RU2288231C2 - Нитратные соли антимикробных соединений - Google Patents

Нитратные соли антимикробных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2288231C2
RU2288231C2 RU2002120480/04A RU2002120480A RU2288231C2 RU 2288231 C2 RU2288231 C2 RU 2288231C2 RU 2002120480/04 A RU2002120480/04 A RU 2002120480/04A RU 2002120480 A RU2002120480 A RU 2002120480A RU 2288231 C2 RU2288231 C2 RU 2288231C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
class
mmol
acid
amino
Prior art date
Application number
RU2002120480/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002120480A (ru
Inventor
СОЛДАТО Пьерро ДЕЛЬ (IT)
СОЛДАТО Пьерро ДЕЛЬ
Франческа БЕНЕДИНИ (IT)
Франческа Бенедини
Патрици АНТОГНАЦЦА (IT)
Патриция АНТОГНАЦЦА
Original Assignee
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А.
Publication of RU2002120480A publication Critical patent/RU2002120480A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2288231C2 publication Critical patent/RU2288231C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Abstract

Настоящее изобретение относится к нитратным солям цефазолина, ампициллина, клиндамицина, ципрофлоксацина, сульфаметоксазола и нитрокси-производного метронидазола, которые могут быть использованы в качестве антимикробных лекарственных средств, в особенности антивирусных, противогрибковых и антибактериальных лекарственных средств. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям или фармацевтическим композициям на их основе для системного и несистемного применения в антимикробной терапии.
Известно, что широкое применение антимикробных агентов для лечения инфекций привело к развитию штаммов, устойчивых к действию таких лекарственных веществ, среди которых можно упомянуть, например, антивирусные, противогрибковые и антибактериальные агенты.
Подобная устойчивость, как правило, возникает в случае, если у микроорганизмов вырабатываются механизмы роста и воспроизводства, на которые не действует антимикробная терапия, или если микроорганизмы продуцируют ферменты, нейтрализующие лекарственное вещество. Затем устойчивый микробный штамм может размножаться, приводя к продолжению болезни и ухудшению состояния с возможностью распространения инфекции среди других людей. Как известно, этот факт может вызвать значительные социально-экономические и санитарно-гигиенические последствия.
Одним из способов решения этой проблемы является увеличение дозы антимикробных лекарственных веществ. Недостатком этого пути является увеличение количества случаев возникновения как местных, так и системных побочных эффектов. Кроме того, часто имеют место случаи возникновения микробной суперинфекции под действием самого антимикробного агента вследствие нарушения баланса между патогенной и непатогенной микрофлорой. Известно, что антимикробные агенты должны воздействовать на патогенные агенты, которые вызывают болезнетворный процесс, и не оказывать влияния на непатогенные микробы, приносящие пользу организму.
Широко распространенным подходом к решению проблемы микробной устойчивости и/или распространения фармакоустойчивых штаммов стало использование в терапии новых молекул в качестве антимикробных агентов. Однако полученные результаты пока нельзя считать удовлетворительными.
Таким образом, существует необходимость создания доступных лекарственных веществ, которые способны не только воздействовать на микроорганизмы, но и предотвращать и/или снижать микробную устойчивость и, следовательно, обеспечивать проведение всесторонней и эффективной терапии, причем указанные лекарственные вещества должны быть эффективны в обычных минимальных дозах, чтобы избежать побочных токсических эффектов. В качестве последних можно упомянуть, например, высыпания на коже, неблагоприятное воздействия на желудок, печень и почки.
К собственному удивлению Заявитель неожиданно обнаружил, что существует возможность решения вышеуказанной технической задачи путем использования соединений, в отношении которых было показано, что они способны эффективно воздействовать на микробы и предотвращать или снижать микробную устойчивость.
Объектом настоящего изобретения является применение нитратных солей антимикробных агентов или фармацевтических композиций на их основе, для получения лекарственных средств, используемых для лечения инфекционных заболеваний. Предпочтительно изобретение относится к применению нитратных солей антивирусных, противогрибковых и антибактериальных агентов или фармацевтических композиций на их основе; антимикробные агенты, используемые для получения нитратных солей по настоящему изобретению, должны соответствовать условиям следующего теста: антимикробный агент можно вводить в культуру конкретных патогенных микробов, вызывающих отдельные патологии, в такой концентрации, в которой обеспечивается его эффективное антимикробное воздействие и он не обладает цитотоксическим воздействием на клетки млекопитающих.
В качестве примера можно привести тест антимикробных агентов, основанный на разведениях среды in vitro, описанный в Примерах.
Более конкретно настоящее изобретение относится к применению нитратных солей соединений или фармацевтических композиций на их основе для получения лекарственных средств, используемых для лечения инфекционных заболеваний в качестве антимикробных агентов, причем указанные соединения предпочтительно выбирают из следующих классов:
класс I:
Figure 00000001
Figure 00000002
где:
R1=Н, Cl или диметиламино,
R2 представляет собой Н, ОН или свободную валентность,
R3=Н, СН3, когда R2 является свободной валентностью, он в сочетании с C-R3 образует двойную связь и R3 представляет собой метилен,
R4=H, OH,
R5 представляет собой Н, CH2ОН, или один из следующих заместителей:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
класс II:
Figure 00000007
где:
X и Y, отличающиеся друг от друга, представляют собой С или N,
R6=циклопропил, C2H5, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-фторэтил,
R7=Н, амино, СН3,
R8=Н или F, когда Y=N, R8 представляет собой свободную валентность и на атоме азота присутствует свободная пара электронов,
R9 представляет собой Н, СН3 или один из следующих заместителей:
Figure 00000008
где M=H, CH3, C2H5, OH,
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
где T1 представляет собой Н, ОН
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
R8 и R9, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы:
Figure 00000016
,
R10=Н, Cl, F, когда Х=N, R10 представляет собой свободную валентность и на атоме азота присутствует свободная пара электронов, R6 и R10, взятые вместе, образуют один из следующих бивалентных радикалов:
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
когда Х в формуле (II)=N, R10 представляет собой свободную валентность и она образует двойную связь с атомом углерода, соседним по отношению к атому азота;
класс IIIa:
Figure 00000021
где:
Z=S, C,
R11=H, пивалоилоксиметилен формулы (IIIaF), где T2 представляет собой трет-бутильную группу,
R12=Cl, СН3, ацетилоксиметилен формулы (IIIaF), где T2 представляет собой СН3, 2-пропенил или один из следующих заместителей:
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
R13=амино, OH или заместитель (IIIaD):
Figure 00000025
R14=амино, ОН или заместитель (IIIaE):
класс IIIb:
Figure 00000026
где:
X=CH, N,
Y=C, N,
R15=COOH, COO-, (СН3)3ССООСН2OCO- или (СН3)2СНОСООСН(СН3)ОСО-,
R16 представляет собой Н, СН3, C2H5, -CH=CH2, NH2COOCH2-, СН3СООСН2- или один из следующих заместителей:
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
когда R15 представляет собой карбоксилированный анион, R16 представляет собой радикал, выбранный из следующих: (IIIbL), (IIIbM) или (IIIbN)
R17=ОН, ОСН3, С2Н5, -ОСН2СООН, -СН3СООН;
класс IIIc:
Figure 00000034
где:
R18 представляет собой один из следующих заместителей:
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
R19 представляет собой Н, СН3СООСН2- или одну из следую групп:
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
класс IVa:
Figure 00000045
где:
R20 представляет собой один из следующих заместителей:
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
R21=H, радикал (IIIaF), где T2 представляет собой трет-бутил, СН(СН3)ОСООС2Н5 или один из следующих заместителей:
Figure 00000058
,
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
класс IVb:
Figure 00000062
где:
R22=Н, СН3,
R23 выбран из следующих групп:
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
класс IVc:
Figure 00000066
где:
R33, R34, R36, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой Н, СН2;
R35=H, -CH2OCONH2,
класс V:
Figure 00000067
где R24=Н, Br, ОСН3, СН3ОСН2СН2O-;
класс VI:
Figure 00000068
где:
R25 представляет собой один из следующих заместителей:
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
класс VII:
Figure 00000074
где R26 представляет собой Н или один из следующих заместителей: бензоил, ацетил, 3-метил-2-бутеноил, карбамоил, аминотиоксо NH2C(S)-, 2-пиридинил, пиразинил, 2-пиримидинил, 2-тиазолил, салицил-4-ил, 6-хлор-пиридазин-3-ил, 1-этил-1,2-дигидро-2-оксо-пиримидин-4-ил, 5,6-диметокси-пиримидин-4-ил, 2,6-диметокси-пиримидин-4-ил, 4-метил-пиримидин-2-ил, 5-метокси-пиримидин-2-ил, 4,6-диметил-пиримидин-2-ил, 6-метокси-2-метил-пиримидин-4-ил, 5-метил-пиримидин-2-ил, 2,6-диметилпиримидин-4-ил, 3-метокси-пиразин-2-ил, 6-метокси-пиридазин-3-ил, 4,6-диэтил-1,3,5-триазин-2-ил, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил, 4-метил-тиазол-2-ил, 3-метил-изотиазол-5-ил, 4,5-диметил-оксазол-2-ил, 3,4-диметил-изоксазол-5-ил, 4,5-диметил-2-оксазолил-аминоиминометил, 5-метил-изоксазол-3-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-5-ил, 4-метиламино-сульфонилфенил, 4-аминосульфонилфенил, 3,4-диметилбензоил, 4-изопропоксибензоил;
класс VIII:
Figure 00000075
где:
R27=Н, 4,6-диметил-пиримидин-2-ил;
R28=2,4-диамино-6-карбоксифенил, 2,4-диаминофенил, 3-карбокси-4-гидроксифенил;
класс IX:
Figure 00000076
где:
R29=Н, ОН,
R30=СООН, феноксикарбонил, 4-(амино)фенилсульфинил, гидразинкарбонил;
класс X:
Figure 00000077
где:
R31=амино, NH2-CH2-, бензиламино,
R22=амино, 4-(гидроксиэтиламино)фенил, -N=C(NH2)2, 4-(амино)фенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(карбоксиметиламино)фенил, 4-(карбоксипропиониламино) фенил, 2-аминотиазол-5-ил;
класс XI:
Figure 00000078
где:
M=O, S,
R52=H, С2Н5, С3Н7,
R53 представляет собой амино, -NHNH2 или один из следующих заместителей:
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
класс XII:
Figure 00000085
где:
R37=Cl, OH;
класс XIIIa:
Figure 00000086
где
R38=Н, ацетил, COC2H5 (пропионил),
R39=Н, пропионил, СОС3Н7 (бутирил), СОСН2СН(СН3)2 (изовалерил),
R40=Н, пропионил,
R41=Н или:
Figure 00000087
класс XIIIb:
Figure 00000088
где:
R47=Н, СН3,
W=СО (карбонил), -N(СН3)СН2-,
R48=Н или R48 вместе с W образует бивалентный радикал:
Figure 00000089
класс XIVa:
Figure 00000090
где:
R42=ОН, амино,
R43=Н, (R)-4-амино-2-гидроксибутирил, (S)-4-амино-2-гидроксибутирил,
R44=H, OH
R45=H, OH
класс XIVb:
Figure 00000091
где:
R46=-CH2OH; -CHO
Класс XIVc:
Figure 00000092
где:
R49=CH3, C4H9;
Класс XIVd:
Figure 00000093
где:
R50=H, C2H5,
R51=3-амино-6-(аминометил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил:
Figure 00000094
Класс XIVe:
Figure 00000095
где:
R60=ОН, амино,
R61 представляет собой Н или один из следующих заместителей:
Figure 00000096
Figure 00000097
Класс XV:
Figure 00000098
где R54=CH3, циклопентил;
Класс XVIa:
Figure 00000099
где:
Xb=N, С,
R55=H, амино,
R56=Н, ОН, амино,
R57=β-D-рибофуранозил или 4-ацетокси-3-(ацетоксиметил)-1-бутил;
Класс XVIb:
Figure 00000100
где:
R58=Н, амино,
R59=СН2OCH2СН2OH, СН2OCH(СН2OH)СН2OH,
СН2OCH2СН2OCOCH(NH2)СН(СН3)2, (β-D-(2,3-дидезокси)рибофуранозил;
Класс XVII: следующие соединения:
O-2-амино-2-дезокси-α-D-глюкопиранозил-(1→4)-O-[3-дезокси-3-метиламино)-α-D-ксилопиранозил-(1→6)]-2-дезокси-D-стрептамин (Гентамицин А), 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол (Метронидазол), (S)-2-амино-5-[(аминоиминометил)амино]пентановая кислота (Аргинин), (+)-2,2'-(этилендиимино)-ди-1-бутанол (Этамбутол), 1-аминоадамантан (Амантадин), 2,3'-дидезоксицитидин (зальцитабин), Пиразинамид, Морфазинамид, Ацетилсульфаметоксипиразин, Клофазимин, Циклосерин, Стрептоницизид, Дезоксидигирострептомицин, Микамицин, Розарамицин, Карбомицин, Алексидин, Амбазон, Клоксиквин, Негамицин, Нитроксолин, Порфиромицин, Тауролидин, Тибезониум йодид, Апрамицин, Тейкопланин, Ванкомицин, Тиабендазол, Мебендазол, Альбендазол, Акранил, Анизомицин, Диметридазол, Диминазен, Ацетурат, Эфлорнитин, Галофугинон, Гомидиум, Гидроксистильбамидин, Имидокарб, Ипронидазол, Лаурогуадин, Ниморазол, Оксофенарсин, Пентамидин, Фенамидин, Пропамидин, Пуромицин, Пириметамин, Хинакрин, Хинапирамин, Хинтин, Секнидазол, Стильбамидин, Тинидазол.
В классе I:
если R1=Н, R2=ОН, R3=СН3, R4=Н, R5=(IA), то данное соединение известно как Апициклин,
если R1=Cl, R2=ОН, R3=СН3, R4=Н, R5=Н, то данное соединение известно как Хлортетрациклин,
если R1=Cl, R2=ОН, R3=СН3, R4=Н, R5=CH2OH, то данное соединение известно как Кломоциклин,
если R1=Cl, R2=ОН, R3=Н, R4=Н, R5=Н, то данное соединение известно как Демеклоциклин,
если R1=Н, R2=Н, R3=СН3, R4=ОН, R5=Н, то данное соединение известно как Доксициклин,
если R1=Н, R2=ОН, R3=СН3, R4=Н, R5=(IB), то данное соединение известно как Гвамециклин,
если R1=Н, R2=ОН, R3=СН3, R4=Н, R5=(ID), то данное соединение известно как Лимециклин,
если R1=Cl, R2 является свободной валентностью и в сочетании с R3 образует двойную связь, a R3 представляет собой метилен, R4=ОН, R5=Н, то данное соединение известно как Меклоциклин,
если R1=Н, R2 является свободной валентностью и в сочетании с С-R3 образует двойную связь, а R3 представляет собой метилен, R4=ОН, R5=Н, то данное соединение известно как Метациклин,
если R1=диметиламино, R2=Н, R3=Н, R4=Н, R5=Н, то данное соединение известно как Миноциклин,
если R1=Н, R2=ОН, R3=Н, R4=ОН, R5=Н, то данное соединение известно как Окситетрациклин,
если R1=Н, R2=ОН, R3=СН3, R4=Н, R5=(IC), то данное соединение известно как Пипациклин,
если R1=Н, R2=ОН, R3=СН3, R4=Н, R5=Н, то данное соединение известно как Тетрациклин;
если R1=Н, R2=Н, R3=Н, R4=Н, R5=Н, то данное соединение известно как Санциклин.
В классе II:
если R6=циклопропил, R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=Н, R10=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Ципрофлоксацин,
если R6=циклопропил, R7=Н, R8=F, R9=(IIP), R10=Cl, X=Y=С, то данное соединение известно как Клиналоксацин,
если R6=4-фторфенил, R7=Н, R8=F, R9=(IID), R10=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Дифлоксацин,
если R6=С2Н5, R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=Н, R10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Эноксацин,
если R6=циклопропил, R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=С2Н5, R10=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Энрофлоксацин,
если R6=фторэтил, R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=СН3, R10=F, Х=Y=С, то данное соединение известно как Флероксацин,
если R6 вместе с R10 образует бивалентный радикал (IIM), R7=Н, R8=F, R9=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Флумеквин,
если R6=циклопропил, R7=СН3, R9=F, R9=(IIB), R10=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Грепафлоксацин,
если R6=этил, R7=Н, R8=F, R9=(IIB), R10=F, Х=Y=С, то данное соединение известно как Ломефлоксацин,
если R6 вместе с R10 образует бивалентный радикал (IIM), R7=Н, R8=F, R9=(IIE) при T1=ОН, Х=Y=С, то данное соединение известно как Надифлоксацин,
если R6=С2Н5, R7=Н, R8=Н, R9=СН3, R10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Налидиксовая кислота,
если R6=С2Н5, R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=Н, R10=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Норфлоксацин,
если R6 вместе с R10 образует бивалентный радикал (IIN), R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=СН3, Х=Y=С, то данное соединение известно как Офлоксацин,
если R6=C2H5, R7=Н, R8 и R9 образуют бивалентный радикал (IIP), R10=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Оксолиновая кислота,
если R6 вместе с R10 образует бивалентный радикал (IIO), R7=Н, R8=F, R9=(IIH), Х=Y=С, то данное соединение известно как Пазуфлоксацин,
если R6=этил, R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=СН3, R10=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Пефлоксацин,
если R6=С2Н5, R7=Н, R8 представляет собой свободную валентность, R9=(IIA) при М=Н, R10 представляет собой свободную валентность, Х=Y=N, то данное соединение известно как Пипемидовая кислота,
если R6=C2H5, R7=Н, R8 представляет собой свободную валентность, R9=(IIE) при T1=Н, R10 представляет собой свободную валентность, Х=Y=N, то данное соединение известно как Пиромидовая кислота,
если R6 вместе с R10 образует бивалентный радикал (IIQ), R7= Н, R8=F, R9=(IIA) при М=СН3, Х=Y=С, то данное соединение известно как Руфлоксацин,
если R6=циклопропил, R7= амино, R8=F, R9=(IIC), R10=F, X=Y=С, то данное соединение известно как Спарфлоксацин,
если R6=2,4-дифторфенил, R7=Н, R8=F, R0=(IIF), R10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Тозуфлоксацин,
если R6=2,4-дифторфенил, R7=Н, R8=F, R9=(IIG), R10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Тровафлоксацин,
если R6=циклопропил, R7=Н, R8=F, R9=(IID), R10 Н, X=Y=С, то данное соединение известно как Данофлоксацин,
если R6= 4-фторфенил, R7= Н, R8= F, R9=(IIA) при М=Н, R10=Н Х=Y=С, то данное соединение известно как Сарафлоксацин.
В классе IIIa:
если R11=Н, R12=Cl, R13=амино, R14=фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефаклор,
если R11=Н, R12=СН3, R13=амино, R14=4-гидроксифенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефафроксил,
если R11=Н, R12=(IIIaB), R13=амино, R14=4-гидроксифенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефатризин,
если R11=Н, R12 =(IIIaC), R13=(IIIaD), R14=4-гидроксифенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефпирамид,
если R11=Н, R12=2-пропенил, R13=амино, R14=4-гидроксифенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефпрозил,
если R11=Н, R12=СН3, R13=амино, R14=(IIIaE), Z=S., то данное соединение известно как Цефроксадин,
если R11=Н, R12=СН3, R13=амино, R14=фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефалексин,
если R11=Н, R12=СН3, R13=(IIIaF) при Т2=СН3, R14=фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефалоглицин,
если R11=Н, R12=СН3, R13= амино, R14=(IIIaE), Z=S, то данное соединение известно как Цефадрин,
если R11=Н, R12=Cl, R13=амино, R14=фенил, Z=С, то данное соединение известно как Лоракарбеф,
если R11=(IIIaF) при Т2=трет-бутил, R12=СН3, R13=амино, R14=фенил, Z=S, то данное соединение известно как Пивцефалексин,
если R11=Н, R12=(IIIaC), R13=ОН, R14=фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефамандол.
В классе IIIb:
если R15=(СН3)3ССООСН2OCO-, R16=NH2COOCH2-, R17=C2H5, Х=СИ, Y=С, то данное соединение известно как Цефкапен Пивоксил,
если R15=COO-, R16=(IIIbL), R17=метоксил, Х=Y=N, то данное соединение известно как Цефклидин,
если R15=СООН, R16=-СН=СН2, R17=ОН, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефдинир,
если R15=СООН, R16=(IIIbA), R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефдиторен,
если R15=СОО-, R16=(IIIbM), R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефепим,
если R15=СООН, R16=СН3, R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефетамет,
если R15=СООН, R16=-СН=СН2, R17=-ОСН2СООН, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефиксим,
если R15=СООН, R16=(IIIbC), R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефменоксим,
если R15=СОО-, R16=(IIIbN), R17=ОСН3, Х=Y=N, то данное соединение известно как Цефозопран,
если R15=(СН3)2СНОСООСН(СН3)ОСО-, R16=C2H5, R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефподоксим Проксетил,
если R15=СООН, R16=(IIIbD), R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефтерам,
если R15=СООН, R16=Н, R17=-СН2СООН, Х=СН, Y=С, то данное соединение известно как Цефтибутен,
если R15=СООН, R16=(IIIbH), R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефтриаксон,
если R15=СООН, R16=(IIIbE), R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефузонам,
если R15=СООН, R16=(IIIbF), R17=ОСН3, X=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефодизим,
если R15=СООН, R16=СН3СООСН2, R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефотаксим,
если R15=СООН, R16=(IIIbG), R17=ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефтиофур.
В классе IIIc:
если R18=(IIIcD), R19=(IIIcH), то данное соединение известно как Цефотиам,
если R18=(IIIcE), R19=Н, то данное соединение известно как Цефтизоксим,
если R18=(IIIcF), R19=(IIIcN), то данное соединение известно как Цефазолин,
если R18=(IIIcG), R19=(IIIcM), то данное соединение известно как Цефоранид,
если R18=(IIIcA), R19=(IIIcL), то данное соединение известно как Цефминокс,
если R19=(IIIcB), R19=СН3СООСН2-, то данное соединение известно как Цефалоспорин С.
В классе IVa:
если R20=(IVaF) и R21=Н, то данное соединение известно как Амдиноциллин,
если R20=(IVaF) и R21=(IIIaF) при Т2=трет-бутил, то данное соединение известно как Амдиноциллин Пивоксил,
если R20=(IVaA) и R21=Н, то данное соединение известно как Амоксициллин,
если R20=(IVaB) и R21=Н, то данное соединение известно как Ампициллин,
если R20=(IVaM) и R21=Н, то данное соединение известно как Апалциллин,
если R20=(IVaG) и R21=H, то данное соединение известно как Аспоксициллин,
если R20=(IVaB) и R21=-СН(СН3)ОСООС2Н5, то данное соединение известно как Бакампициллин,
если R20=(IVaE) и R21=H, то данное соединение известно как Циклациллин,
если R20=(IVaC) и R21=H, то данное соединение известно как Эпициллин,
если R20=(IVaC) и R21=H, то данное соединение известно как Гетациллин,
если R20=(IVaC) и R21=(IVaS), то данное соединение известно как Ленампициллин,
если R20=(IVa) и R21=H, то данное соединение известно как Мезлоциллин,
если R20=(IVaD) и R21=(IVaR), то данное соединение известно как Пенетамат гидроиодид,
если R20=(IVaP) и R21=H, то данное соединение известно как Пенициллин N,
если R20=(IVaB) и R21=(IIIaF) при Т2=трет-бутил, то данное соединение известно как Пивампициллин,
если R20=(IVaN) и R21=H, то данное соединение известно как Хинациллин,
если R20=(IVaB) и R21=(IVaU), то данное соединение известно как Султамициллин,
если R20=(IVaB) и R21=(IVaT), то данное соединение известно как Талампициллин.
В классе IVb:
если R22=СН3, R23=(IVbA), то данное соединение известно как Меропенем,
если R22=Н, R23=(IVbC), то данное соединение известно как Панипенем,
если R22=Н, R23=(IVbD), то данное соединение известно как Имипенем.
В классе IVc:
если R33=СН3, R34=СН3, R35=Н, R36=СН3, то данное соединение известно как Азтреонам,
если R33=Н, R34=Н, R35=-CH2OCONH2, R36=Н, то данное соединение известно как Карумонам.
В классе V:
если R24=Br, то данное соединение известно как Бродимоприм,
если R24=ОСН3, то данное соединение известно как Триметоприм,
если R24=СН3ОСН2СН2O-, то данное соединение известно как Тетроксоприм.
В классе VI:
если R25=(VID), то данное соединение известно как Фуралтадон,
если R25=(VIC), то данное соединение известно как Фуразолиум хлорид,
если R25=(VIE), то данное соединение известно как Нифурфолин,
если R25=(VIA), то данное соединение известно как Нифурпиринол,
если R25=(VIB), то данное соединение известно как Нифурпразин.
В классе VII:
если R26=Н, то данное соединение известно как Сульфаниламид,
если R26=бензоил, то данное соединение известно как Сульфабензамид,
если R26=ацетил, то данное соединение известно как Сульфацетамид,
если R26=3-метил-2-бутеноил, то данное соединение известно как Сульфадикрамид,
если R26=карбамоил, то данное соединение известно как Сульфанилмочевина,
если R26=NH2C(S)-, то данное соединение известно как Сульфатиомочевина,
если R26=2-пиридинил, то данное соединение известно как Сульфапиридин,
если R26=пиразинил, то данное соединение известно как Сульфапиразин,
если R26=2-пиримидинил, то данное соединение известно как Сульфадиазин,
если R26=2-тиазолил, то данное соединение известно как Сульфатиазол,
если R26=салицил-4-ил, то данное соединение известно как 4-сульфаниламидосалициловая кислота,
если R26=6-хлорпиридазинил-3-ил, то данное соединение известно как Сульфахлорпиридазин,
если R26=1-этил-1,2-дигидро-2-оксопиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфацитин,
если R26=5,6-диметоксипиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфадоксин,
если R26=2,6-диметоксипиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфадиметоксин,
если R26=4-метилпиримидин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфамеразин,
если R26=5-метоксипиримидин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаметер,
если R26=4,6-диметилпиримидин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаметазин,
если R26=6-метокси-2-метилпиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфаметомидин,
если R26=5-метилпиримидин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаперин,
если R26=2,6-диметилпиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфизомидин,
если R26=3-метоксипиразин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфален,
если R26=6-метоксипиридазин-3-ил, то данное соединение известно как Сульфаметоксипиридазин,
если R26=4,6-диэтил-1,3,5-триазин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфасимазин,
если R26=5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаэтидол,
если R26=5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаметизол,
если R26=4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил, то данное соединение известно как Сульфаметрол,
если R26=4-метилтиазол-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаметилтиазол,
если R26=3-метилизотиазол-5-ил, то данное соединение известно как Сульфазомизол,
если R26=4,5-диметилоксазол-2-ил, то данное соединение известно как Сульфамоксол,
если R26=3,4-диметилизоксазол-5-ил, то данное соединение известно как Сульфизоксазол,
если R26=4,5-диметил-2-оксазолиламиноиминометил, то данное соединение известно как Сульфагуанол,
если R26=5-метилизоксазол-3-ил, то данное соединение известно как Сульфаметоксазол,
если R26=1-фенил-1Н-пиразол-5-ил, то данное соединение известно как Сульфафеназол,
если R26=4-метиламиносульфонилфенил, то данное соединение известно как 4'-(метилсульфамоил)сульфаниланилид,
если R26=4-аминосульфонилфенил, то данное соединение известно как N4-сульфанилилсульфаниламид,
если R26=3,4-диметилбензоил, то данное соединение известно как N-сульфанил-3,4-ксиламид,
если R26=4-изопропоксибензоил, то данное соединение известно как Сульфапроксилин.
В классе VIII:
если R27=H, R28=2,4-диамино-6-карбоксифенил, то данное соединение известно как Сульфахризоидин,
если R27=H, R28=2,4-диаминофенил, то данное соединение известно как Сульфамидохризоидин,
если R27=4,6-диметилпиримидин-2-ил, R28=3-карбокси-4-гидроксифенил, то данное соединение известно как Салазосульфадимидин.
В классе IX:
если R29=ОН, R30=СООН, то данное соединение известно как n-Аминосалициловая кислота,
если R29=ОН, R30=гидразинкарбонил, то данное соединение известно как n-Аминосалицилгидразид,
если R29=ОН, R30=феноксикарбонил, то данное соединение известно как Фениламиносалицилат,
если R29=ОН, R30=4-(амино)фенилсульфинил, то данное соединение известно как 4,4'-Сульфинилдианилин.
В классе X:
если R31=амино, R32=4-(гидроксиэтиламино)фенил, то данное соединение известно как 2-n-Сульфанилиланилиноэтанол,
если R31=амино, R32=-N=C(NH2)2, то данное соединение известно как Сульфагуанидин,
если R31=NH2-CH2-, R32=амино, то данное соединение известно как Мафенид,
если R31=бензиламино, R32=амино, то данное соединение известно как Бензилсульфамид,
если R31=амино, R32=4-(карбоксиметиламино)фенил, то данное соединение известно как Ацедиасульфон,
если R31=амино, R32=4-аминофенил, то данное соединение известно как Дапсон,
если R31=амино, R32=4-(карбоксипропиониламино)фенил, то данное соединение известно как Сукцисульфон,
если R31=амино, R32=4-аминометилфенил, то данное соединение известно как n-Сульфанилилбензиламин,
если R31=амино, R32=2-аминотиазол-5-ил, то данное соединение известно как Тиазолсульфон.
В классе XI:
если R32=С2Н5, R33=амино, М=S, то данное соединение известно как Этионамид,
если R32=Н, R33=-NH-NH2, М=О, то данное соединение известно как Изониазид,
если R32=С3Н7, R33=амино, М=S, то данное соединение известно как Протионамид,
если R32=Н, R33=(XIA), М=О, то данное соединение известно как Сульфониазид,
если R32=Н, R33=(XIB), М=О, то данное соединение известно как Веразид,
если R32=Н, R33=(XIC), М=О, то данное соединение известно как Опиниазид,
если R32=Н, R33=(XID), М=О, то данное соединение известно как Салиназид,
если R52=Н, R53=(XIE), М=О, то данное соединение известно как Фуроназид,
если R32=Н, R33=(XIF), М=О, то данное соединение известно как Гликониазид.
В классе XII:
если R37=Cl, то данное соединение известно как Клиндамицин,
если R37=ОН, то данное соединение известно как Линкомицин.
В классе XIIIa:
если R38=ацетил, R39=изовалерил, R40=Н, R41=Н, то данное соединение известно как Джозамицин,
если R38=пропионил, R39=пропионил, R40=Н, R41=Н, то данное соединение известно как Мидекамицин A1,
если R38=Н, R39=бутирил, R40=пропионил, R41=Н, то данное соединение известно как Рокитамицин,
если R38=Н, R39=Н, R40=Н, R41=(XIIIaB), то данное соединение известно как Спирамицин I,
если R38=ацетил, R39=Н, R40=Н, R41=(XIIIaB), то данное соединение известно как Спирамицин II,
если Р38=пропионил, Р39=Н, R40=Н, R41=(XIIIaB), то данное соединение известно как Спирамицин III,
если R38=Н, R39=изовалерил, R40=Н, R41=Н, то данное соединение известно как Лейкомицин.
В классе XIIIb:
если R47=Н, R48=Н, W=-N(СН3)СН2-, то данное соединение известно как Азитромицин,
если R47=СН3, R48=Н, W=карбонил, то данное соединение известно как Кларитромицин,
если R47=Н, R48=Н, W=карбонил, то данное соединение известно как Эритромицин,
если R47=Н, R48 и W вместе образуют (XIIIbA), то данное соединение известно как Диритромицин.
В классе XIVa:
если R42=ОН, R43=(S)-4-амино-2-гидроксибутирил, R44=ОН, R45=ОН, то данное соединение известно как Амикацин,
если R42=амино, R43=(R)-4-амино-2-гидроксибутирил, R44=Н, R45=Н, то данное соединение известно как Арбекацин,
если R42=амино, R43=Н, R44=Н, R45=Н, то данное соединение известно как Дибекацин,
если R42=амино, R43=Н, R44=ОН, R45=Н, то данное соединение известно как Тобрамицин.
В классе XIVb:
если R46=-СН2OH, то данное соединение известно как Дигидрострептомицин,
если R46=-СНО, то данное соединение известно как Стрептомицин.
В классе XI Vc:
если R49=СН3, то данное соединение известно как Спектиномицин,
если R49=С4Н9, то данное соединение известно как Троспектомицин.
В классе XIVd:
если R50=Н, R51=(XIVdA), то данное соединение известно как Микрономицин,
если R50=С2Н5, R51=3-амино-6-аминометил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил, то данное соединение известно как Нетилмицин,
если R50=Н, R51=3-амино-6-аминометил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил, то данное соединение известно как Сизомицин.
В классе XIVe:
если R50=амино, R51=(XIVeA), то данное соединение известно как Неомицин,
если R60=ОН, R61=(XIVeB), то данное соединение известно как Паромицин,
если R60=амино, R61=Н, то данное соединение известно как Рибостамицин.
В классе XV:
если R54=СН3, то данное соединение известно как Рифампин,
если R54=циклопентил, то данное соединение известно как Рифапентин.
В классе XVIa:
если Xb=N, R55=Н, R56=ОН, R57=P-D-рибофуранозил, то данное соединение известно как Инозин,
если Xb=N, R55=амино, R0=Н, R57=4-ацетокси-3-ацетоксиметил-1-бутил, то данное соединение известно как Фамцикловир,
если Xb=С, R55=Н, R56=амино, R57=P-D-рибофуранозил, то данное соединение известно как Туберцидин.
В классе XVIb:
если R58=Н, R59=β-D-2,3-дезоксирибофуранозил, то данное соединение известно как Диданозин,
если R58=амино, R59=CH2OCH2CH2OH, то данное соединение известно как Ацикловир,
если R58=амино, R59=СН2OCH2СН2OCOCH(NH2)СН(СН3)2, то данное соединение известно как Валацикловир,
если R58=амино, R59=СН2OCH(СН2OH)СН2OH, то данное соединение известно как Ганцикловир.
Предпочтительными являются следующие соединения:
В классе I:
если R1=Н, R2=OH, R3=СН3, R4=ОН, R5=Н, то данное соединение известно как Доксициклин,
если R1=Н, R2=ОН, R3=Н, R4=ОН, R5=Н, то данное соединение известно как Окситетрациклин,
если R1=Н, R2=ОН, R3=СН3, R4=Н, R5=Н, то данное соединение известно как Тетрациклин.
В классе II:
если R6=циклопропил, R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=Н, R10=Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Ципрофлоксацин,
если R6=C2H5, R7=Н, R8=Н, R9=СН3, R10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Налидиксовая кислота,
если R6=C2H5, R7=H, R8=F, R9=(IIA) при M=H, R10=H, X=Y=С, то данное соединение известно как Норфлоксацин,
если R6 вместе с R10 образуют бивалентный радикал (IIN), R7=Н, R8=F, R9=(IIA) при М=СН3, Х=Y=С, то данное соединение известно как Офлоксацин.
В классе IIIa:
если R11=Н, R12=Cl, R13=амино, R14=фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефаклор,
если R11=Н, R12=СН3, R13=амино, R14=фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефалексин,
если R11=Н, R12=(IIIaC), R13=ОН, R14=фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефамандол.
В классе IIIb:
если R15=COOH, R16=этенил, R17=-OCH20COOH, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефиксим,
если P15=(СН3)2СНОСООСН(СН3)ОСО-, R16=C2H5, R17=-ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефподоксим Проксетил,
если R15=COOH, R16=(IIIbF), R17=-ОСН3, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефодизим.
В классе IIIc:
если R18=(IIIcF), R19=(IIIcN), то данное соединение известно как Цефазолин.
В классе IVa:
если R20=(IVaA) и R21=Н, то данное соединение известно как Амоксициллин,
если R20=(IVaB) и R21=Н, то данное соединение известно как Ампициллин,
если R20=(IVaM) и R21=Н, то данное соединение известно как Апалциллин.
В классе IVb:
если R22=Н, R23=(IVbD), то данное соединение известно как Имипенем.
В классе IVc:
если R33=СН3, R34=СН3, R35=Н, R36=СН3, то данное соединение известно как Азтреонам.
В классе V:
если R24=ОСН3, то данное соединение известно как Триметоприм.
В классе VI:
если R25=(VIE), то данное соединение известно как Нифурфолин.
В классе VII:
если R26=5-метилизоксазол-3-ил, то данное соединение известно как Сульфаметоксазол.
В классе X:
если R31=амино, R32=4-аминофенил, то данное соединение известно как Дапсон.
В классе XI:
если R52=С2Н5, R53=амино, М=S, то данное соединение известно как Этионамид,
если R52=Н, R53=-NH-NH2, М=О, то данное соединение известно как Изониазид.
В классе XIIIb:
если R47=Н, R48=Н, W=-N(СН3)СН2-, то данное соединение известно как Азитромицин,
если R47=Н, R48=Н, W=карбонил, то данное соединение известно как Эритромицин,
если R47=СН3, R48=Н, W=карбонил, то данное соединение известно как Кларитромицин.
В классе XIVa:
если R42=ОН, R43=(S)-4-амино-2-гидроксибутирил, R44=ОН, R45=ОН, то данное соединение известно как Амикацин,
если R42=амино, R43=Н, R44=ОН, R45=Н, то данное соединение известно как Тобрамицин.
В классе XIVb:
если R46=-СНО, то данное соединение известно как Стрептомицин.
В классе XIVc:
если R49=СН3, то данное соединение известно как Спектиномицин.
В классе XIVd:
если R50=C2H5, R51=3-амино-6-аминометил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил, то данное соединение известно как Нетилмицин.
В классе XIVe:
если R60= амино, R61 (XIVeA), то данное соединение известно как Неомицин.
В классе XV:
если R60=СН3, то данное соединение известно как Рифампин.
В классе XVIa:
если Xb=N, R55=Н, R56=ОН, R57=β-D-рибофуранозил, то данное соединение известно как Инозин,
если Xb=N, R55=амино, R56=Н, R57=4-ацетокси-3-ацетоксиметил-1-бутил, то данное соединение известно как Фамцикловир.
В классе XVIb:
если R58=Н, R59=β-D-2,3-дезоксирибофуранозил, то данное соединение известно как Диданозин,
если R58=амино, R39=CH2OCH2CH2OH, то данное соединение известно как Ацикловир,
если R58=амино, R59=СН2OCH2СН2OCOCH(NH2)СН(СН3)2, то данное соединение известно как Валацикловир,
если R58=амино, R59=CH2OCH(CH2OH)CH2OH, то данное соединение известно как Ганцикловир.
В классе XVII:
O-2-амино-2-дезокси-α-D-глюкопиранозил-(1→4)-O-[3-дезокси-3-(метиламино) -α-D-ксилопиранозил-(1→6)]-2-дезокси-D-стрептамин (Гентамицин А), (S)-2-амино-5-[(аминоиминометил)амино]пентановая кислота (Аргинин), (+)-2,2'-(этилендиимино)ди-1-бутанол (Этамбутол), 1-аминоадамантан (Амантадин), 2',3'-дидезоксицитидин (Зальцитабин), Пиразинамид, Морфазинамид, Тейкопланин, Ванкомицин, Метронидазол.
Следующим объектом изобретения являются нитратные соли соединений, являющихся антимикробными, предпочтительно антивирусными, противогрибковыми и антибактериальными агентами, или фармацевтические композиции на их основе, для приготовления лекарственных средств за исключением нитратных солей Эритромицина, Изониазида, Пиразинамида, Метронидазола, Ацикловира.
В настоящем изобретении могут быть также использованы нитратные соли соответствующих нитроксипроизводных вышеперечисленных антимикробных агентов. Эти нитроксипроизводные характеризуются тем, что их молекулы содержат один или более, предпочтительно один заместитель, имеющий общую формулу (I-N)
Figure 00000101
где:
р равно 1 или 0;
В=-ТВ-Y-ТBI-, где ТB и TBI одинаковы или различны; ТВ является химической функциональной группой, ковалентно связанной с химической или реакционноспособной функциональной группой молекулы лекарственного вещества, и представляет собой (СО) или X, где Х=О, S, NH, при условии, что Х=(СО), если вступающей в реакцию функциональной группой лекарственного вещества является ОН, или NH2, или SH; ТВ представляет собой X, если вступающей в реакцию функциональной группой лекарственного вещества является карбоксильная группа;
TBI=(CO)tx или (X)txx, где tx и txx равны 0 или 1, при условии, что tx=1, если txx=0, и tx=0, если txx=1; Х такой, как указано выше;
Y является бивалентной связующей мостиковой группой, выбранной из следующих структур:
-
Figure 00000102
где:
nIX является целым числом от 0 до 3, предпочтительно 1;
nIIX является целым числом от 0 до 3, предпочтительно 1;
RTIX, RTIIX, RTIX', RTIIX' одинаковы или различны, и представляют собой Н, линейный или разветвленный C1-C4 алкил; предпочтительно RTIX, RTIIX, RTIX', RTIIX' представляют собой Н.
Y3 представляет собой кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, способный к солеобразованию; предпочтительно Y представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и состоит из 5 или 6 атомов.
- Алкиленовая группа R', где R' представляет собой линейный или разветвленный C1-C20 алкил, предпочтительно С2-С6 алкил, необязательно замещенный одной или более следующих групп: -NHCOR3Y, где R3Y представляет собой линейный или разветвленный C1-С5 алкил, -NH2, -ОН;
- Циклоалкиленовое кольцо C5-C7, необязательно замещенное R' где R' такой, как указано выше, причем один или более атомов С циклоалкиленового кольца могут быть замещены на гетероатомы;
-
Figure 00000103
где n3 является целым числом от 0 до 3, и n3' является целым числом от 1 до 3;
-
Figure 00000104
где n3 и n3' принимают вышеуказанные значения;
-
Figure 00000105
где:
R4Y представляет собой ОН, Н, алкокси R5YO-, где R5Y представляет собой линейный, или разветвленный, или циклический C1-С10 алкил, предпочтительно R5Y представляет собой метил;
R2Y представляет собой линейный или разветвленный С2-С10 алкенилен, содержащий одну или более двойных связей, предпочтительно Rzy представляет собой этениленовую группу (-СН=СН-);
-
Figure 00000106
-
Figure 00000107
-
Figure 00000108
-
Figure 00000109
где R1f=Н, СН3, a nf является целым числом от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 4;
W, имеющий формулу (I-N), является бивалентным радикалом -TC-YT-, где:
ТC=(СО), если tx=0, ТC=X, если txx=0;
при условии, что в формуле (I-N), если р=1, Yt отличается от Y, и в бивалентном радикале В:
- Y представляет собой R', такой, как указано выше, имеющий заместитель NHCOR3Y, предпочтительно R' представляет собой С2 насыщенный алкил и R3Y представляет собой СН3; ТВ=S; TBI представляет собой -СО-; предпочтительно Y представляет собой -СН3-СН(NHCOCH3)и В в формуле (I-N) предпочтительно имеет следующую структуру:
Figure 00000110
или
- Y является бивалентым радикалом, имеющим формулу (V-Y), где R4Y представляет собой OR5Y и R5Y представляет собой предпочтительно СН3, R2Y представляет собой группу -СН=СН-; предпочтительно Y имеет следующую формулу:
Figure 00000111
Предпочтительно Y3 в формуле (II-N) выбран из следующих бивалентных радикалов:
Figure 00000112
Предпочтительно Y3 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота и имеющее две свободных валентности в следующих положениях: 2,6; 2,3; 2,5.
Предпочтительно Y3 представляет собой Y12 (пиридил), замещенный в положениях 2 и 6.
Y1 (пиразол) может быть 3,5-дизамещенным.
Следующим объектом настоящего изобретения являются нитратные соли нитроксипроизводных вышеперечисленных антимикробных соединений, предпочтительно имеющих антивирусную, противогрибковую и антибактериальную активность, или фармацевтические композиции на их основе для получения лекарственных средств за исключением нитратных солей нитроксипроизводных Эритромицина, Изониазида, Пиразинамида, Метронидазола, Ацикловира, если в формуле (I-N) р=0.
Производные антибактериальных агентов, имеющие в своих молекулах один или более заместителей формулы (I-N), могут быть получены в соответствии с известными методами, известными из уровня техники.
В общем случае, если в молекуле лекарственного вещества или в бивалентном радикале В или W формулы (I-N) содержится более чем одна реакционноспособная группа СООН и/или НХ, где Х такой, как указано выше, указанные реакционноспособные группы должны быть защищены перед проведением реакции при помощи методов, известных из уровня техники; например, как описано в публикации Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Ацилгалогениды получают в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники, например при помощи тионилили оксалилхлорида, РIII или PV галогенидов, проводя реакцию в инертных растворителях, например, таких как толуол, хлороформ, ДМФА и т.д.
1) Если реакционноспособной химической функцией лекарственного вещества является карбоксильная группа и р=0 в формуле (I-N), то соответствующие нитроксипроизводные могут быть получены при помощи следующих методов:
1a) Кислота RCOOH (где R - радикал лекарственного вещества) и галогеноспиртовое производное, имеющее формулу HO-Y-Hal, где Y такой, как указано выше, a Hal является атомом галогена, например, Cl, Br, I, могут быть соединены с образованием сложного эфира, имеющего формулу (1/С), путем обработки дегидратирующим агентом, таким как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N-гидроксибензотриазол и дициклогексилкарбодиимид (DCC) в присутствии катализатора конденсации, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), в растворителе, таком как, например, ДМФА, ТГФ, хлороформ и т. д. при температуре в диапазоне от -5°С до 50°С.
Figure 00000113
1.b) Альтернативным образом кислота RCOOH может быть сначала превращена в соль щелочного металла, например, натриевую или калиевую соль, и затем введена в реакцию с дигалогенпроизводным, имеющим общую формулу Y(Hal)2, где Y и Hal такие, как указано выше.
Figure 00000114
1.c) Альтернативным образом кислота может быть сначала превращена в хлорангидрид, имеющий формулу R-CO-Cl (где R - радикал лекарственного вещества), и затем введена во взаимодействие с галогеноспиртом, имеющим формулу HO-Y-Hal, или диолом, имеющим формулу HO-Y-OH, где Y такой, как указано выше, a Hal является атомом галогена (Cl, Br, I):
Figure 00000115
1.d) Кислота RCOOH и дигалогенсодержащее соединение, имеющее формулу Hal-Y-Hal, где Y и Hal такие, как указано выше, можно сконденсировать в присутствии основания с образованием сложного эфира, в органических растворителях, инертных в условиях данной реакции, в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000116
1.е) Если соединение, полученное в вышеописанных реакциях, имеет формулу R-COO-Y-Hal, то соответствующие нитроксипроизводные получают путем взаимодействия соединения R-COO-Y-Hal с AgNO3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000117
1.f) Если соединения, полученные в вышеописанных реакциях, имеют формулу R-COO-Y-OH, гидроксильную группу сначала галогенируют, например, путем реакции с PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3+I2, а затем вводят в реакцию с AgNO3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран.
2) Если в формуле (I-N) р=0, и свободная валентность группы R занята гидроксильной группой, то методы синтеза соответствующих нитроксипроизводных являются следующими:
2.а) Лекарственное вещество формулы R-OH и галогенкислота формулы Hal-Y-COOH или гидроксикислота формулы HO-Y-COOH, где Y и Hal такие, как указано выше, могут сочетаться в соответствии с реакциями, известными из уровня техники, что приводит к эфирам формул (2/А) или (2/В), в соответствии со следующими схемами:
Figure 00000118
2.b) Если соединения, полученные в вышеописанных реакциях, имеют формулу R-OCO-Y-Hal или R-OCO-Y-OH, то их нитроксипроизводные получают так, как это описано в разделах 1.f и 1.е соответственно.
3. Если в формуле (I-N) р=1, и реакционноспособной группой в молекуле лекарственного вещества является карбоксильная группа, методы синтеза для получения соответствующих нитроксипроизводных являются следующими:
3.а) Кислота формулы RCOOH может быть сначала превращена в хлорангидрид формулы R-CO-Cl (где R является радикалом лекарственного вещества), а затем введена в реакцию с соединением формулы HX-Y-COOH в соответствии с методами, известными из уровня техники, что приводит к получению соединения формулы R-CO-X-Y-COOH, которое превращают в соответствующую натриевую соль и затем вводят во взаимодействие с соединением формулы Hal-YT-R8Y, где Hal и YT такие, как указано выше, a R8Y представляет собой Cl, Br, иод, ОН:
Figure 00000119
Если RgY=ОН, то соединение формулы (3.А') галогенируют так, как описано выше в разделе 1.f); если R8Y=Hal, то соединение формулы (3.А') вводят в реакцию с AgNO3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран.
3.b) Если YT является линейным С4 алкиленом, то кислоту формулы (3.А) вводят в реакцию с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как CBr4 или N-бромсукцинимид, в тетрагидрофуране, непосредственно получая соединение формулы (3.А'), где RgY=Br, и указанное соединение затем превращают в соответствующее нитроксипроизводное, как это описано в разделе I.e.
4) Если в формуле (I-N) р=1, и реакционноспособной группой антибактериального лекарственного вещества является гидроксильная группа, методы синтеза для получения соответствующих нитроксипроизводных являются следующими:
4.а) Лекарственное вещество формулы R-OH и галогенангидрид формулы HX-Y-COHal, где Y и Hal такие, как указано выше, могут сочетаться в соответствии с методами, известными из уровня техники, что приводит к получению эфира формулы R-O-CO-Y-XH (4/А), который затем вводят в реакцию с соединением формулы R8Y-YT-COHal, где R8Y и YT такие, как указано выше.
Figure 00000120
4.b) Альтернативным образом, лекарственное вещество R-OH вводят во взаимодействие с соединением формулы HX-Y-COOH, где Х и Y такие, как указано выше, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, как это описано в разделе 1.а, получая соединение формулы R-O-CO-Y-XH, которое затем вводят в реакцию с соединением формулы R8Y-YT-COCl, где R8Y и YT такие, как указано выше, что приводит в итоге к следующему соединению:
Figure 00000121
.
Если R8Y=ОН, то соединение, соответствующее формуле (4/В) или (4а'), галогенируют, как описано выше в разделе 1.f; если R8=Hal, то соединение формулы (4/В) вводят в реакцию с AgNO3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран. Нитроксипроизводные антибактериального агента могут быть также получены в соответствии с методами синтеза, описанными в WO 95/30641, включенного сюда в качестве ссылки.
В качестве солей или композиций на их основе по настоящему изобретению также могут быть использованы один или более изомеров вышеописанных антимикробных соединений, включая, если возможно, оптические изомеры.
Нитратные соли по настоящему изобретению содержат как минимум один моль нитрат-иона на моль соединения. Предпочтительно соотношение числа молей нитрат-иона и числа молей предшественника составляет один к одному. Соли, имеющие более высокое молярное отношение, получают, если в молекуле присутствует большее число аминогрупп, достаточно основных для того, чтобы образовывать соли.
Соли по настоящему изобретению могут быть включены в сответствующие фармацевтические композиции в соотвествии с методиками, хорошо известными из уровня техники, наряду с обычными наполнителями; смотри, например, "Remington's Pharmaceutical Sciences 15aEd."
Предшественники солей, принадлежащие к вышеуказанным классам, получают в соответствии с методами, описанными в Merck Index 14a Ed., включенным сюда в качестве ссылки.
Нитратные соли антибактериальных соединений получают в соответствии со следующими методами.
Если соединение, которое подлежит превращению в соль, доступно в виде свободного основания, растворимого в органическом растворителе, который предпочтительно не содержит гидроксильных групп, например, ацетонитриле, этилацетате, тетрагидрофуране и т.п., то соль получают путем растворения этого соединения в растворителе до концентрации, предпочтительно равной или превышающей 10% (мас./об.), добавления концентрированной азотной кислоты в количестве, соответствующем числу молей способных к солеобразованию аминогрупп, присутствующих в соединении. Азотную кислоту предпочтительно растворяют в том же растворителе. Предпочтительно во время или после добавления температура раствора поддерживается в диапазоне 0°С - 20°С. Обычно продукт выделяют путем фильтрации и промывают растворителем.
В случае, если в указанных растворителях соединение является слаборастворимым или доступно в форме слаборастворимой соли, могут быть использованы соответствующие смеси с растворителями, содержащими гидроксильную группу. Примеры таких растворителей - метанол, этанол и вода. Осаждение нитратной соли может быть ускорено путем разбавления смеси, полученной в результате добавления азотной кислоты, аполярным растворителем.
Если исходное соединение является гидрохлоридом, возможно получение нитратной соли путем непосредственного добавления нитрата серебра к раствору соединения. После отфильтровывания хлорида серебра раствор концентрируют и охлаждают для выделения нитратной соли.
Если исходное соединение является солью, то соответствующее основание может быть получено путем обработки насыщенным раствором бикарбоната или карбоната натрия или калия или разбавленным раствором гидроксида калия или натрия. Основание затем экстрагируют подходящим органическим растворителем (например, галогенированными растворителями, сложными эфирами, простыми эфирами), а затем высушивают. Органический растворитель упаривают и далее обрабатывают в соответствии с вышеописанными препаративными методами, начиная с растворения основания в ацетонитриле или в другом вышеуказанном растворителе.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для системного применения, например, они могут вводиться через рот в составе лекарственных форм, известных из уровня техники, таких, например, как таблетки или капсулы, или парентеральным путем, например, внутривенно или внутримышечно в виде стерильных апирогенных физиологических растворов, к которым необязательно добавляют другие наполнители, известные из уровня техники.
Возможно использование нитратных солей по настоящему изобретению для местного нанесения, в форме гелей или кремов, или аэрозолей (путем ингаляции).
Как было указано, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для терапии тех же самых патологий, для лечения которых используются их антимикробные агенты-предшественники. Однако поскольку продукты настоящего изобретения обладают повышенной активностью, они могут быть использованы даже в пониженных дозах. В этом состоит их преимущество, которое позволяет избегать побочных эффектов, упоминавшихся выше для их предшественников.
Следующие примеры приводятся только с целью иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают последнее.
ПРИМЕРЫ
Примеры получения
ПРИМЕР 1
Получение нитратной соли Цефалексина
К раствору Цефалексина гидрохлорида (3 г, 13,02 ммоль) в смеси ацетонитрила (150 мл) и тетрагидрофурана (150 мл) добавляют нитрат серебра (2,22 г, 13,06 ммоль) без доступа света. Перемешивают раствор в течение 30 минут при комнатной температуре, затем отфильтровывают хлорид серебра и концентрируют раствор при пониженном давлении до половины исходного объема. Добавляют этиловый эфир (100 мл), охлаждают смесь до 5°С, а затем отфильтровывают выпавший осадок. После высушивания получают 4,3 г нитратной соли Цефалексина в виде аморфного твердого вещества. Выход 80%. Элементный анализ для C16H18N4O7S:
Рассчитано, %: С 46,83; Н 4,42; N 13,65; S 7,81
Найдено, %: С 46,81; Н 4,44; N 13,63; S 7,80
ПРИМЕР 2
Получение нитратной соли Клиндамицина
Соединение получают из Клиндамицина гидрохлорида (3 г, 6,5 ммоль) путем растворения последнего в этаноле (100 мл) и последующего добавления нитрата серебра (1,12 г, 6,59 ммоль). Дальнейшая процедура описана в Примере 1. Получают нитратную соль Клиндамицина в виде аморфного твердого вещества. Выход 70%. Элементный анализ для С18Н34ClN3О8S:
Рассчитано, %: С 44,30; Н 7,02; Cl 7,26; N 8,61; S 6,57
Найдено, %: С 44,32; Н 7,03; Cl 7,23; N 8,62; S 6,55
ПРИМЕР 3
Получение нитратной соли Амоксициллина
Соединение получают из Амоксициллина гидрохлорида (2 г, 4,98 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрила (80 мл) и тетрагидрофурана (80 мл) с последующим добавлением нитрата серебра (0,850 г, 5,0 ммоль). Дальнейшая процедура описана в Примере 1. Получают нитрат Амоксициллина в виде аморфного твердого вещества. Выход 78%.
Элементный анализ для C16H20N4O8S:
Рассчитано, %: С 44,86; Н 4,71; N 13,08; S 7,48
Найдено, %: С 44,89; Н 4,74; N 13,11; S 7,45
ПРИМЕР 4
Получение нитратной соли Тетрациклина
Соединение получают из Тетрациклина гидрохлорида (2 г, 4,16 ммоль) путем растворения последнего в метаноле (100 мл) с последующим добавлением нитрата серебра (0,71 г, 4,17 ммоль). Дальнейшая процедура описана в Примере 1. Получают нитратную соль Тетрациклина в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%. Элементный анализ для C22H25N3O11:
Рассчитано, %: С 52,07; Н 4,97; N 8,28
Найдено, %: С 52,05; Н 4,99; N 8,30
ПРИМЕР 5
Получение нитратной соли Кларитромицина
К раствору Кларитромицина (2 г, 2,67 ммоль) в смеси ацетонитрила (50 мл) и хлороформа (80 мл), охлажденному до 0°С, добавляют раствор 65% HNO3 (0,2 мл) в ацетонитриле (5 мл). После добавления охлаждение убирают и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (50 мл) и затем добавляют этиловый эфир (50 мл). Охлаждают смесь до 5°С и отфильтровывают выпавший осадок. После высушивания получают 1,83 г (2,26 ммоль) нитратной соли Кларитромицина в виде аморфного твердого вещества. Выход 80%.
Элементный анализ для C38H78N2O16:
Рассчитано, %: С 56,28; Н 8,70; N 3,45
Найдено, %: С 56,25; Н 8,72; N 3,46
ПРИМЕР 6
Получение нитратной соли Ципрофлоксацина
К суспензии Ципрофлоксацина гидрохлорида (2 г, 5,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляют триэтиламин (0,9 мл, 6,5 ммоль). Перемешивают раствор в течение 30 минут. Промывают раствор водой (100 мл), высушивают органический слой сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме, получая соответствующее основание Ципрофлоксацина (1,03 г). Растворяют вещество в смеси ацетонитрил (60 мл) / тетрагидрофуран (50 мл), охлаждают раствор на ледяной бане и затем обрабатывают раствором 65% HNO3 (0,220 мл) в ацетонитриле (5 мл). Перемешивают раствор на холоде в течение 30 минут, после чего добавляют этиловый эфир. Отфильтровывают выпавший твердый осадок, промывают его эфиром и высушивают в вакууме. Получают 1,2 г нитратной соли Ципрофлоксацина в виде аморфного твердого вещества. Выход 45%.
Элементный анализ для С17Н19N4O6Р:
Рассчитано, %: С 51,78; Н 4,86; N 14,21; F 4,82
Найдено, %: С 51,75; Н 4,84; N 14,25; F 4,80
ПРИМЕР 7
Получение нитратной соли Сульфаметоксазола
Соединение получают из Сульфаметоксазола (2 г, 7,9 ммоль) путем растворения последнего в метаноле (100 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO3 (0,500 мл) в ацетонитриле (5 мл) в соответствии с процедурой, описанной в Примере 5. Получают нитрат Сульфаметоксазола в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%.
Элементный анализ для С10Н12N4O6S:
Рассчитано, %: С 37,97; Н 3,82; N 17,71; S 10,15
Найдено, %: С 37,99; Н 3,83; N 17,73; S 10,13
ПРИМЕР 8
Получение нитратной соли Триметоприма
Соединение получают из Триметоприма (1,5 г, 5,17 ммоль) путем растворения последнего в хлороформе (80 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO3 (0,360 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитратную соль Триметоприма в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%.
Элементный анализ для C14H19N5O6:
Рассчитано, %: С 47,59; Н 5,42; N 19,82
Найдено, %: С 47,57; Н 5,44; N 19,83
ПРИМЕР 9
Получение нитратной соли Пиразинамида
Соединение получают из Пиразинамида (2 г, 16,24 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (30 мл) / тетрагидрофуран (30 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO3 (1,2 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитратную соль Пиразинамида в виде аморфного твердого вещества. Выход 74%.
Элементный анализ для C5H6N4O4:
Рассчитано, %: С 32,27; Н 3,25; N 30,10
Найдено, %: С 32,29; Н 3,24; N 30,13
ПРИМЕР 10
Получение нитратной соли Нифурфолина
Соединение получают из Нифурфолина (1 г, 2,96 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (20 мл) / тетрагидрофуран (20 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO3 (0,210 мл) в ацетонитриле (3 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитрат Нифурфолина в виде аморфного твердого вещества. Выход 55%.
Элементный анализ для С13Н16N6O9:
Рассчитано, %: С 39,01; Н 4,03; N 20,99
Найдено, %: С 39,03; Н 4,05; N 21,01
ПРИМЕР 11
Получение нитратной соли Ацикловира
Соединение получают из Ацикловира (1 г, 4,44 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (20 мл) / тетрагидрофуран (20 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO3 (0,310 мл) в ацетонитриле (3 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитратную соль Ацикловира в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%.
Элементный анализ для С8Н12N6О6:
Рассчитано, %: С 33,34; Н 4,20; N 29,17
Найдено, %: С 33,31; Н 4,22; N 29,19
ПРИМЕР 12
Получение нитратной соли Метронидазола
Соединение получают из Метронидазола (1 г, 5,84 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (15 мл) / тетрагидрофуран (10 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO3 (0,410 мл) в ацетонитриле (3 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитратную соль Метронидазола в виде аморфного твердого вещества. Выход 70%.
Элементный анализ для С6Н10N4O6:
Рассчитано, %: С 30,77; Н 4,30; N 24,03
Найдено, %: С 30,74; Н 4,28; N 24,01
ПРИМЕР 13
Получение нитратной соли Эритромицина
Соединение получают из Эритромицина (2 г, 2,72 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (20 мл) / хлороформ (30 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO3 (0,200 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитрат Эритромицина в виде аморфного твердого вещества. Выход 83%. Элементный анализ:
Рассчитано, %: С 55,76; Н 8,59; N 3,51
Найдено, %: С 55,79; Н 8,60; N 3,53
ПРИМЕР 14
Получение нитратной соли Цефазолина
Соединение получают из Цефазолина (1,5 г, 3,3 ммоль) путем растворения последнего в метаноле (50 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO3 (0,250 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитрат Цефазолина в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%.
Элементный анализ для C14H15N9O7S3:
Рассчитано, %: С 32,49; Н 2,92; N 24,36; S 18,59
Найдено, %: С 32,48; Н 2,94; N 24,37; S 18,57
ПРИМЕР 15
Получение нитратной соли Ампициллина
Соединение получают из Ампициллина (2 г, 5,72 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (30 мл) / тетрагидрофуран (20 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNOs (0,450 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитрат Ампициллина в виде аморфного твердого вещества. Выход 55%.
Элементный анализ для C16H20N4O7S:
Рассчитано, %: С 46,60; Н 4,89; N 13,58; S 7,77
Найдено, %: С 46,56; Н 5,91; N 13,59; S 7,76
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
In vitro тест серийных разведении среды для антибактериальных агентов
Оценивали способность нитратных солей антимикробных соединений выступать в роли антагонистов возникновения микробной устойчивости по сравнении с соответствующими предшественниками.
Данную активность определяли при помощи in vitro метода серийных разведении культуральной среды, как это описано в публикации Sahm et al. (S.D. Sahm, J.A. Washington "Antibacterial susceptibility tests: dilution methods" in: Manual of Clinical Microbiology, ed. A. Balows, W.J.Hausler, Jr, K.L. Hermann, H.D. Isenberg, H.J. Shadomy, 1991, American Society for Microbiology). В соответствии с этим методом определяли концентрацию в водном растворе вещества, обладающего антимикробной активностью и способного подавлять рост некоторых бактериальных штаммов. Для предшественника выбирали максимальную концентрацию вещества, при которой еще наблюдается рост микробов в определенных экспериментальных условиях; эту же концентрацию использовали для соответствующей нитратной соли. Растворители и соответствующие растворы для приготовления тестируемых антибиотиков, действующих на штаммы, получали при помощи стандартных процедур, хорошо известных среднему специалисту в данной области (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990 "Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa). При приготовлении культуральной среды также использовали стандартные процедуры, а также САМН-среду (катион-регулируемую среду Мюллера-Хинтона) (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990 "Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa).
Процедуру инокуляции проводили по стандартному протоколу при конечной концентрации инокулята 5×105 CFU/мл (CFU - колониеобразующая единица). Использовали следующие микроорганизмы:
Escherichia Coli (ATCC25922) и Staphylococcus Aureus (ATCC29213).
Пробирки инкубировали при 35°С в течение 20 часов перед началом считывания. Рост микробов или его отсутствие, свидетельствующие соответственно об устойчивости микробов или об их чувствительности к антимикробному агенту, определяли качественно невооруженным глазом. Результаты тестирования представлены в таблицах 1 и 2. Они свидетельствуют о том, что нитратные соли имеют повышенную активность по сравнению с их предшественниками.
ПРИМЕР 16
Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Figure 00000122
А) Синтез 4-бромбутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору гидрохлорида 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (504,14 мг, 1,3 ммоль) в 1,4-диоксане (2,6 мл) и 2М NaOH (1,3 мл) при перемешивании добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (306 мг, 1,4 ммоль) при 0°С. Перемешивают суспензию в течение 2 часов, затем фильтруют, полученный осадок промывают 1,4-диоксаном и высушивают. В результате получают 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, которую используют без дальнейшей очистки.
К суспензии 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и NaHCO3 (11 мг, 1,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют 1,4-дибромбутан (1,4 г, 6,5 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, а затем последовательно добавляют воду и этилацетат. После разделения фаз промывают органический слой водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/1 об./об.). Получают 4-бромбутиловый эфир 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (380 мг, 0,65 ммоль) в виде аморфного твердого вещества. Выход 50%.
В) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
К раствору 4-бромбутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (300 мг, 0,51 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляют нитрат серебра (170 мг, 1 ммоль). Кипятят смесь с обратным холодильником в течение 4 часов в темноте. Образующуюся суспензию фильтруют, фильтрат промывают водой (3×8 мл), сушат над сульфатом натрия, а затем упаривают в вакууме. Снятие защиты проводят путем обработки трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере (N2) в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту удаляют упариванием при пониженном давлении, остаток очищают при помощи хроматографии на слабоосновной ионобменной смоле (Amberlyst® A-21), элюируя этилацетатом. Получают 4-нитроксибутиловый эфир 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в виде аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (м.д.): 8,25 (1Н, с); 7,85 (1Н, д); 4,52 (2Н, т); 4,5-4,2 (4Н, м); 3,4-2,8 (7Н, м); 1,94-1,83 (4Н, м); 1,48 (3Н, м); 1,06 (3Н, д).
С) Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют 1М HCl-AcOEt (0,5 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель упаривают при пониженном давлении, растворяют остаток в ТГФ (4 мл) и добавляют к раствору нитрат серебра (55 мг, 3,03 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, суспензию фильтруют, полученный осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитратную соль 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (150 мг) в виде аморфного твердого вещества. Выход 88%.
Элементный анализ:
  %С %Н %N %F
рассчитано: 47,46 5,12 13,18 7,15
найдено: 47,50 5,10 13,10 7,20
ПРИМЕР 17
Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты
Figure 00000123
А) Синтез 4-бромбутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору гидрохлорида 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (2,5 г, 7,8 ммоль) и 2М КОН (11,7 мл) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляют при -4°С ди-трет-бутилдикарбонат (1,75 г, 8 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 1 часа при 0°С, затем охлаждающую баню убирают и перемешивают смесь до достижения ею комнатной температуры (примерно 1 час). Добавляют воду (15 мл), смесь охлаждают, фильтруют, выпавший осадок высушивают. Получают 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновую кислоту, которую используют без дальнейшей очистки.
К суспензии 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты и 18-краун-6 (1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекана) в безводном ТГФ (20 мл) добавляют 1,4-дибромбутан (1,4 г, 6,5 ммоль) в инертной атмосфере (N2). Кипятят смесь с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, а затем последовательно добавляют воду и этилацетат. После разделения фаз промывают органический слой водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/1 об./об.). Получают 4-бромбутиловый эфир 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (380 мг, 0,65 ммоль) в виде аморфного твердого вещества. Выход 66%.
B) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору 4-бромбутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (443,5 мг, 0,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (7 мл) добавляют нитрат серебра (406 мг, 0,8 ммоль). Кипятят смесь в течение 5 часов в инертной атомсфере (N2) в темноте. Образующуюся суспензию фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в CH2Cl2 (10 мл), промывают смесь водой (5×10 мл), а затем высушивают сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении.
Снятие защиты проводят путем обработки трифторуксусной кислотой (1,6 мл) при комнатной температуре, в инертной атмосфере (N2), в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту упаривают при пониженном давлении, остаток очищают при помощи хроматографии на слабоосновной ионобменной смоле (Amberlyst® A-21), элюируя метанолом. Получают 4-нитроксибутиловый эфир 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (306 мг, 0,7 ммоль) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 7,39 (5Н, д); 7,03 (8Н, д); 5,96 (2Н, с); 4,58 (2Н, м); 4,38 (2Н, м); 4,18 (2Н, м); 3,33 (4Н, м); 3,16 (4Н, м); 1,94-1,83 (4Н, м); 1,8-1,86(4Н, м); 1,35 (3Н, т).
C) Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (300 мг, 0,68 ммоль) в СН2Cl2 (5 мл) добавляют 1М HCl-AcOEt (0,8 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель упаривают при пониженном давлении, растворяют остаток в ТГФ (10 мл) и добавляют к раствору нитрат серебра (120 мг, 0,70 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, суспензию фильтруют, полученный осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитрат 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (300 мг) в виде аморфного твердого вещества. Выход 85%.
Элементный анализ:
  %С %Н %N %F
рассчитано: 48,10 5,25 14,02 3,80
найдено: 48,05 5,30 14,11 3,75
ПРИМЕР 18
Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты
Figure 00000124
А) Синтез 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты.
К суспензии 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (3,31 г, 10 ммоль) в СН2Cl2 (120 мл) добавляют при комнатной температуре триэтиламин (4,21 мл, 30 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,4 г, 30 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. После охлаждения до -5°С суспензию фильтруют, собранный осадок растворяют в CH2Cl2 (200 мл) и образующийся раствор промывают водным 0,3М раствором АсОН (100 мл). Высушивают органическую фазу над сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси СН2Cl2 (10 мл) / н-гексан (100 мл), получая 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновую кислоту (3,93 г). Выход 91%. Т.пл. 248-249°С (с разложением).
B) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (5,36 г, 12,43 ммоль) и 4-нитроксибутилового эфира 3-[(3-метокси-4-гидрокси)фенил]-2-пропеновой кислоты (3,78 г, 12,43 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) последовательно добавляют Ph3Р (4,89 г, 18,64 ммоль) и DEAP (2,94 мл, 18,64 ммоль). Перемешивают смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, затем упаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/ацетон (30/1 об./об.). Получают 4-нитроксибутиловый эфир 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (3,5 г). Выход 40%.
C) Синтез гидрохлорида 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (3,5 г) в CH2Cl2 (50 мл) добавляют HCl-AcOEt 20% (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в ацетоне (40 мл). После охлаждения до 0°С в течение 30 минут суспензию фильтруют и собранный осадок промывают диэтиловым эфиром. Получают гидрохлорид 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (2 г) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 207-209°С.
1Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 9,26 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 7,85 (1Н, д); 7,68 (1Н, д); 7,53 (2Н, дд); 7,35 (1Н, дд); 7,20 (1Н, д); 6,74 (1Н, д); 4,6 (2Н, т); 4,2 (2Н, т); 3,83 (3Н, с); 3,76 (1Н, м); 5,52 (4Н, м); 3,33 (4Н, с); 1,78 (4Н, м); 1,32-1,16 (4Н, м).
D) Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору гидрохлорида 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (2 г, 3,03 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют нитрат серебра (514 мг, 3,03 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь фильтруют и осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитратную соль 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (2 г) в виде аморфного твердого вещества. Выход 96%.
Элементный анализ:
  %С %Н %N %F
рассчитано: 54,78 5,17 9,98 2,71
найдено: 54,69 5,15 9,99 2,69
ПРИМЕР 19
Синтез нитратной соли 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
Figure 00000125
A) Синтез 2-метил-5-нитроимидазол-1 -этилового эфира 4-бромбутановой кислоты.
К раствору метронидазола (7,5 г, 43,82 ммоль) в CHCl3 (75 мл) и ДМФА (93 мл) добавляют 4-бромбутановую кислоту (6,1 г, 36,51 ммоль). После перемешивания смеси в течение 24 часов при комнатной температуре промывают органическую фазу водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/ацетон (9/1 об./об.). Получают 2-метил-5-нитроимидазол-1-этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты (6,5 г, 20,3 ммоль). Выход 55%.
B) Синтез 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 2-метил-5-нитроимидазолил-1-этилового эфира 4-бромбутановой кислоты (6,4 г, 20,05 ммоль) в безводном ацетонитриле (170 мл) добавляют нитрат серебра (5,11 г, 30,07 ммоль). Нагревают смесь при 40°С в течение 48 часов в темноте. Фильтруют смесь, фильтрат промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/ацетон (9/1 об./об.). Получают 2-метил-5-нитроимидазол-1-этиловый эфир 4-нитроксибутановой кислоты (3,68 г, 12,17 ммоль) в виде масла. Выход 60%.
1Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 8,08 (1Н, с); 4,55 (2Н, т); 4,53 (2Н, т); 4,43 (2Н, т); 2,51 (2Н, с); 2,40 (2Н, т); 1,91 (2Н, тт). С) Синтез нитратной соли 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 2-метил-5-нитроимидазолил-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (3,68 г, 12,17 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) добавляют 1М HCl-AcOEt (12,2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре упаривают растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (75 мл). Добавляют нитрат серебра (2 г, 12,17 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, суспензию фильтруют, осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитрат 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (4,2 г) в виде твердого вещества. Выход 90%.
Элементный анализ:
  %С %Н %N
рассчитано: 31,50 3,96 18,37
найдено: 31,45 3,90 18,29
ПРИМЕР 20
Синтез нитратной соли 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
Figure 00000126
А) Синтез 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-бромбутановой кислоты
К раствору нитроксолина (4,32 г, 22,72 ммоль) и триэтиламина (2,75 г, 27,26 ммоль) в CHCl3 (100 мл) и ДМФА (69 мл) при 0°С добавляют 4-бромбутирилхлорид (5,05 г, 27,26 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов добавляют дополнительные количества триэтиламина (0,46 г, 4,5 ммоль) и 4-бромбутирилхлорида (0,83 г, 4,5 ммоль). Перемешивают смесь в течение 48 часов при комнатной температуре. Добавляют воду и дихлорметан и после разделения фаз промывают органический слой водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/8 об./об.). Получают 5-нитро-8-хинолиновый эфир 4-бромбутановой кислоты (6,86 г, 20,22 ммоль) в виде масла. Выход 90%.
1Н ЯМР (CDCl3, м.д.): 9,06 (2Н, м); 8,44 (1Н, д); 7,65 (1Н, м); 7,5 (1Н, д); 3,66 (2Н, м); 3,03 (2Н, м); 2,42 (2Н, м).
B) Синтез 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-бромбутановой кислоты (6,86 г, 20,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) добавляют нитрат серебра (13,65 г, 80,3 ммоль). Нагревают смесь при 40°С в течение 64 часов в темноте. Фильтруют смесь, фильтрат промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (3/7 об./об.). Получают 5-нитро-8-хинолиновый эфир 4-нитроксибутановой кислоты (2,05 г, 6,38 ммоль) в виде желтого аморфного твердого вещества. Выход 31%. Т.пл. 68°С.
1Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 9,02 (1Н, дд); 8,97 (1Н, д); 8,45 (1Н, дд); 7,65 (1Н, м); 7,54 (1Н, дд); 4,74 (2Н, т); 2,97 (2Н, т); 2,03 (2Н, м).
C) Синтез нитратной соли 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (2,05 г, 6,38 ммоль) в этилацетате (40 мл) добавляют 1М HCl-AcOEt (6,4 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре упаривают растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (50 мл). Добавляют нитрат серебра (1,08 г, 6,38 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, суспензию фильтруют, осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитратную соль 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (2,2 г) в виде твердого вещества. Выход 89%.
Элементный анализ:
  %С %Н %N
рассчитано: 39,01 3,22 13,99
найдено: 38,94 3,14 13,91
ПРИМЕР 21
Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты
Figure 00000127
A) Синтез натриевой соли 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты
К раствору ампициллина (5,09 г, 14,6 ммоль) в абсолютном этаноле (120 мл) добавляют этилат натрия (0,99 г, 14,6 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем в течение 30 минут при 60°С. Упаривают смесь при пониженном давлении, получая натриевую соль 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты (5,4 г, 14,5 ммоль) в виде белого твердого вещества. Выход 99%.
B) Синтез 6-(D-(-)-α-бутоксикарбонил-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты
К раствору натриевой соли 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты (5,4 г, 14,57 ммоль) в 1,4-диоксане (166 мл) и воде (121 мл) при температуре 0°С добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (5,08 г, 23,31 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл). После окончания добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 48 часов. Затем смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном 5% NaHCO3 и промывают диэтиловым эфиром. Величину рН водной фазы доводят до 2 путем добавления 50% Н3PO4 (11 мл) при температуре 0°С. После экстрагирования водной фазы этилацетатом объединенные органические экстракты высушивают и упаривают при пониженном давлении. Получают 6-(D-(-)-α-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)пенициллановую кислоту, которую используют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, м.д.): 7,34 (5Н, с); 6,85 (1Н, уш.с.); 5,8 (1Н, уш.с.); 5,6 (1Н, дд); 5,45 (1Н, д); 5,22 (1Н, уш.с.); 4,38 (1Н, с); 1,4 (15Н, м).
B) Синтез 4-бромбутилового эфира 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты
К раствору 6-(D-(-)-α-трет-бутоксикарбонил-аминофенил-ацетамидо)пенициллановой кислоты (6,36 г, 14,15 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляют триэтиламин (2,76 мл, 19,81 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляют 1,4-дибромбутан (6,11 г, 28,30 ммоль) и перемешивают смесь в течение 12 часов. Затем к суспензии добавляют диэтиловый эфир и отфильтровывают Et3N·HBr. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (15/85 об./об.). Получают 4-бромбутиловый эфир 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты (3,2 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, м.д.): 7,35 (5Н, м); 6,6 (1Н, уш.с.); 5,6 (1Н, м); 5,4 (1Н, д); 5,2 (1Н, уш.с.); 4,39 (1Н, с); 4,18 (2Н, м); 3,42 (2Н, т); 1,9 (4Н, м); 1,4 (15Н, м).
C) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты
К раствору 4-бромбутилового эфира 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты (3,12 г, 5,34 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют нитрат серебра (1,27 г, 7,48 ммоль). Нагревают смесь при 40°С в течение 10 часов в темноте. Фильтруют смесь, фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (3/7 об./об.). Получают 4-нитроксибутиловый эфир 6-D-(-)-α-аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты (0,9 г) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, м.д.): 7,35 (5Н, м); 6,6 (1Н, уш.с.); 5,6 (1Н, м); 5,4 (1Н, м); 5,2 (1Н, уш.с.); 4,5 (2Н, м); 4,4 (1Н, с); 4,2 (2Н, м); 1,8 (4Н, уш.с.); 1,4 (15Н, М).
D) Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты
К раствору 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты (0,9 г, 1,58 ммоль) в этилацетате (10 мл) при 0°С добавляют 1М раствор HCl в AcOEt (1,5 мл). Перемешивают смесь при 0°С в течение 20 минут и затем в течение 1 часа при комнатной температуре. Упаривают растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (5 мл). Добавляют к раствору нитрат серебра (268 мг, 1,58 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют, осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитрат 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)-α-аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты (736 мг) в виде твердого вещества. Выход 88%.
Элементный анализ:
  %С %Н %N %F
рассчитано: 45,36 5,14 13,22 6,05
найдено: 45,28 5,08 13,16 5,97
Таблица 1
Штамм Е.Coli (ATСС25922): антимикробная активность Цефазолина и нитратной соли Цефазолина, Ампициллина и нитратной соли Ампициллина.
Соединение Концентрация (мкг/мл) Реакция
Цефазолин 0,5 Рост
Цефазолин·HNO3 0,5 Нет роста
Ампициллин 1,0 Рост
Ампициллин·HNO3 1,0 Нет роста
Таблица 2
Штамм S.Aureus (ATCC29213): антимикробная активность Клиндамицина и нитратной соли Клиндамицина, Ципрофлоксацин и нитратной соли Ципрофлоксацина, Сульфаметоксазола и нитратной соли Сульфаметоксазола, Триметоприма, и нитратной соли Триметоприма, Эритромицина и нитратной соли Эритромицина.
Соединение Концентрация (мкг/мл) Реакция
Клиндамицин 0,03 Рост
Клиндамицин·HNO3 0,03 Нет роста
Ципрофлоксацин 0,05 Рост
Ципрофлоксацин·HNO3 1,0 Нет роста
Сульфаметоксазол 20 Рост
Сульфаметоксазол·HNO3 20 Нет роста
Триметоприм 0,5 Рост
Триметоприм·HNO3 0,5 Нет роста
Эритромицин 0,06 Рост
Эритромицин·HNO3 0,06 Нет роста

Claims (5)

1. Нитратные соли антимикробных соединений, выбранные из следующих классов:
класс II
Figure 00000128
Figure 00000129
где R6-циклопропил; R7-H, R8-F; R9-(IIA) с М-Н; R10-H; X=Y-C;
Figure 00000130
класс IIIc
Figure 00000131
где R18 представляет собой группу
Figure 00000132
R19 представляет собой группу
Figure 00000133
класс IVa
Figure 00000134
где R20 представляет собой группу
Figure 00000135
R21 представляет собой водород;
класс V
Figure 00000136
где R24 представляет собой ОСН3;
класс VII
Figure 00000137
где R26 представляет собой 5-метил-изоксазол-3-ил;
класс XII
Figure 00000138
где R37 представляет собой ОН;
2. Нитратная соль или ее изомеры антимикробных агентов, которые относятся к 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоте с формулой
Figure 00000139
3. Нитратные соли по п.1 или 2, предназначенные для использования в качестве лекарственного средства.
4. Нитратные соли по п.1 или 2 для получения антимикробных лекарственных средств.
5. Нитратные соли по п.1 или 2 для получения антивирусных, противогрибковых и антимикробных лекарственных средств.
RU2002120480/04A 2000-01-26 2001-01-16 Нитратные соли антимикробных соединений RU2288231C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000092A IT1317735B1 (it) 2000-01-26 2000-01-26 Sali di agenti antimicrobici.
ITMI2000A000092 2000-01-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002120480A RU2002120480A (ru) 2004-04-27
RU2288231C2 true RU2288231C2 (ru) 2006-11-27

Family

ID=11443771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002120480/04A RU2288231C2 (ru) 2000-01-26 2001-01-16 Нитратные соли антимикробных соединений

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6794372B2 (ru)
EP (1) EP1253924B1 (ru)
JP (1) JP2003520814A (ru)
KR (1) KR20030016220A (ru)
CN (1) CN1419450A (ru)
AT (1) ATE323488T1 (ru)
AU (1) AU785330B2 (ru)
BR (1) BR0107824A (ru)
CA (1) CA2397754A1 (ru)
CY (1) CY1105419T1 (ru)
DE (1) DE60118885T2 (ru)
DK (1) DK1253924T3 (ru)
ES (1) ES2262629T3 (ru)
IT (1) IT1317735B1 (ru)
MX (1) MXPA02007239A (ru)
PT (1) PT1253924E (ru)
RU (1) RU2288231C2 (ru)
WO (1) WO2001054691A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2706351C1 (ru) * 2019-05-14 2019-11-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
AU2002249812B2 (en) 2000-12-21 2005-11-10 Nicox S.A. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
RS44204A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2003044000A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2007205749B2 (en) * 2001-11-22 2009-04-23 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2002353718B2 (en) * 2001-11-22 2007-05-10 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20040106663A1 (en) * 2002-09-06 2004-06-03 Talley John Jeffrey Inhibitors of fungal invasion
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
ITMI20022724A1 (it) * 2002-12-20 2004-06-21 Antibioticos Spa Sali cristallini del cefdinir.
ES2291547T3 (es) * 2002-12-20 2008-03-01 Lupin Limited Un procedimiento para la preparacion de cefpodoxima proxetil.
US6936910B2 (en) * 2003-05-09 2005-08-30 International Business Machines Corporation BiCMOS technology on SOI substrates
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
WO2005070006A2 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
CN1293883C (zh) * 2004-05-21 2007-01-10 邹宏 一种美容修护液及其制备方法
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
AU2006320374B2 (en) 2005-12-02 2012-08-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
BRPI0713203A2 (pt) * 2006-07-12 2012-04-03 Controlled Therapeutics Scotland Ltda inserto, métodos, embalagem, dispositivo recuperável e dispositivo inserìvel
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
MD4009C2 (ru) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Использование 1-метил-4-(N-метиламинобутил-4)-β-карболина в качестве противотуберкулезного средства
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
CA2777107A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8318685B2 (en) 2010-11-17 2012-11-27 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
CN102133218B (zh) * 2011-03-08 2012-08-08 孙卫东 一种头孢雷特组合物
WO2013112809A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Salix Pharmaceuticals, Ltd Rifaximin derivative and uses thereof
NZ706734A (en) * 2012-09-03 2016-05-27 Wockhardt Ltd Pharmaceutical compositions useful for the treatment or control of bacterial infections
EP2970128B1 (en) 2013-03-15 2019-12-04 Asieris Pharmaceutical Technologies Co., Ltd. Base addition salts of nitroxoline and uses thereof
CA2959414C (en) 2014-09-05 2023-03-14 Symbiomix Therapeutics, Llc Secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis
CN104478808A (zh) * 2014-12-05 2015-04-01 常州齐晖药业有限公司 一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐及其制备方法及应用
WO2016196653A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Symbiomix Therapeutics, Llc Novel nitroimidazole formulations and uses thereof
GB201615693D0 (en) * 2016-09-15 2016-11-02 Combinatorx Infection Ltd Combinations
CA3113463A1 (en) * 2018-09-29 2020-04-02 Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd. Nitroxoline prodrug and use thereof
US20230131943A1 (en) 2020-03-24 2023-04-27 Burnet Micheal W Anti-infective and anti-viral compounds and compositions
CN115745806A (zh) * 2022-11-08 2023-03-07 天津民祥药业有限公司 盐酸金刚烷胺尾气料的回收工艺

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007325A1 (en) * 1988-12-30 1990-07-12 Edko Trading And Representation Company Limited A pessary containing antibacterial drugs
SE500777C2 (sv) * 1992-04-14 1994-08-29 Hydro Pharma Ab Antimikrobiell komposition med potentierad effekt innehållande bl a vissa monoglycerider, förfarande för framställning därav samt användning därav
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
IT1301759B1 (it) * 1998-06-19 2000-07-07 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiipertensivi
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2706351C1 (ru) * 2019-05-14 2019-11-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой

Also Published As

Publication number Publication date
DE60118885T2 (de) 2006-11-30
DE60118885D1 (de) 2006-05-24
ITMI20000092A0 (it) 2000-01-26
KR20030016220A (ko) 2003-02-26
WO2001054691A1 (en) 2001-08-02
IT1317735B1 (it) 2003-07-15
EP1253924B1 (en) 2006-04-19
ES2262629T3 (es) 2006-12-01
AU785330B2 (en) 2007-01-18
PT1253924E (pt) 2006-09-29
MXPA02007239A (es) 2002-12-09
US6794372B2 (en) 2004-09-21
BR0107824A (pt) 2002-11-05
ITMI20000092A1 (it) 2001-07-26
AU3730801A (en) 2001-08-07
CN1419450A (zh) 2003-05-21
EP1253924A1 (en) 2002-11-06
CA2397754A1 (en) 2001-08-02
CY1105419T1 (el) 2010-04-28
DK1253924T3 (da) 2006-08-21
ATE323488T1 (de) 2006-05-15
US20030105066A1 (en) 2003-06-05
JP2003520814A (ja) 2003-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2288231C2 (ru) Нитратные соли антимикробных соединений
AU762909B2 (en) Crystalline bis((E)-7- ( 4-(4- fluorophenyl)- 6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin -5-yl) (3R,5S)-3, 5-dihydroxyhept -6-enoic acid]calcium salt
RU2002120480A (ru) Нитратные соли антимикробных агентов
EP0747368B1 (en) Derivatives of monocyclic polyamines, their preparation, and their use as antiviral agents
CN101137644A (zh) 7-（2-（4-（3-三氟甲基-苯基）-1,2,3,6-四氢-吡啶-1-基）乙基）异喹啉苯磺酸盐、它的制备与治疗用途
EA016141B1 (ru) Цинковая соль розувастатина
EP3259250A1 (en) Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors
CS232740B2 (en) Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives
SU1151213A3 (ru) Способ получени цефалоспоринов или их солей
WO2001070725A1 (en) 2-[indanylamino]pyrimidone and 2-[tetrahydronaphthalenylamino]pyrimidone derivatives
EP0269087A2 (en) Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
JPH0516437B2 (ru)
JPS62126189A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤
JP2575590B2 (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
CN105121433A (zh) 新型化合物、其药学上可接受的盐或光学异构体、用于制备它们的方法以及包含它们作为有效成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物
JPH03184963A (ja) ジベンズオキサゼピン誘導体
CN104496839B (zh) 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
JPS58116418A (ja) 抗菌性医薬組成物
US6005115A (en) Forms A and B of N-[[[2-[[[2-[(diaminomethylene)amino]-4-thiazolyl]methyl ]thio]ethyl]ami no]methylene]-4-bromo-benzenesulfonamide
CN104447390B (zh) 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496838B (zh) 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
US4333936A (en) Novel amidino-benzylpyrimidines, processes for their manufacture and antibacterial and antiprotozoal use thereof
CN104447747B (zh) 取代嘌呤类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
JPH06263754A (ja) ７−アミノピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH05507485A (ja) 抗生物質として有用なセファロスポリンエステル

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090117