DE60110975T2

DE60110975T2 - Acylierungsverfahren

Info

Publication number: DE60110975T2
Application number: DE60110975T
Authority: DE
Inventors: Werner Bonrath; Fabio Cirillo
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2000-07-10
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2005-10-27
Anticipated expiration: 2021-07-03
Also published as: US20020017451A1; ATE296299T1; DE60110975D1; US6444098B2; JP2002047284A; KR100798506B1; KR20020005510A; CA2352447A1; BR0102769A; CN1332164A; ES2241718T3; CN1200937C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tocol- und Tocopherolacylaten. Tocol ist die Verbindung 2-Methyl-2(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-ol. Der Ausdruck Tocopherol, wie hierin verwendet, bezieht sich auf alle Verbindungen, die aus der Grundstruktur von Tocol stammen und Vitamin E-Charakter haben, d. h. die Tocopherole mit einer gesättigten (Tocol) Seitenkette, wie α-, β-, γ-, δ-, ζ₂- und η-Tocopherol, und die Tocotrienole mit drei Doppelbindungen in der Seitenkette wie ε- und ζ₁-Tocopherol. Von den verschiedenen Tocopherolen, ist (all-rac)-α-Tocopherol (im allgemeinen als Vitamin E bezeichnet) von höchstem Interesse.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt ein neues Verfahren zur Herstellung von Tocopherolacylaten, stärker bevorzugt Tocopherolacetaten. Die kommerzielle Hauptform von Vitamin E ist (all-rac)-α-Tocopherolacetat, die Erfindung betrifft in einem bevorzugten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherolacetat. Jedoch können andere Tocopherole wie die oben genannten ohne weiteres durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung acyliert werden. Ferner können durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung die Tocopherole in Form ihrer Racemate oder einzelnen Enantiomere acyliert werden.
Die Synthese von (all-rac)-α-Tocopherolacetat, ausgehend von Essigsäureanhydrid und (all-rac)-α-Tocopherol ohne einen Katalysator in einem Überschuß von Essigsäureanhydrid ist von Surmatis et al., USP 2,723,278 berichtet worden. Das Produkt wurde unter Rückflußbedingungen für drei Stunden gebildet. Die Ausbeute wurde nicht angegeben. Diese Reaktion kann ebenso in Gegenwart von Pyridin als Katalysator bei Raumtemperatur durchgeführt werden, um nach einer Reaktionszeit von drei Tagen 96% (all-rac)-α-Tocopherolacetat zu erhalten, siehe Cohen et al., Helv. Chim. Acta 1981, 64, 1158.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist nunmehr herausgefunden worden, daß die Acylierung von Tocol und Tocopherolen vorteilhafterweise unter Bestrahlung mit Mikrowellen bewirkt werden kann. Im Vergleich zu Verfahren des Standes der Technik, erfordert das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine kürzere Reaktionszeit, ergibt eine bessere Ausbeute und erleichtert die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches. Insbesondere erfordert das Verfahren dieser Erfindung nicht notwendigerweise eine externe Erwärmung des Reaktionsgemisches, wodurch gleichmäßige Reaktionsbedingungen durch das gesamte Reaktionsgemisch hindurch breitgestellt werden.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Tocol- oder Tocopherolacylaten, wobei das Verfahren die Umsetzung von Tocol oder eines Tocopherols mit einem Acylierungsmittel in der Gegenwart einer organischen Base oder einer organischen oder anorganischen Säure als den Katalysator oder in Abwesenheit eines Katalysators und unter Bestrahlung mit Mikrowellen umfaßt.
Der Ausdruck „Mikrowelle", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Bereich des elektromagnetischen Spektrums mit Frequenzen von 30 GHz bis 300 MHz, wobei dies Wellenlängen von 1 cm bis 1 m entspricht. Um die Wellenlängen von Radar (1 cm–25 cm) nicht zu stören, müssen Haushalts- oder Industriemikrowellenöfen bei entweder 12,2 cm (2,45 GHz) oder 33,3 cm (918 MHz) arbeiten. Daher bezieht sich in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung der Ausdruck Mikrowellen insbesondere auf solche Wellenlängen. In dem Verfahren dieser Erfindung kann herkömmliche Mikrowellenausrüstung verwendet werden. Mikrowellenausrüstung, die in dem Verfahren dieser Erfindung geeignet ist, wird zum Beispiel von den Firmen MLS, Leutkirch, Deutschland (Lavis Multiquant 1000); oder MILESTONE Inc., Monroe, CT 06468, USA (Ethos reactors) geliefert. Günstigerweise wird die Bestrahlung in dem Verfahren dieser Erfindung durch das Anlegen einer Bestrahlungsenergie von etwa 600 bis 1200 W, stärker bevorzugt etwa 800 bis etwa 1000 W, durchgeführt.
Die Acylierung kann unter Verwendung irgendeines Acylierungsmittels durchgeführt werden, daß herkömmlicherweise zur Acylierung einer phenolischen Hydroxygruppe, wie sie in Tocol und Tocopherolen vorhanden ist, verwendet wird, z. B. Acylanhydride oder -halogenide. Die Acylgruppen in einem solchen Acylierungsmittel können aus aliphatischen Carbonsäuren, z. B. aus Alkansäuren, insbesondere C_1-7-Alkansäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivalinsäure, oder höheren Alkansäuren wie Palmitinsäure; oder aus aromatischen Carbonsäuren, z. B. Benzoesäure; oder araliphatischen Säuren, z. B. Phenylessigsäure, stammen.
Die Acylierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators wie einer organischen Base, z. B. Pyridin oder Dimethylaminopyridin, oder einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Vorteilhafterweise, sofern ein Katalysator verwendet wird, wird ein flüchtiger Katalysator ausgewählt. In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird die Acylierung in Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Das Acylierungsmittel wird geeigneterweise im Überschuß verwendet, d. h. in einem Überschuß von etwa 100% über der stöchiometrisch erforderlichen Menge. Geeigneterweise wird die Reaktion in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Das gewünschte Tocol- oder Tocopherolacylat kann aus dem Reaktionsprodukt durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch das Erwärmen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck isoliert werden, um überschüssiges Acylierungsmittel und Katalysator, sofern vorhanden, und andere unerwünschte Produkte zu entfernen. Während das Verfahren der vorliegenden Erfindung bevorzugt die Acylierung von (all-rac)-Tocopherolen, insbesondere (all-rac)-α-Tocopherol, betrifft, sollte selbstverständlich sein, daß es zur Acylierung optisch reiner Enantiomere, wie (d-)-α-Tocopherol, verwendet werden kann.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
(all-rac)-α-Tocopherol (52,63 g, 95% rein, entsprechen 116 mmol) und Essigsäureanhydrid (22,69 ml; 242 mmol) wurden in einem Kolben plaziert. Pyridin (0,31 ml, 3,9 mmol) wurde auf einmal zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und mit 800 W oder 1000 W Mikrowellen unter Verwendung eines LAVIS Multiquant-Reaktors unter Inertgasatmosphäre (Ar) bestrahlt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde durch das Erwärmen auf 70°C unter 25 mbar gereinigt. Der Rückstand wurde durch GC (XTI-5, 30 m × 0,32 mm, Film 0,25 mm, Quarzglas; 150°C (0 min)^® 5°C/min^® 335°C (8 min), He 2,0 ml/min) gegenüber einem internen Standard (1,0 g Octacosan in 100 ml n-Heptan) analysiert. Die Umwandlung von Tocopherol in sein Acetat nach 5, 10, 20 und 30 Minuten wird in den Tabellen 1 und 2 unten gezeigt. Abweichungen in der Summe der Prozentsätze von 100 sind analytischen Fehlern zuzuschreiben.
Tabelle 1 Umwandlung von Tocopherol zu Tocopherolacetat; Katalysator: Pyridin; 800 W
Tabelle 2 Umwandlung von Tocopherol zu Tocopherolacetat; Katalysator: Pyridin; 1000 W
Wird die obige Reaktion unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt (keine Bestrahlung, Erwärmung auf 100°C), wurden 91% Tocopherolacetat und 0% Tocopherol in dem Reaktionsprodukt nach 30 Minuten Reaktionszeit gefunden.
Beispiel 2
Die Acylierung von Tocopherol wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt, jedoch in Abwesenheit des Katalysators (Pyridin). Die Umwandlung von Tocopherol in sein Acetat nach 5, 10, 20 und 30 Minuten wird in den Tabellen 3 und 4 unten gezeigt. Abweichungen in der Summe der Prozentsätze von 100 sind analytischen Fehlern zuzuschreiben.
Tabelle 3 Umwandlung von Tocopherol zu Tocopherolacetat; kein Katalysator; 800 W
Tabelle 4 Umwandlung von Tocopherol zu Tocopherolacetat; kein Katalysator; 1000 W
Wird die obige Reaktion unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt (keine Bestrahlung, kein Katalysator, Rückflußtemperatur, Reaktionszeit 3,5 h) fand die Umwandlung von Tocopherol in sein Acetat wie in Tabelle 5 unten gezeigt statt (Abweichungen in der Summe der Prozentsätze von 100 sind analytischen Fehlern zuzuschreiben).
Tabelle 5 Umwandlung von Tocopherol zu Tocopherolacetat (kein Katalysator)

Claims

Verfahren zur Herstellung von Tocol- und Tocopherolacylaten, umfassend die Umsetzung von Tocol oder eines Tocopherols mit einem Acylierungsmittel in der Gegenwart einer organischen Base oder einer organischen oder anorganischen Säure als den Katalysator oder in Abwesenheit eines Katalysators und unter Bestrahlung mit Mikrowellen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Tocopherol acyliert wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Tocopherol (all-rac)-α-Tocopherol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Acylierungsmittel ein Acetylierungsmittel ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Acetylierungsmittel Essigsäureanhydrid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren in Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei eine Mikrowellenquelle von etwa 600 bis etwa 1200 W verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei eine Mikrowellenquelle von etwa 800 bis etwa 1000 W verwendet wird.