CN1437609A - 用于将氮杂大环内酯的克拉定糖单元的4″位上的羰基官能团转化为胺衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过还原胺化相应的(4”)－羰基衍生物制备通式(I)化合物的方法。本发明的特征在于它包括：在适于转化羰基4”官能团的条件下将所述(4”)－羰基衍生物与至少一种含氮试剂和一种路易斯酸接触；利用还原剂还原所得到的混合物；并且任选地将2’位上的羟基去保护，从而生成所希望得到的通式(I)化合物。

Description

用于将氮杂大环内酯的克拉定糖单元的4”位 上的羰基官能团转化为胺衍生物的方法
本发明涉及一种特别用于将氮杂大环内酯的克拉定糖单元的4”位上的羰基官能团转化为胺化衍生物的方法。
本发明更具体地涉及红霉素类大环内酯抗生素领域而且更具体地涉及其氮杂大环内酯衍生物，该氮杂大环内酯衍生物构成专利EP508699的主题并且对应于以下通式：
Figure A0181141500051
其中R代表氢原子或可以被取代的C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C6-C12芳基磺酰基团。
这些化合物由红霉素制得而且其合成包括两个主要步骤：
-通过立体有择的贝克曼重排作用由(Z)肟制备8a-氮杂大环内酯，和
-4”位上的克拉定糖基团的修饰，包括将4”(S)-OH转化成4”(R)-NH2，即伴随着构型的转化，如下所示：
事实上，实际选择的由4”(S)-OH官能团转化成4”(R)-NH2的途径不完全适合于工业规模生产。
它顺序地包括将4”位上的羟基氧化成酮官能团，然后将该酮转化成肟，该肟通过还原反应产生预期的胺衍生物及其4”差向异构体约1∶1的混合物。通过该合成途径得到的异构体的产率很低，大约为20％，而且难以通过色谱法进行分离。因此，对于约20％的反应粗产率来说，只能获得约7％的构型发生了转化的胺衍生物。
本发明的主题准确地说是提供一种以满意的产率得到这些在4”位上被胺化的衍生物的新途径。
更具体地说，本发明的主题是一种制备通式I化合物的方法，
其中：
-R是氢原子或任选被取代的C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C6-C12芳基磺酰基，和
-R1和R2可以相同或不同，代表
·氢原子
·任选被一个或多个任选被取代的芳基所取代的C1-C10烷基，或任选被取代的C6-C12芳基，
该方法通过还原胺化通式II的化合物实现：
其中：
-R如通式I中所定义，和
-P代表氢原子或保护基，
其特征在于该方法包括：
-在有利于转化4”羰基的条件下使所述通式II的化合物与至少一种含氮试剂和路易斯酸进行接触，
-利用一种还原剂还原所得到的混合物，和
-任选地将2’位上的羟基去保护，
从而生成所希望得到的通式I化合物。
通过所述方法，获得了预期的4”胺化衍生物的两种异构形式R和S。然而，非对映选择性使得通常主要获得4”R形式。如下面给出的实施例所述，所述方法可有利地产生一种摩尔比从60/40至90/10的4”R/4”S混合物。
因此，所述方法被发现特别有利于获得这种(4”R)-氨基衍生物，然后可以通过本技术领域的技术人员已知的技术从作为次要产物获得的(4”S)-氨基形式中分离所述(4”R)-氨基衍生物。
在本发明的上下文中，在足以使4”位上的羰基发生转化的条件下使通式II的化合物与含氮试剂和路易斯酸反应。当所述转化完成后，所产生的混合物被直接还原从而生成通式I的化合物。
所述方法有利地不需要中间步骤而且使两个反应在同一反应介质中顺序进行。
可以使用的含氮试剂具体地包括选自氨、铵盐如醋酸铵或氯化氢铵、伯胺NH2RA和仲胺NH(RA)2，的化合物，其中RA基可以相同或不同，代表C1至C10烷基或C6至C12芳基或SiRBRCRD类型的甲硅烷基，其中RB、RC和RD基团可以相同或不同，可以是烷基或芳基。
苄胺、氨和六甲基二硅氮烷最适合于本发明。
所述含氮试剂可以以相对于通式II化合物1至30当量的比例并且优选地以1至10当量的比例进行使用。
至于路易斯酸，优选地是质子惰性的。
最合适的路易斯酸包括元素周期表中的IVB、IIIA或IIB族元素的有机金属络合物，具体地是基于钛、锌和铝的有机金属络合物。这些络合物上的取代物可以是烷氧基、酰氧基、磺酸盐(酯)、卤素、席夫碱或乙酰丙酮化物类型或π-供体配体如环戊二烯基。
因此下列化合物适合于本发明：异丙氧基钛(IV)、异丙氧基铝(III)、异丙氧基钛(IV)双(乙酰丙酮化物)和三氟乙酸锌(II)。
这种路易斯酸可以以相对于所述通式II化合物1至30当量的比例并且更优选地以1至10当量的比例进行使用。
如上所述，所述路易斯酸和含氮试剂首先与通式II化合物进行接触。
因而可能发生以下反应：
-加入所述含氮试剂前，所述路易斯酸和通式II化合物反应，
-所述路易斯酸与所述含氮试剂反应，然后与通式II化合物反应，或
-所述含氮试剂、通式II化合物和路易斯酸之间同时发生反应。
无论选择哪种试剂接触顺序，所述还原试剂只能在所述4”酮官能团的转化完成后加入。
有利地是，然后利用还原剂直接还原所述反应介质。
金属氢化物最适合在本发明中作还原剂。优选地是一种铝或硼氢化物以及更优选地是一种被取代的或未被取代的硼氢化物。
可以如此使用的被取代的硼氢化物是被下列物质单、双或三取代的硼氢化物：
·一元羧酸或二羧酸如RCO2H，其中R代表任选被取代的烷基或芳基，
·ROH类型的醇，其中R如上所定义，或
·1，2-，1，3-或1，4-二醇
并与抗衡阳离子结合，所述阳离子是碱性的如Li、Na或K，或是有机性质的季铵类型或金属类型如锌、钙或锆。
有利地是，所述硼氢化物不同于氰基硼氢化物。
钠、锂和锌硼氢化物或二苯甲酰氧基硼氢化钠最适合于本发明。
所述还原剂的使用量足以形成通式III的化合物：
Figure A0181141500091
通常，用量的范围从1至10当量以及更优选地是从1至5当量。
通常全部过程在有机溶剂中进行。
该溶剂可以具体地选自芳烃如甲苯、卤化溶剂如二氯甲烷、醇如甲醇、腈如乙腈、醚如THF和亚砜如DMSO。
至于其它反应参数，即反应温度和反应时间，它们的调节在本技术领域的技术人员的能力范围内。所述反应可以在-30℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行而且该反应温度在反应过程中可以发生变化。
至于通式II化合物，其通常通过将通式IV化合物的2’位上的羟基保护起来，然后氧化4”位上的羟基而由通式IV化合物开始预先制得：
一般利用常规的羟基保护基来进行保护，如“Protective groupsin organic synthesis”(有机合成中的保护基团)，第二版，Theodora W.Greene，P.G.Wuts，Wiley InterSciences，10-142页中所述的那些保护基。该参考书中还记载了进行保护和去保护操作的方法。
至于氧化反应，可以按照EP 508699中记载的方法来进行。
按照所述方法还原后，如果需要，对2’位上的官能团进行去保护。
按照本发明的优选方案，异丙氧基钛和异丙氧基铝被用作路易斯酸。至于相关的含氮试剂，优选地选自氨、六甲基二硅氮烷和苄胺。在这些条件下，所使用的溶剂优选地选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯。
优选的还原剂是硼氢化钠或硼氢化锂。
按照本发明的第一个方案，将溶于有机溶剂，优选地是甲苯或二氯甲烷中的式II化合物加到路易斯酸如异丙氧基钛(IV)或异丙氧基铝(III)与含氮试剂如苄胺、六甲基二硅氮烷或氨的混合物中，在室温下对所述反应混合物进行搅拌并且任选地加热到所述反应介质的回流温度。
在第二个技术方案中，将所述路易斯酸如异丙氧基钛(IV)与式II化合物在有机溶剂如THF或甲苯中进行接触，然后缓慢加入含氮试剂，优选地是六甲基二硅氮烷。在室温下对所述混合物进行搅拌并且任选地加热到所述反应介质的回流温度。
按照本发明的第三个技术方案，将通式II化合物与含氮试剂，优选地是氨，在有机溶剂中混合。然后将溶解在同一有机溶剂中的路易斯酸，优选地是二异丙氧基钛双(乙酰丙酮化物)加入其中并且在室温下对所述混合物进行搅拌并且任选地加热到所述反应介质的回流温度。
无论是哪种技术方案，都是通过将还原剂直接加到反应介质中来连续进行还原反应。使还原反应完成，然后对反应介质进行水解，然后至少提取一次。
如果需要，将通式III化合物去保护从而获得通式I化合物，然后按照一般包括提取、冲洗和干燥操作的常规方法分离所述的通式I化合物。
下面给出的实施例对本发明进行了非限制性的说明。
实施例1
2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-N-苄氨基-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A的合成
在室温下将异丙氧基钛(IV)(0.3ml，1mmol，8当量)和苄胺(100mg，0.93mmol，7.4当量)的溶液搅拌1小时。加入2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(100mg，0.12mmol)的THF溶液(0.5ml)。在室温下将反应混合物搅拌96小时，然后加入2M硼氢化锂的THF溶液(0.25ml，0.5mmol，4当量)。反应进行2小时后，通过加入甲醇对所述反应介质进行水解，然后用乙酸乙酯进行稀释并用pH＝3的盐酸水溶液(10ml)进行洗涤。将水相分离出来并用氢氧化钠碱化到pH＝10，然后用乙酸乙酯(2×20ml)进行提取。用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发。NMR分析结果表明生成了主要产物4”-脱氧-4”(R)-N-苄氨基-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A。
实施例2
4”-脱氧-4”-(R)-氨基-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A的合成
2.1/利用Ti(Oi-Pr)4/HMDS/LiBH4体系：
在室温下将异丙氧基钛(IV)(7.5ml，25.4mmol，4当量)和六甲基二硅氮烷(10.5ml，50mmol，8当量)的溶液搅拌5小时。然后加入2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(5g，滴定浓度＝69％w/w，4.4mmol)的甲苯溶液(20ml)，并在室温下将混合物搅拌4小时，然后在70℃下搅拌20小时。冷却到室温后，加入用甲苯(15ml)稀释的10％硼氢化锂的THF溶液(5ml，22.9mmol，3.6当量)。反应进行2小时后，加入甲醇，然后用乙酸乙酯稀释所述介质并倾入水(50ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取被分离出来并通过加入氢氧化钠而碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×60ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发(4.27g)。用甲醇(30ml)吸收该粗产物并将该溶液在45℃下加热24小时。蒸发掉甲醇后，HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝73/27并且(4”R)-氨基衍生物的产率是41％。
2.2/利用Ti(Oi-Pr)4/HMDS/NaBH4体系：
在室温下将异丙氧基钛(IV)(3.75ml，12.7mmol，2.9当量)和2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(5g，滴度浓度(titer)＝69％w/w，4.4mmol)的THF溶液(15ml)搅拌5小时。在室温下缓慢加入六甲基二硅氮烷(5.25ml，24.9mmol，5.6当量)。然后在55℃下将所述反应混合物加热20小时。冷却到室温后，分批加入硼氢化钠(1g，26.4mmol，6当量)。搅拌18小时后，将反应混合物倾入pH＝3的水(50ml)和乙酸乙酯(20ml)。提取后，水相被分离出来，碱化到pH＝10，并用乙酸乙酯(2×50ml)进行提取。用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发(4.44g)。用甲醇(30ml)吸收该粗产物并将该溶液在45℃下加热24小时。蒸发掉甲醇后，HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝76/24并且(4”R)-氨基衍生物的产率是60％。
2.3/利用Al(Oi-Pr)3/NH3/LiBH4体系：
向异丙氧基铝(III)(1g，4.9mmol，3.9当量)的甲苯溶液(2ml)中通10分钟的氨气。然后加入2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(0.500g，0.63mmol)的甲苯溶液(0.6ml)。在室温下搅拌42小时后，将所述反应混合物冷却到0℃，然后加入2M的硼氢化锂的THF溶液(1.27ml，2.5mmol，4当量)。搅拌5小时后，加入甲醇，然后用乙酸乙酯稀释所述介质并倾入水(30ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取被分离出来并通过加入氢氧化钠而碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×40ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发。用甲醇(10ml)吸收该粗产物并将该溶液在45℃下加热24小时。蒸发掉甲醇(0.382g)后，HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝88/12并且(4”R)-氨基衍生物的产率是56％。
2.4/利用Ti(Oi-Pr)4/NH3/LiBH4体系：
向异丙氧基钛(IV)的溶液(1.5ml，5.1mmol，4当量)中通30分钟的氨气。然后将该混合物转入2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(1g，滴定浓度＝72％w/w，0.9mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)中。在室温下搅拌24小时后，加入用THF(1ml)稀释的10％硼氢化锂(0.93g，5mmol，4当量)(在THF中的)溶液。搅拌2小时后，加入甲醇，然后用乙酸乙酯稀释所述介质并倾入水(30ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取分离出来并通过加入氢氧化钠碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×40ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发(0.96g)。用甲醇(10ml)吸收该粗产物并将该溶液在45℃下加热24小时。蒸发掉甲醇后，HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝72/38并且(4”R)-氨基衍生物的产率是73％。
2.5/利用Ti(acac)2(Oi-Pr)2/NH3/LiBH4体系：
将4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(100mg，0.13mmol)溶解在2N氨的异丙醇溶液(0.27ml)中。然后加入75％的二异丙氧基钛(IV)双(乙酰丙酮化物)的异丙醇溶液(0.13ml，0.27mmol，2当量)。在室温下搅拌20小时后，加入2M硼氢化锂的THF溶液(0.27ml，0.53mmol，4当量)。反应1.5小时后，加入甲醇，然后用乙酸乙酯稀释所述介质并倾入水(20ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取分离出来并通过加入氢氧化钠碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×15ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发。HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝61/39。
2.6/利用Zn(OCOCF3)2/HMDS/NaBH4体系：
将2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(100mg，0.13mmol)、三氟乙酸锌(43mg，1.4mmol，1.15当量)和六甲基二硅氮烷(0.2ml，0.9mmol，7当量)在乙酸乙酯中的混合物于60℃下加热13小时。冷却到室温后，加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol，4当量)。搅拌18小时后，用甲醇稀释所述介质并在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(10ml)将所述介质稀释后倾入水(20ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取分离出来并通过加入氢氧化钠碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×15ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发。HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝50/50。
2.7/利用Ti(Oi-Pr)4/HMDS/(PhCO2)2BH2Na体系：：
在室温下将六甲基二硅氮烷(0.5ml，2.4mmol，9.3当量)和异丙氧基钛(IV)(0.12ml，0.41mmol，1.6当量)依次加到2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(200mg，0.25mmol)的乙腈溶液(2ml)中。在室温下搅拌48小时后，加入二苯甲酰氧基硼氢化钠(10当量)(通过1当量的硼氢化钠与2当量的苯甲酸之间发生反应而制得)的THF悬液(1ml)。在室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯(10ml)将所述介质稀释后倾入水(20ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取被分离出来并通过加入氢氧化钠碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×15ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发。HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝73/27。
2.8/利用Ti(Oi-PR)4/HMDS/Zn(BH4)2体系：
在室温下将六甲基二硅氮烷(0.25ml，1.2mmol，9.3当量)和异丙氧基钛(IV)(60ul，0.20mmol，1.6当量)依次加到2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(100mg，0.13mmol)的乙腈溶液(1ml)中。在室温下搅拌48小时后，加入硼氢化锌(8当量)。在室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯(10ml)将所述介质稀释后倾入水(20ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取分离出来并通过加入氢氧化钠而碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×15ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发。HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝73/27。
2.9/利用Ti(Oi-PR)4/HMDS/正-戊氧基BH3Na体系：
在室温下将六甲基二硅氮烷(0.25ml，1.2mmol，9.3当量)和异丙氧基钛(IV)(60ul，0.20mmol，1.6当量)依次加到2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(100mg，0.13mmol)的乙腈溶液(1ml)中。在室温下搅拌48小时后，加入正-戊氧基硼氢化钠(9当量；通过1当量的硼氢化钠与1当量的正戊醇之间发生反应而制得)。在室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯(10ml)将所述介质稀释后倾入水(20ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取分离出来并通过加入氢氧化钠碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×15ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发。HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝63/37。
2.10/利用Ti(Oi-Pr)4/HMDS/LiBH4体系：
在室温下将异丙氧基钛(IV)(0.15ml，0.5mmol，4当量)和六甲基二硅氮烷(0.11ml，0.5mmol，4当量)的溶液搅拌1小时。然后加入2’-O-乙酰基-4”-脱氧-4”-氧-9-脱氧-8a-氮杂-8a-甲基-8a-高红霉素A(0.100g，0.13mmol)并在室温下将该溶液搅拌18小时。加入2M硼氢化锂的THF溶液(0.25ml，0.5mmol，4当量)。反应4小时后，加入甲醇，然后用乙酸乙酯(10ml)将所述介质稀释后倾入水(10ml)中。将水相酸化到pH＝2-3，然后通过提取分离出来并通过加入氢氧化钠碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(2×20ml)进行提取后，用硫酸钠对合并的有机相进行干燥，然后蒸发。用甲醇(10ml)吸收该粗产物并且在45℃下将该溶液加热24小时。蒸发掉甲醇后，HPLC分析结果表明(4”R)/(4”S)比＝91/9。

Claims (19)

1.制备通式I化合物的方法，
Figure A0181141500021
-R是氢原子或任选被取代的C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C6-C12芳基磺酰基，和
-R1和R2可以是相同的或不同的，代表
·氢原子
·任选被一个或多个任选被取代的芳基所取代的C1-C10烷基，或任选被取代的C6-C12芳基，
所述方法通过还原胺化通式II的化合物实现，
Figure A0181141500022
-R如通式I中所定义，和
-P代表氢原子或保护基，
其特征在于该方法包括：
-在有利于转化4”羰基的条件下使所述通式II的化合物与至少一种含氮试剂和路易斯酸进行接触，
-利用一种还原剂还原所得到的混合物，和
-任选地将2’位上的羟基去保护，
从而生成预期的通式I所示的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于以其两种异构体4”R和4”S的混合物形式获得通式I的化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于4”R异构体作为主要产物而获得。
4.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述含氮试剂选自氨、铵盐如醋酸铵或氯化氢铵、伯胺NH2RA和仲胺NH(RA)2，其中RA基可以相同或不同，代表C1至C10烷基或C6至C12芳基或SiRBRCRD类型的甲硅烷基，其中RB、RC和RD基团可以相同或不同，并且可以是烷基或芳基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述含氮试剂选自苄胺、六甲基二硅氮烷和氨。
6.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述含氮试剂以相对于通式II化合物1至30当量的比例并且优选以1至10当量的比例被引入。
7.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述路易斯酸是质子惰性的。
8.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述路易斯酸以相对于通式II化合物1至30当量的比例被引入。
9.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述路易斯酸选自元素周期表中的IVB、IIIA或IIB族元素的有机金属络合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述络合物选自异丙氧基钛(IV)、异丙氧基铝(III)、异丙氧基钛(IV)双(乙酰丙酮化物)和三氟乙酸锌(II)。
11.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述还原剂是一种金属氢化物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于其为硼氢化物或铝氢化物。
13.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于其为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化锌。
14.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于其在选自芳烃的有机溶剂，具体地是甲苯、卤化溶剂如二氯甲烷、醇如甲醇、腈如乙腈、醚如THF或亚砜如DMSO存在下进行使用。
15.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于所述路易斯酸是异丙氧基钛或异丙氧基铝，所述含氮试剂是氨、六甲基二硅氮烷或苄胺以及所述溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于所述还原剂是硼氢化钠或硼氢化锂。
17.如上述权利要求中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于将溶于有机溶剂中的通式II化合物加到所述路易斯酸与所述含氮试剂的混合物中。
18.如权利要求1至16中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于在有机溶剂中将通式II化合物与所述路易斯酸混合在一起并且将含氮试剂缓慢加入该混合物中。
19.如权利要求1至16中的任一项权利要求所述的方法，其特征在于在有机溶剂中将通式II的化合物与所述含氮试剂混合在一起，然后加入所述路易斯酸。
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