethylalkohol und Wasser. Das Ausfällen des Nitratsalzes kann beschleunigt werden durch Verdünnen der so erhaltenen Mischung nach Zugabe der Salpetersäure mit einem apolaren Lösungsmittel.
  • Wenn die Ausgangsverbindung mit Salzsäure in ein Salz umgewandelt wird, ist es möglich, das Nitratsalz durch direkte Zugabe von Silbernitrat zur Verbindungslösung zu geben. Nach Abfiltrieren des Silberchlorids wird die Lösung eingeengt und abgekühlt, um das Nitratsalz zurückzugewinnen.
  • Wenn die Ausgangsverbindung ein Salz ist, kann die entsprechende Base auch durch Behandlung mit einer gesättigten Lösung aus Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder -carbonat oder mit einer verdünnten Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid freigesetzt werden. Die Base wird dann mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. halogenierte Lösungsmittel, Ester, Ether) extrahiert, das dann getrocknet wird. Die organische Lösung wird verdampft und man fährt fort gemäß den vorhergehenden Herstellungsverfahren durch Lösen der Base in Acetonitril oder in den anderen obengenannten Lösungsmitteln.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können für systemische Anwendungen verwendet werden, z.B. können sie per os mit im Stand der Technik bekannten Formulierungen wie z.B. Tabletten oder Kapseln oder auf parenteralem Weg, wie z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung in Formulierungen in steriler apyrogener physiologischer Lösung, gegebenenfalls versetzt mit anderen im Stand der Technik bekannten Exzipienten, verabreicht werden.
  • Es ist möglich, die erfindungsgemäßen Nitratsalze für topische Anwendungen in Form von Gelen oder Cremes oder als Aerosol (durch Inhalation) zu verwenden.
  • Wie ausgeführt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie der gleichen Pathologien verwendet, für die die Vorstufen der antimikrobiellen Mittel verwendet werden. Da die erfindungsgemäßen Produkte jedoch eine verbesserte Aktivität zeigen, können sie sogar bei geringeren Dosen verwendet werden. Dies ist vorteilhaft, da es die oben für Vorstufen genannten Nebenwirkungen zu vermeiden erlaubt.
  • Die folgenden Beispiele werden angeführt, um die Erfindung zu veranschaulichen.
  • BEISPIELE
  • Herstellungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung des Clindamycin-Nitratsalzes
  • Die Verbindung wird hergestellt, ausgehend von einer Lösung von Clindamycinhydrochlorid (3 g, 6,5 mmol) in Ethanol (100 ml) durch Zugabe von Silbernitrat (1,12 g, 6,59 mmol) unter Lichtschutz. Sie wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Silberchlorid abfiltriert und die Lösung bei reduziertem Druck bis zur Hälfte des Ausgangsvolumens eingeengt. Ethylether (100 ml) wird zugegeben und nach Kühlen auf 5°C wird der erhaltene Feststoff abfiltriert. Clindamycin-Nitratsalz wird als amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 70 %.
    Elementaranalyse für C18H34ClN3O8S:
    Berechnet %: C 44,30; H 7,02; Cl 7,26; N 8,61; S 6,57
    Gefunden %: C 44,32; H 7,03; Cl 7,23; N 8,62; S 6,55
  • Beispiel 2
  • Herstellung des Amoxicillin-Nitratsalzes
  • Die Verbindung wird hergestellt, ausgehend aus einer Lösung von Amoxicillinhydrochlorid (2 g, 4,98 mmol) in einer Mischung aus Acetonitril (80 ml)/Tetrahydrofuran (80 ml), durch Zugabe von Silbernitrat (0,850 g, 5,0 mmol) unter Lichtschutz. Sie wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Silberchlorid abfiltriert und die Lösung bei reduziertem Druck bis zur Hälfte des Ausgangsvolumens eingeengt. Ethylether (100 ml) wird zugegeben und nach Kühlen auf 5°C wird der erhaltene Feststoff abfiltriert. Amoxicillinnitrat wird als amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 78 %.
    Elementaranalyse für C16H20N4O8S:
    Berechnet %: C 44,86; H 4,71; N 13,08; S 7,48
    Gefunden %: C 44,89; H 4,74; N 13,11; S 7,45.
  • Beispiel 3
  • Herstellung des Clarithromycin-Nitratsalzes
  • Zu einer Lösung aus Clarithromycin (2 g, 2,67 mmol) in einer Mischung aus Acetonitril (50 ml) und Chloroform (80 ml), gekühlt auf 0°C, wird eine 65 % HNO3-Lösung (0,2 ml) in Acetonitril (5 ml) gegeben. Nach der Zugabe wird die Mischung Raumtemperatur erreichen gelassen und sie wird zwei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft. Der
  • Rest wird in Chloroform (50 ml) gelöst und Ethylether (50 ml) wird zugegeben. Es wird auf 5°C gekühlt und der sich abscheidende Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen werden 1,83 g (2,26 mmol) Clarithromycin-Nitratsalz als amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 80 %.
    Elementaranalyse für C38H78N2O16:
    Berechnet %: C 56,28 H 8,70 N 3,45
    Gefunden %: C 56,25 H 8,72 N 3,6.
  • Beispiel 4
  • Herstellung des Ciprofloxacia-Nitratsalzes
  • Triethylamin (0,9 ml, 6,5 mmol) wird zu einer Suspension von Ciprofloxacinhydrochlorid (2 g, 5,4 mmol) in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit Wasser (100 ml) gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum verdampft zum Erhalt der entsprechenden Ciprofloxacinbase (1,03 g). Die Substanz wird in einer Mischung aus Acetonitril (60 ml)/Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Die Lösung wird mit Eis gekühlt und mit einer Lösung (0,220 ml) 65 % Salpetersäure in Acetonitril (5 ml) behandelt. Nach 30 Minuten unter kaltem Rühren wird sie mit Ethylether behandelt. Ein sich abscheidender Feststoff wird abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. 1,2 g Ciprofloxacin-Nitratsalz werden als amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 45 %.
    Elementaranalyse für C17H19N4O6F:
    Berechnet %: C 51,78; H 4,86; N 14,21; F 4,82
    Gefunden %: C 51,75; H 4,84; N 14,25; F 4,80.
  • Beispiel 5
  • Herstellung des Sulfamethoxazol-Nitratsalzes
  • Die Verbindung wird hergestellt ausgehend von Sulfamethoxazollösung (2 g, 7,9 mmol) in Methanol (100 ml), Zugabe einer 65 % Salpetersäurelösung (0,500 ml) in Acetonitril (5 ml), und Folgen des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens. Sulfamethoxazolnitrat wird als amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 60 %.
    Elementaranalyse für C10H12N4O6S:
    Berechnet %: C 37,97; H 3,82; N 17,71; S 10,15
    Gefunden %: C 37,99; H 3,83; N 17,73; S 10,13.
  • Beispiel 6
  • Herstellung des Trimethoprim-Nitratsalzes
  • The Verbindung wird synthetisiert ausgehend von einer Lösung aus Trimethoprim (1,5 g, 5,17 mmol) in Chloroform (80 ml) durch Zugabe einer 65 % Salpetersäurelösung (0,360 ml) in Acetonitril (5 ml) und dann Folgen dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren. Trimethoprim-Nitratsalz wird als amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 60 %.
    Elementaranalyse für C14H19N5O6:
    Berechnet %: C 47,59 H 5,42 N 19,82
    Gefunden %: C 47,57 H 5,44 N 19,83.
  • Beispiel 7
  • Herstellung des Cefazolin-Nitratsalzes
  • Die Verbindung wird hergestellt durch Zugabe einer 65 % Salpetersäurelösung (0,250 ml) in Acetonitril (5 ml) zu einer Cefazolinlösung (1,5 g, 3,3 mmol) in Methanol (50 ml) und dann Folgen des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens. Cefazolinnitrat als amorpher Feststoff wird erhalten. Ausbeute 60 %.
    Elementaranalyse für C14H15N9O7S3:
    Berechnet: C 32,49; H 2,92; N 24,36; S 18,59
    Gefunden: C 32,48; H 2,94; N 24,37; S 18,57.
  • Beispiel 8
  • Herstellung des Amicillin-Nitratsalzes
  • Die Verbindung wird hergestellt ausgehend von einer Ampicillinlösung (2 g, 5,72 mmol) in einer Mischung, gebildet aus Acetonitril (30 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) durch Zugabe einer 65 % Salpetersäurelösung (0,450 ml) in Acetonitril (5 ml) und Folgen des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens. Ampicillinnitrat wird als amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute 55 %.
    Elementaranalyse für C16H20N4O7S:
    Berechnet: C 46,60; H 4,89; N 13,58; S 7,77
    Gefunden: C 46,56; H 5,91; N 13,59; S 7,76.
  • PHARMAKOLOGISCHE BEISPIELE
  • In vitro-Verdünnungstest an Medium für antibakterielle Mittel
  • Die Fähigkeit, das Entstehen mikrobieller Resistenz der Nitratsalze der antimikrobiellen Verbindungen, verglichen mit der der entsprechenden Vorstufen zu antagonisieren, wurde ausgewertet.
  • Diese Aktivität wurde bestimmt durch Verwenden des in vitro-Verdünnungstests an Kulturmedium, wie beschrieben durch Sahm et al. (S. D. Sahm, J. A. Washington "Antibacterial susceptibility tests: dilution methods" in: Manual of Clinical Microbiology, Hrsg. A. Balows, W. J. Hausler, Jr, K. L. Hermann, H. D. Isenberg, H. J. Shadomy, 1991, American Society for Microbiology). Gemäß diesem Verfahren wird die Konzentration einer Substanz mit antimikrobieller Aktivität in wässriger Lösung, die das Wachstum mancher bakterieller Stämme inhibieren kann, bestimmt. Für die Vorstufe wird die maximale Konzentration der Substanz, bei der mikrobielles Wachstum unter den angenommenen experimentellen Bedingungen noch stets beobachtet wird ausgewählt und die gleiche Konzentration wird für das entsprechende Nitratsalz verwendet. Die Lösungsmittel und die notwendigen Verdünnungen zur Herstellung der Stammsubstanzen der zu untersuchenden Antibiotika werden gemäß Standard und für den Fachmann wohlbekannte Verfahren hergestellt (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990 "Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa.). Die Herstellung des Kulturmediums wird ebenfalls gemäß Standardverfahren durchgeführt und die CAMH-Brühe wird verwendet (Kationen-angepasste Mueller-Hinton-Brühe) (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa.).
  • Das Impfverfahren wird gemäß Standardverfahren durchgeführt und die Endkonzentration des Inokolums beträgt 5 × 105 CFU (koloniebildende Einheit)/ml. Die verwendeten Mikroorganismen waren Escherichia Coli (ATCC25922) und Staphylococcus Aureus (ATCC29213).
  • Die Teströhrchen werden 20 Stunden bei 35°C vor dem Auslesen inkubiert. Das mikrobielle Wachstum oder die Abwesenheit davon wird qualitativ mit dem bloßen Auge bestimmt und weist auf die mikrobielle Resistenz bzw. Sensitivität auf das antimikrobielle Mittel hin. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabellen 1 und 2 angeführt, die zeigen, dass das Nitratsalz eine höhere antimikrobielle Aktivität als die Vorstufe besitzt.
  • Beispiel 9
  • Synthese von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-cxo-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-nitratsalz
    Figure 00280001
  • A) Synthese von 1-Ethyl-6,8-dlifluor-1,4-dihydro-7-(3-msthyl-N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-brombutyl-ester
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (504,14 mg, 1,3 mmol) in 1,4-Dioxan (2,6 ml) und NaOH 2M (1,3 ml) wurde Di-tert-butyldicarbonat (306 mg, 1,4 mmol) bei 0°C gegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Suspension filtriert und der Niederschlag mit 1,4-Dioxan gewaschen, getrocknet zum Erhalt von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und NaHCO3 (11 mg, 1,3 mmol) in DMF (10 ml) wurde 1,4-Dibrombutan (1,4 g, 6,5 mmol) gegeben.
  • Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit in dieser Reihenfolge Wasser und Ethylacetat versetzt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/n-Hexan (V/V 2/1) gereinigt zum Erhalt von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-brombutylester (380 mg, 0,65 mmol) als amorphen Feststoff. Ausbeute 50 %.
  • B) Synthese von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester
  • Zu einer Lösung von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester (300 mg, 0,51 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) wurde Silbernitrat (170 mg, 1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde im Dunkeln 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
  • Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser (3 × 8 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, dann im Vakuum verdampft.
  • Die Verbindung wurde durch Behandlung mit Trifluoressigsäure (1 ml) bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre (N2) für 1 Stunde entschützt. Trifluoressigsäure wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde durch Chromatographie an einem schwach basischen Ionentauscherharz (Amberlyst® A-21) unter Elution mit Ethylacetat gereinigt zum Erhalt von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester (150 mg, 0,32 mmol) als amorphen Feststoff.
    1H-NMR (ppm): 8,25 (1H, s); 7,85 (1H, d); 4,52 (2H, t); 4,5-4,2 (4H, m); 3,4-2,8 (7H, m); 1,94-1,83 (4H, m); 1,48 (3H, m); 1,06 (3H, d).
  • C) Synthese von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperaziayl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-nitratsalz
  • Zu einer Lösung von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester (150 mg, 0,32 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde HCl-AcOEt 1 M (0,5 ml) gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der Rest in THF (4 ml) gelöst, und Silbernitrat (55 mg, 3,03 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Suspension gefiltert und der Niederschlag mit THF gewaschen, getrocknet zum Erhalt von 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-nitratsalz (150 mg) als amorphen Feststoff. Ausbeute 88 %. Elementaranalyse:
    Figure 00300001
  • Beispiel 10
  • Synthese von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-9-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-nitratsalz
    Figure 00300002
  • A) Synthese von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl-)-3-chinolincarbonsäure-4-brombutylester
  • Zu einer Lösung von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-hydrochlorid (2,5 g, 7,8 mmol) und KOH 2M (11,7 ml) in 1,4-Dioxan (15 ml) wurde Di-tert-butyldicarbonat (1,75 g, 8 mmol) bei –4°C gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, anschließend wurde das Kühlbad entfernt und es wurde gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur angestiegen war (ca. 1 Stunde). Wasser (15 ml) wurde zugegeben und nach Abkühlen wurde die Mischung filtriert und der Niederschlag getrocknet zum Erhalt von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer Suspension von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl-)-3-chinolincarbonsäure und 18-Crone-6 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan) in wasserfreier THF (20 ml) wurde 1,4-Dibrombutan (1,4 g, 6,5 mmol) in inerter Atmosphäre (N2) gegeben.
  • Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen wurden Wasser und Ethylacetat in dieser Reihenfolge zugegeben.
  • Nach Trennen der Phasen wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft.
  • Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/n-Hexan (V/V 2/1) gereinigt zum Erhalt von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-brombutylester 380 mg, 0,65 mmol) als amorpher Feststoff. Ausbeute 66 %.
  • B) Synthese von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-nitratsalz
  • Zu einer Lösung von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester (443,5 mg, 0,8 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (7 ml) wurde Silbernitrat (406 mg, 0,8 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden im Dunkeln in einer Inertatmosphäre (N2) zum Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst und die Mischung wurde mit Wasser (5 × 10 ml) gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck verdampft.
  • Die Verbindung wurde mit Trifluoressigsäure (1,6 ml) bei Raumtemperatur in einer inerten Atmosphäre (N2) für 1 Stunde entschützt.
  • Trifluoressigsäure wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rest durch Chromatographie an einem schwach basischen Ionentauscherharz (Amberlyst® A-21) unter Elution mit Methanol gereinigt zum Erhalt von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylesternitrat (306 mg, 0,7 mmol) als gelben amorphen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO) ppm: 7,39 (5H, d); 7,03 (8H, d); 5,96 (2H, s); 4,58 (2H, m); 4,38 (2H, m); 4,18 (2H, m); 3,33 (4H, m); 3,16 (4H, m); 1,94-1,83 (4H, m); 1,8-1,86 (4H, m); 1,35 (3H, t).
  • C) Synthese von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-nitratsalz
  • Zu einer Lösung von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester (300 mg, 0,68 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde HCl-AcOEt 1M (0,8 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde in THF (10 ml) gelöst und Silbernitrat (120 mg, 0,70 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Suspension wurde filtriert und der Niederschlag mit THF gewaschen und getrocknet zum Erhalt von 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-nitratsalz (300 mg) als amorphen Feststoff. Ausbeute 85 %. Elementaranalyse:
    Figure 00320001
  • Beispiel 11
  • Syathese von 3-[[4-[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]phenyl]-2-propeasäure-4-(nitrooxybutyl)-butylester-nitratsalz.
    Figure 00320002
  • A) Synthese von 1-Cyclopropyl-6-floor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl-)-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Suspension von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (3,31 g, 10 mmol) in CH2Cl2 (120 ml) wurden bei Raumtemperatur TEA (4,21 ml, 30 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (4,4 g, 30 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen bei –5°C wurde die Suspension filtriert, der gesammelte Niederschlag in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und die resultierende Lösung mit aq AcOH 0,3 M (100 ml) gewaschen.
  • Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rest wurde aus einer Mischung von CH2Cl2 (10 ml)/n-Hexan (100 ml) kristallisiert zum Erhalt von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (3,93 g). Ausbeute 91 %, Schmp. 248-249°C (Zers.).
  • B) Synthese von 3-[[4-[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]phenyl]-2-propensäure-4-(nitrooxybutyl)butylester
  • Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (5,36 g, 12,43 mmol) und 3-[(3-Methoxy-4-hydroxy)phenyl]-2-propensäure-4-nitrooxybutylester (3,78 g, 12,43 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurden Ph3P (4,89 g, 18,64 mmol) und DEAP (2,94 ml, 18,64 mmol) in dieser Reihenfolge zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit CH2Cl2/Aceton (V/V 30/1) gereinigt zum Erhalt von 3-[4-(1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]-2-propensäure-4-(nitrooxybutyl)butylester (3,5 g). Ausbeute 40 %.
  • C) Synthese von 3-[4-[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methaxy]-2-propensäure-4-(nitrooxybutyl)-butylester-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 3-[4-[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]-2-propensäure-4-(nitrooxybutyl)-butylester (3,5 g) in CH2Cl2 (50 ml) wurde HCl-AcOEt 20 % (5 ml) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der Rest in Aceton (40 ml) gelöst. Nach 30 Minuten Kühlen bei 0°C wurde die Suspension filtriert und der gesammelte Niederschlag mit Diethylether gewaschen zum Erhalt von 3-[4-[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]-2-propensäure-4-(nitrooxybutyl)-butylesterhydrochlorid (2 g) als gelben Feststoff. Schmp. 207-209°C.
    1H-NMR (DMSO) ppm: 9,26 (1H, s), 8,68 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,53 (2H, dd), 7,35 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,6 (2H, t), 4,2 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,76 (1H, m), 5,52 (4H, m), 3,33 (4H, s), 1,78 (4H, m), 1,32-1,16 (4H, m).
  • D) Synthese von 3-[(4-[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]phenyl]-2-propeasäure-4-(aitrooxybutyl)butylester-nitratsalz.
  • Zu einer Lösung von 3-[[4-[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]-phenyl]-2-propensäure-4-(nitrooxybutyl)-butylesterhydrochlorid (2 g, 3,03 mmol) in THF (20 ml) wurde Silbernitrat (514 mg, 3,03 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der Niederschlag mit THF gewaschen und getrocknet zum Erhalt von 3-[4-[1-Cycylopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]-2-propensäure-4-(nitrooxybutyl)-butylester-nitratsalz (2 g) als amorphen Feststoff. Ausbeute 96 %. Elementaranalyse:
    Figure 00340001
  • Beispiel 12
  • Synthese von 4-(Nitrooxy)butansäure-2-methyl-5-nitro imidazol-1-ethylester-nitratsalz
    Figure 00340002
  • A) Synthese von 4-Brombutansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester.
  • Zu einer Lösung von Metronidazol (7,5 g, 43,82 mmol) in CHCl3 (75 ml) und DMF (93 ml) wurde 4-Brombuttersäure (6,1 g, 36,51 mmol) gegeben. Nach 24 Stunden Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft.
  • Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Aceton (V/V 9/1) gereinigt zum Erhalt von 4-Brombutansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester (6,5 g, 20,3 mmol). Ausbeute 55 %.
  • B) Synthese von 4-(Nitrooxy)butansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Brombutansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester (6,4 g, 20,05 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (170 ml) wurde Silbernitrat (5,11 g, 30,07 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden im Dunkeln auf 40°C erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft.
  • Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Aceton (V/V 9/1) gereinigt zum Erhalt von 4-(Nitrooxy)butansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester (3,68 g, 12,17 mmol) als Öl. Ausbeute 60 %.
    1H-NMR (DMSO) ppm: 8,08 (1H, s); 4,55 (2H, t); 4,53 (2H, t); 4,43 (2H, t); 2,51 (2H, s); 2,40 (2H, t); 1,91 (2H, tt).
  • C) Synthese von 4-(Nitrooxy)-butansäure-2-methyl-5-nitro-imidazol-1-ethylester-nitratsala
  • Zu einer Lösung von 4-(Nitrooxy)-butansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester (3,68 g, 12,17 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) wurde HCl-AcOEt 1 M (12,2 ml) gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der Rest in THF (75 ml) gelöst. Silbernitrat (2 g, 12,17 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Suspension filtriert und der Niederschlag mit THF gewaschen und getrocknet zum Erhalt von 4-(Nitrooxy)-butansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester-nitratsalz (4,2 g) als Feststoff. Ausbeute 90 %. Elementaranalyse:
    Figure 00350001
  • Beispiel 13
  • Synthese von 4-(Nitrooxy)-butansäure-5-nitro-8-chinolinolester-nitratsalz
    Figure 00350002
  • A) Synthese von 4-Brombutansäure-5-nitro-8-chinolinolester
  • Zu einer Lösung von Nitroxolin (4,32 g, 22,72 mmol) und Triethylamin (2,75 g, 27,26 mmol) in CHCl3 (100 ml) und DMF (69 ml) wurde 4-Brombutyrylchlorid (5,05 g, 27,26 mmol) bei 0°C gegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere Portionen Triethylamin (0,46 g, 4,5 mmol) und 4-Brombutyrylchlorid (0,83 g, 4,5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Methylenchlorid wurden zugegeben und nach Trennen der zwei Phasen wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft.
  • Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/n-Hexan (V/V 2/8) gereinigt zum Erhalt von 4-Brombutansäure-5-nitro-8-chinolinolester (6,86 g, 20,22 mmol) als Öl. Ausbeute 90 %.
    1H-NMR (CDCl3) ppm: 9,06 (2H, m); 8,44 (1H, d); 7,5 (1H, d); 3,66 (2H, m); 3,03 (2H, m); 2,42 (2H, m).
  • B) Synthese von 4-(Nitrooxy)-butansäure-5-nitro-8-chinolinolester
  • Zu einer Lösung von 4-Brombutansäure-5-nitro-8-chinolinolester (6,86 g, 20,2 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (100 ml) wurde Silbernitrat (13,65 g, 80,3 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 64 Stunden im Dunkeln auf 40°C erwärmt. Die Mischung wurde dann filtriert, das Filtrat mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/n-Hexan (V/V 3/7) gereinigt zum Erhalt von 4-(Nitrooxy)-butansäure-5-nitro-8-chinolinolester (2,05 g, 6,38 mmol) als gelben amorphen Feststoff. Ausbeute 31 %. (Schmp. = 68°C).
    1H-NMR (DMSO) ppm: 9,02 (1H, dd); 8,97 (1H, d); 8,45 (1H, dd); 7,65 (1H, m); 7,54 (1H, dd); 4,74 (2H, t); 2,97 (2H, t); 2,03 (2H, m).
  • C) Synthese von 4-(Nitrooxy)-butansäure-5-nitro-8-chinolinolester-nitratsalz
  • Zu einer Lösung von 4-(Nitrooxy)-butansäure-5-nitro-8-chinolinolester (2,05 g, 6,38 mmol) in Ethylacetat (40 ml) wurde HCl-AcOEt 1M (6,4 ml) gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der Rest in THF (50 ml) gelöst und mit Silbernitrat (1,08 g, 6,38 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Suspension wurde abfiltriert und der Niederschlag mit THF gewaschen, getrocknet zum Erhalt von 4-(Nitrooxy)- butansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester-nitratsalz (2,2 g) als Feststoff. Ausbeute 89 %. Elementaranalyse:
    Figure 00370001
  • Beispiel 14
  • Synthese von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-(nitrooxy)-butylester-nitratsalz
    Figure 00370002
  • A) Synthese von 6-(D-(-)-α-λmiaophenylacetamido)-pennicillannatriumsalz
  • Zu einer Lösung von Ampicillin (5,09 g, 14,6 mmol) in absolutem Ethanol (120 ml) wurde Natriumethylat (0,99 g, 14,6 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck verdampft zum Erhalt von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillannatriumsalz (5,4 g, 14,5 mmol) als weißen Feststoff. Ausbeute 99 %.
  • B) Synthese von 6-(D-(-)-α-tert-Butoxyrcarbonylaminophenylacetamido)-pennicillansäure
  • Zu einer Lösung von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillannatriumsalz (5,4 g, 14,57 mmol) in 1,4-Dioxan (166 ml) und Wasser (121 ml) bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (5,08 g, 23,31 mmol) in 1,4-Dioxan (45 ml) gegeben. Nach Beendigung der Addition wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und das Rühren 48 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde dann unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde in wässriger NaHCO3 5 % gelöst, mit Diethylether gewaschen; der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf einen Wert von 2 durch Zugabe von H3PO4 50 % (11 ml) bei einer Temperatur von 0°C eingestellt. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen gewaschen und unter reduziertem Druck verdampft zum Erhalt von 6-(D-(-)-[α]-tert-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-pennicillansäure, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,34 (5H, s); 6,85 (1H, bs); 5,8 (1H, bs); 5,6 (1H, dd); 5,45 (1H, d); 5,22 (1H, bs); 4,38 (1H, s); 1,4 (15H, m).
  • B) Synthese von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-brombutylester
  • Zu einer Lösung von 6-(D-(-)-α-tert-Butoxycarbonyl-aminophenylacetamido)-pennicillansäure (6,36 g, 14,15 mmol) in DMF (60 ml) wurde Triethylamin (2,76 ml, 19,81 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten rühren wurde 1,4-Dibrombutan (6,11 g, 28,30 mmol) zugegeben und die Mischung wurde 12 Stunden gerührt.
  • Diethylether wurde dann zur Suspension gegeben und Et3N·HBr wurde abfiltriert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft.
  • Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/n-Hexan (V/V 15/85) gereinigt zum Erhalt von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-brombutylester (3,2 g) als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,35 (5H, m); 6,6 (1H, bs); 5,6 (1H, m); 5,4 (1H, d); 5,2 (1H, bs); 4,39 (1H, s), 4,18 (2H, m); 3,42 (2H, t); 1,9 (4H, m); 1,4 (15H, m).
  • C) 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-nitrooxybutylester
  • Zu einer Lösung von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-brombutylester (3,12 g, 5,34 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde Silbernitrat (1,27 g, 7,48 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 10 Stunden im Dunkeln auf 40°C erwärmt. Die Mischung wurde dann filtriert und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/n-Hexan (V/V 3/7) gereinigt zum Erhalt von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-nitrooxybutylester (0,9 g) als gelben amorphen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,35 (5H, m); 6,6 (1H, bs); 5,6 (1H, m); 5,4 (1H, m); 5,2 (1H, bs); 4,5 (2H, m); 4,4 (1H, s); 4,2 (2H, m); 1,8 (4H, bs); 1,4 (15H, m).
  • D) 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-nitrooxybutylesternitratsalz
  • Zu einer Lösung von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-nitrooxybutylester (0,9 g, 1,58 mmol) in Ethylacetat (10 ml) wurde eine 1M HCl-Lösung in AcOEt (1,5 ml) bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, der Rest in THF (5 ml) gelöst und zur Lösung Silbernitrat (268 mg, 1,58 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und der Niederschlag mit THF gewaschen und getrocknet, zum Erhalt von 6-(D-(-)-α-Aminophenylacetamido)-pennicillansäure-4-nitrooxybutylester-nitratsalz (736 mg) als Feststoff. Ausbeute 88 %. Elementaranalyse:
    Figure 00390001
    Tabelle 1
    Figure 00390002
    Tabelle 2
    Figure 00390003

Claims (14)

  1. Nitratsalz einer antimikrobiellen Verbindung oder ihrer Isomere, ausgewählt aus den folgenden Klassen: Klasse (II)
    Figure 00400001
    worin: X und Y unterschiedlich voneinander C oder N sind, R6 = Cyclopropyl, C2H5, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluorethyl, R7 = H, Amino, CH3, R8 = H oder F, wenn Y = N ist R8 eine freie Valenz und ist es das freie Doublett am Stickstoffatom, R9 = H, CH3 oder einer der folgenden Substituenten:
    Figure 00400002
    worin M = H, CH3, C2H5, OH,
    Figure 00400003
    worin T1 bedeutet: H, OH
    Figure 00410001
    oder R8 und R9 bilden zusammen das bivalente Radikal der Formel
    Figure 00410002
    R10 = H, Cl, F, wenn X = N ist R10 eine freie Valenz und ist es das freie Doublett am Stickstoffatom, R6 und R10 bilden, wenn sie zusammengenommen werden, die folgenden bivalenten Radikale:
    Figure 00410003
    wenn X in der Formel (II) = N, ist R10 eine freie Valenz und bildet es eine Doppelbindung mit dem zum Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom; Klasse (IIIc)
    Figure 00410004
    worin: R18 einer der folgenden Substituenten ist:
    Figure 00420001
    R19 = H, CH3COOCH2- oder eine der folgenden Gruppen:
    Figure 00420002
    Klasse (IVa):
    Figure 00420003
    worin: R20 einer der folgenden Substituenten ist:
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    R21 = H, das Radikal (IIIaF) mit T2 = tert-Butyl, CH(CH3)OCOOC2H5 oder einer der folgenden Substituenten:
    Figure 00440002
    Klasse (V):
    Figure 00440003
    worin R24 = H, Br, OCH3, CH3OCH2CH2O-; Klasse (VII):
    Figure 00450001
    worin R26 = H, oder einer der folgenden Substituenten: Benzoyl, Acetyl, 3-Methyl-2-butenoyl, Carbamoyl, Amino-thioxo NH2C(S)-2-pyridinyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Thiazolyl, Salicyl-4-yl, 6-Chlor-pyridazin-3-yl, 1-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin-4-yl, 5,6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl, 2,6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl, 4-Methyl-pyrimidin-2-yl, 5-Methoxy-pyrimidin-2-yl, 4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl, 6-Methoxy-2-methyl-pyrimidin-4-yl, 5-Methyl-pyrimidin-2-yl, 2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl, 3-Methoxy-pyrazin-2-yl, 6-Methoxy-pyridazin-3-yl, 4,6-Diethyl-1,3,5-triazin-2-yl, 5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 4-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-thiazol-2-yl, 3-Methyl-isothiazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl, 3,4-Dimethyl-isoxazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-2-oxazolylaminoiminomethyl, 5-Methyl-isoxazol-3-yl, 1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl, 4-Methylaminosulfonylphenyl, 4-Aminosulfonylphenyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 4-Isopropoxybenzoyl; Klasse (XII):
    Figure 00450002
    worin: R37 = Cl, OH; Klasse (IIIb):
    Figure 00460001
    worin: R47 = H, CH3, W = CO, -N(CH3)CH2-, R48 = H, oder R48 bildet zusammen mit W das bivalente Radikal:
    Figure 00460002
  2. Nitratsalz gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus: in Klasse (II): wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Ciprofloxacin, wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIF), R10 = Cl, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Clinaloxacin, wenn R6 = 4-Fluorphenyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IID), R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Difloxacin, wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Enoxacin, wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = C2H5, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Enrofloxacin, wenn R6 = Fluorethyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, R10 = F, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Fleroxacin, wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIM) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Flumechin, wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = CH3, R8 = F, R9 = (IIB), R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Grepafloxacin, wenn R6 = Ethyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIB), R10 = F, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Lomefloxacin, wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIM) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIE) mit T1 = OH, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Nadifloxacin, wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = H, R9 = CH3, R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Nalidixinsäure, wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Norfloxacin, wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIN) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Ofloxacin, wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 und R9 das bivalente Radikal (IIP) bildet, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Oxolinsäure, wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIO) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIH), X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Pazufloxacin, wenn R6 = Ethyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Pefloxacin, wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = freie Valenz, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = freie Valenz, X= Y = N, ist die Verbindung bekannt als Pipemidinsäure, wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = freie Valenz, R9 = (IIE) mit T1 = H, R10 = freie Valenz, X = Y = N, ist die Verbindung bekannt als Piromidinsäure, wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIQ) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Rufloxacin, wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = Amino, R8 = F, R9 = (IIC), R10 = F, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Sparfloxacin, wenn R6 = 2,4-Difluorphenyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIF), R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Tosufloxacin, wenn R6 = 2,4-Difluorphenyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIG), R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Trovafloxacin, wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IID), R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Danofloxacin, wenn R6 = 4-Fluorphenyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Sarafloxacin; in Klasse (IIIc): wenn R18 = (IIIcD), R19 = (IIIcH), ist die Verbindung bekannt als Cefotiam, wenn R18 = (IIIcE), R19 = H, ist die Verbindung bekannt als Ceftizoxim, wenn R18 = (IIIcF), R19 = (IIIcN), ist die Verbindung bekannt als Cefazolin, wenn R18 = (IIIcG), R19 = (IIIcM), ist die Verbindung bekannt als Ceforanid, wenn R18 = (IIIcA), R19 = (IIIcL), ist die Verbindung bekannt als Cefminox, wenn R18 = (IIIcB), R19 = CH3COOCH2-, ist die Verbindung bekannt als Cephalosporin C; in Klasse (IVa): wenn R20 = (IVaF) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Amdinocillin, wenn R20 = (IVaF) und R21 = (IIIaF) mit R2 = tert-Butyl, ist die Verbindung bekannt als Amdinocillin Pivoxil, wenn R20 = (IVaA) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Amoxicillin, wenn R20 = (IVaB) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Ampicillin, wenn R20 = (IVaM) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Apalcillin, wenn R20 = (IVaG) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Aspoxicillin, wenn R20 = (IVaB) und R21 = -CH(CH3)OCOOC2H5, ist die Verbindung bekannt als Bacampicillin, wenn R20 = (IVaE) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Cyclacillin, wenn R20 = (IVaC) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Epicillin, wenn R20 = (IVaC) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Hetacillin, wenn R20 = (IVaC) und R21 = (IVaS), ist die Verbindung bekannt als Lenampicillin, wenn R20 = (IVa) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Mezlocillin, wenn R20 = (IVaD) und R21 = (IVaR), ist die Verbindung bekannt als Penethamat-hydroiodid, wenn R20 = (IVaP) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Penicillin N, wenn R20 = (IVaB) und R21 = (IIIaF) mit T2 = tert-Butyl, ist die Verbindung bekannt als Pivampicillin, wenn R20 = (IVaN) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Chinacillin, wenn R20 = (IVaB) und R21 = (IVaU), ist die Verbindung bekannt als Sultamicillin, wenn R20 = (IVaB) und R21 = (IVaT), ist die Verbindurg bekannt als Talampicillin; in Klasse (V): wenn R24 = Br, ist die Verbindung bekannt als Brodimoprim, wenn R24 = OCH3, ist die Verbindung bekannt als Trimethoprim, wenn R24 = CH3OCH2CH2O-, ist die Verbindung bekannt als Tetroxoprim; in Klasse (VII): wenn R26 = H, ist die Verbindung bekannt als Sulfanilamid, wenn R26 = Benzoyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfabenzamid, wenn R26 = Acetyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfacetamid, wenn R26 = 3-Methyl-2-butenoyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfadicramid, wenn R26 = Carbamoyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfanilylharnstoff, wenn R26 = NH2C(S)-, ist die Verbindung bekannt als Sulfathioharnstoff, wenn R26 = 2-Pyridinyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfapyridin, wenn R26 = Pyrazinyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfapyrazin, wenn R26 = 2-Pyrimidinyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfadiazin, wenn R26 = 2-Thiazolyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfathiazol, wenn R26 = Salicyl-4-yl, ist die Verbindung bekannt als 4-Sulfanilamidosalicylsäure, wenn R26 = 6-Chlor-pyridazinyl-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfachlorpyridazin, wenn R26 = 1-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfacytin, wenn R26 = 5,6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfadoxin, wenn R26 = 2,6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfadimethoxin, wenn R26 = 4-Methyl-pyrimidin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamerazin, wenn R26 = 5-Methoxy-pyrimidin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfameter, wenn R26 = 4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethazin, wenn R26 = 6-Methoxy-2-methyl-pyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethomidin, wenn R26 = 5-Methyl-pyrimidin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaperin, wenn R26 = 2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfisomidin, wenn R26 = 3-Methoxy-pyrazin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfalen, wenn R26 = 6-Methoxy-pyridazin-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethoxypyridazin, wenn R26 = 4,6-Diethyl-1,3,5-triazin-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfasymazin, wenn R26 = 5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaethidol, wenn R26 = 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethizol, wenn R26 = 4-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfametrol, wenn R26 = 4-Methyl-thiazol-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethylthiazol, wenn R26 = 3-Methyl-isothiazol-5-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfasomizol, wenn R26 = 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamoxol, wenn R26 = 3,4-Dimethyl-isoxazol-5-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfisoxazol, wenn R26 = 4,5-Dimethyl-2-oxazolylaminoiminomethyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaguanol, wenn R26 = 5-Methyl-isoxazol-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethoxazol, wenn R26 = 1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaphenazol, wenn R26 = 4-Methylaminosulfonylphenyl, ist die Verbindung bekannt als 4'-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilid, wenn R26 = 4-Aminosulfonylphenyl, ist die Verbindung bekannt als N4-Sulfanilylsulfanilamid, wenn R26 = 3,4-Dimethylbenzoyl, ist die Verbindung bekannt als N-Sulfanyl-3,4-xylamid, wenn R26 = 4-Isopropoxybenzoyl, ist die Verbindung bekannt als Sulfaproxylin; in Klasse (XII): wenn R37 = Cl, ist die Verbindung bekannt als Clindamycin, wenn R27 = OH, ist die Verbindung bekannt als Lincomycin; in Klasse (XIIIb): wenn R47 = H, R48 = H, W = -N(CH3)CH2-, ist die Verbindung bekannt als Azithromycin, wenn R47 = CH3, R48 = H, W = Carbonyl, ist die Verbindung bekannt als Clarithromycin, wenn R47 = H, R48 und W zusammen (XIIIbA) bilden, ist die Verbindung bekannt als Dirithromycin.
  3. Nitratsalz gemäss Anspruch 2, ausgewählt aus: in Klasse (II): wenn R6 = Cyclopropyl, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Ciprofloxacin, wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = H, R9 = CH3, R10 = freie Valenz, X = N, Y = C, ist die Verbindung bekannt als Nalidixinsäure, wenn R6 = C2H5, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = H, R10 = H, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Norfloxacin, wenn R6 mit R10 das bivalente Radikal (IIN) bildet, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIA) mit M = CH3, X = Y = C, ist die Verbindung bekannt als Ofloxacin; in Klasse (IIIc): wenn R18 = (IIIcF), R19 = (IIIcN), ist die Verbindung bekannt als Cefazolin; in Klasse (IVa): wenn R20 = (IVaA) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Amoxicillin, wenn R20 = (IVaB) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Ampicillin, wenn R20 = (IVaM) und R21 = H, ist die Verbindung bekannt als Apalcillin; in Klasse (V): wenn R24 = OCH3, ist die Verbindung bekannt als Trimethoprim; in Klasse (VII): wenn R26 = 5-Methyl-isoxazol-3-yl, ist die Verbindung bekannt als Sulfamethoxazol; in Klasse (XIIIb): wenn R47 = H, R48 = H, W = -N(CH3)CH2-, ist die Verbindung bekannt als Azithromycin, wenn R47 = CH3, R48 = H, W = Carbonyl, ist die Verbindung bekannt als Clarithromycin.
  4. Nitratsalz oder Isomere davon des antimikrobiellen Mittels, ausgewählt aus: Klasse (II), Klasse (IVa), Metronidazol und Nitroxolin, dadurch gekennzeichnet, dass in seinem Molekül ein Substituent mit der allgemeinen Formel (I-N) vorhanden ist:
    Figure 00520001
    worin: p 0 oder 1 ist; B = -TB-Y-TBI-, worin TB und TBI gleich oder unterschiedlich sind; TB eine chemische Funktion ist, die mit der chemischen Funktion des Arzneistoffmoleküls kovalent verknüpft ist, und (CO) oder X ist, worin X = O, S, NH, mit der Bedingung, dass X = (CO), wenn die reagierende Funktion des Arzneimittels OH oder NH2 oder SH ist; TB X ist, wenn die reagierende Funktion des Arzneistoffs eine Carboxylgruppe ist; TBI = (CO)tx oder (X)txx, worin tx und txx 0 oder 1 sind; mit der Bedingung, dass tx = 1, wenn txx = 0, tx = 0, wenn txx = 1; X wie oben definiert ist; Y eine bivalente Verknüpfungsgruppe ist, ausgewählt aus den folgenden Strukturen:
    Figure 00530001
    worin: nIX eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, vorzugsweise 1, ist; nIIX eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, vorzugsweise 1, ist; RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' gleich oder unterschiedlich voneinander, H oder lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl sind; vorzugsweise sind RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' H; Y3 ein Ring ist, der mindestens ein verseifbares Stickstoffatom enthält; vorzugsweise ist Y ein heterocyclischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, der Ring ist gesättigt, ungesättigt oder aromatisch, mit vorzugsweise 5 oder 6 Atomen; • eine Alkylengruppe R', worin R' lineares oder verzweigtes C1-20-Alkyl, vorzugsweise C2-6-Alkyl, ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen: -NHCOR3Y, worin R3Y ein lineares oder verzweigtes C1-5-Alkyl, -NH2, -OH ist; • ein C5-7-Cycloalkylenring, gegebenenfalls mit R' substituiert, wobei R' wie oben definiert ist, worin ein oder mehrere C-Atome des Cycloalkylens gegebenenfalls mit Heteroatomen substituiert sein können;
    Figure 00540001
    worin n3 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und n3' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    Figure 00540002
    worin n3 und n3' die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    Figure 00540003
    worin: R4Y bedeutet: OH, H, Alkoxy, R5YO-, worin R5Y lineares oder verzweigtes oder Cyclo-C1-10-alkyl ist, vorzugsweise R5Y Methyl ist; R2Y bedeutet: lineares oder verzweigtes C2-10-Alkylen, das eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, vorzugsweise ist R2Y eine Ethylengruppe (-CH=CH-);
    Figure 00540004
    Figure 00550001
    worin R1f = H, CH3, und of ist eine ganze Zahl von 0 bis 6; vorzugsweise von 0 bis 4; W in Formel (I-N) ist das bivalente Radikal -TC-YT-, worin: TC = (CO), wenn tx = 0, TC = X, wenn txx = 0, wenn in Formel (I-N) p = 1, ist YT unterschiedlich von Y; und in B: • Y ist R', wie oben definiert, mit einem Substituenten NHCOR3Y, vorzugsweise ist R' ein gesättigtes C2-Alkyl und R3Y ist CH3; TB = S; TB1 ist -CO-; vorzugsweise ist Y -CH2-CH(NHCOCH3)- und B besitzt in Formel (I-N) vorzugsweise folgende Struktur:
    Figure 00550002
    oder • Y ist ein bivalentes Radikal der Formel (V-Y), worin R4Y OR5Y ist, und R5Y vorzugsweise CH3 ist, R2Y ist die Gruppe -CH=CH-; vorzugsweise besitzt Y die folgende Formel:
    Figure 00560001
  5. Nitratsalze gemäss Anspruch 4, worin Y3 in Formel (II-Y) ausgewählt ist aus den folgenden bivalenten Radikalen:
    Figure 00560002
  6. Nitratsalze gemäss Anspruch 5, worin Y3 ein 6-gliedriger aromatischer Ring ist, der ein Stickstoffatom enthält, wobei der Ring die zwei freien Valenzen in den folgenden Positionen aufweist: 2,6; 2,3; 2,5.
  7. Nitratsalz gemäss Anspruch 6, worin Y3 an den Positionen 2 und 6 substituiertes Y12 ist,
  8. Nitratsalz gemäss Anspruch 4, worin p 0 ist; Y eine Alkylengruppe R' ist, worin R' lineares oder verzweigtes C1-20-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen: -NHCOR3Y, worin R3Y lineares oder verzweigtes C1-5-Alkyl, -NH2, -OH ist.
  9. Nitratsalz gemäss Anspruch 4, worin p 1 ist und in dem bivalenten Radikal B Y folgende Formel aufweist:
    Figure 00570001
  10. Nitratsalze gemäss Ansprüchen 1 bis 10, die ein Mol Nitration/Mol Verbindung enthalten.
  11. Nitratsalz gemäss Anspruch 4, ausgewählt aus: 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-Nitratsalz; 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure-4-nitrooxybutylester-Nitratsalz; 3-[[4-[1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonyloxy]-3-methoxy]phenyl]-2-propensäure-4-(nitrooxybutyl)butylester-Nitratsalz; 4-(Nitrooxy)butansäure-2-methyl-5-nitroimidazol-1-ethylester-Nitratsalz; 4-(Nitrooxy)butansäure-5-nitro-8-chinolinolester-Nitratsalz; 6-(D-(-)-⎕-Aminophenylacetamido)penicillansäure-4-(nitrooxy)butylester-Nitratsalz.
  12. Nitratsalze gemäss Ansprüchen 1 und 4 zur Verwendung als Medikamente.
  13. Verwendung des Nitratsalzes gemäss Ansprüchen 1 bis 11 zur Herstellung eines antimikrobiellen Medikaments.
  14. Verwendung des Nitratsalzes gemäss Ansprüchen 1 bis 11 zur Herstellung von antiviralen, fungiziden und antibakteriellen Medikamenten.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
AU2002249812B2 (en) 2000-12-21 2005-11-10 Nicox S.A. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7074788B2 (en) 2001-11-22 2006-07-11 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CA2466491A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2007205749B2 (en) * 2001-11-22 2009-04-23 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
DE60236541D1 (de) * 2001-11-22 2010-07-08 Biovitrum Ab Inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase typ 1
ES2346961T3 (es) 2001-11-22 2010-10-22 Biovitrum Ab Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
WO2004021997A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
ES2291547T3 (es) * 2002-12-20 2008-03-01 Lupin Limited Un procedimiento para la preparacion de cefpodoxima proxetil.
ITMI20022724A1 (it) * 2002-12-20 2004-06-21 Antibioticos Spa Sali cristallini del cefdinir.
US6936910B2 (en) * 2003-05-09 2005-08-30 International Business Machines Corporation BiCMOS technology on SOI substrates
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
CN1293883C (zh) * 2004-05-21 2007-01-10 邹宏 一种美容修护液及其制备方法
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
CA2632968A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
EP2037938A2 (de) * 2006-07-12 2009-03-25 Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd. Arzneiabgabe-polymer mit clindamycin-hydrochloridsalz
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
JP2013507391A (ja) 2009-10-09 2013-03-04 アカオジェン インコーポレイテッド 抗ウイルスアミノグリコシド類似体
AR083879A1 (es) 2010-11-17 2013-03-27 Achaogen Inc Analogos de aminoglicosidos antibacterianos, metodos de preparacion y uso como agentes terapeuticos
CN102133218B (zh) * 2011-03-08 2012-08-08 孙卫东 一种头孢雷特组合物
EP2807148A4 (de) * 2012-01-25 2015-04-08 Salix Pharmaceuticals Ltd Rifaximinderivat und verwendungen davon
CN104768547A (zh) * 2012-09-03 2015-07-08 沃克哈特有限公司 抗菌组合物
MX357888B (es) 2013-03-15 2018-07-27 Asieris Pharmaceutical Tech Co Ltd Sales basicas de adicion de nitroxolina y usos de las mismas.
KR20170052626A (ko) 2014-09-05 2017-05-12 심바이오믹스 세러퓨틱스 엘엘씨 세균질증 치료에 사용하기 위한 세크니다졸
CN104478808A (zh) * 2014-12-05 2015-04-01 常州齐晖药业有限公司 一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐及其制备方法及应用
US11253501B2 (en) 2015-06-01 2022-02-22 Lupin Inc. Secnidazole formulations and use in treating bacterial vaginosis
GB201615693D0 (en) * 2016-09-15 2016-11-02 Combinatorx Infection Ltd Combinations
MX2021003724A (es) * 2018-09-29 2021-05-14 Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd Profarmaco de nitroxolina y su uso.
RU2706351C1 (ru) * 2019-05-14 2019-11-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой
US20230131943A1 (en) 2020-03-24 2023-04-27 Burnet Micheal W Anti-infective and anti-viral compounds and compositions
CN115745806A (zh) * 2022-11-08 2023-03-07 天津民祥药业有限公司 盐酸金刚烷胺尾气料的回收工艺

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007325A1 (en) * 1988-12-30 1990-07-12 Edko Trading And Representation Company Limited A pessary containing antibacterial drugs
SE500777C2 (sv) * 1992-04-14 1994-08-29 Hydro Pharma Ab Antimikrobiell komposition med potentierad effekt innehållande bl a vissa monoglycerider, förfarande för framställning därav samt användning därav
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
IT1301759B1 (it) * 1998-06-19 2000-07-07 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiipertensivi
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo

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