DE60115229T2

DE60115229T2 - Verfahren zur Umwandlung der Carbonylfunktion in Position 4" der Cladinoseeinheit eines Aza-Makrolids in ein Aminderivat

Info

Publication number: DE60115229T2
Application number: DE60115229T
Authority: DE
Inventors: Jildaz Dhainaut; Patrick Leon; Frederic Lhermitte; Gilles Oddon
Original assignee: Merial SAS
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Priority date: 2000-05-30
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2021-05-10
Also published as: CA2410745A1; JP2003535101A; AU5851801A; FR2809728B1; PL206682B1; EP1284983B1; CN1437609A; ES2256233T3; DK1284983T3; BR0111293A; ATE310743T1; AU2001258518B2; CN1232527C; AU2001258518B8; DE60115229D1; CA2410745C; PL359459A1; ZA200209956B; FR2809728A1; WO2001092281A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das insbesondere zur Umwandlung der Carbonylfunktion in Position 4'' der Cladinose-Einheit eines Aza-Makrolids in ein Aminderivat geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das Gebiet der Makrolid-Antibiotika vom Typ Erythromycin und insbesondere ihre Aza-Makrolidderivate, die Gegenstand der Patentschrift EP 0 508 699 sind und die folgende allgemeine Formel aufweisen:
wobei R ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₁₀-Alkylrest, einen C₂-C₁₀-Alkenylrest oder einen C₆-C₁₂-Arylsulfonylrest, die gegebenenfalls substituiert sind, darstellt.
Diese Verbindungen werden ausgehend von Erythromycin erhalten, und ihre Synthese umfasst zwei Hauptschritte:

– die Erzeugung des 8a-Azalid-Makrocyclus ausgehend von dem Oxim (Z), das eine stereospezifische Beckmann-Umlagerung erfährt, und
– die Modifikation der Cladinosegruppe in Position 4'', bestehend aus der Umwandlung von 4''(S)-OH in 4''(R)-NH₂, d.h. mit einer Konfigurationsumkehr, die folgendermaßen dargestellt werden kann:

In der Tat ist der derzeit beibehaltene Weg zur Sicherstellung dieser Umwandlung der Funktion 4''(S)-OH in 4''(R)-NH₂ nicht völlig für eine Herstellung im Industriemaßstab geeignet.
Er umfasst nacheinander eine Oxidation der Hydroxylfunktion in Position 4'' in die Ketofunktion und die anschließende Umwandlung dieses Ketons in ein Oxim, das durch Reduktion zu einem etwa 1:1-Gemisch des erwarteten Aminderivats und seines 4''-Epimers führt. Die aus diesem Syntheseweg hervorgegangenen Isomere werden in einer geringen Ausbeute in der Größenordnung von 20% erhalten und sind zudem chromatographisch schwer auftrennbar. Daher werden für eine Reaktionsrohausbeute in der Größenordnung von 20% nur etwa 7% des Aminderivats mit Konfigurationsumkehr erhalten.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht genauer darin, einen neuen Zugangsweg zu diesen in Position 4'' aminierten Derivaten mit zufrieden stellender Ausbeute bereitzustellen.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht genauer in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
wobei:

– R ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₀-Alkylrest, C₂-C₁₀-Alkenylrest oder ein C₆-C₁₂-Arylsulfonylrest ist, die gegebenenfalls substituiert sind, und
– R₁ und R₂, gleich oder voneinander verschieden,
• ein Wasserstoffatom,
• einen C₁-C₁₀-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren gegebenenfalls substituierten Arylresten, oder einen gegebenenfalls substituierten C₆-C₁₂-Arylrest bedeuten,

– R wie in der allgemeinen Formel I definiert ist und
– P ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt,

– Zusammenbringen der Verbindung der allgemeinen Formel II mit mindestens einem Stickstoff-Reagens und einer aprotischen Lewis-Säure unter für die Umwandlung der 4''-Carbonylfunktion günstigen Bedingungen,
– Reduktion des resultierenden Gemisches mit Hilfe eines Reduktionsmittels und
– gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe aus der Hydroxylfunktion an Position 2',

Als Resultat dieses Verfahrens werden die beiden isomeren Formen R und S des erwarteten 4''-aminierten Derivats erhalten. Insbesondere ist die Diastereoselektivität so, dass im Allgemeinen hauptsächlich die 4''R-Form erhalten wird. Wie aus den nachstehend dargestellten Beispielen hervorgeht, kann das beanspruchte Verfahren zweckmäßigerweise zu einem 4''R/4''S-Gemisch mit einem Molverhältnis von 60/40 führen und kann bis zu 90/10 erreichen.
Folglich erweist sich das beanspruchte Verfahren zum Erhalt dieses (4''R)-Aminoderivats als besonders interessant, dessen Trennung von der (4''S)-Aminoform, die in der Minderheit erhalten wird, durch die dem Fachmann bekannten Techniken durchgeführt werden kann.
Im Umfang der vorliegenden Erfindung lässt man somit eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Stickstoff-Reagens und einer aprotischen Lewis-Säure unter Bedingungen reagieren, die ausreichen, um die Umwandlung der Carbonylfunktion in Position 4" zu ermöglichen. Nach Erreichen dieser Umwandlung wird das resultierende Gemisch direkt reduziert, um die Verbindung der allgemeinen Formel 1 zu erhalten.
Vorteilhafterweise ist bei dem beanspruchten Verfahren keine Zwischenstufe nötig, und die beiden Umsetzungen lassen sich in demselben Reaktionsmedium verknüpfen.
Als Stickstoff-Reagens kann insbesondere eine Verbindung gewählt werden, die ausgewählt ist aus Ammoniak, den Ammoniumsalzen, wie Ammoniumacetat, Ammoniumchlorhydrat, den primären Aminen NH₂R_A, den sekundären Aminen NH(R_A)₂, wobei die Reste R_A, die gleich oder verschieden sind, einen C₁-C₁₀-Alkylrest, einen C₆-C₁₂-Aryl- oder einen Silylrest vom Typ SiR_BR_CR_D darstellen, wobei die Reste R_B, R_C und R_D, die gleich oder verschieden sind, ein Alkyl- oder Arylrest sein können.
Erfindungsgemäß besonders geeignet sind Benzylamin, Ammoniak und Hexamethyldisilazan.
Das Stickstoff-Reagens kann in einem Verhältnis von 1 bis 30 Äquivalenten bezüglich der Verbindung der allgemeinen Formel II und vorzugsweise in einem Verhältnis von 1 bis 10 Äquivalenten verwendet werden.
Besonders geeignet als Lewis-Säure sind die metallorganischen Komplexe der Elemente der Gruppe IVB, IIIA oder IIB des Periodensystems und insbesondere diejenigen auf der Grundlage von Titan, Zink und Aluminium. Die Substituenten an diesen Komplexen können vom Typ eines Alkoxy, Acyloxy, Sulfonat, Halogen, Schiff-Base, Acetylacetonat oder π-Elektronenspendenden Liganden, wie Cyclopentadienyl, sein.
Erfindungsgemäß geeignet sind somit die folgenden Verbindungen: Titan(IV)-isopropoxid, Aluminium(II)-isopropoxid, Titan(IV)-bis(acetylacetonat)-isopropoxid, Zink(II)-trifluoracetat.
Diese Lewis-Säure kann somit in einem Verhältnis von 1 bis 30 Äquivalenten bezüglich der Verbindung der allgemeinen Formel II und stärker bevorzugt in einem Verhältnis von 1 bis 10 Äquivalenten eingesetzt werden.
Wie zuvor erläutert, werden Lewis-Säure und Stickstoff-Reagens in einem ersten Schritt mit der Verbindung der allgemeinen Formel II zusammengebracht.
Somit ist es möglich, folgendes reagieren zu lassen:

– die Lewis-Säure und die Verbindung der allgemeinen Formel II vor Einbringen des Stickstoff-Reagens,
– die Lewis-Säure mit dem Stickstoff-Reagens und anschließend mit der Verbindung der allgemeinen Formel II, oder
– gleichzeitig das Stickstoff-Reagens, die Verbindung der allgemeinen Formel II und die Lewis-Säure.

Ohne Rücksicht auf die verwendete Reihenfolge des Inkontaktbringens wird das Reduktionsmittel erst dann zugesetzt, wenn die Umwandlung der Ketofunktion an 4" erreicht ist.
Vorteilhafterweise fährt man direkt mit der Reduktion des Reaktionsgemisches direkt mit Hilfe eines Reduktionsmittels fort.
Erfindungsgemäß besonders geeignet als Reduktionsmittel sind Metallhydride. Vorzugsweise handelt es sich um ein Aluminium- oder Borhydrid und stärker bevorzugt um substituiertes oder nicht substituiertes Borhydrid.
Somit können als substituierte Borhydride die Borhydride verwendet werden, die mit folgendem mono-, di- oder trisubstituiert sind:

• Mono- oder Dicarbonsäuren, wie RCO₂H, wobei R eine Alkyl- oder Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, darstellt,
• Alkoholen vom Typ ROH, wobei R wie zuvor definiert ist, oder
• 1,2-, 1,3- oder 1,4-Diolen, und assoziiert mit einem Gegenkation entweder alkalischer Natur, wie Li, Na, K, oder organischer Natur vom Typ quaternäres Ammonium, oder auch metallischer Natur, wie Zink-, Calcium-, Zirkonium.

Vorteilhafterweise handelt es sich um ein Borhydrid, das von einem Cyanoborhydrid verschieden ist.
Erfindungsgemäß besonders geeignet sind Natrium-, Lithium- und Zinkborhydrid oder Natriumdibenzoyloxyborhydrid.
Das Reduktionsmittel wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, um die Verbindung der allgemeinen Formel III zu bilden:
Im Allgemeinen schwankt die verwendete Menge von 1 bis 10 Äquivalenten und stärker bevorzugt von 1 bis 5 Äquivalenten.
Das gesamte Verfahren wird allgemein in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Insbesondere kann dieses Lösungsmittel aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, halogenierten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Alkoholen, wie Methanol, Nitrilen, wie Acetonitril, Ethern, wie THF, und Sulfoxiden, wie DMSO, ausgewählt werden.
Hinsichtlich der anderen Reaktionsparameter, nämlich Temperatur und Reaktionsdauer, obliegt ihre Einstellung der Kompetenz des Fachmanns. Die Umsetzung kann somit bei einer Temperatur zwischen –30°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, und diese Reaktionstemperatur kann während der Umsetzung variieren.
Was die Verbindung der Formel II anbelangt, so wird sie im Allgemeinen vorher, ausgehend von der Verbindung der allgemeinen Formel IV:
durch Schutz der Hydroxylfunktion in Position 2' der Verbindung und anschließende Oxidation der Hydroxylfunktion in Position 4'' erhalten.
Der Schutz wird auf klassische Weise mit Hilfe einer herkömmlichen Schutzgruppe für die Hydroxylfunktion durchgeführt, wie denjenigen, die in „Protective Groups in organic synthesis", 2. Ausgabe, Theodora W. Greene, P. G. Wuts, Wiley Intersciences, Seiten 10 bis 142, dargelegt sind. Die Protokolle der Durchführung der Vorgänge des Schützens und der Schutzgruppenentfernung sind ebenfalls im vorstehenden Referenzwerk beschrieben.
Was die Oxidation anbelangt, so kann sie nach dem in EP 508 699 beschriebenen Protokoll durchgeführt werden.
Am Ende der Reduktion durch das beanspruchte Verfahren folgt demnach, sofern notwendig, die Entfernung der Schutzgruppe an der 2'-Funktion.
Nach den bevorzugten Varianten der Erfindung werden als Lewis-Säure Titanisopropoxid oder Aluminiumisopropoxid verwendet. Was das zugegebene Stickstoff-Reagens anbelangt, so wird es vorzugsweise aus Ammoniak, Hexamethyldisilazan und Benzylamin ausgewählt. Unter diesen Bedingungen wird das verwendete Lösungsmittel vorzugsweise aus Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Toluol ausgewählt.
Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid.
Nach einer ersten Variante der Erfindung wird die Verbindung der Formel II in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Dichlormethan, einem Gemisch der Lewis-Säure, wie Titan(IV)-isopropoxid oder Aluminium(III)-isopropoxid, mit dem Stickstoff-Reagens, wie Benzylamin, Hexamethyldisilazan oder Ammoniak, zugesetzt, und das Ganze wird bei Umgebungstemperatur unter Rühren gehalten, und gegebenenfalls auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums erhitzt.
Nach einer zweiten Variante wird die Lewis-Säure, wie Titan(IV)-isopropoxid, mit der Verbindung der Formel II in einem organischen Lösungsmittel, wie THF oder Toluol, zusammengebracht, und anschließend erfolgt die langsame Zugabe des Stickstoff-Reagens, vorzugsweise Hexamethyldisilazan. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur unter Rühren gehalten, und gegebenenfalls auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums erhitzt.
Nach einer dritten Variante wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Stickstoff-Reagens, vorzugsweise Ammoniak, in einem organischen Lösungsmittel gemischt. Hierzu wird die Lewis-Säure, vorzugsweise Titan-bis(acetylacetonat)diisopropoxid in Lösung in dem gleichen organischen Lösungsmittel, zugefügt, und das Ganze wird bei Umgebungstemperatur unter Rühren gehalten, und gegebenenfalls auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums erhitzt.
Unabhängig von der betrachteten Variante wird die Reduktion im Anschluss durch direkte Zugabe des Reduktionsmittels zu dem Reaktionsmedium durchgeführt. Man lässt die Reduktion ablaufen, anschließend werden eine Hydrolyse des Reaktionsmediums und sodann mindestens eine Extraktion durchgeführt.
Anschließend erfolgt, sofern notwendig, die Entfernung der Schutzgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III derart, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, die anschließend nach einer herkömmlichen Vorgehensweise, die allgemein Extraktions-, Wasch- und sodann Trocknungsvorgänge umfasst, isoliert wird.
Die Beispiele, die nachstehend ausgeführt sind, dienen als Erläuterung und nicht als Einschränkung der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 1
Synthese von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-N-benzylamino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A
Eine Lösung von Titan(IV)-isopropoxid (0,3 ml, 1 mmol, 8 Äquiv.) und von Benzylamin (100 mg, 0,93 mmol, 7,4 Äquiv.) wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (100 mg, 0,12 mmol) in THF (0,5 ml) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 96 h gerührt, anschließend wird eine 2 M Lösung von Lithiumborhydrid in THF (0,25 ml, 0,5 mmol, 4 Äquiv.) zugesetzt. Nach 2 h Umsetzung wird das Reaktionsmedium durch Zugabe von Methanol hydrolysiert, anschließend mit Ethylacetat verdünnt und mit einer wässrigen Lösung von Salzsäure pH = 3 (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und auf pH = 10 mit Soda basisch gemacht, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen vereinigten Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die NMR-Analyse zeigt die überwiegende Bildung von 4''-Deoxy-4''(R)-N-benzylamino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A an.
BEISPIEL 2
Synthese von 4''-Deoxy-4''(R)-amino-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A
2.1 Mit dem System Ti(Oi-Pr)₄/HMDS/LiBH₄:
Eine Lösung von Titan(IV)-isopropoxid (7,5 ml, 25,4 mmol, 4 Äquiv.) und von Hexamethyldisilazan (10,5 ml, 50 mmol, 8 Äquiv.) wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wird eine Lösung von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (5 g, Gehalt = 69% Gew./Gew., 4,4 mmol) in Toluol (20 ml) zugesetzt, und das Ganze wird 4 h bei Umgebungstemperatur, anschließend 20 h bei 70°C gerührt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird eine Lösung von 10% Lithiumborhydrid in THF (5 ml, 22,9 mmol, 3,6 Äquiv.), verdünnt in Toluol (15 ml), zugesetzt. Nach 2 h Umsetzung wird Methanol zugesetzt, anschließend wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt und auf Wasser (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH = 2–3 angesäuert, anschließend nach Extraktion getrennt und durch Zugabe von Soda auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 60 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (4,27 g). Das Rohprodukt wird in Methanol (30 ml) aufgenommen, und diese Lösung wird 24 h auf 45°C erwärmt. Nach Eindampfen des Methanols zeigt die HPLC-Analyse ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 73/27 und eine Ausbeute von 41% für das (4''R)-Aminoderivat.
2.2 Mit dem System Ti(Oi-Pr)₄/HMDS/NaBH₄:
Eine Lösung von Titan(IV)-isopropoxid (3,75 ml, 12,7 mmol, 2,9 Äquiv.) und von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (5 g, Gehalt = 69% Gew./Gew., 4,4 mmol) in THF (15 ml) wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Hexamethyldisilazan (5,25 ml, 24,9 mmol, 5,6 Äquiv.) wird langsam bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 20 h auf 55°C erwärmt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird Natriumborhydrid (1 g, 26,4 mmol, 6 Äquiv.) in kleinen Portionen zugesetzt. Nach 18 h Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Wasser pH = 3 (50 ml) und Ethylacetat (20 ml) gegossen. Nach Extraktion wird die wässrige Phase abgetrennt, auf pH = 10 basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (4,44 g). Das Rohprodukt wird in Methanol (30 ml) aufgenommen, und diese Lösung wird 24 h bei 45°C erwärmt. Nach Eindampfen des Methanols zeigt die HPLC-Analyse ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 76/24 und eine Ausbeute von 60% für das (4''R)-Aminoderivat.
2.3 Mit dem System Al(Oi-Pr)₃/NH₃/LiBH₄:
Ammoniak wird während 10 min durch eine Toluollösung (2 ml) von Aluminium(III)-isopropoxid (1 g, 4,9 mmol, 3,9 Äquiv.) hindurchgeblasen. Anschließend wird eine Lösung von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (0,500 g, 0,63 mmol) in Toluol (0,6 ml) zugesetzt. Nach 42 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, anschließend wird eine 2 M Lösung von Lithiumborhydrid in THF (1,27 ml, 2,5 mmol, 4 Äquiv.) zugesetzt. Nach 5 h Rühren wird Methanol zugesetzt, anschließend wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt und auf Wasser (30 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH = 2–3 angesäuert, anschließend nach Extraktion abgetrennt und auf pH = 10 durch Zugabe von Soda basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 40 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Methanol (10 ml) aufgenommen, und diese Lösung wird 24 h bei 45°C erwärmt. Nach Eindampfen des Methanols (0,382 g) zeigt die HPLC-Analyse ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 88/12 und eine Ausbeute von 56% für das (4'R)-Aminoderivat.
2.4 Mit dem System Ti(Oi-Pr)₄/NH₃/LiBH₄:
Ammoniak wird 30 min lang durch eine Lösung von Titan(IV)-isopropoxid (1,5 ml, 5,1 mmol, 4 Äquiv.) hindurchgeblasen. Anschließend wird dieses Gemisch in eine Lösung von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (1 g, Gehalt = 72% Gew./Gew., 0,9 mmol) in Dichlormethan (1 ml) übergeführt. Nach 24 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird eine Lösung von 10% (in THF) Lithiumborhydrid (0,93 g, 5 mmol, 4 Äquiv.), verdünnt mit THF (1 ml), zugesetzt. Nach 2 h Rühren wird Methanol zugesetzt, anschließend wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt und auf Wasser (30 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH = 2–3 angesäuert, anschließend nach Extraktion abgetrennt und durch Zugabe von Soda auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 40 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (0,96 g). Das Rohprodukt wird in Methanol (10 ml) aufgenommen, und diese Lösung wird 24 h bei 45°C erwärmt. Nach Eindampfen des Methanols zeigt die HPLC-Analyse ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 72/38 und eine Ausbeute von 73% für das (4''R)-Aminoderivat.
2.5 Mit dem System Ti(acac)₂(Oi-Pr)₂/NH₃/LiBH₄:
4''-Deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (100 mg, 0,13 mmol) wird in einer 2 N Lösung von Ammoniak in Isopropanol (0,27 ml) gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 75% Titan-bis(acetylacetonat)diisopropoxid in Isopropanol (0,13 ml, 0,27 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Nach 20 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird eine 2 M Lösung von Lithiumborhydrid in THF (0,27 ml, 0,53 mmol, 4 Äquiv.) zugesetzt. Nach 1,5 h Umsetzung wird Methanol zugesetzt, anschließend wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt und auf Wasser (20 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH = 2–3 angesäuert und nach Extraktion abgetrennt und durch Zugabe von Soda auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 15 ml) werden die organischen vereinigten Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die HPLC-Analyse zeigt ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 61/39.
2.6 Mit dem System Zn(OCOCF₃)₂/HMDS/NaBH₄:
Ein Gemisch von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (100 mg, 0,13 mmol), Zinktrifluoracetat (43 mg, 1,4 mmol, 1,15 Äquiv.) und Hexamethyldisilazan (0,2 ml, 0,9 mmol, 7 Äquiv.) in Ethylacetat wird 13 h auf 60°C erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird Natriumborhydrid (20 mg, 0,53 mmol, 4 Äquiv.) zugesetzt. Nach 18 h Rühren wird das Medium mit Methanol verdünnt und 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird das Medium mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und auf Wasser (20 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH = 2–3 angesäuert, anschließend nach Extraktion abgetrennt und durch Zugabe von Soda auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 15 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die HPLC-Analyse zeigt ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 50/50.
2.7 Mit dem System Ti(Oi-Pr)₄/HMDS/(PhCO₂)₂BH₂Na:
Einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (200 mg, 0,25 mmol) in Acetonitril (2 ml) bei Umgebungstemperatur werden nacheinander Hexamethyldisilazan (0,5 ml, 2,4 mmol, 9,3 Äquiv.) und Titan(IV)-isopropoxid (0,12 ml, 0,41 mmol, 1,6 Äquiv.) zugesetzt. Nach 48 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird eine Suspension von Natriumdibenzoyloxyborhydrid (10 Äquiv.) (hergestellt. durch Umsetzung von 1 Äquiv. Natriumborhydrid und 2 Äquiv. Benzoesäure) in THF (1 ml) zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Medium dann mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und auf Wasser (20 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH 2–3 angesäuert, nach Extraktion abgetrennt und dann durch Zugabe von Soda auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 15 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die HPLC-Analyse zeigt ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 73/27.
2.8 Mit dem System Ti(Oi-Pr)₄/HMDS/Zn(BH₄)₂:
Einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (100 mg, 0,13 mmol) in Acetonitril (1 ml) bei Umgebungstemperatur werden nacheinander Hexamethyldisilazan (0,25 ml, 1,2 mmol, 9,3 Äquiv) und Titan(IV)-isopropoxid (60 μl, 0,20 mmol, 1,6 Äquiv.) zugesetzt. Nach 48 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird Zinkborhydrid (8 Äquiv.) zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Medium dann mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und auf Wasser (20 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH = 2–3 angesäuert, anschließend nach Extraktion abgetrennt und durch Zugabe von Soda auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 15 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die HPLC-Analyse zeigt ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 73/27.
2.9 Mit dem System Ti(Oi-Pr)₄/HMDS/n-pentOBH₃Na:
Einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (100 mg, 0,13 mmol) in Acetonitril (1 ml) bei Umgebungstemperatur werden nacheinander Hexamethyldisilazan (0,25 ml, 1,2 mmol, 9,3 Äquiv.) und Titan(IV)-isopropoxid (60 μl, 0,20 mmol, 1,6 Äquiv.) zugesetzt. Nach 48 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird Natrium-n-pentoxyborhydrid (9 Äquiv.; hergestellt durch Umsetzung von 1 Äquiv. Natriumborhydrid und 1 Äquiv. n-Pentanol) zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Medium dann mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und auf Wasser (20 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH = 2–3 angesäuert und anschließend nach Extraktion abgetrennt und durch Zugabe von Soda auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 15 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die HPLC-Analyse zeigt ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 63/37.
2.10 Mit dem System Ti(Oi-Pr)₄/HMDS/LiBH₄:
Eine Lösung von Titan(IV)-isopropoxid (0,15 ml, 0,5 mmol, 4 Äquiv) und von Hexamethyldisilazan (0,11 ml, 0,5 mmol, 4 Äquiv) wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nun wird 2'-O-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (0,100 g, 0,13 mmol) zugesetzt, und diese Lösung wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine 2 M Lösung von Lithiumborhydrid in THF (0,25 ml, 0,5 mmol, 4 Äquiv) wird zugesetzt. Nach 4 h Umsetzung wird Methanol zugesetzt, und anschließend wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt und auf Wasser (10 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird auf pH = 2–3 angesäuert, anschließend nach Extraktion abgetrennt und durch Zugabe von Soda auf pH = 10 basisch gemacht. Nach Extraktion mit Ethylacetat (2 × 20 ml) werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Methanol (10 ml) aufgenommen, und diese Lösung wird 24 h bei 45°C erwärmt. Nach Verdampfen des Methanols zeigt die HPLC-Analyse ein Verhältnis von (4''R)/(4''S) = 91/9.

Claims

Verfahren zur herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
wobei: R ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C₁-C₁₀-Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter C₆-C₁₂-Arylsulfonylrest ist und R₁ und R₂, gleich oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₁₀-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren gegebenenfalls substituierten Arylresten, oder einen gegebenenfalls substituierten C₆-C₁₂-Arylrest bedeuten, durch reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
wobei R wie in der allgemeinen Formel I definiert ist und P ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt: Bereitstellen der Verbindung der allgemeinen Formel II mit mindestens einem Stickstoff-Reagens und einer aprotischen Lewis-Säure unter für die Umwandlung der Carbonylfunktion 4'' günstigen Bedingungen, Reduktion des resultierenden Mediums mit Hilfe eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe aus der Hydroxylfunktion an Position 2', um die erwartete Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines Gemisches ihrer zwei Isomere 4''R und 4''S erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß überwiegend das Isomer 4''R erhalten wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Stickstoff-Reagens aus Ammoniak, Ammoniumsalzen, wie Ammoniumacetat, Ammoniumchlorhydrat, primären Aminen NH₂R_A, sekundären Aminen NH(R_A)₂ ausgewählt ist, wobei die Reste R_A, gleich oder voneinander verschieden, einen C₁-C₁₀-Alkylrest; einen C₆-C₁₂-Arylrest oder Silyl vom Typ SiR_BR_CR_D bedeuten, wobei die Reste R_B, R_C und R_D, gleich oder voneinander verschieden, ein Alkyl- oder Arylrest sein können.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Stickstoff-Reagens aus Benzylamin, Hexamethyldisilazan und Ammoniak ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Stickstoff-Reagens in einem Verhältnis von 1 bis 30 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II, und vorzugsweise in einem Verhältnis von 1 bis 10 Äquivalenten zugegeben wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure in einem Verhältnis von 1 bis 30 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II, zugegeben wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure aus Organometall-Komplexen der Elemente der Gruppe IVB, IIIA oder IIB des Periodensystems, insbesondere Titan, Zink oder Aluminium, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex aus Titan(IV)isopropoxid, Aluminium(III)isopropoxid, Titan(IV)bis(acetylacetonat)-isopropoxid und Zink(II)trifluoracetat ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ein metallisches Hydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ein metallisches Hydrid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Natrium-, Lithium- oder Zinkborhydrid handelt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Toluol, halogenierten Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Alkoholen wie Methanol, Nitrilen wie Acetonitril, Ethern wie THF, oder Sulfoxiden wie DMSO, durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure Titanisopropoxid oder Aluminiumisopropoxid ist, das Stickstoff-Reagens Ammoniak, Hexamethyldisilazan oder Benzylamin ist, und das Lösungsmittel Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Toluol ist.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Natrium- oder Lithiumborhydrid ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in Lösung in einem organischen Lösungsmittel dem Gemisch der Lewis-Säure und des Stickstoff-Reagens zugegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II und die Lewis-Säure in einem organischen Lösungsmittel gemischt werden und man diesem Gemisch langsam das Stickstoff-Reagens zugibt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II mit dem Stickstoff-Reagens in einem organischen Lösungsmittel gemischt wird und man anschließend die Lewis-Säure zugibt.