ES2262629T3 - Nitratos de agentes antimicrobianos. - Google Patents

Nitratos de agentes antimicrobianos.

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ES2262629T3
ES2262629T3 ES01909631T ES01909631T ES2262629T3 ES 2262629 T3 ES2262629 T3 ES 2262629T3 ES 01909631 T ES01909631 T ES 01909631T ES 01909631 T ES01909631 T ES 01909631T ES 2262629 T3 ES2262629 T3 ES 2262629T3
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Francesca Benedini
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Abstract

Sal nitrato de un compuesto antimicrobiano o sus isómeros, seleccionada entre las siguientes clases: clase II) en la que: X e Y, diferentes entre sí, son C o N, R6 = ciclopropilo, C2H5, 4-fluorofenilo, 2, 4- difluorofenilo, 2 -fluoroetilo, R7 = H, amino, CH3; R8 = H o F, cuando Y = N, R9 es de valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno, R9 = H, CH3 o uno o más de los siguientes sustituyentes: donde M = H, CH3, C2H5, OH, donde T1 es H, OH o R8 y R9 tomados juntos forman el radical bivalente que tiene la fórmula: R10 = H, Cl, F, cuando X = N, R10 es de valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno, R6 y R10 tomados juntos forman los siguientes radicales bivalentes: cuando X en la fórmula (II) = N, R10 es de valencia libre y forma un doble enlace con el átomo de carbono adyacente al nitrógeno; clase IIIc) donde: R18 es uno de los siguientes sustituyentes: R19 = H, CH3COOCH2-, o uno o más de los siguientes grupos: clase IVa: donde: R20 es uno de los siguientes sustituyentes: R21 = H, el radical (IIIaF) con T2 = terc-butilo, CH(CH3)OCOOC2H5 o uno de los siguientes sustituyentes:

Description

Sales nitrato de agentes antimicrobianos.
La presente invención se refiere a compuestos, o a sus composiciones farmacéuticas, para uso sistémico y no sistémico, para usar en la terapia antimicrobiana.
Se sabe que el amplio uso de los agentes antimicrobianos en el tratamiento de infección ha provocado el desarrollo de cepas resistentes a estos fármacos, por ejemplo, puede mencionarse el caso de agentes antivirales, antifúngicos y antibacterianos.
Esta resistencia surge generalmente cuando los microorganismos desarrollan mecanismos de crecimiento y reproducción sobre los cuales no es eficaz la terapia antimicrobiana, o cuando los microorganismos producen enzimas que neutralizan el fármaco. La cepa microbiana resistente es capaz después de multiplicarse, provocando la prolongación y empeoramiento de la enfermedad, con la posible difusión de la infección en las comunidades. Este hecho, como se sabe, puede determinar consecuencias notables a nivel socio-económico y sanitario.
Un método para resolver este problema es aumentar la dosificación de los fármacos antimicrobianos. De esta manera se da el inconveniente de un aumento de la frecuencia de los efectos secundarios tanto locales como sistémicos. Además, a menudo se dan casos de superinfección microbiana derivados del propio agente antimicrobiano debido al desequilibrio entre la flora microbiana patógena y no patógena. Se sabe bien que los agentes antimicrobianos deben actuar sobre los agentes patógenos que son responsables del proceso enfermizo y dejan sin alterar los microbios no patógenos útiles para el organismo.
Un enfoque muy seguido para resolver el problema de la resistencia microbiana, y/o de la difusión de cepas fármaco-resistentes, ha sido introducir en terapia nuevas moléculas para usar como agentes antimicrobianos. Los resultados obtenidos de esta manera no son satisfactorios.
Se tuvo constancia entonces de la necesidad de tener disponibles fármacos que no solo son activos sobre el microorganismo sino que también evitan y/o reducen la resistencia microbiana y por lo tanto permiten una terapia antimicrobiana completa y eficaz, siendo eficaces dichos fármacos a las dosificaciones mínimas convencionales para evitar los efectos secundarios tóxicos. Entre estos últimos, pueden mencionarse por ejemplo, erupción cutánea y los efectos en el estómago, hígado y riñón.
El documento WO 93/20812 describe sales nitrato de derivados de imidazol tales como econazol en combinación con monoglicéridos para usar como antimicrobianos.
El documento WO 00/06531, que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe sales nitrato de diversos compuestos medicinales.
El documento WO 01/12584, que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe sales nitrato de diversos compuestos medicinales.
Se ha descubierto, sorprendente e inesperadamente, que es posible resolver el problema técnico anterior usando compuestos que han demostrado ser capaces de interaccionar eficazmente con microbios y de evitar o reducir la resistencia microbiana.
Un objeto de la presente invención son sales nitrato de agentes antimicrobianos, o sus isómeros y su uso para la preparación de medicamentos que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Preferiblemente la invención se refiere al uso de sales nitrato de agentes antivirales, antifúngicos y antibacterianos, o sus isómeros; los agentes antimicrobianos utilizables para preparar las sales nitrato de la presente invención deben satisfacer el siguiente ensayo: durante el cultivo de microbios patógenos específicos responsables de patologías únicas, el agente antimicrobiano se inocula a una concentración tal que resulte eficaz como agente antimicrobiano y tal que no produzca citotoxicidad en células de mamíferos.
Véase, por ejemplo, el ensayo de la dilución in vitro en un medio presentado en los Ejemplos para los agentes antibacterianos.
Más específicamente, la presente invención se refiere a sales nitrato de compuestos antimicrobianos, o sus isómeros seleccionados entre las siguientes clases:
\newpage
clase II)
1
en la que:
X e Y, diferentes entre sí, son C o N,
R_{6} = ciclopropilo, C_{2}H_{5}, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluoroetilo,
R_{7} = H, amino, CH_{3;}
R_{8} = H o F, cuando Y = N, R_{9} es de valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno,
R_{9} = H, CH_{3} o uno o más de los siguientes sustituyentes:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde M = H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH,
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
donde T_{1} es H, OH
4
R_{8} y R_{9} tomados juntos forman el radical bivalente que tiene la fórmula:
(IIP),-O-CH_{2}-O-
R_{10} = H, Cl, F, cuando X = N, R_{10} es de valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno, R_{6} y R_{10} tomados juntos forman los siguientes radicales bivalentes:
5
cuando X en la fórmula (II) = N, R_{10} es de valencia libre y forma un doble enlace con el átomo de carbono adyacente al nitrógeno;
clase IIIc)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{18} es uno de los siguientes sustituyentes:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{19} = H, CH_{3}COOCH_{2}-, o uno o más de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
8
80 
\vskip1.000000\baselineskip
clase IVa:
\vskip1.000000\baselineskip
9
donde:
R_{20} es uno de los siguientes sustituyentes:
10
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{21} = H, el radical (IIIaF) con T_{2} = terc-butilo, CH(CH_{3})OCOOC_{2}H_{5} o uno de los siguientes sustituyentes:
(IVaR),-CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}\cdot HI
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\newpage
clase V)
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{24} = H, Br, OCH_{3}, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O-;
clase VII)
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{26} = H, o uno de los siguientes sustituyentes: benzoílo, acetilo, 3-metil-2-butenoílo, carbamoílo, amino-tioxo NH_{2}C(S)- 2-piridinilo, pirazinilo, 2-piriraidinilo, 2-tiazolilo, salicil-4-ilo, 6-cloro-piridazin-3-ilo, 1-etil-1,2-dihidro-2-oxo-piriraidin-4-ilo, 5,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 4-metil-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-2-metil-pirimidin-4-ilo, 5-metil-piriraidin-2-ilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 4,6-dietil-1,3,5-triazin-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo; 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilo, 4,5-dimetil-2-oxazolilaminoiminometilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 1-fenil-1H-pirazol-5-ilo, 4-metilamino sulfonilfenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3,4-dimetilbenzoílo, 4-isopropoxibenzoílo;
clase XII)
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{37} = Cl, OH;
\newpage
clase XIIIb)
16
donde:
R_{47} = H, CH_{3},
W = CO (carbonilo), -N(CH_{3})CH_{2}-,
R_{48} = H o R_{48} junto con W forma el radical bivalente:
17
En la clase II:
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ciprofloxacina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIF), R_{10} = Cl, X = Y = C, el compuesto se conoce como Clinaloxacina,
cuando R_{6} = 4-fluorofenilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IID), R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Difloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Enoxacina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = C_{2}H_{5}, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Enrofloxacina,
cuando R_{6} = fluoroetilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = CH_{3}, R_{10} = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Fleroxacina,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIM), R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Flumequina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = CH_{3}, R_{8} = F, R_{9} = (IIB), R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Grepafloxacina,
cuando R_{6} = etilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIB), R_{10} = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Lomefloxacina,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIM), R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (HE) con T_{1} = OH, X = Y = C, el compuesto se conoce como Nadifloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = H, R_{9} = CH_{3}, R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Ácido nalidíxico,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Norfloxacina,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIN), R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIA) con m = CH_{3}, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ofloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} y R_{9} forman el radical bivalente (IIP), R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ácido oxolínico,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIO), R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIH), X = Y = C, el compuesto se conoce como Pazufloxacina,
cuando R_{6} = etilo, R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIA) con M = CH_{3}, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Pefloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H5, R_{7} = H, R_{8} = valencia libre, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = valencia libre, X = Y = N, el compuesto se conoce como Ácido pipemídico,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = valencia libre, R_{9} = (IIE) con T_{1} = H, R_{10} = valencia libre, X = Y = N, el compuesto se conoce como Ácido piromídico,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIQ), R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIA) con M = CH_{3}, X = Y = C, el compuesto se conoce como Rufloxacina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = amino, R_{8} = F, R_{9} = (IIC), R_{10} = P, X = Y = C, el compuesto se conoce como Sparfloxacina,
cuando R_{6} = 2,4-difluorofenilo, R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIF), R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Tosufloxacina,
cuando R_{6} = 2,4-difluorofenilo, R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIG), R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Trovafloxacina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (ID), R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Danofloxacina,
cuando R_{6} = 4-fluorofenilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Sarafloxacina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase IIIc:
cuando R_{18} = (IIIcD), R_{19} = (IIIcH), el compuesto se conoce como Cefotiam,
cuando R_{18} = (IlIcB), R_{19} = H, el compuesto se conoce como Ceftizoxima,
cuando R_{18} = (IIIcF), R_{19} = (IIIcN), el compuesto se conoce como Cefazolina,
cuando R_{18} = (IIIcG), R_{19} = (IIICM), el compuesto se conoce como Ceforanida,
cuando R_{18} = (IIIcA); R_{19} = (IIIcL), el compuesto se conoce como Cefminox,
cuando R_{18} = (IIIcB), R_{19} = CH_{3}COOCH_{2}-, el compuesto se conoce como Cefalosporina C.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Clase IVa:
cuando R_{20} = (IVaF) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Amdinocilina,
cuando R_{20} = (IVaP) y R_{21} = (IIIaF) con T_{2} = terc-butilo, el compuesto se conoce como Amdinocilina Pivoxil,
cuando R_{20} = (IVaA) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Amoxicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Ampicilina,
cuando R_{20} = (IVaM) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Apalcilina,
cuando R_{20} = (IVaG) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Aspoxicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = -CH(CH_{3})OCOOC_{2}H_{5}, el compuesto se conoce como Bacampicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Ciclacilina,
cuando R_{20} = (IVaC) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Epicilina,
cuando R_{20} = (IVaC) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Hetacilina,
cuando R_{20} = (IVaC) y R_{21} = (IVaS), el compuesto se conoce como Lenampicilina,
cuando R_{20} = (IVa) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Mezlocilina,
cuando R_{20} = (IVaD) y R_{21} = (IVaR), el compuesto se conoce como Clorhidrato de Penetamato,
cuando R_{20} = (IVaP) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Penicilina N,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = (IIIaF) con T_{1} = terc-butilo, el compuesto se conoce como Pivampicilina,
cuando R_{20} = (IVaN) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Quinacilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = (IVaU), el compuesto se conoce como Sultamicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = (IVaT), el compuesto se conoce como Talampicilina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase V:
cuando R_{24} = Br, el compuesto se conoce como Brodimoprim,
cuando R_{24} = OCH_{3}, el compuesto se conoce como Trimetoprim,
cuando R_{24} = CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O-, el compuesto se conoce como Tetroxoprim.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase VII:
cuando R_{26} = H, el compuesto se conoce como Sulfanilamida,
cuando R_{26} = benzoílo, el compuesto se conoce como Sulfabenzamida,
cuando R_{26} = acetilo, el compuesto se conoce como Sulfacetamida,
cuando R_{26} = 3-metil-2-butenoílo, el compuesto se conoce como Sulfadicramida,
cuando R_{26} = carbamoílo, el compuesto se conoce como Sulfanililurea,
cuando R_{26} = NH_{2}C(S)-, el compuesto se conoce como Sulfatiourea,
cuando R_{26} = 2-piridinilo, el compuesto se conoce como Sulfapiridina,
cuando R_{26} = pirazinilo, el compuesto se conoce como Sulfapirazina,
cuando R_{26} = 2-pirimidinilo, el compuesto se conoce como Sulfadiazina,
cuando R_{26} = 2-tiazolilo, el compuesto se conoce como Sulfatiazol,
cuando R_{26} = salicil-4-ilo, el compuesto se conoce como ácido 4-sulfanilamidosalicílico,
cuando R_{26} = 6-cloro-piridazinil-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaclorpiridazina,
cuando R_{26} = 1-etil-1,2-dihidro-2-oxo-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfacitina,
cuando R_{26} = 5,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfadoxina,
cuando R_{26} = 2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfadimetoxina,
cuando R_{26} = 4-metil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfamerazina,
cuando R_{26} = 5-metoxi-piriraidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaraéter,
cuando R_{26} = 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametazina,
cuando R_{26} = 6-metoxi-2-metil-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametomidina,
cuando R_{26} = 5-metil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaperina,
cuando R_{26} = 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfisomidina,
cuando R_{26} = 3-metoxi-pirazin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaleno,
cuando R_{26} = 6-metoxi-piridazin-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxipiridazina,
cuando R_{26} = 4,6-dietil-1,3,5-triazin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfasimazina,
cuando R_{26} = 5-etil-1,3_{/}4-tiadiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaetidol,
cuando R_{26} = 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametizol,
cuando R_{26} = 4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametrol,
cuando R_{26} = 4-metil-tiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametiltiazol,
cuando R_{26} = 3-metil-isotiazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfasomizol,
cuando R_{26} = 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfamoxol,
cuando R_{26} = 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfisoxazol,
cuando R_{26} = 4,5-dimetil-2-oxazolilarainoiminometilo, el compuesto se conoce como Sulfaguanol,
cuando R_{26} = 5-metil-isoxazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxazol,
cuando R_{26} = 1-fenil-1H-pirazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfafenazol,
cuando R_{26} = 4-metilamino sulfonilfenilo, el compuesto se conoce como 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida,
cuando R_{26} = 4-aminosulfonilfenilo, el compuesto se conoce como N^{4}-sulfanililsulfanilamida,
cuando R_{26} = 3,4-dimetilbenzoílo, el compuesto se conoce como N-sulfanil-3,4-xilamida,
cuando R_{26} = 4-isopropoxibenzoílo, el compuesto se conoce como Sulfaproxilina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase XII:
cuando R_{27} = Cl, el compuesto se conoce como Clindamicina,
cuando R_{27} = OH, el compuesto se conoce como Lincomicina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase XIIIb:
cuando R_{47} = H, R_{48} = H, W = -N(CH_{3})CH_{2}-, el compuesto se conoce como Azitromicina,
cuando R_{47} = CH_{3}, R_{48} = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Claritromicina,
cuando R_{47} = H, R_{48} y W forman juntos (XIIIbA), el compuesto se conoce como Diritromicina.
\newpage
Se prefieren los siguientes compuestos:
En la clase II:
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ciprofloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = H, R_{9} = CH_{3}, R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Ácido nalidíxico,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Norfloxacina,
cuando R_{6} con R_{10} forman el radical bivalente (IIN), R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = CH_{3}, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ofloxacina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase IIIc:
cuando R_{18} = (IIIcF), R_{19} = (IIIcN), el compuesto se conoce como Cefazolina.
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En la clase IVa:
cuando R_{20} = (IVaA)- y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Amoxicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Ampicilina,
cuando R_{20} = (IVaM) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Apalcilina.
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En la clase V:
cuando R_{24} = OCH_{3}, el compuesto se conoce como Trimetoprim.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase VII:
cuando R_{26} = 5-metil-isoxazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase XIIIb:
cuando R_{47} = H, R_{48} = H, W = -N(CH_{3})CH_{2}-, el compuesto se conoce como Azitromicina,
cuando R_{47} = CH_{3}, R_{48} = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Claritromicina.
Un objeto adicional de la invención también son las sales nitrato o isómeros de las mismas de los derivados nitrooxi correspondientes de los agentes antimicrobianos, seleccionados entre: clase II), clase IVa), metronidazol y nitroxolina, donde dichos derivados nitrooxi se caracterizan porque en sus moléculas hay un sustituyente que tiene la fórmula general (I-N)
(I-N)-B-(W)_{p}-ONO_{2}
en la que:
p es 1 ó 0;
B = -T_{B}-Y-T_{BI}- donde T_{B} y T_{BI} son iguales o diferentes; T_{B} es una función química unida covalentemente a la función química o reactiva de la molécula de fármaco y es (CO) o X,
donde X = O, S, NH, con la condición de que X = (CO) cuando la función que reacciona del fármaco es OH, NH o SH; T_{B} es X cuando la función que reacciona del fármaco es un grupo carboxilo;
T_{BI} = (CO)_{tx} o (X)_{txx}, donde tx y txx son 0 ó 1; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0, tx = 0 cuando txx =1; X es como se ha definido anteriormente;
\newpage
Y es un puente de enlace bivalente elegido entre las siguientes estructuras:
18
donde:
nIX es un número entero comprendido entre 0 y 3, preferiblemente es 1;
mIX es un número entero comprendido entre 0 y 3, preferiblemente es 1;
R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'}, iguales o diferentes entre sí, son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
preferiblemente R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'} son H.
Y_{3} es un anillo que contiene al menos un átomo de nitrógeno salificable; preferiblemente Y es un anillo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, donde el anillo saturado, insaturado o aromático tiene preferiblemente 5 ó 6 átomos.
- Un grupo alquileno R' donde R' es un alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: NHCOR_{3Y}, donde R_{3Y} es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, -NH_{2}, -OH;
- Un anillo cicloalquileno C_{5}-C_{7}, opcionalmente sustituido con R', donde R' es como se ha definido anteriormente, donde uno o más átomos de C del cicloalquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con heteroátomos;
19
donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3;
20
donde n3 y n3' tienen los significados indicados anteriormente;
21
donde:
R_{4Y} es OH, H, alcoxi R_{5Y}O- donde R_{5Y} es un alquilo C_{1}-C_{10} lineal, ramificado o cíclico, preferiblemente R_{5Y} es metilo, R_{2Y} es un alquenileno C_{2}-C_{10} lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente R_{2Y} es un grupo etenileno (-CH=CH-);
22
23
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 0 a 6; preferiblemente de 0 a 4;
W de fórmula (I-N) es el radical bivalente -T_{c}-Y_{T}- donde:
T_{c} = (CO) cuando t_{x} = 0, T_{c} = x cuando t_{xx} = 0;
con la condición de que en la fórmula (I-N) cuando p = 1 Y_{T} es distinto de Y y en el radical bivalente B:
- Y es R^{1} como se ha definido anteriormente y tiene un sustituyente NHCOR_{3Y}, preferiblemente R' es un alquilo C_{2} saturado y R_{3Y} es CH_{3}; T_{B} = S; T_{B1} es -CO-; preferiblemente Y es -CH_{2}-CH(NHCOCH_{3})- y B en la fórmula (I-N) tiene preferiblemente la siguiente estructura:
24
- Y es un radical bivalente de fórmula (V-Y), donde R_{4Y} es OR_{5Y} y R_{5Y} es preferiblemente CH_{3}, R_{2Y} es el grupo -CH=CH-; preferiblemente Y tiene la siguiente fórmula
25
Preferiblemente, Y^{3} en la fórmula (II-Y) se selecciona entre los siguientes radicales bivalentes:
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26
Preferiblemente, Y^{3} es un anillo aromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, donde dicho anillo tiene las dos valencias libres en las siguientes posiciones: 2,6; 2,3; 2,5.
Preferiblemente, Y^{1} es Y12 (piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6.
Un objeto adicional de la presente invención son las sales nitrato de los derivados nitrooxi de los compuestos antimicrobianos indicados anteriormente, que tienen preferiblemente actividad antiviral, antifúngica y antibacteriana, o sus isómeros para la preparación de medicamentos.
Los derivados de agentes antibacterianos que tienen un sustituyente de fórmula (I-N) en sus moléculas pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
En general, si en la molécula del fármaco, o en los radicales bivalentes B o W de la fórmula (I-N) hay más de un grupo reactivo COOH y/o HX, siendo X como se ha definido anteriormente, dichos grupos reactivos deberían protegerse antes de la reacción de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica; por ejemplo como se describe en el volumen de Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Se preparan haluros de acilo de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior, por ejemplo con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{V} en disolventes inertes en las condiciones de reacción, tales como por ejemplo tolueno, cloroformo, DMF, etc.
1) Cuando la función química reactiva del fármaco es un grupo carboxilo y p = 0 en la fórmula (I-N), los derivados de nitrooxi correspondientes pueden prepararse mediante los siguientes métodos:
1.a) El ácido RCOOH (donde R es el radical de fármaco) y un derivado de alcohol de halógeno de fórmula HO-Y-Hal, donde Y es como se ha definido anteriormente y Hal es un átomo de halógeno, por ejemplo Cl, Br, Yodo, pueden acoplarse para producir el éster de fórmula (1/C) por tratamiento con un agente deshidratante tal como N,N'-carbonildiimidsazol (CDI), N-hidroxi-benzotriazol y diciclohexilcarbodiimida (DCC) en presencia de un catalizador de condensación tal como 4-dimetilaminoipiridina (DMAP), en un disolvente tal como por ejemplo DMF, THF, cloroformo, etc., a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC.
CDI, HO-Y-Hal
(1/C)RCOOH \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-CO-O-Y-Hal
1.b) Como alternativa, el ácido RCOOH puede convertirse primero en una sal de metal alcalino tal como sal sódica o potásica y hacerse reaccionar con un derivado dihalogenado de fórmula general Y(Hal)_{2}, donde Y y Hal son como se han definido anteriormente.
(1/B)R-COONa + Hal-Y/-Hal \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-CO-O-Y-Hal
1.c) Como alternativa, el ácido puede convertirse primero en el cloruro de acilo de fórmula R-CO-Cl (en la que R es el radical de fármaco) y después se hace reaccionar con un alcohol de halógeno de fórmula HO-Y-Hal o un diol de fórmula HO-Y-OH, en la que Y es como se ha definido anteriormente y Hal es halógeno (Cl, Br, I):
(1/A)R-COCl + HO-Y-Hal \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-CO-O-Y-Hal
(1/A')R-COCl + HO-Y-HO \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-CO-O-Y-OH
1.d) El ácido RcoOH y un compuesto dihalogenuro de fórmula Hal-Y-Hal, en la que Y y Hal son como se han definido anteriormente, pueden acoplarse para formar un éster en presencia de una base, en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción de acuerdo con el siguiente esquema:
(1/D)RCOHal + Hal-Y-Hal \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-COO-Y-Hal
1.e) Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones descritas anteriormente en este documento tienen la fórmula R-COO-Y-Hal, los derivados de nitrooxi correspondientes se obtienen haciendo reaccionar el compuesto R-CO-O-Y-Hal con AgNO_{3} en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano de acuerdo con el siguiente esquema:
R-COO-Y-Hal + AgNO_{3} \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-COO-Y-ONO_{2}
1.f) Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones descritas anteriormente en este documento tienen la fórmula R-COO-Y-OH, el grupo hidroxi se halogena en primer lugar, por ejemplo por medio de PBr_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, PPh_{3} + I_{2}, y después se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo o tetrahidro-
furano.
2) Cuando en la fórmula (I-N) p = 0, y la valencia libre de R está saturada con un grupo hidroxi, los métodos de síntesis de los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
2.a) El fármaco de fórmula R-OH y un ácido de halógeno de fórmula Hal-Y-COOH o un hidroxiácido de fórmula HO-Y-COOH, en la que Y y Hal son como se han definido anteriormente, pueden acoplarse de acuerdo con reacciones conocidas en la técnica para producir los ésteres de fórmula (2/A) o (2/B), de acuerdo con los siguientes esquemas:
(2/A)R-OH + Hal-Y-COCl \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-OCO-Y-Hal
(2/B)R-OH + Hal-Y-COCl \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-OCO-Y-Hal
2.b) Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones descritas anteriormente en este documento tienen la fórmula R-OCO-Y-Hal o R-OCO-Y-OH, los derivados de nitrooxi correspondientes se obtienen como se ha descrito en 1.f y 1.e respectivamente.
3. Cuando en la fórmula (I-N) p = 1 y el grupo reactivo de la molécula de fármaco es un grupo carboxilo, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
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3.a) El fármaco de fórmula RCOOH puede convertirse primero en el cloruro de acilo de fórmula R-CO-Cl (en la que R es el radical de fármaco) y después se hace reaccionar con un compuesto de fórmula HX-Y-COOH de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, para obtener un compuesto de fórmula R-CO-X-Y-COOH, que se convierte en la sal sódica correspondiente y después se hace reaccionar con un compuesto de fórmula Hal-Y_{T}-R_{8Y} en la que Hal e Y_{T} son como se han definido anteriormente y R_{8Y} es Cl, Br, Yodo, OH:
(3.A)R-COHal + HX-Y-COOH \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-CO-X-Y-COOH
(3.A')R-CO-X-Y-COONa + Hal-Y_{T}-Re \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-CO-X-Y-CO-Y_{T}-Re
Cuando R_{8Y} = OH, el compuesto de fórmula (3.A') se halogena como se ha descrito anteriormente en 1.f); cuando R_{8Y} = Hal el compuesto de fórmula (3,A') se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano:
3.b) Cuando Y_{T} es un alquileno C_{4} lineal, el compuesto ácido de fórmula (3.A) se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia de un agente halogenante tal como CBr o N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano para dar directamente el compuesto de fórmula (3,A') en la que R_{8Y} = Br, y después dicho compuesto se convierte en el derivado de nitrooxi correspondiente como se ha descrito en 1.e.
4) Cuando en la fórmula (I-N) p = 1 y el grupo reactivo del fármaco antibacteriano es un grupo hidroxi, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
4.a) El fármaco de fórmula R-OH y un halogenuro de acilo de fórmula HX-Y-COHal en la que Y, X y Hal son como se han definido anteriormente, pueden acoplarse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica para producir el éster de fórmula de fórmula R-O-CO-Y-XH (4/A), que después se hace reaccionar con un compuesto de formula R_{8Y}-Y_{T}-COHal en la que R_{8Y} e Y_{T} son como se han definido anteriormente.
(4/A)R-OH + HX-Y-COCl \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-O-CO-Y-XH
(4A')R-O-CO-Y-XH + R_{8}-Y_{TY}CO-Hal \hskip0,5cm \longrightarrow \hskip0,5cm R-O-CO-Y-X-CO-Y_{T}-R_{8Y}
4.b) Como alternativa, el fármaco R-OH se hace reaccionar con un compuesto de fórmula HX-Y-COOH, en la que X e Y son como se han definido anteriormente, en presencia de diciclohexilcarbodiimida como se ha descrito en 1.a, para obtener un compuesto de fórmula R-O-CO-Y-XH, que después se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{8Y}-Y_{T}-COCl en la que R_{8Y} e Y_{T} son como se han definido anteriormente, para dar el siguiente compuesto:
(4/B)R-O-CO-Y-X-CO-Y_{T}-R_{8Y}
Cuando R_{8Y} = OH el compuesto correspondiente a la fórmula (4/B) o (4a') se halogena como se ha descrito anteriormente en 1.f); cuando R_{8} = Hal, el compuesto de fórmula (4/B) se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano.
Los derivados de nitrooxi del agente antibacteriano también pueden prepararse de acuerdo con los métodos sintéticos descritos en el documento WO 95/30641.
En las sales o sus composiciones de acuerdo con la presente invención también pueden usarse uno o más isómeros, incluyendo isómeros ópticos, cuando sea posible, de los compuestos antimicrobianos descritos anteriormente.
Las sales nitrato de acuerdo con la presente invención contienen al menos un mol de ión nitrato/mol de compuesto. Preferiblemente, la relación de moles de ión nitrato/moles de precursor es unitaria. Las sales que tienen una relación molar superior se obtienen cuando en la molécula se presentan más grupos amínicos, suficientemente básicos para poder salificarse.
Las sales de la presente invención se formulan en las composiciones farmacéuticas correspondientes de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica anterior, junto con los excipientes convencionales; véase por ejemplo el volumen "Remington's Pharmaceutical Sciences 15ª Ed.".
Los precursores de las sales que pertenecen a las clases mencionadas anteriormente se preparan de acuerdo con los métodos descritos en Merck Index 14ª Ed.
Las sales nitrato de los compuestos antibacterianos se preparan mediante los siguientes métodos.
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Cuando el compuesto que se va a salificar está disponible en forma de base libre soluble en un disolvente orgánico, que preferiblemente no contiene grupos hidroxilo, por ejemplo acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etc., la sal se prepara disolviendo el compuesto en el disolvente a una concentración preferiblemente igual o superior al 10% p/v, añadiendo la cantidad de ácido nítrico concentrado correspondiente a los moles de grupos amínicos salificables presentes en el compuesto. El ácido nítrico se diluye preferiblemente en el mismo disolvente. Preferiblemente durante y después de la adición, se enfría a temperaturas en el intervalo de 0ºC-20ºC.
En general, el producto se recupera por filtración y se lava con el disolvente.
Cuando el compuesto no es muy soluble, o está disponible en forma de una sal no muy soluble en los disolventes mencionados anteriormente, pueden usarse las mezclas correspondientes con disolventes hidroxilados. Son ejemplos de tales disolventes alcohol metílico, alcohol etílico y agua. La precipitación de la sal nitrato puede acelerarse diluyendo después la mezcla obtenida de esta manera, después de la adición de ácido nítrico, con un disolvente
apolar.
Cuando el compuesto de partida se salifica con ácido clorhídrico, es posible preparar la sal nitrato añadiendo directamente nitrato de plata a la solución del compuesto. Después de haber filtrado el cloruro de plata, la solución se concentra y se enfría para recuperar la sal nitrato.
Cuando el compuesto de partida es una sal, la base correspondiente también puede liberarse por tratamiento con una solución saturada de bicarbonato o carbonato sódico o potásico, o con una solución diluida de hidróxido sódico o potásico. Después, la base se extrae con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo disolventes halogenados, ésteres, éteres), que después se secan. La solución orgánica se evapora y se procede de acuerdo con los métodos de preparación anteriores, disolviendo la base en acetonitrilo o en otros disolventes mencionados anteriormente.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden usarse para aplicaciones sistémicas, por ejemplo pueden administrarse mediante os con formulaciones conocidas en la técnica anterior tales como por ejemplo comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, tal como por ejemplo por administración por vía intravenosa o intramuscular en formulaciones en solución fisiológica apirógena estéril, opcionalmente añadidos con otros excipientes conocidos en la técnica anterior.
Es posible usar las sales nitrato de la presente invención para aplicaciones tópicas, en forma de geles o cremas, o en aerosol (por inhalación).
Por lo tanto, los compuestos de la invención se usan en la terapia de las mismas patologías para las que se usan los agentes antimicrobianos precursores. Sin embargo, ya que los productos de la invención muestran una actividad mejorada, éstos pueden usarse incluso a dosificaciones inferiores. Esto es ventajoso debido a que permite evitar los efectos secundarios indicados anteriormente para los precursores.
Los siguientes Ejemplos se dan para ilustrar la invención.
Ejemplos Ejemplos de preparación Ejemplo 1 Preparación de la sal nitrato de Clindamicina
El compuesto se prepara partiendo de una solución de clorhidrato de Clindamicina (3 g, 6,5 mmol) en etanol (100 ml) mediante la adición de nitrato de plata (1,12 g, 6,59 mmol) y protegiéndolo de la luz. Se deja en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, después el cloruro de plata se filtra y la solución se concentra a presión reducida hasta la mitad del volumen inicial. Se añade éter etílico (100 ml) y, después de un periodo de refrigeración a 5ºC, el sólido obtenido se filtra. Se obtiene sal nitrato de Clindamicina en forma de un sólido. Rendimiento del 70%.
Análisis elemental para C_{16}H_{20}ClN_{3}O_{8}S:
% Calculado: C 44,30; H 7,02; Cl 7,26; N 8,61; S 6,57
% Encontrado: C 44,32; H 7,03; Cl 7,23; N 8,62; S 6,55
Ejemplo 2 Preparación de la sal nitrato de Amoxicilina
El compuesto se prepara partiendo de una solución de clorhidrato de Amoxicilina (2 g, 4,98 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (80 ml)/tetrahidrofurano (80 ml) mediante la adición de nitrato de plata (0,850 g, 5,0 mmol) y protegiéndolo de la luz. Se deja en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, después el cloruro de plata se filtra y la solución se concentra a presión reducida hasta la mitad del volumen inicial. Se añade éter etílico (100 ml) y, después de un periodo de refrigeración a 5ºC, el sólido obtenido se filtra. Se obtiene nitrato de Amoxicilina en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 78%.
Análisis elemental para C_{16}H_{20}N_{4}O_{8}S:
% Calculado: C 44,86; H 4,71; N 13,08; S 7,48
% Encontrado: C 44,89; H 4,74; N 13,11; S 7,45
Ejemplo 3 Preparación de la sal nitrato de Claritromicina
A una solución de Claritromicina (2 g, 2,67 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (50 ml) y cloroformo (80 ml), enfriada a 0ºC, se le añade una solución al 65% de HNO_{3} (0,2 ml) en acetonitrilo (5 ml). Después de la adición, la mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente y se mantiene en agitación durante dos horas. El disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo (50 ml) y se añade éter etílico (50 ml). Se enfría a 5ºC y el precipitado que se separa se filtra. Después de secar, se obtienen 1,83 g (2,26 mmol) de sal nitrato de Claritromicina en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 80%.
Análisis elemental para C_{38}H_{78}N_{2}O_{16}:
% Calculado: C 56,28
% Encontrado: C 56,25
Ejemplo 4 Preparación de la sal nitrato de Ciprofloxacina
Se añade trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmol) a una suspensión de clorhidrato de Ciprofloxacina (2 g, 5,4 mmol) en 200 ml de cloruro de metileno. La solución se mantiene en agitación durante 30 minutos. La solución se lava con agua (100 ml) y la fase orgánica se seca con sulfato sódico y después se evapora al vacío obteniendo la base de Ciprofloxacina correspondiente (1,03 g). La sustancia se disuelve en una mezcla de acetonitrilo (60 ml)/tetrahidrofurano (50 ml). La solución se enfría con hielo y se trata con una solución (0,220 ml) de ácido nítrico al 65% en acetonitrilo (5 ml). Después de 30 minutos en agitación con refrigeración, se trata con éter etílico. Se separa un sólido que se filtra, se lava con éter etílico y se seca al vacío. Se obtienen 1,2 g de sal nitrato de Ciprofloxacina en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 45%.
Análisis elemental para C_{17}H_{19}N_{4}O_{6}F:
% Calculado: C 51,78; H 4,86; N 14,21; F 4,82
% Encontrado: C 51,75; H 4,84; N 14,25; F 4,80
Ejemplo 5 Preparación de la sal nitrato de Sulfametoxazol
El compuesto se prepara partiendo de una solución de Sulfametoxazol (2 g, 7,9 mmol) en metanol (100 ml) y de la adición de una solución al 65% de ácido nítrico (0,500 ml) en acetonitrilo (5 ml), siguiendo el procedimiento informado en el Ejemplo 3. Se obtiene nitrato de Sulfametoxazol en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del
60%.
Análisis elemental para C_{10}H_{12}N_{4}O_{6}S:
% Calculado: C 37,97; H 3,82; N 17,71; S 10,15
% Encontrado: C 37,99; H 3,83; N 17,73; S 10,13
Ejemplo 6 Preparación de la sal nitrato de Trimetoprim
El compuesto se sintetiza partiendo de una solución de Trimetoprim (1,5 g, 5,17 mmol) en cloroformo (80 ml), añadiendo una solución al 65% de ácido nítrico (0,360 ml) en acetonitrilo (5 ml) y siguiendo después el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Se obtiene sal nitrato de Trimetoprim en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 60%.
Análisis elemental para C_{14}H_{19}N_{5}O_{6}:
% Calculado: C 47,59 H 5,42 N 19,82
% Encontrado: C 47,57 H 5,44 N 19,83
Ejemplo 7 Preparación de la sal nitrato de Cefazolina
El compuesto se prepara añadiendo a una solución de Cefazolina (1,5 g, 3,3 mmol) en metanol (50 ml) una solución al 65% de ácido nítrico (0,250 ml) en acetonitrilo (5 ml) y siguiendo después el procedimiento informado en el Ejemplo 3. Se obtiene nitrato de Cefazolina en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 60%.
Análisis Elemental para C_{14}H_{15}N_{9}O_{7}S_{3}:
Calculado: C 32,49; H 2,92; N 24,36; S 18,59
Encontrado: C 32,48; H 2,94; N 24,37; S 18,57
Ejemplo 8 Preparación de la sal nitrato de Ampicilina
El compuesto se prepara partiendo de una solución de Ampicilina (2 g, 5,72 mmol) en una mezcla formada por acetonitrilo (30 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), añadiendo una solución al 65% de ácido nítrico (0,450 ml) en acetonitrilo (5 ml) y siguiendo el procedimiento informado en el Ejemplo 3. Se obtiene nitrato de Ampicilina en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 55%.
Análisis elemental para C_{16}H_{20}N_{4}O_{7}S:
Calculado: C 46,60; H 4,89; N 13,58; S 7,77
Encontrado: C 46,56; H 5,91; N 13,59; S 7,76
Ejemplos farmacológicos Ensayo de dilución in vitro en un medio para agentes antibacterianos
Se ha evaluado la capacidad para antagonizar la aparición de resistencia microbiana de sales nitrato de los compuestos antimicrobianos en comparación con la de los precursores respectivos.
Dicha actividad se ha determinado usando el método de dilución in vitro en un medio de cultivo como se describe en Sahm et al. (S. D. Sham, J. A. Washington "Antibacterial susceptibility tests: dilution methods" en: Manual of Clinical Microbiology, ed. A. Balows, W.J. Hausler, Jr, K.L. Hermann, H.D. Isenberg, H.J. Shadomy, 1991, American Society for Microbiology). De acuerdo con este método se determina una concentración en solución acuosa de sustancia que tiene actividad antimicrobiana capaz de inhibir el crecimiento de algunas cepas bacterianas. Para el precursor, se selecciona la concentración máxima de la sustancia a la que todavía se observa el crecimiento microbiano en las condiciones experimentales utilizadas y la misma concentración se usa para la sal nitrato correspondiente. Los disolventes y las diluciones necesarias para preparar las sustancias de la cepa de antibiótico a ensayar se preparan de acuerdo con procedimientos convencionales y bien conocidos para los especialistas en la técnica (National Comittee for Clinical Laboratory Standards, 1990 ``Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved Standard M7-A2. National Comittee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa). También, la preparación del medio de cultivo se realiza de acuerdo con procedimientos convencionales y se usa el caldo CAMH (caldo de Mueller-Hinton ajustado con cationes) (National Comittee for Clinical Laboratory Standards, 1990 ``Methods for dilution antimicrobial susceptibility test for bacteria that grow aerobically. Approved Standard M7-A2. National Comittee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa).
El procedimiento de inoculación se realiza de acuerdo con procedimientos convencionales y la concentración final del inóculo es de 5 x 10^{5} CFU (unidades formadoras de colonia)/ml. Los microorganismos usados han sido Escherichia Coli (ATCC25922) y Staphylococcus Aureus (ATCC29213).
Los tubos de ensayo se incuban a 35ºC durante 20 horas antes de la lectura. El crecimiento microbiano, o la ausencia del mismo, se determina de una manera cualitativa, a simple vista e indica la resistencia microbiana o, respectivamente, la sensibilidad al agente antimicrobiano. Los resultados de los ensayos se presentan en las Tablas 1 y 2, que muestran que la sal nitrato tiene una actividad antimicrobiana mayor que la del precursor.
Ejemplo 9 Síntesis de sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
27
A) Síntesis de 4-bromobutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
A una solución agitada de clorhidrato del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (504,14 mg, 1,3 mmol) en 1,4-dioxano (2,6 ml) y NaOH 2 M (1,3 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butil (306 mg, 1,4 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con 1,4-dioxano y se secó para producir ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico que se usó sin purificación adicional.
A una suspensión de ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico y NaHCO_{3} (11 mg, 1,3 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 1,4-dibromobutano (1,4 g, 6,5 mmol).
La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y, después de un periodo de refrigeración, se añadieron en orden agua y acetato de etilo. Después de la separación de las fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (v/v 2/1) para producir 4-bromobutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinaecarboxílico (380 mg, 0,65 mmol) en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 50%.
B) Síntesis de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
A una solución de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (300 mg, 0,51 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) se le añadió nitrato de plata (170 mg, 1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas en la oscuridad.
La suspensión se filtró y el filtrado se lavó con agua (3 x 8 ml), se secó con sulfato sódico y después se evaporó al vacío.
El compuesto se desprotegió por tratamiento con ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera inerte (N_{2}), durante 1 hora. El ácido trifluoroacético se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre una resina de intercambio iónico débilmente básica (Amber lyst® A-21) eluyendo con acetato de etilo para producir 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-coco-3-quinolinacarboxílico (150 mg, 0,32 mmol) en forma de un sólido amorfo.
^{1}H RMN (ppm): 8,25 (1H, s); 7,85 (1H, d); 4,52 (2H, t); 4,5-4,2 (4H, m); 3,4-2,8 (7H, m); 1,94-1,83 (4H, m); 1,48 (3H, m); 1,06 (3H, d).
C) Síntesis de sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
A una solución de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (150 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió HCl-AcOEt 1 M (0,5 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en THF (4 ml) y se añadió nitrato de plata (55 mg, 3,03 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para producir sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (150 mg) en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 88%.
Análisis Elemental:
% C % H % N % F
calculado: 47,46 5,12 13,18 7,15
encontrado: 47,50 5,10 13,10 7,20
Ejemplo 10 Síntesis de sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico
28
A) Síntesis de 4-bromobutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxi carbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico
A una solución de clorhidrato del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (2,5 g, 7,8 mmol) y KOH 2 M (11,7 ml) en 1,4-dioxano (15 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,75 g, 8 mmol) a -4ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC, después de lo cual el baño de refrigeración se retiró y se agitó hasta que la temperatura aumentó a temperatura ambiente (aproximadamente 1 hora). Se añadió agua (15 ml) y, después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró y el precipitado se secó para producir ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico, que se usó sin purificación adicional.
A una suspensión de ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico y 18-corona-6 (1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano) en THF anhidro (20 ml) se le añadió 1,4-dibromobutano (1,4 g, 6,5 mmol) en una atmósfera inerte (N_{2}).
La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y, después de un periodo de refrigeración, se añadieron en orden agua y acetato de etilo.
Después de la separación de las fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (v/v 2/1) para producir 4-bromobutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (380 mg, 0,65 mmol) en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 66%.
B) Síntesis de sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico
A una solución de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico (443,5 mg, 0,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (7 ml) se le añadió nitrato de plata (406 mg, 0,8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas en la oscuridad, en una atmósfera inerte (N_{2}). La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), la mezcla se lavó con agua (5 x 10 ml), se hizo anhidra con sulfato sódico y después el disolvente se evaporó a presión reducida.
El compuesto se desprotegió con ácido trifluoroacético (1,6 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera inerte (N_{2}) durante 1 hora. El ácido trifluoroacético se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre una resina de intercambio iónico débilmente básica (Amberlyst® A-21) eluyendo con metanol para producir nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico (306 mg, 0,7 mmol) en forma de un sólido amorfo amarillo. ^{1}H RMN (DMSO) ppm: 7,39 (5H, d); 7,03 (8H, d); 5,96 (2H, s); 4,58 (2H, m); 4,38 (2H, m); 4,18 (2H, m); 3,33 (4H, m); 3,16 (4H, m); 1,94-1,83 (4H, m); 1,8-1,86 (4H, m); 1,35 (3H, t).
C) Síntesis de sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico
A una solución de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico (300 mg, 0,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió HCl-AcOEt 1 M (0,8 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (10 ml) y se añadió nitrato de plata (120 mg, 0,70 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para producir sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico (300 mg) en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 85%.
Análisis Elemental:
% C % H % N % F
Calculado: 48,10 5,25 14,02 3,80
Encontrado: 48,05 5,30 14,11 3,75
Ejemplo 11 Síntesis de sal nitrato de 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]fenil]-2-propenoico
29
A) Síntesis de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico
A una suspensión de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico (3,31 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) se le añadieron a temperatura ambiente TEA (4,21 ml, 30 mmol) y dicarbonato de di-terc-butil (4,4 g, 30 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a -5ºC, la suspensión se filtró, el precipitado recogido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la solución resultante se lavó con AcOH ac. 0,3 M (100 ml).
La fase orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml)/n-hexano (100 ml) para producir ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico (3,93 g). Rendimiento del 91%. p.f. 248-249ºC (desc.)
B) Síntesis de 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-buto-xicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]fenil]-2-propenoico
A una solución de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico (5,36 g, 12,43 mmol) y 4-nitrooxibutil éster del ácido 3-[(3-metoxi-4-hidroxi)fenil]-2-propenoico (3,78 g, 12,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadieron en orden Ph_{3}P (4,89 g, 18,64 mmol) y DBAP (2,94 ml, 18,64 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/acetona (v/v 30/1) para producir 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]2-propenoico (3,5 g). Rendimiento del 40%.
C) Síntesis de clorhidrato de 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]-2-propenoico
A una solución de 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]2-propenoico (3,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió HCl-AcOEt al 20% (5 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetona (40 ml). Después de enfriar a 0ºC durante 30 minutos, la suspensión se filtró y el precipitado recogido se lavó con éter dietílico para producir clorhidrato de 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]-2-propenoico (2 g) en forma de un sólido amarillo, p.f. 207-209ºC.
^{1}H RMN (DMSO) ppm: 9,26 (1H, s), 8,68 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,53 (2H, dd), 7,35 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 6,74 (1H, d), 4,6 (2H, t), 4,2 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,76 (1H, m), 5,52 (4H, m), 3,33 (4H, s), 1,78 (4H, m), 1-32-1,16 (4H, m).
D) Síntesis de sal nitrato 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]fenil]-2-propenoico
A una solución de clorhidrato de 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]fenil]-2-propenoico (2 g, 3,03 mmol) en THF (20 ml) se le añadió nitrato de plata (514 mg, 3,03 mmol). Después de agitar durante 1 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para producir sal nitrato 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]-2-propenoico (2 g) en forma de un sólido amorfo. Rendimiento del 96%.
Análisis Elemental:
% C % H % N % F
Calculado: 54,78 5,17 9,98 2,71
Encontrado: 54,69 5,15 9,99 2,69
Ejemplo 12 Síntesis de sal nitrato de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico
30
A) Síntesis de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-bromobutanoico
A una solución de metronidazol (7,5 g, 43,82 mmol) en CHCl_{3} (75 ml) y DMF (93 ml) se le añadió ácido 4-bromobutírico (6,1 g, 36,51 mmol). Después de agitar la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con cloruro de metileno/acetona (v/v 9/1) para producir 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-bromobutanoico (6,5 g, 20,3 mmol). Rendimiento del 55%.
B) Síntesis de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico
A una solución de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster ácido 4-bromobutanoico (6,4 g, 20,05 mmol) en acetonitrilo anhidro (170 ml) se le añadió nitrato de plata (5,11 g, 30,07 mmol). La mezcla se calentó a 40ºC durante 48 horas en la oscuridad. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/acetona (v/v 9/1) para producir 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico (3,68 g, 12,17 mmol) en forma de un aceite. Rendimiento del 60%.
^{1}H RMN (DMSO) ppm: 8,08 (1H, s); 4,55 (2H, t); 4,53 (2H, t); 4,43 (2H, t), 2,51 (2H, s); 2,40 (2H, t); 1,91 (2H, tt).
C) Síntesis de sal nitrato de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico
A una solución de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico (3,68 g, 12,17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se le añadió HCl-AcOEt 1 M (12,2 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en THF (75 ml). Se añadió nitrato de plata (2 g, 12,17 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para producir sal nitrato de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido (4,2 g) sólido. Rendimiento del 90%.
Análisis elemental:
% C % H % N
Calculado: 31,50 3,96 18,37
Encontrado: 31,45 3,90 18,29
Ejemplo 13 Síntesis de sal nitrato de 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
A) Síntesis de 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-bromobutanoico
A una solución de nitroxolina (4,32 g, 22,72 mmol) y trietilamina (2,75 g, 27,25 mmol) en CHCl_{3} (100 ml) y DMF (69 ml) se le añadió cloruro de 4-bromobutirilo (5,05 g, 27,25 mmol) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadieron otras porciones de trietilamina (0,46 g, 4,5 mmol) y cloruro de 4-bromobutirilo (0,83 g, 4,5 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloruro de metileno y, después de la separación de las dos fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/n-hexano (v/v 2/8) para producir 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-bromobutanoico (6,86 g, 20,22 mmol) en forma de un aceite. Rendimiento del 90%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 9,06 (2H, m); 8,44 (1H, d); 7,65 (1H, m); 7,5 (1H, d); 3,66 (2H, m); 3,03 (2H, m); 2,42 (2H, m).
B) Síntesis de 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico
A una solución de 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-bromobutanoico (6,86 g, 20,2 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se le añadió nitrato de plata (13,65 g, 80,3 mmol). La mezcla se calentó a 40ºC durante 64 horas en la oscuridad. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/n-hexano (v/v 3/7) para producir 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico (2,05 g, 6,38 mmol) en forma de un sólido amorfo amarillo. Rendimiento del 31%. (p.f. = 68ºC).
^{1}H RMN (DMSO) ppm: 9,02 (1H, dd); 8,97 (1H, d); 8,45 (1H, dd); 7,65 (1H, m); 7,54 (1H, dd); 4,74 (2H, t); 2,97 (2H, t); 2,03 (2H, m).
C) Síntesis de sal nitrato de 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico
A una solución de 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico (2,05 g, 6,38 mmol) en acetato de etilo (40 ml) se le añadió HCl-AcOEt 1 M (6,4 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en THF (50 ml) y se añadió nitrato de plata (1,08 g, 6,38 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para producir sal nitrato de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico (2,2 g) sólido. Rendimiento del 89%.
Análisis elemental:
% C % H % N
Calculado: 39,01 3,22 13,99
Encontrado: 38,94 3,14 13,91
Ejemplo 14 Síntesis de sal nitrato de 4-(nitrooxi)butil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico
32
A) Síntesis de sal sódica 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánica
A una solución de ampicilina (5,09 g, 14,6 mmol) en etanol absoluto (120 ml) se le añadió etilato sódico (0,99 g, 14,6 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después a 60ºC durante 30 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida para producir sal sódica 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánica (5,4 g, 14,5 mmol) en forma de un sólido blanco. Rendimiento del 99%.
B) Síntesis de ácido 6-(D-(-)-alfa-terc-butoxicarbonilaminofenilacetamido)penicilánico
A una solución de sal sódica 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánica (5,4 g, 14,57 mmol) en 1,4-dioxano (166 ml) y agua (121 ml), a una temperatura de 0ºC se le añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (5,08 g, 23,31 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml). Cuando finalizó la adición, la temperatura se aumentó a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 48 horas. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en NaHCO_{3} acuoso al 5% y se lavó con éter dietílico; el valor del pH de la fase acuosa se ajustó a un valor de 2 añadiendo H_{3}PO_{4} al 5% (11 ml) a una temperatura de 0ºC. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida para producir ácido 6-(D-(-)-a-terc-butoxicarbonilaminofenilacetamido)penicilánico, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7,34 (5H, s); 6,85 (1H, s a); 5,8 (1H, s a); 5,6 (1H, dd); 5,45 (1H, d); 5,22 (1H, s a); 4,38 (1H, s); 1,4 (15H, m).
B) Síntesis de 4-bromobutil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico
A una solución de ácido 6-(D-(-)-alfa-terc-butoxicarbonil aminofenilacetamido)penicilánico (5,36 g, 14,15 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió trietilamina (2,76 ml, 19,81 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 1,4-dibromobutano (6,11 g, 28,30 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 horas.
Después, a la suspensión se le añadió éter dietílico y el Et_{3}N\cdotHBr se retiró por filtración. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/n-hexano (v/v 15/85) para producir 4-bromobutil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (3,2 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7,35 (5H, m); 6,6 (1H, s a); 5,6 (1H, m); 5,4 (1H, d); 5,2 (1H, s a); 4,39 (1H, s), 4,18 (2H, m); 3,42 (2H, t); 1,9 (4H, m); 1,4 (15H, m).
C) 4-Nitrooxibutil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico
A una solución de 4-bromobutil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (3,12 g, 5,34 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió nitrato de plata (1,27 g, 7,48 mmol). La mezcla se calentó a 40ºC durante 10 horas en la oscuridad. Después, la mezcla se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (v/v 3/7) para producir 4-nitrooxibutil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (0,9 g) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7,35 (5H, m); 6,6 (1H, s a); 5,6 (1H, m); 5,4 (1H, m); 5,2 (1H, s a); 4,5 (2H, m); 4,4 (1H, s); 4,2 (2H, m); 1,8 (4H, s a); 1,4 (15H, m).
D) Sal nitrato de 4-nitro oxi butil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico
A una solución de 4-nitrooxibutil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (0,9 g, 1,58 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió una solución de HCl 1 M en AcOEt (1,5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos y durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en THF (5 ml) y a la solución se le añadió nitrato de plata (268 mg, 1,58 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para producir sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (736 mg) sólida. Rendimiento del 88%.
Análisis Elemental:
% C % H % N % F
calculado: 45,36 5,14 13,22 6,05
encontrado: 45,28 5,08 13,16 5,97 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Cepa E. Coli (ATCC25922): Actividad antimicrobiana de Cefazolina y sal nitrato de Cefazolina, Ampicilina y sal nitrato de Ampicilina
Compuesto Concentración (\mug/ml) Respuesta
Cefazolina 0,5 Crecimiento
Cefazolina\cdotHNO_{3} 0,5 Sin crecimiento
Ampicilina 1,0 Crecimiento
Ampicilina\cdotHNO_{3} 1,0 Sin crecimiento 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Cepa S. Aureus (ATCC29213): Actividad antimicrobiana de Clindamicina y sal nitrato de Clindamicina, Ciprofloxacina y sal nitrato de Ciprofloxacina, Sulfametoxazol y sal nitrato de Sulfametoxazol, Trimetoprim y sal nitrato de Trimetoprim
Compuesto Concentración (\mug/ml) Respuesta
Clindamicina 0,03 Crecimiento
Clindamicina\cdotHNO_{3} 0,03 Sin crecimiento
Ciprofloxacina 0,05 Crecimiento
Ciprofloxacina\cdotHNO_{3} 1,0 Sin crecimiento
Sulfametoxazol 20 Crecimiento
Sulfametoxazol\cdotNHO_{3} 20 Sin crecimiento
Trimetoprim 0,5 Crecimiento
Trimetoprim\cdotNHO_{3} 0,5 Sin crecimiento

Claims (14)

1. Sal nitrato de un compuesto antimicrobiano o sus isómeros, seleccionada entre las siguientes clases:
clase II)
33
en la que:
X e Y, diferentes entre sí, son C o N,
R_{6} = ciclopropilo, C_{2}H_{5}, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2 -fluoroetilo,
R_{7} = H, amino, CH_{3;}
R_{8} = H o F, cuando Y = N, R_{9} es de valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno,
R_{9} = H, CH_{3} o uno o más de los siguientes sustituyentes:
34
donde M = H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH,
35
donde T_{1} es H, OH
36
o R_{8} y R_{9} tomados juntos forman el radical bivalente que tiene la fórmula:
(IIP),-O-CH_{2}-O-
R_{10} = H, Cl, F, cuando X = N, R_{10} es de valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno, R_{6} y R_{10} tomados juntos forman los siguientes radicales bivalentes:
37
cuando X en la fórmula (II) = N, R_{10} es de valencia libre y forma un doble enlace con el átomo de carbono adyacente al nitrógeno;
clase IIIc)
38
donde:
R_{18} es uno de los siguientes sustituyentes:
39
R_{19} = H, CH_{3}COOCH_{2}-, o uno o más de los siguientes grupos:
40
clase IVa:
41
donde:
R_{20} es uno de los siguientes sustituyentes:
\vskip1.000000\baselineskip
42
43 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{21} = H, el radical (IIIaF) con T_{2} = terc-butilo, CH(CH_{3})OCOOC_{2}H_{5} o uno de los siguientes sustituyentes:
(IVaR),-CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}\cdot HI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
clase V)
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{24} = H, Br, OCH_{3}, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O-;
\newpage
clase VII)
46
donde R_{26} = H, o uno de los siguientes sustituyentes: benzoílo, acetilo, 3-metil-2-butenoílo, carbamoílo, amino-tioxo NH_{2}C(S)- 2-piridinilo, pirazinilo, 2-piriraidinilo, 2-tiazolilo, salicil-4-ilo, 6-cloro-piridazin-3-ilo, 1-etil-1,2-dihidro-2-oxo-piriraidin-4-ilo, 5, 6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 4-metil-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-2-metil-pirimidin-4-ilo, 5-metil-piriraidin-2-ilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 4,6-dietil-1,3,5-triazin-2-ilo, 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo; 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilo, 4,5-dimetil-2-oxazolilaminoiminometilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 1-fenil-1H-pirazol-5-ilo, 4-metilamino sulfonilfenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3,4-dimetilbenzoílo, 4-isopropoxibenzoílo;
clase XII)
47
donde:
R_{37} = Cl, OH;
clase XIIIb)
48
donde:
R_{47} = H, CH_{3},
W = CO (carbonilo), -N(CH_{3})CH_{2}-,
R_{48} = H o R_{48} junto con W forma el radical bivalente:
49
2. Sal nitrato de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionada entre:
En la clase II:
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ciprofloxacina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIF), R_{10} = Cl, X = Y = C, el compuesto se conoce como Clinaloxacina,
cuando R_{6} = 4-fluorofenilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IID), R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Difloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Enoxacina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = C_{2}H_{5}, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Enrofloxacina,
cuando R_{6} = fluoroetilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = CH_{3}, R_{10} = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Fleroxacina,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIM), R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Flumequina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = CH_{3}, R_{8} = F, R_{9} = (IIB), R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Grepafloxacina,
cuando R_{6} = etilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIB), R_{10} = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Lomefloxacina,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIM), R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (HE) con T_{1} = OH, X = Y = C, el compuesto se conoce como Nadifloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = H, R_{9} = CH_{3}, R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Ácido nalidíxico,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Norfloxacina,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIN), R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIA) con m = CH_{3}, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ofloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} y R_{9} forman el radical bivalente (IIP), R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ácido oxolínico,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIO), R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIH), X = Y = C, el compuesto se conoce como Pazufloxacina,
cuando R_{6} = etilo, R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIA) con M = CH_{3}, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Pefloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H5, R_{7} = H, R_{8} = valencia libre, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = valencia libre, X = Y = N, el compuesto se conoce como Ácido pipemídico,
\newpage
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = valencia libre, R_{9} = (IIE) con T_{1} = H, R_{10} = valencia libre, X = Y = N, el compuesto se conoce como Ácido piromídico,
cuando R_{6} con R_{10} forma el radical bivalente (IIQ), R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIA) con M = CH_{3}, X = Y = C, el compuesto se conoce como Rufloxacina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = amino, R_{8} = F, R_{9} = (IIC), R_{10} = P, X = Y = C, el compuesto se conoce como Sparfloxacina,
cuando R_{6} = 2,4-difluorofenilo, R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIF), R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Tosufloxacina,
cuando R_{6} = 2,4-difluorofenilo, R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIG), R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Trovafloxacina,
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (ID), R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Danofloxacina,
cuando R_{6} = 4-fluorofenilo, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Sarafloxacina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase IIIc:
cuando R_{18} = (IIIcD), R_{19} = (IIIcH), el compuesto se conoce como Cefotiam,
cuando R_{18} = (IIIcB), R_{19} = H, el compuesto se conoce como Ceftizoxima,
cuando R_{18} = (IIIcF), R_{19} = (IIIcN), el compuesto se conoce como Cefazolina,
cuando R_{18} = (IIIcG), R_{19} = (IIICM), el compuesto se conoce como Ceforanida,
cuando R_{18} = (IIIcA); R_{19} = (IIIcL), el compuesto se conoce como Cefminox,
cuando R_{18} = (IIIcB), R_{19} = CH_{3}COOCH_{2}-, el compuesto se conoce como Cefalosporina C.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Clase IVa:
cuando R_{20} = (IVaF) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Amdinocilina,
cuando R_{20} = (IVaP) y R_{21} = (IIIaF) con T_{2} = terc-butilo, el compuesto se conoce como Amdinocilina Pivoxil,
cuando R_{20} = (IVaA) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Amoxicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Ampicilina,
cuando R_{20} = (IVaM) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Apalcilina,
cuando R_{20} = (IVaG) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Aspoxicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = -CH(CH_{3})OCOOC_{2}H_{5}, el compuesto se conoce como Bacampicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Ciclacilina,
cuando R_{20} = (IVaC) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Epicilina,
cuando R_{20} = (IVaC) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Hetacilina,
cuando R_{20} = (IVaC) y R_{21} = (IVaS), el compuesto se conoce como Lenampicilina,
cuando R_{20} = (IVa) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Mezlocilina,
cuando R_{20} = (IVaD) y R_{21} = (IVaR), el compuesto se conoce como Clorhidrato de Penetamato,
cuando R_{20} = (IVaP) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Penicilina N,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = (IIIaF) con T_{1} = terc-butilo, el compuesto se conoce como Pivampicilina,
cuando R_{20} = (IVaN) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Quinacilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = (IVaU), el compuesto se conoce como Sultamicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = (IVaT), el compuesto se conoce como Talampicilina.
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En la clase V:
cuando R_{24} = Br, el compuesto se conoce como Brodimoprim,
cuando R_{24} = OCH_{3}, el compuesto se conoce como Trimetoprim,
cuando R_{24} = CH_{3}OCH_{2}CH_{2}O-, el compuesto se conoce como Tetroxoprim.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase VII:
cuando R_{26} = H, el compuesto se conoce como Sulfanilamida,
cuando R_{26} = benzoílo, el compuesto se conoce como Sulfabenzamida,
cuando R_{26} = acetilo, el compuesto se conoce como Sulfacetamida,
cuando R_{26} = 3-metil-2-butenoílo, el compuesto se conoce como Sulfadicramida,
cuando R_{26} = carbamoílo, el compuesto se conoce como Sulfanililurea,
cuando R_{26} = NH_{2}C(S)-, el compuesto se conoce como Sulfatiourea,
cuando R_{26} = 2-piridinilo, el compuesto se conoce como Sulfapiridina,
cuando R_{26} = pirazinilo, el compuesto se conoce como Sulfapirazina,
cuando R_{26} = 2-pirimidinilo, el compuesto se conoce como Sulfadiazina,
cuando R_{26} = 2-tiazolilo, el compuesto se conoce como Sulfatiazol,
cuando R_{26} = salicil-4-ilo, el compuesto se conoce como ácido 4-sulfanilamidosalicílico,
cuando R_{26} = 6-cloro-piridazinil-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaclorpiridazina,
cuando R_{26} = 1-etil-1,2-dihidro-2-oxo-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfacitina,
cuando R_{26} = 5,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfadoxina,
cuando R_{26} = 2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfadimetoxina,
cuando R_{26} = 4-metil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfamerazina,
cuando R_{26} = 5-metoxi-piriraidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaraéter,
cuando R_{26} = 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametazina,
cuando R_{26} = 6-metoxi-2-metil-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametomidina,
cuando R_{26} = 5-metil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaperina,
cuando R_{26} = 2,6-dimetilpirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfisomidina,
cuando R_{26} = 3-metoxi-pirazin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaleno,
cuando R_{26} = 6-metoxi-piridazin-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxipiridazina,
cuando R_{26} = 4,6-dietil-1,3,5-triazin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfasimazina,
cuando R_{26} = 5-etil-1,3_{/}4-tiadiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaetidol,
cuando R_{26} = 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametizol,
cuando R_{26} = 4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametrol,
cuando R_{26} = 4-metil-tiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametiltiazol,
cuando R_{26} = 3-metil-isotiazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfasomizol,
cuando R_{26} = 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfamoxol,
cuando R_{26} = 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfisoxazol,
cuando R_{26} = 4,5-dimetil-2-oxazolilarainoiminometilo, el compuesto se conoce como Sulfaguanol,
cuando R_{26} = 5-metil-isoxazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxazol,
cuando R_{26} = 1-fenil-1H-pirazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfafenazol,
cuando R_{26} = 4-metilamino sulfonilfenilo, el compuesto se conoce como 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida,
cuando R_{26} = 4-aminosulfonilfenilo, el compuesto se conoce como N^{4}-sulfanililsulfanilamida,
cuando R_{26} = 3,4-dimetilbenzoílo, el compuesto se conoce como N-sulfanil-3,4-xilamida,
cuando R_{26} = 4-isopropoxibenzoílo, el compuesto se conoce como Sulfaproxilina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase XII:
cuando R_{27} = Cl, el compuesto se conoce como Clindamicina,
cuando R_{27} = OH, el compuesto se conoce como Lincomicina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase XIIIb:
cuando R_{47} = H, R_{48} = H, W = -N(CH_{3})CH_{2}-, el compuesto se conoce como Azitromicina,
cuando R_{47} = CH_{3}, R_{48} = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Claritromicina,
cuando R_{47} = H, R_{48} y W forman juntos (XIIIbA), el compuesto se conoce como Diritromicina.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Sal nitrato de acuerdo con la reivindicación 2 seleccionada entre:
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase II:
cuando R_{6} = ciclopropilo, R_{7} = H, R_{8} = P, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ciprofloxacina,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = H, R_{9} = CH_{3}, R_{10} = valencia libre, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Ácido nalidíxico,
cuando R_{6} = C_{2}H_{5}, R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = H, R_{10} = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Norfloxacina,
cuando R_{6} con R_{10} forman el radical bivalente (IIN), R_{7} = H, R_{8} = F, R_{9} = (IIA) con M = CH_{3}, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ofloxacina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase IIIc:
cuando R_{18} = (IIIcF), R_{19} = (IIIcN), el compuesto se conoce como Cefazolina.
\newpage
En la clase IVa:
cuando R_{20} = (IVaA)- y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Amoxicilina,
cuando R_{20} = (IVaB) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Ampicilina,
cuando R_{20} = (IVaM) y R_{21} = H, el compuesto se conoce como Apalcilina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase V:
cuando R_{24} = OCH_{3}, el compuesto se conoce como Trimetoprim.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase VII:
cuando R_{26} = 5-metil-isoxazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
En la clase XIIIb:
cuando R_{47} = H, R_{48} = H, W = -N(CH_{3})CH_{2}-, el compuesto se conoce como Azitromicina,
cuando R_{47} = CH_{3}, R_{48} = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Claritromicina.
4. Sal nitrato o isómeros de la misma del agente antimicrobiano, seleccionada entre: clase II), clase IVa), metronidazol y nitroxolina, caracterizada porque en su molécula hay un sustituyente que tiene la fórmula general
(I-N)
(I-N)-B- (W)_{p}-ONO_{2}
en la que:
p es 1 ó 0;
B = -T_{B}-Y-T_{BI}- donde T_{B} y T_{BI} son iguales o diferentes; T_{B} es una función química unida covalentemente a la función química o reactiva de la molécula de fármaco y es (CO) o X,
donde X = O, S, NH, con la condición de que X = (CO) cuando la función que reacciona del fármaco es OH, NH o SH; T_{B} es X cuando la función que reacciona del fármaco es un grupo carboxilo;
T_{BI} = (CO)_{tx} o (X)_{txx}, donde tx y txx son 0 ó 1; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0, tx = 0 cuando
txx = 1; X es como se ha definido anteriormente;
Y es un puente de enlace bivalente elegido entre las siguientes estructuras:
50 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
nIX es un número entero comprendido entre 0 y 3, preferiblemente es 1;
mIX es un número entero comprendido entre 0 y 3, preferiblemente es 1;
R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'}, iguales o diferentes entre sí, son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
preferiblemente R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'} son H.
Y_{3} es un anillo que contiene al menos un átomo de nitrógeno salificable; preferiblemente Y es un anillo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, donde el anillo saturado, insaturado o aromático tiene preferiblemente 5 ó 6 átomos.
- Un grupo alquileno R' donde R' es un alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: NHCOR_{3Y}, donde R_{3Y} es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, -NH_{2}, -OH;
- Un anillo cicloalquileno C_{5}-C_{7}, opcionalmente sustituido con R', donde R' es como se ha definido anteriormente, donde uno o más átomos de C del cicloalquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con heteroátomos;
51
donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3;
52
donde n3 y n3' tienen los significados indicados anteriormente;
53
donde:
R_{4Y} es OH, H, alcoxi R_{5Y}O- donde R_{5Y} es un alquilo C_{1}-C_{10} lineal, ramificado o cíclico, preferiblemente R_{5Y} es metilo, R_{2Y} es un alquenileno C_{2}-C_{10} lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente R_{2Y} es un grupo etenileno (-CH=CH-);
54
55
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 0 a 6; preferiblemente de 0 a 4;
W de fórmula (I-N) es el radical bivalente -T_{c}-Y_{T}- donde:
T_{c} = (CO) cuando t_{x} = 0, T_{c} = x cuando t_{xx} = 0;
con la condición de que en la fórmula (I-N) cuando p = 1 Y_{T} es distinto de Y y en el radical bivalente B:
- Y es R^{1} como se ha definido anteriormente y tiene un sustituyente NHCOR_{3Y}, preferiblemente R' es un alquilo C_{2} saturado y R_{3Y} es CH_{3}; T_{B} = S; T_{B1} es -CO-; preferiblemente Y es -CH_{2}-CH(NHCOCH_{3})- y B en la fórmula (I-N) tiene preferiblemente la siguiente estructura:
56
- Y es un radical bivalente de fórmula (V-Y), donde R_{4Y} es OR_{5Y} y R_{5Y} es preferiblemente CH_{3}, R_{2Y} es el grupo -CH=CH-; preferiblemente Y tiene la siguiente fórmula
57 
\newpage
5. Sales nitrato de acuerdo con la reivindicación 4 donde Y^{3} en la fórmula (II-Y) se selecciona entre los siguientes radicales bivalentes:
58
6. Sales nitrato de acuerdo con la reivindicación 5 donde Y^{3} es un anillo aromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, donde dicho anillo tiene las dos valencias libres en las siguientes posiciones: 2,6; 2,3; 2,5.
7. Sales nitrato de acuerdo con la reivindicación 6 donde Y^{3} es Y12 sustituido en las posiciones 2 y 6.
8. Sal nitrato de acuerdo con la reivindicación 4 donde
p es 0;
Y es un grupo alquileno R' donde R' es un alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -NHCOR_{3Y}, donde R_{3Y} es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, -NH_{2}, -OH.
9. Sal nitrato de acuerdo con la reivindicación 4 donde
p es 1 y en el radical bivalente B, Y tiene la siguiente fórmula
59
10. Sales nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 que contienen un mol de ión nitrato/mol de compuesto.
11. Sal nitrato de acuerdo con la reivindicación 4 seleccionada entre:
sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico;
sal nitrato de 4-nitrooxibutil éster del ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboxílico;
\newpage
sal nitrato de 4-(nitrooxibutil)butil éster del ácido 3-[[4-[1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinacarboniloxi]-3-metoxi]fenil]-2-propenoico;
sal nitrato de 2-metil-5-nitroimidazol-1-etil éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico;
sal nitrato de 5-nitro-8-quinolinol éster del ácido 4-(nitrooxi)butanoico;
sal nitrato de 4-(nitrooxi)butil éster del ácido 6-(D-(-)-\alpha-aminofenilacetamido)penicilánico.
12. Sales nitrato de las reivindicaciones 1 y 4 para uso como medicamentos.
13. Uso de la sal nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-11 para la preparación de medicamentos antimicrobianos.
14. Uso de la sal nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-11 para la preparación de medicamentos antivirales, antifúngicos y antibacterianos.
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