DE60020987T2

DE60020987T2 - Methathesesynthese von pheromonen oder ihrer bestandteile

Info

Publication number: DE60020987T2
Application number: DE60020987T
Authority: DE
Inventors: Richard L. Pederson; Robert H. Grubbs
Original assignee: Pederson Richard L San Gabriel
Current assignee: Pederson Richard L San Gabriel
Priority date: 1999-11-18
Filing date: 2000-11-17
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2020-11-18
Also published as: JP5687114B2; WO2001036368A3; JP2011178789A; ZA200204712B; BR0015712A; ATE298318T1; BR0015712B1; DE60020987D1; AU1921201A; EP1230207A2; JP4943612B2; CN100528829C; IL149720A0; JP2003531818A; CA2392049A1; CA2392049C; CN1423629A; EP1230207B1; IL149720A; WO2001036368A2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft synthetische Pheromone oder deren Komponenten und insbesondere Metathesereaktionen, um biologisch aktive Verbindungen und Zwischenstufen herzustellen, wie Sexuallockstoffpheromone für Insekten oder deren Komponenten, wie E-5-Decenylacetat, die Hauptkomponente des Pfirsichzweigbohrkäferpheromons (peach twig borer pheromone); (5R,6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid, das Moskitoeiablagesexuallockstoffpheromon; oder E9,Z11-Hexadecadienal, das Pecannußcasebearermottenpheromon (pecan nut case bearer moth pheromone).
Hinterund der Erfindung
Insektenplagen zerstören Ernten und/oder verbreiten Krankheiten. Übliche Plagensteuerverfahren schließen das Besprühen von Ackerland, Obstgärten, Feuchtgebieten, Wäldern oder anderen Plagenlebensräumen mit Insektiziden ein. Dieses Verfahren ist problematisch, da Insektizide direkt auf Ernten oder Wasserscheiden aufgetragen werden, und diese Praxis steht einem zunehmenden Vorzug für eine organische Herstellung ebenso wie Wasserqualitätsproblemen und anderen Umweltbedenken entgegen. Insektizide sind ebenfalls nicht unterscheidende Abtöter und töten nützliche Insekten ebenso wie schädliche Insekten. Schließlich werden die Insektenplagen zunehmend resistent gegenüber den üblichen Insektiziden.
Ein alternatives Verfahren, um Insektenpopulationen zu steuern, schließt die Verwendung des Insektenlockstoffs ein, um die männlichen Insekten zu verwirren und dadurch eine Paarung zu verhindern und zukünftige Insektengenerationen zu eliminieren. Diese Methode wird Paarungsmusterunterbrechung genannt. Insektenpheromone bilden eine verhältnismäßig neue Klasse von Verbindungen, die eine große Anzahl von Vorteilen gegenüber herkömmlichen Insektiziden aufweisen. Insektenpheromone sind nicht toxisch und umweltfreundlich. Sie sind für das Zielinsekt spezifisch und beeinflussen nützliche Insekten nicht nachteilig, und sie sind nicht gezeigt worden, als daß sie die Ausbildung eines Resistenz in den Zielinsekten induzieren. Der größte Nachteil bei der Verwendung von Paarungsmusterunterbrechung, um Insektenpopulationen zu steuern, sind die Kosten der Herstellung für das Insektenpheromon, die typischerweise viel höher sind als diejenigen herkömmlicher Insektizide. Verfahren, die die Herstellungskosten von Insektenpheromonen reduzieren, würden die Paarungsmusterunterbrechung zu einer ökonomischen Methode zur Steuerung von Insektenpopulationen machen und dadurch Umweltbedenken minimieren, die mit der Plagensteuerung verbunden sind.
Im allgemeinen schließen übliche Pheromone ein 10- bis 18-Kohlenstoffatom enthaltendes Olefin ein, das eine terminale Alkohol-, Aldehyd- oder Acetatgruppe als funktionelle Gruppe aufweist und eine bestimmte Stereo-Isomerie besitzt. Der folgende Hintergrund wird hierin lediglich beispielhaft für einige wenige Pheromone für übliche Insektenplagen dargestellt, wie dem Pfirsichzweigbohrkäfer (PTB), der eine Hauptplage in Steinfruchtobstgärten ist, und für pathogen-übertragende Moskitos des Genus Culex, und für die Pecannußcasebearermotte, die eine Hauptplage für Pecannüssen ist.
PTB-Pheromon ist ein 85:15-Verhältnis von E-5-Decenylacetat und E-5-Decenol. Somit ist die Herstellung von 5-Decenylacetat, das die Hauptkomponente von PTB-Pheromon ist, ein bedeutender Schritt des PTB-Pheromonherstellungsverfahrens. Das Acetat kann anschließend durch Hydrolyse entfernt werden, um E-5-Decenol zu erhalten, die andere Komponente des PTB-Pheromons. Ein schnelles, billiges Verfahren mit hoher Ausbeute zur Synthese von E-5-Decenylacetat ist daher wünschenswert.
Die folgende Hintergrundinformation bezüglich des Moskitoeiablagepheromons (MOP), ein weiteres stark nachgesuchtes Insektenplagenpheromon, wird größtenteils von Olagbemiro, et. al. "Production of (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolide, the Mosquito Oviposition Pheromon, from Seed Oil of the Summer Cypress Plant, Kochia scoparia (Chenopodiaceae)," J. Agric. Food Chem. (1999) 47, 3411 abgeleitet. Für eine größere Detailinformationen wird auf diesen Artikel verwiesen.
Moskitos des Genus Culex (Diptera: Culicidae) zeigen die größte Bedrohung gegenüber der öffentlichen Gesundheit aufgrund der Fähigkeit, als Überträger von verursachenden Agentien für Erkrankungen, wie Malaria, Denguefieber, Gelbfieber, Encephalitis und Filariasis zu wirken, welche viele Millionen Menschen weltweit befallen. Malaria und Encephalitis infizieren die größte Anzahl an Menschen und haben die höchsten Sterblichkeitsraten, greifen etwa ein Drittel der 1,5 Millarden Menschen in 90 Ländern, hauptsächlich in Afrika, an. (AAAS (American Association for the Advancement of Science) "Malaria and Development in Africa": AAAS: Washington, DC, (1991); Giles et al. "Bruce-Chwatt's Essential Malariology", 3. Auflage; Edward Arnold; London UK (1993); and WHO/CTD. "Malaria Prevention and Control," WHO Report; Genf (1998).)
Filariasis hat 3,33% (d. h. etwa 15 Millionen Menschen) der 450 Millionen Menschen mit einem Risiko infiziert, wobei nahezu 1 Million neue Fälle jährlich auftreten. (Reeves et. al. "Natural Infection in Arthropod Vector" Epidemiology and Control of Mosquito-Borne Arboviruses in California 1943–1987; Reeves, W.G. Herausgeber; California Mosquito Control Association: Sacramento, CA. 1990; Seiten 128–149). Aufgrund der schnellen Zunahme berichteter Fälle der Vektor verursachenden Erkrankungen, sind effiziente Methoden zur Vektorüberwachung und Kontrolle von größter Wichtigkeit.
Die Moskitos von Culex quinquefasciatus sind für die Übertragung von Wuchereria bancrofti verantwortlich, dem verursachenden Agens von menschlicher Filariasis und dem St. Louis Encephalitisvirus und anderen Arboviren in den Vereinigten Staaten. (Reisen et. al. "Ecology of mosquito and St. Louis Encephalitis virus in Los Angeles basin of California, 1987–1990," J. Med. Entomol. (1992) 29, 582.) Schwangere Culex quinquefasciatus-Weibchen verwenden olfaktorische Zeichen, um geeignete Stellen zum Eierablegen zu lokalisieren. Das Hauptzeichen ist das Ovipositionslockstoffpheromon ((5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid), das von reifen Eierflößen (egg rafts) freigesetzt wird. (Osgood, C.E. "An oviposition pheromone associated with the egg rafts of Culex tarsalis," J. Econ. Entomol. (1971) 64, 1038; Osgood et al. "An Air-Flow Olfactometer for the Distinguishing between Oviposition Attractants and Stimulants of Mosquitoes," J. Econ. Entomol. (1971a) 64, 1109; und Starratt, A.N.; C.E. Osgood "1,3-Diglycerides from the Eggs of Culex pipens quinquefasciatus and Culex pipens pipens," Comp. Biochem. Physiol. (1973) 857.)
Das Ovipositionslockstoffpheromon ((5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid), hergestellt von weiblichen Moskitos von Culex quinquefasciatus, wird von apicalen Tröpfchen auf den Eiern freigesetzt (Laurence et. al. "Erythro-6-acetoxy-5-hexadecanolid the major component of a mosquito oviposition attractant pheromon," J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1982) 59–60. (Laurence et. al.'82) Dies zieht andere Weibchen dieser und verwandter Spezies in die Nähe der gelegten Eier an. (Howse et. al. "Insect Pheromones and their Use in Pest Management" Chapman and Hall, 2–6 Boundary Row, London SE1 8HN, UK 1998, Seite 52).
Neue Strategien zum Steuern der Moskitos von Culex quinquefasciatus begannen mit der Identifizierung des Ovipositionslockstoffpheromons (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid. (Laurence et al. '82; Laurence et al. „Absolute Configuration of the Mosquito Oviposition Attractant Pheromone 6-acetoxy-5-hexadecanolide, „J. Chem. Ecol. (1985) 11,643; und Laurence et al. "An Oviposition Attractant Pheromone in Culex quinquefasciatus Say (Diptera, Culicidae), "Bull. Entomol. Res. (1985a) 75,283). Labor- und Feldversuche, in neun Ländern und drei Kontinenten, unter Verwendung von synthetischem Pheromon, das ein gleiches Verhältnis aller vier Stereoisomere [d.h. (5R, 6S), (5S, 6S), (5R, 6R) und (5S, 6R)] von (5,6)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid (Dawson et al. „Convenient Synthesis of Mosquito Oviposition Pheromone and a Highly Flourinated Analog Retaining Biological Activity, "J. Chem. Ecol. (1990) 16, 1779) enthielt, haben die Wirksamkeit des Ovipositionspheromons beim Anziehen von Culex spp. Moskitos gezeigt (Otieno et al. „A Field Trial of the Synthetic Oviposition Pheromone with Culex quinquefasciatus Say (Diptera, Culicidae ) in Kenia" Bull. Entomol. Res. (1988) 78, 463). Trotz der Gegenwart der drei inaktiven und unnatürlichen Stereoisomere von (5,6)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid [d.h. (5S, 6S), (5R, 6R) und (5S, 6R)] wurde die biologische Aktivität des natürlich auftretenden Isomers nicht beeinflußt. Diese Ergebnisse zeigen, daß ein effektives, wirksames und kostengünstiges Ovipositionslockstoffpheromon, (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid, aus einer racemischen Mischung von (5R, 6S)-Acetoxy-5-hexadecanolid, enthaltend seine Stereoisomere, resultieren würde. Ebenfalls Olagbemiro et al. haben gezeigt, daß weibliche Culex quinquefasciatus-Moskitos durch Samenölverunreinigungen und synthetische Verunreinigungen, hergestellt durch die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren, nicht beeinflußt werden.
Die Identifizierung und Kennzeichnung des Ovipositionslockstoffpheromons lieferte den Impuls für viele asymmetrische Synthesen und racemische Synthesewege im großen Maßstab. (Laurence et al. '82; Coutrout et al. "5-Formyl-d-valerolactone – A Useful Synthon for the Chiral Synthesis of the Vespa orientalis Pheromone and the Mosquito Oviposition Attractant Pheromone," Tetrahedron Lett. (1994) 35, 8381; Gravierpelletier et al. "Enantiopure hydroxylactones from L-ascorbic acid and D-isoascorbic acids: 2. Synthesis of (–)-(5R, 6S)-6-acetoxy-5-hexadecanolide und its diastereomers, "Tetrahedron (1995) 51, 1663; Henkel et al. "Lipase catalyzed Synthesis of (5R, 6S)-6-acetoxyylkan-5-olides-Homologues of the Mosquito Oviposition Attractant Pheromone," J. Pract. Chem. (1997) 339, 434–440; Mori, K.," The Total Synthesis of Natural Products, Volume 9" John ApSimon Herausgeber, John Wiley & Sons New York (1992), Seiten 252 – 264, und Verweise darin). Die verschiedenen Synthesewege, die oben erwähnt werden, können Multigrammengen des Ovipositionslockstoffpheromons liefern, jedoch sind die Kosten zur Herstellung derselben unerschwinglich. Daher wäre ein kostengünstiges und effektives Ovipositionspheromon für Culex Moskito und eine Synthese desselben sehr wünschenswert.
Eine weitere Insektenplage, die Pecannußcasebearermotte (PNCB), Acrobasis nuxvorella Neuzig, ist eine der letzten größeren Plagen der 49 Millionen Dollar US-Pecannußindustrie, die nicht durch biologische Mittel gesteuert wird. Der PNCB ist die Schlüsselplage von Pecannüssen in Texas, Oklahoma, Missouri, Kansas, Arkansas und Louisiana, und es kann ebenfalls Ernten weiter östlich befallen. Diese Plage ist kürzlich in den hoch produktiven Pecannußbereich von Mesilla Valley in New Mexico eingefallen. Das Management von Pecannußobstgärten im Westen ist nahezu vollständig organisch, gestört lediglich durch die Verwendung von Insektiziden, um die Pecannußcasebearermotte zu kontrollieren.
Die gegenwärtig effektiven Organophosphatinsektizide (d.h. Lorsban E4 und 50W) sind unter Beobachtung durch die EPA aufgrund des Food Quality Protection Act und können vom Markt aufgrund der Rückstände in Nahrungsmittelprodukten entfernt werden. Pyrethroide Insektizide sind nicht eine praktische Alternative, da sie eine Populationsexpolosion von Blattläusen und Spinnenmilben nach der Behandlung bewirken, welche schwierig in Pecannüssen zu kontrollieren sind (Knutson A.; W. Ree. 1998, „Managing insect and mite pests of commercial pecan in Texas", Texas Ag Extension Service, B1238, 13 Seiten). Bald können Pecannußzüchter keine brauchbare Alternative haben, um den PNCB zu kontrollieren. CONFIRM^®, ein Insektenwachstumsregulator, ist eine Alternative, jedoch ist er teuer und Gegenstand einer Ausbildung von Resistenz gegenüber diesem, wenn es das einzige Verfahren zur Steuerung ist, das eingesetzt wird. Wenn er unkontrolliert belassen wird, kann der PNCB die Pekanindustrie vernichten und viele Pekannußzüchter aus dem Geschäft drängen. Daher besteht eine unmittelbare Notwendigkeit, eine brauchbare und ökonomische Alternative zur Steuerung des PNCB zu entwickeln.
PNCBs sind während ihrer ersten Generation am stärksten schädigend, die während zweier Wochen im späten April und Anfang Mai zur Paarung und zum Eierlegen auftritt (Knutson, 1988). Dieses Behandlungsfenster liefert eine kurze und definierte Zeitperiode, wenn Insektizidsprays in der Lage sind, PNCB-Populationen durch Angriff auf die Larven, die ausschlüpfen, zu kontrollieren bevor sie in Nüsse eindringen. Die kürzliche Entwicklung von Pheromonfallen, um PNCB-Populationsdynamiken zu überwachen, hat das Management von Pecannußobstgärten geändert, was eine genaue Zeitgebung der Insektizidbeaufschlagungen ermöglicht. Eine vielversprechende, alternative Plagenmanagementmethode liegt darin, das PNCB-Pheromon zu verwenden, um die Paarungsunterbrechung zu fördern und dadurch seine Populationen zu kontrollieren.
Das PNCB-Pheromon ist E9,Z11-Hexadecadienal, eine einzige Pheromonverbindung. Das PNCB-Pheromon ist nicht kommerziell in Mengen von größer als Mikrogramm erhältlich. Die zwei Gesellschaften, die Köder verkaufen zum Überwachen des PNCBs, sind nicht in der Lage, das PNCB-Pheromon in Mengen von größer als einem Gramm zu liefern. Da es keine kommerzielle Massenquelle (d.h. > 20g) dieses Pheromons gibt, gibt es eine Notwendigkeit, eine Herstellungsweise für das PNCB-Pheromon in größerem Maßstab zu entwickeln, und eine Insektenkontrolltechnologie zu entwickeln, um den PNCB unter Überwachung zu halten. Ein einfaches Verfahren zum Synthetisieren einer großen Anzahl von Pheromonverbindungen und Vorstufen, die hohe Ausbeuten erzeugen, und die in der Lage sind zum Produzieren stabiler und reproduzierbarer stereoisomerer Verhältnisse der Produkte, wenn es erforderlich ist, ist daher wünschenswert.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine Synthese für Pheromone oder deren Komponenten bereitzustellen, die eine Metathesereaktion verwendet.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es daher, das Verfahren zur Herstellung eines Pfirsichzweigbohrkäferpheromons zu verbessern.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine verbesserte Synthese für ein Moskitoeiablagelockstoffpheromon bereitzustellen.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte Synthese eines Pecannußcasebearerpheromons bereitzustellen.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte Synthese von omega-Halogenalkanolen und omega-Halogenalkanylacetaten bereitzustellen.
1A, 1B, 1C und 1D (zusammen 1) zeigen ein neuestes Verfahren zum Herstellen von 5-Decenylacetat, das in US 5,916,983 an Pederson und Grubbs offenbart wird. Die Synthese erzeugt 1-Chlorhexen durch Kupplung von Allylmagnesiumchlorid und Bromchlorpropan. Eine 40%ige Ausbeute eines Isomerenverhältnisses von 60:40 von trans:cis 1-Chlor-5-decen wird durch Olefinmetathese von 1-Chlorhexen und 1-Hexen erhalten. Der Metathesekatalysator, der in diesem Verfahren verwendet wird, ist Bis(tricyclohexylphosphin)dichlorruthenium(II)benzyliden, [(PCy₃)₂Cl₂]Ru=CHPh, hierin als Katalysator 823 bezeichnet, der in 2A gezeigt ist. Diese Reaktionen werden zwischen 32°C und 62°C durchgeführt; bei Raumtemperatur ist die Reaktion langsam und die Umsätze geringer. Eine 27%ige Ausbeute wird erhalten, wenn die Reaktion bei 32°C betrieben wird. 1-Chlor-5-decen wird zu 5-Decenylacetat durch Erwärmen des ersteren mit Kaliumacetat in Essigsäure umgesetzt. Das resultierende 60:40-Verhältnis von trans:cis-5-Decenylacetat wird zu einem 80:20-Verhältnis von trans:cis-5-Decenylacetat durch das Natriumsalz von Benzolsulfinsäure in Essigsäure isomerisiert.
Die niedrige 25- bis 27%ige Bruttoausbeute an 5-Decenylacetat beruht hauptsächlich in der Bildung eines Methylidenrutheniumkatalysator-Zwischenprodukts, das ein thermodynamisch stabiles Alkyliden ist, das eine hohe Umsetzung der Ausgangsmaterialien zu Produkten verhindert und die Bildung eines hohen transisomeren Produkts verhindert.
Dieses Verfahren erfordert typischerweise 18 bis 25 Tage, um 12 kg an 5-Decenylacetat in einem 80:20 cis:trans-Verhältnis unter Verwendung einer Ausrüstung mit Standardgröße zu erzeugen (mehrere Reaktionen müssen aufgrund niedriger Ausbeuten durchgeführt werden, und viele der Reaktionen müssen mit Lösungsmitteln verdünnt werden, um richtig zu funktionieren). Insbesondere werden typischerweise fünf Tage gefordert, um die Reaktion durchzuführen und das 1-Chlor-5-decen aufzuarbeiten und zu destillieren. Drei Metatheseläufe jeweils an einem Tag, plus zwei Tage, um den Katalysator zu entfernen, und zwei Tage zum Destillieren, werden typischerweise benötigt, um das 1-Chlor-5-decen in einer Zwischensumme von sieben Tagen herzustellen. Die folgende Herstellung von 5-Decenylacetat mit einem trans:cis-Verhältnis von 60:40 erfordert zwei bis drei Durchgänge in jeweils 36 bis 48 Stunden, um eine 98%ige Umsetzung zu erreichen, für eine Zwischensumme von vier bis sechs Tagen. Vierundzwanzig Stunden für jede der zwei Chargen werden benötigt, um die Isomerisierung von 5-Decenylacetat zu einem 80:20-Verhältnis von trans:cis für eine Zwischensumme von zwei Tagen zu erreichen. Die Gesamtzeit von 18 bis 25 Tagen schließt nicht die Zeit für die abschließende Destillation ein.
Obwohl die 20 Prozent an cis-5-Decenylacetat nicht die Wirksamkeit des PTB-Pheromons in Ködern- und Paarungsunterbrechungsanwendungen beeinflußt, macht die geringe Ausbeute und die lange Reaktionszeit das Verfahren teuer. Angesichts der zahlreichen Reaktionsschritte, der großen Menge an benötigten Ausgangsmaterialien und Reagenzien, den langen Reaktionszeiten und/oder der niedrigen Gesamtausbeute ist dieses Herstellungsverfahren für 5-Decenylacetat noch stets nicht zufriedenstellend.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Metathesesynthesen für eine Vielzahl von wertgesteigerten Produkten der Metathese in einer ökonomischen und effizienten Art und Weise. Die meisten der Cross-Metathesereaktionen werden unverdünnt durchgeführt, und die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien werden zurück in die nächste Cross-Metathesereaktion recycliert. Die Erfindung liefert die Fähigkeit, zwei unterschiedliche oder ähnliche terminale Olefine (d.h. alpha-Olefin) zu cross-metathesieren, um ein neues inneres Olefin herzustellen, die Fähigkeit, ein terminales Olefin und ein inneres Olefin zu cross-metathesieren, um ein neues inneres Olefin zu ergeben, die Fähigkeit, ein terminales Olefin und ein cyclisches Olefin zu cross-metathesieren, um ein neues terminales und/oder inneres Olefin zu ergeben, und die Fähigkeit, zwei ähnliche oder unterschiedliche innere Olefine zu cross-metathesieren, um ein neues inneres Olefinprodukt zu ergeben.
Einige der erwähnenswertesten Metatheseprodukte, die durch die Erfindung erleichtert werden, schließen Insektensexuallockstoffpheromone oder deren Komponenten ein, wie E-5-Decenylacetat, die Hauptkomponente des Pfirsichzweigbohrkäfer-Pheromons; (5R,6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid, das Eiablagelockstoffpheromon; E9,Z11-Hexadecadienal, das Pecannußcasebearermottenpheromon; 9-Tetradecenylformat, ein Analogon des Diamondbackmottenpheromons (DBM); 11-Tetradecenylacetat, das Omnivorous-Leafroller-Pheromon (OLR); E-4-Tridecenylacetat, die Hauptkomponente des Tomato-Pinworm-Pheromons (TPW); E,E-8,10-Dodecadienol, das Codling-Motten-Pheromon (CM). Die Synthesen machen bevorzugt weniger Reaktionsschritte erforderlich, verwenden im allgemeinen kommerziell erhältliche Ausgangsmaterialien und weisen verhältnismäßig kurze Verfahrenszeiten auf. Diese Synthesen erzeugen gute Ausbeuten ohne die Notwendigkeit für eine teure oder aufwendige Ausrüstung. Die Erfindung liefert ebenfalls eine kostengünstige Route zum Herstellen von omega-Halogenalkenolen durch Cross-Metathesieren von alpha-omega-Diacetoxyalkenen und alpha-omega-Dihalogeniden, um omega-Halogenalkenole zu ergeben, die leicht in omega-Halogenalkanole unter herkömmlichen Hydrierungsverfahren umgewandelt werden.
Die Metathesekatalysatoren, die für diese Reaktionen bevorzugt sind, werden ausgewählt aus Metathesekatalysatoren der Klasse I–IV, die in 2, 3, 4 oder 5 dargestellt werden. Bevorzugtere Metathesekatalysatoren sind diejenigen, die in Tabellen I–IV dargestellt werden. Die bevorzugtesten Ausführungsformen verwenden Katalysatoren 848, 785, 807, 826, 823 und 801.
Die Erfindung liefert insbesondere eine verbesserte Synthese von E-5-Decenylacetat, die viele der Probleme eliminiert, die mit dem vorherigen Verfahren verbunden sind. In einer bevorzugten Ausführungsform schließen die Verbesserungen ein: 1) eine Methode, um einen höheren Umsatz der Ausgangsmaterialien zu Produkten (von 40 Prozent auf mehr als 75 Prozent) zu ergeben; 2) eine Erhöhung in der Metathese des trans:cis-Verhältnisses von 60:40 auf zwischen 80:20 und 84:16; 3) lediglich zwei Reaktionsschritte; und 4) eine Produktionszeit von weniger als einer Woche.
In einer Ausführungsform werden bestimmte dieser Verbesserungen durch Selbst-Metathesieren von 1-Hexen zu 5-Decen, gefolgt von einer Cross-Metathese von 5-Decen und 5-Hexenylacetat erreicht. Beide Reaktionen werden in der Gegenwart des gleichen Metathesekatalysators durchgeführt. Die Selbst-Metathese von 1-Hexen wird unter Vakuum durchgeführt, so daß es dem Ethylennebenprodukt ermöglicht wird, aus der Lösung herauszuperlen. Die Eliminierung von 1-Hexen verhindert die Bildung des Methylidenkatalysator-Zwischenprodukts und führt zu einer erhöhten Ausbeute, größer als 98 Prozent an reinem 5-Decenylacetat mit einem trans:cis-Verhältnis von 80:20 bis 84:16, verglichen mit dem früheren 60:40.
Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls ein verhältnismäßig kostengünstiges synthetisches Verfahren zum Herstellen von Moskitoeiablagelockstoffpheromon für die pathogenübertragenden Moskitos des Genus Culex, (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid. Bevorzugte Synthesen von Moskitoovipositionslockstoffpheromon schließen die Cross-Metathese von kommerziell erhältlichen Materialien, wie Meadowfoamöl, Hexensäurederivaten, Hexenalderivaten oder Hexenolderivaten mit 1-Dodecen oder 11-Docosen ein, gefolgt von der Oxidation der Doppelbindung und einer Lactonisierung. In mehreren Ausführungsformen ist Meadowfoamöl ein bevorzugtes Ausgangsmaterial, da 95% des Öls eine Z-5-Carboxylateinheit enthalten, es ist kommerziell erhältlich, und es wird leicht zu (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid durch Metathesereaktionen der vorliegenden Erfindung umgewandelt.
Zusätzliche Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen ersichtlich werden, die unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen fortfahren.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1A ist ein Reaktionsdiagramm, das einen Teil einer Synthese (Olefinmetathese) von 5-Decenylacetat zeigt, bei dem Allylmagnesiumchlorid mit Bromchlorpropan umgesetzt wird, um 1-Chor-5-hexen zu ergeben, wie in der US 5,916,983 offenbart.
1B ist ein Reaktionsdiagramm, das den zweiten Schritt der Synthese von 5-Decenylacetat zeigt, bei dem 1-Chlor-hexen mit 1-Hexen in der Gegenwart von Katalysator 823 umgesetzt wird, um 1-Chlor-5-decen zu ergeben.
1C ist ein Reaktionsdiagramm, das den dritten Schritt der Synthese von 5-Decenylacetat zeigt, bei dem 1-Chlor-5-decen mit Kaliumacetat erwärmt wird, um 5-Decenylacetat zu ergeben.
1D ist ein Reaktionsdiagramm, das den vierten Schritt der Synthese von 5-Decenylacetat zeigt, in dem ein 60:40 trans:cis-Verhältnis von 5-Decenylacetat in der Gegenwart des Natriumsalzes von Benzolsulfinsäure und Essigsäure isomerisiert wird, um ein 80:20 trans:cis-Verhältnis von 5-Decenylacetat zu ergeben.
2 ist ein Strukturdiagramm eines generischen Metathesekatalysators der Klasse I.
2A–2L sind entsprechende Strukturdiagramme der Katalysatoren 823, 739, 801, 716, 849, 765, 791, 707, 815, 731, 834 und 751.
2M stellt eine Tabelle I dar, die die Molekulargewichte, CAS# und die chemischen Namen für die Metathesekatalysatoren der Klasse I einschließt, die in 2A–2L dargestellt werden.
3 ist ein Strukturdiagramm eines generischen Metathesekatalysators der Klasse II.
3A–3F sind entsprechende Strukturdiagramme der Katalysatoren 877, 835, 855, 813, 903 und 881.
3G stellt eine Tabelle II dar, die die Molekulargewichte, CAS# und die chemischen Namen für die Metathesekatalysatoren der Klasse II einschließt, die in 3A–F dargestellt werden.
4 ist ein Strukturdiagramm eines generischen Metathesekatalysators der Klasse III.
4A–4L sind entsprechende Strukturdiagramme der Katalysatoren 846, 805, 824, 783, 873, 831, 814, 773,839,797, 859 und 817.
4M stellt eine Tabelle III dar, die die Molekulargewichte, CAS# und die chemischen Namen für die Metathesekatalysatoren der Klasse III einschließt, die in 4A–4L dargestellt werden.
5 ist ein Strukturdiagramm eines generischen Metathesekatalysators der Klasse IV.
5A–5L sind entsprechende Strukturdiagramme der Katalysatoren 848, 807, 826, 785, 875, 833, 816, 775, 841, 799, 861 und 819.
5M stellt eine Tabelle IV dar, die die Molekulargewichte, CAS# und chemischen Namen für die Metathesekatalysatoren der Klasse IV einschließt, die in 5A–4L dargestellt werden.
6 zeigt mehrere generische Cross-Metathesereaktionen, die die bevorzugten Ausgangsmaterialien und die bevorzugten Metathesekatalysatoren einsetzen können.
7 eine Tabelle, die eine Vielzahl von bevorzugten Ausgangsmaterialien und Metatheseprodukten gemäß der Reaktionen, die in 6 gezeigt sind, zeigt.
8 ist eine zusätzliche Tabelle, die eine Vielzahl von bevorzugten Ausgangsmaterialien und Metatheseprodukten gemäß den Reaktionen, die in 6 gezeigt sind, zeigt.
9A zeigt einen ersten Schritt einer verbesserten Synthese von 5-Decenylacetat, bei dem 1-Hexen zu 5-Decen selbst-metathesiert wird und Ethylen aus der Reaktion durch Entlüften zur Atmosphäre entfernt wird.
9B zeigt einen zweiten Schritt einer verbesserten Synthese von 5-Decenylacetat, bei dem 5-Decen mit 5-Hexenylacetat und unter Vakuum umgesetzt wird, um 1-Hexen und ein 80:20 bis 84:16 trans:cis-Verhältnis von 5-Decenylacetat zu ergeben.
10A zeigt eine generische Strukturformel für Trishydroxymethylphosphin, das zum Entfernen der bevorzugten Metathesekatalysatoren verwendet wird.
10B zeigt eine generische Strukturformel für bevorzugte wasserlösliche Phosphine oder Phosphite, die zum Entfernen der bevorzugten Metathesekatalysatoren verwendet werden.
10C zeigt eine generische Strukturformel des bevorzugten wasserlöslichen Phosphinringsystems, das zum Entfernen der bevorzugten Metathesekatalysatoren verwendet wird.
11 zeigt eine einstufige Synthese von 5-Decenylacetat, bei der 1-Hexen mit 5-Hexenylacetat cross-metathesiert wird, um ein 80:20 bis 84:16 trans:cis-Verhältnis von 5-Decenylacetat zu ergeben.
12 zeigt eine alternative Synthese von 5-Decenylacetat, bei der 1-Hexen mit 5-Hexensäure cross-metathesiert wird, um 5-Decensäure zu erzeugen, die umkristallisiert werden kann, mit einem Alkohol reduziert und acetyliert werden kann, um mehr als 90% E-5-Decenylacetat zu ergeben.
13 zeigt eine alternative Synthese von 5-Decenylacetat, bei der 1-Hexen mit 5-Hexenoatester cross-metathesiert wird, um 5-Decensäure zu erzeugen, die umkristallisiert, mit einem Alkohol reduziert und acetyliert werden kann, um mehr als 90% E-5-Decenylacetat zu ergeben.
14 zeigt eine alternative Synthese von 5-Decenylacetat, bei der 1,10-Diacetoxy-5-decen und 5-Decen cross-metathesiert werden.
15 zeigt eine alternative Synthese von 5-Decenylacetat, bei der 4-Pentenylchlorid selbstmetathesiert wird, um 1,8-Dichlor-4-octen zu erzeugen, das mit 5-Decen metathesiert wird, um 4-Nonenylchlorid zu erzeugen und dann zu 5-Decenylacetat umgesetzt wird.
16 zeigt eine alternative Synthese von 5-Decenylacetat, bei der Vinylboratpinacolester mit 5-Hexenol-THP-Ether cross-metathesiert wird, um einen Pinacolester von 1-Borhexen-6-ol-THP-Ether zu ergeben.
17 zeigt eine alternative Synthese von 5-Decenylacetat, bei der Vinylboratpinacolester mit 5-Hexenylacetat cross-metathesiert wird, um einen Pinacolester von 1-Borhexen-6-yl-acetat zu ergeben, der aus Natriumhydroxid und Wasser kristallisiert werden kann, um 1-Borsäure von Hexen-6-ol zu ergeben, gefolgt von einer Umsetzung zu >97% E-5-Decenylacetat.
18 zeigt eine Synthese von 9-Tetradecenylformat, bei der 5-Decen mit 9-Decenol cross-metathesiert wird, um 9-Tetradecenol zu erzeugen, während 1-Hexen aus der Reaktion unter Vakuum entfernt wird, und bei der das Metatheseprodukt, 9-Tetradecenol, mit Formylacetat umgesetzt wird.
19 zeigt eine Synthese von 11-Tetradecenylacetat, bei der 3-Hexen mit 11-Dodecenylacetat cross-metathesiert wird, so daß 1-Buten aus der Lösung entfernt wird, wenn es erzeugt wird.
20 zeigt eine alternative Synthese von 11-Tetradecenylacetat aus 11-Eicosenylacetat.
21 zeigt eine Synthese von E-4-Tridecenylacetat, bei der 1-Decen mit 4-Pentenylacetat cross-metathesiert wird, so daß Ethylen aus der Lösung entfernt wird, wenn es erzeugt wird.
22 zeigt eine alternative Synthese von E-4-Tridecenylacetat, bei der 1-Decen selbst-metathesiert wird, um 9-Octadecen zu bilden, 4-Pentenylacetat selbst-metathesiert wird, um 1,8-Diacetoxy-4-octen zu ergeben, und 9-Octadecen cross-metathesiert wird mit 1,8-Diacetoxy-4-octen.
23 zeigt eine Synthese von E,E-8,10-Dodecadienol, bei der ein Pentenylderivat mit 8-Nonenol cross-metathesiert wird und dann mit einer Säure oder Base behandelt wird.
24A zeigt eine Synthese von 8-Chloroctan-1-yl-acetat, bei der 1,10-Diacetoxy-5-decen mit 1,6-Dichlor-3-hexen cross-metathesiert wird, um 8-Chlor-5-octen-1-yl-acetat zu ergeben, das reduziert wird, um 8-Chloroctanylacetat zu ergeben.
24B zeigt eine alternative Synthese von E,E-8,10-Dodecadienol, bei der 8-Chloroctan-1-yl-acetat unter Rückfluß mit Triethylphosphit in Toluol gekocht wird, um 8-Diethylphosphonatoctanylacetat zu ergeben, gefolgt von einer Umsetzung in 8,10-Dodecadienol.
25 zeigt die Synthese von 8-Bromoctanol aus der Cross-Metathese von 1,6-Dibrom-3-hexen und 1,10-Diacetoxy-5-decen.
26 zeigt ein chemisches Diagramm von Meadowfoamöl.
27 zeigt eine Synthese eines Moskitoovipositionspheromons, die die Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 1-Dodecen einschließt.
28 zeigt eine Selbst-Metathese von 1-Dodecen, um 11-Docosen herzustellen.
29 zeigt eine Synthese eines Moskitoovipositionspheromons, die die Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 11-Docosen einschließt.
30 zeigt eine Synthese eines Moskitoovipositionspheromons, die die Cross-Metathese von Methyl-5-hexenoat und 11-Docosen einschließt.
31 zeigt eine Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von Mehtyl-5-hexenoat und 1-Dodecen einschließt.
32 zeigt eine alternative Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 1-Dodecen einschließt.
33 zeigt eine alternative Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 11-Docosen einschließt.
34 zeigt eine alternative Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von Methyl-5-hexenoat und 11-Docosen einschließt.
35 zeigt eine alternative Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von Methyl-5-hexenoat und 1-Dodecen einschließt.
36 zeigt eine Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von 5-Hexenylacetat und 1-Dodecen einschließt.
37 zeigt eine Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von 5-Hexenylacetat und 11-Docosen einschließt.
38 zeigt eine Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von 5-Hexenaldiethylacetal und 11-Docosen einschließt.
39 zeigt eine Synthese von Moskitoovipositionspheromon, die die Cross-Metathese von 5-Hexenaldiethylacetal und 1-Dodecen einschließt.
40 zeigt eine bevorzugte Synthese von E-9,Z-11-Hexadecadienal, die die Cross-Metathese von Vinylboratpinacolester mit 9-Decenaldiethylacetal einschließt.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung liefert Metathesesynthesen für eine Vielzahl von wertgesteigerten Metatheseprodukten, wie olefinischen Alkoholen, Acetaten, Aldehyden, Carbonsäuren oder Derivaten derselben auf eine ökonomische und effiziente Art und Weise. Die meisten der Cross-Metathesereaktionen werden unverdünnt durchgeführt, und die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien werden zurück in die nächste Cross-Metathese-Reaktion recycliert. Die Erfindung liefert die Fähigkeit, zwei unterschiedliche oder ähnliche terminale Olefine (d.h. alpha-Olefin) zu cross-metathesieren, um ein neues inneres Olefin herzustellen, die Fähigkeit, ein terminales Olefin und ein inneres Olefin zu cross-metathesieren, um ein neues inneres Olefin zu ergeben, die Fähigkeit, ein terminales Olefin und ein cyclisches Olefin zu cross-metathesieren, um ein neues terminales und/oder inneres Olefin zu ergeben, und die Fähigkeit, zwei ähnliche oder verschiedene innere Olefine zu cross-metathesieren, um ein neues inneres Olefinprodukt zu ergeben.
In bevorzugten allgemeinen Ausführungsformen kann ein Reaktant der Form R-(CH=CH)_k(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m-H selbst-metathesiert, mit einem unterschiedlichen Reaktanten der gleichen Form cross-metathesiert oder mit einem Reaktanten der Form QCH(CH₂)_rM cross-metathesiert werden. Bei der Selbst-Metathese bildet dieser Reaktant ein Produkt der Form (CH=CH)_k[(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m-H]₂ und Nebenprodukte der Form CH₂=CH₂ und RCH=CHR. Wenn diese Nebenprodukte flüchtig sind, können sie leicht unter Vakuumdruck oder unter hoher Temperatur entfernt werden. In einer allgemeinen Ausführungsform wird X ausgewählt aus Wasserstoff (H), einem Alkohol (OH), einem Acetat (AcO), einem Carboxylatester (CO₂R_a), wobei R_a ein Alkyl, Aryl oder Metall ist, einer Carbonsäure (CO₂H), einem Aldehyd, einem Halogenid (Cl, Br, I), einem Tosylat (TsO) oder einem Mesylat (MesO) oder Derivaten derselben. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird X ausgewählt aus Wasserstoff, einem Alkohol, einem Acetat, Trifluoracetat, Methylcarboxylat, Ethylcarboxylat, Natriumcarboxylat, Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat.
In einer allgemeinen Ausführungsform werden g, k, m und n jeweils ausgewählt von Null und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 20. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird g ausgewählt aus Null und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 5. In einer bevorzugtesten Ausführungsform ist g 0, 1 oder 2. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird k ausgewählt aus einer ganzen Zahl von 1 bis 5. In einer bevorzugtesten Ausfühungsform ist k gleich 1. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird m ausgewählt aus Null und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 15. In einer bevorzugtesten Ausführungsform ist m gleich 0, 1 oder 2. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird n ausgewählt aus Null und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 10. In einer bevorzugtesten Ausführungsform ist n gleich 0, 1, 3, 4, 5, 7 oder 10. In einer allgemeinen Ausführungsform wird R ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Derivaten derselben. In einer bevorzugteren Ausführungsform wird R ausgewählt aus Wasserstoff, einem C₁-C₂₀-Alkyl, Boratdiisopropylester, Boratpinacolester, Boratcatecholester, Boratneopentylglycolester, Dialkylphosphonatester, Trialkylsilanester oder Trialkylsiloxanester. In einer bevorzugtesten Ausführungsform beschreibt R-(CH=CH)_k(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_mH 5-Hexenylacetat, 5-Hexenylalkohol, 5-Decen, 1-Hexen, 1-Buten, 1-Dodecen, 11-Docosen, 1,10-Diacetoxy-5-decen, 3-Hexen, 11-Eicosenylacetat, 11-Eicosenol, 11-Eicosensäure, 5-Eicosenylacetat, 5-Eicosenol, 5-Eicosensäure, 10-Undecensäure, 10-Undecenol, 10-Undecenoatester, Vinylboratpinacolester, Vinyldiethylphosphonat, Allyldiethylphosphonat, Vinyltriethoxysilan oder Allyltriethoxysilan.
Die Cross-Metathese von R-(CH=CH)_k(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m-H mit einem Reaktanten der Form QCH(CH₂)_rM bildet ein Produkt H(CH₂)_m(CHX)_g(CH₂)_n(CH=CH)_p(CH₂)_rM oder Derivate desselben und ein Nebenprodukt in der Form von CH₂Z. In bevorzugten Ausführungsformen wird Q ausgewählt aus CH₂ oder CH(CH₂)_rM, wobei r ausgewählt wird aus Null und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 20; M wird ausgewählt aus einem Alkohol, Acetat, Carboxylatester, Carbonsäure, Aldehyd, Halogenid, Wasserstoff oder Derivat derselben; Z wird ausgewählt aus CH₂ oder CH(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m; und p wird ausgewählt aus Null und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich der Summe von m und n und wird unter Bedingungen ausreichend hoher Temperatur und/oder ausreichend niedrigem Druck (Vakuum) betrieben, so daß das Nebenprodukt aus der Reaktionsmischung abdampft.
Bevorzugte Metathesekatalysatoren werden unten beschrieben, und jeder Syntheseweg, der eine Selbst-Metathesereaktion und eine Cross-Metathesereaktion einsetzt, verwendet bevorzugt den gleichen Katalysator für beide Reaktionen.
Metathesekatalysatoren der Struktur [PL₃L'AA']Ru=CR_bR_c werden im allgemeinen bevorzugt, wobei:
L und L' neutrale Elektronendonorliganden sind, und L ausgewählt wird aus -CR_d(R_i)₂ und Cycloalkyl oder Alkyl-substituiertem Cycloalkyl, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in dem Ring von 4 bis 12 ist, und wobei R_d und R_i jeweils ausgewählt werden aus Wasserstoff und Alkyl, mit spezifischen Beispielen, die Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Isopropyl, Phenyl oder Derivate derselben einschließen;
L' bevorzugt ausgewählt wird aus einer Form von (L)₃ von den Strukturen, die in 2X oder 2Y gezeigt sind, wobei R_s und R_w unabhängig ausgewählt werden aus Alkyl, Aryl oder substituiertem Aryl, bevorzugt substituierten Phenylen und am bevorzugtesten Mesityl (d. h. 2,4,6-Trimethylphenyl), wobei R_t und R_v bevorzugt ausgewählt werden aus Alkyl oder Aryl, oder von einem Cycloalkyl und am bevorzugtesten sind beide Wasserstoff, t-Butyl oder Phenyl (diese Imidazolidinliganden werden bevorzugt als 4,5-Dihydro-imidazol-2-yliden-Liganden bezeichnet);
A und A' anionische Liganden sind, die unabhängig ausgewählt werden aus Halogen, Wasserstoff, C₁-C₂₀-Alkyl, Aryl, C₁-C₂₀-Alkoxid, Aryloxid, C₂-C₂₀-Alkoxycarbonyl, Arylcarboxylat, C₁-C₂₀-Carboxylat, Arylsulfonyl, C₁-C₂₀-Alkylsulfonyl, C₁-C₂₀-Alkylsulfinyl, wobei jeder Ligand optional mit C₁-C₅-Alkyl, Halogen, C₁-C₅-Alkoxy oder mit einer Phenylgruppe, die optional mit Halogen, C₁-C₅-Alkyl oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, substituiert ist; und
R_b und R_c unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, C₁-C₂₀-Alkyl, Aryl, C₁-C₂₀-Carboxylat, C₁-C₂₀-Alkoxy, Aryloxy, C₁-C₂₀-Alkoxycarbonyl, C₁-C₂₀-Alkylthio, C₁-C₂₀-Alkylsulfonyl und C₁-C₂₀-Alkylsulfinyl, wobei jedes R_b und R_c optional mit C₁-C₅-Alkyl, Halogen, C₁-C₅-Alkoxy oder mit einer Phenylgruppe, die optional mit Halogen, C₁-C₅-Alkyl oder C₁-C₅-Alkoxy substituiert ist, substituiert ist.
Eine Teilmenge dieser Katalysatoren, des Typs [PL₃)₂AA']Ru=CR_bR_c, wird im allgemeinen von Grubbs et al. in der internationalen Anmeldung PCT/US95/09655 beschrieben. Diese Katalysatoren werden im allgemeinen als Grubbs'-Katalysatoren bezeichnet.
Einige Katalysatoren dieser Teilmenge, wie Metathesekatalysatoren der Klasse I, sind bevorzugt. Ein generischer Metathesekatalysator der Klasse I ist in 2 gezeigt. Unter Bezugnahme auf 2 sind R_b und R_c das gleiche wie in dem obigen Abschnitt dargelegt. Bevorzugte Metathesekatalysatoren der Klasse I schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Katalysatoren 823, 739, 801, 716, 849, 765, 791, 707, 815, 731, 834 und 751. Diese Katalysatoren werden jeweils in 2A–2L gezeigt (zusammen 2). Spezifische Katalysatoren werden aus Zweckmäßigkeitsgründen hierin durch ihre Molekulargewichte bezeichnet, einigen von diesen sind die gerundeten Zahlen und sind unter jeder Struktur in den Figuren gezeigt. Sie sind ebenfalls durch die FIG.# in bezug auf ihr entsprechendes Molekulargewicht, die CAS# und die chemischen Namen in 2M aus Zweckmäßigkeitsgründen tabuliert. Viele dieser Katalysatoren sind kommerziell erhältlich, sie sind jedoch nicht im allgemeinen thermisch stabil, und sie können im allgemeinen nicht verwendet werden, um trisubstituierte Olefine zu synthetisieren.
Unter Bezugnahme auf 2A sind der Katalysator 823 und seine Variationen besonders bevorzugt. Der Katalysator 823 weist eine chemische Formel [(PCy₃)₂Cl₂]Ru=CHPh auf, wobei Cy eine Cyclohexylgruppe und Ph eine Phenylgruppe darstellt. Eine Synthese des Katalysators 823 wird in der US 5,916,983 beschrieben. Der Katalysator 823 ist kommerziell mit einer Reinheit von mehr als 95% von Boulder Scientific aus Boulder, Colorado, erhältlich.
Bis(tricyclohexylphosphin)dichlorruthenium(II)-3-methyl-1,2-butadien, Katalysator 801, und Bis(tricyclopentylphosphin)dichlorruthenium(II)-3-methyl-1,2-butadien, Katalysator 716, sind jeweils in 2C und 2D gezeigt. Die Katalysatoren 801 und 716 sind kommerziell von Strem aus Newburyport, MA, erhältlich und sind ebenfalls bevorzugte Metathesekatalysatoren.
Ein generischer Metathesekatalysator der Klasse II ist in 3 gezeigt. Bevorzugte Metathesekatalysatoren der Klasse II schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Katalysatoren 877, 835, 855, 813, 903 und 881. Diese Katalysatoren sind jeweils in 3A–3F gezeigt (zusammen 3). Sie sind ebenfalls durch die FIG. # mit ihren entsprechenden Molekulargewichten, CAS# und chemischen Namen aus Zweckmäßigkeitsgründen in 3G gezeigt. Diese Katalysatoren tendieren dazu, thermisch stabiler und aktiver als die Katalysatoren der Klasse I zu sein, jedoch sind Katalysatoren der Klasse II nicht kommerziell erhältlich oder leicht zu synthetisieren. Zusätzlich können die Katalysatoren der Klasse Π im allgemeinen nicht trisubstituierte Olefine synthetisieren.
Ein generischer Metathesekatalysator der Klasse III ist in 4 gezeigt, wobei Ar eine Arylgruppe darstellt und wobei R_c wie zuvor definiert ist. Bevorzugte Metathesekatalysatoren der Klasse III schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Katalysatoren 846, 805, 824, 783, 873, 831, 814, 773, 839, 797, 859 und 817. Diese Katalysatoren sind jeweils in 4A–4L gezeigt (zusammen 4). Sie sind ebenfalls durch die FIG. # mit ihren entsprechenden Molekulargewichten, CAS# und chemischen Namen in 4M aus Zweckmäßigkeitsgründen gezeigt. Die Katalysatoren der Klasse III sind im allgemeinen thermisch stabiler und aktiver als die Katalysatoren der Klassen I und II. Die Katalysatoren der Klasse III sind nicht kommerziell erhältlich und sind nicht leicht zu synthetisieren. Jedoch können im Gegensatz zu Katalysatoren der Klasse I und II die Katalysatoren der Klasse III verwendet werden, um ausgewählte trisubstituierte Olefine zu synthetisieren, können jedoch nicht im allgemeinen tetrasubstituierte Olefine synthetisieren.
Ein generischer Metathesekatalysator der Klasse IV ist in 5 gezeigt, wobei Ar eine Arylgruppe darstellt und wobei R_c wie zuvor definiert ist. Bevorzugte Metathesekatalysatoren der Klasse IV schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Katalysatoren 848, 807, 826, 785, 875, 833, 816, 775, 841, 799, 861 und 819. Diese Katalysatoren werden in 5A–5L gezeigt (zusammen 5). Sie sind ebenfalls durch die FIG. # mit ihren entsprechenden Molekulargewichten, CAS-# und chemischen Namen in 5M aus Zweckmäßigkeitsgründen gezeigt. Die Katalysatoren der Klasse IV sind im allgemeinen thermisch stabiler und aktiver als die Katalysatoren der Klassen I–III. Reaktionen, die die Katalysatoren der Klasse IV einsetzen, erfordern im allgemeinen etwa 8 bis 10 mal weniger Katalysator, insbesondere 848, verglichen mit den Mengen der Katalysatoren der Klasse I, insbesondere 823 oder 801, die für die gleiche Reaktion benötigt werden, um etwa die gleiche Ausbeute zu erhalten. Ferner vervollständigen die Katalysatoren der Klasse IV, insbesondere 848, eine Reaktion in weniger als einer Stunde, während die Katalysatoren der Klasse I die gleiche Reaktion in etwa 19 bis 24 Stunden vervollständigen. Einige der Katalysatoren der Klasse IV, die oben spezifiziert worden sind, sind oder werden kommerziell von Strem erhältlich sein oder können, wie von Scholl et al. (1999) beschrieben, synthetisiert werden. Die Katalysatoren der Klasse IV sind insbesondere bevorzugt, da sie verwendet werden können, um tetrasubstituierte Olefine ebenso wie trisubstituierte Olefine zu synthetisieren.
Einige dieser Katalysatoren der Formel, wo L' ausgewählt wird aus -CR_d(R_i)₂, Cycloalkyl oder Alkyl-substituiertem Cycloalkyl, wobei die Anzahl an Kohlenstoffatomen in dem Ring von 4 bis 12 ist, oder cyclischem (NR_w)[(CH_h)R_t][(CH_h)(R_v)](NR_t)C: wobei h von 0 bis 9 ist und R_w, R_s, R_t und R_v ausgewählt werden aus Wasserstoff, Aryl und Alkyl, und wobei R_d und R_i oben beschrieben worden sind. Die bevorzugteste Ausführungsform von L' sind die Strukturen, die in 2X und 2Y gezeigt sind, wobei R_w und R_s ausgewählt werden aus 2,4,6-Trimethylphenyl, Isopropyl oder t-Butyl.
Diese Familie von 1,3-Dimesityl-4,5-dihydro-imidazol-2-yliden-substituierten Komplexen auf Rutheniumbasis ist bevorzugt, wie Katalysator 848, der in 5A gezeigt ist. Die Synthese von Katalysator 848 wird in Organic Letters, "Synthesis and Activity of a New Generation of Ruthenium-Based Olefin Metathesis Catalysts Coordinated with 1,3-Dimesityl-4,5-dihydro-imidazol-2-yliden-Ligands", Scholl et al. (1999) beschrieben. Die Katalysatoren 848, 826 und 785 können wie von Scholl et al. (1999) beschrieben synthetisiert werden.
Die Katalysatoren 816 und 794 werden durch Zufügen von zwei Äquivalenten Ethylvinylether zu Katalysator 848, Rühren bei Raumtemperatur für etwa 3 Stunden und Isolieren durch Ausfällung synthetisiert. Die Katalysatoren 816 und 794 weisen sehr interessante Eigenschaften auf, da sie die Metathesereaktionen in gut definierten Temperaturprofilen initiieren. Reaktionsmischungen, die Katalysatoren der Klasse I und Klasse II enthalten, müssen bei äußerst niedrigen Temperaturen gehalten werden, wie im Bereich von –40 bis –70°C, um sie davon abzuhalten, die Reaktion zu initiieren. Die meisten Katalysatoren der Klasse III und einige der Klasse IV müssen bei verhältnismäßig niedriger Temperatur gehalten werden, um eine Reaktion zu verhindern. Jedoch weisen Reaktionsmischungen, die Katalysatoren 816 und 794 enthalten, eine höhere Initiierungstemperatur auf, etwa 35°C, welche ermöglicht, daß alle Reaktanten gründlich vermischt werden können, bevor die Reaktion initiiert wird, und ermöglicht es, daß die Reaktion besser gesteuert werden kann.
Andere Metathesekatalysatoren, wie "gut definierte Katalysatoren" können alternativ eingesetzt werden. Solche Katalysatoren schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf dem Molybdänmetathesekatalysator von Schrock, 2,6-Diisopropylphenylimidoneophylidenmolybdän(VI)bis(hexafluoro-t-butoxid), beschrieben von Grubbs et al., in Tetrahedron (1998), 54, 4413–4450 und den Wolfram-Metathesekatalysator von Basset, der in Couturier, J.L. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1992) 31, 628 beschrieben worden ist. Der Schrock-Katalysator ist von Strem (Newburyport, MA), verfügbar, ist jedoch zu teuer für die Herstellung des PTB-Pheromons in großem Maßstab. Der Basset-Katalysator ist gegenwärtig nicht kommerziell erhältlich, ist gegenüber Luft, Wasser und einer Vielzahl von funktionellen Gruppen empfindlich und ist teuer in der Synthese.
Andere Metathesekatalysatoren, wie "nicht gut definierte Katalysatoren" können ebenfalls eingesetzt werden, jedoch hängt deren Aktivität von Co-Katalysatoren ab, welches typischerweise Schwermetalle, wie Tetraalkylzinn- oder Tetraalkylbleiverbindungen, sind und ein Abfallentsorgungsproblem aufweisen. Diese nicht gut definierten Katalysatoren erfordern ebenfalls zur Aktivierung die Gegenwart einer starken Lewis-Säure, die eine unerwünschte Doppelbindungsmigration bewirken kann.
6 zeigt mehrere generische cross-Metathesereaktionen, die bevorzugt andere ähnliche Materialien und die bevorzugten Katalysatoren der Klasse I–IV oder andere Metathesekatalysatoren einsetzen können. Unter Bezugnahme auf 6 werden B, T, U, V und D aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxy, Acetat, geschütztem Alkohol, Halogenid, Mesylat, Tosylat, etc. ausgewählt; x, e, y und z werden aus 0 bis 10 ausgewählt; und t1 wird von 2 bis 22 ausgewählt. In Schema A werden zwei ähnliche terminale Olefine selbst-metathesiert, um ein inneres Olefin zu ergeben. Spezifische Beispiele schließen die Selbst-Metathese von 5-Hexenylacetat (T = Acetat und x = 4) zu 1,10-Diacetoxy-5-decen und 4-Pentylchlorid (T = Chlorid und x = 3) zu 1,8-Dichlor-4-octen ein.
In Schema B wird ein inneres Olefin mit sich selbst cross-metathesiert, um zwei neue innere Olefine zu ergeben. Ein spezifisches Beispiel ist die Cross-Metathese von 1-Chlor-3-hexen (U = CH₃, V = Cl, y = 1 und z = 1), um 1,6-Dichlor-3-hexen (V = Cl und y = 1) und 3-Hexen (U = CH₃ und z = 1) zu ergeben.
In Schema C werden zwei ungleiche termische Olefine Cross-metathesiert, um ein neues inneres Olefin zu ergeben. Ein spezifisches Beispiel ist die Cross-Metathese von Hexenylacetat (T = Ac, x = 4) und Vinylboratpinacolester (D = Boratpinacolester und e = 0), um Hexenylboroatpinacolester (T = Ac, x = 4, D = Boratpinacolester und e = 0) zu ergeben.
In Schema D wird ein terminales Olefin und ein inneres Olefin cross-metathesiert, um ein neues inneres Olefin zu ergeben. Ein spezifisches Beispiel ist die Cross-Metathese von 1,10-Diacetoxy-5-decen (T = Ac, x = 4) und Vinylboratpinacolester (D = Boratpinacolester und e = 0), um Hexenylboratpinacolester (T = Ac, x = 4, D = Boratpinacolester und e = 0) zu ergeben.
In Schema E werden zwei unterschiedliche innere Olefine cross-metathesiert, um ein neues inneres Olefin zu ergeben. Ein spezifisches Beispiel ist die Cross-Metathese von 1,6-Dichlor-3-hexen (V = Cl, y = 1) und 1,10-Diacetoxy-5-decen (T = Ac, x = 4), um 8-Chlor-5-octenylacetat (V = Cl, y = 1, T = Ac, x = 4) zu ergeben.
In den Schematas F und G werden die Cross-Metatheseprodukte unter normalen Hydrierungsbedingungen hydriert, um entsprechende gesättigte Alkylprodukte zu ergeben. Spezifische Beispiele schließen 8-Chlor-5-octenylacetat (V = Cl, y = 1, T = Ac, x = 4) zu omega-Chloroctanylacetat (V = Cl, T = Ac, t1 = 8) und 10-Brom-5-decenylacetat (U = Br, y = 4, T = Ac, x = 4) zu omega-Bromdecenylacetat (V = Br, T = Ac, t1 = 10) ein.
Die folgenden Reaktionen, Figuren und Beispiele sind hierin lediglich beispielhaft für die oben beschriebenen metatheseartigen Synthesen gezeigt und sollten nicht als den Umfang der Erfindung begrenzend betrachtet werden.
7 zeigt Tabelle V, die eine Vielzahl von bevorzugten Ausgangsmaterialien und Metatheseprodukten gemäß den in 6 gezeigten Reaktionen darstellt.
8 zeigt Tabelle VI, die zusätzliche bevorzugte Ausgangsmaterialien und Metatheseprodukte gemäß den in 6 gezeigten Reaktionen darstellt. Unter Bezugnahme auf 8 sind Acetat-, TMS- THP- und EVE-Schutzgruppen bevorzugt, und die Halogengruppen sind bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Iod, Mesyl, Tosyl oder dergleichen.
9A und 9B (zusammen 9) zeigen eine verbesserte Synthese von 5-Decenylacetat. Insbesondere zeigt 9 die Selbstmetathesierung von 1-Hexen, um 5-Decen in der Gegenwart von Katalysator 823 zu bilden. Die Reaktion begünstigt die 5-Decenbildung, da Ethylen aus der Reaktion entfernt wird, wenn es gebildet wird. 9B zeigt die Cross-Metathesierung von 5-Decen und 5-Hexenylacetat (5-Hexen-1-yl-acetat) in der Gegenwart von Katalysator 823 und unter Vakuum. Der Verlauf der Reaktion unter Vakuum entfernt 1-Hexen und resultiert in hohen Umsätzen von 5-Hexenylacetat zu 5-Decenylacetat und einem 84:16 trans:cis-Verhältnis an isomeren Produkten. Die folgenden Beispiele demonstrieren die Herstellung des PTB-Pheromons, sollten jedoch nicht als Begrenzungen für den Umfang der Erfindung verstanden werden.
Beispiel 1
Synthese von 5-Decen: Selbst-Metathese von 1-Hexen
Unter Bezugnahme auf 9A werden in einen trockenen 21 Rundkolben 225 g (2,67 mol) 1-Hexen (erhältlich von Amoco mit einer Reinheit größer als 95%) und ein magnetischer Rührfisch zugegeben. Der Kolben wurde für 10 Minuten mit Stickstoff gespült. Der Katalysator 823 (2,2 g, 2,7 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Entwicklung des Ethylengases aus der Reaktion wurde beobachtet. Der verbrauchte Katalysator wurde durch Filtration der Reaktion durch 200 g von J. T. Baker Silicagel mit 60–200 mesh in einer 1,5 inch × 22 inch Chromatographiesäule entfernt. Die Säule wurde mit 300 ml Petrolethern (38°C bis 55°C Siedepunkt) gespült. Das Lösungsmittel und nicht umgesetztes 1-Hexen wurden unter vermindertem Druck entfernt, um 115 g (0,81 mol) 5-Decen zu ergeben. Dieses Produkt wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
Synthese von 5-Decenylacetat: Cross-Metathese von 5-Decen und 5-Hexenylacetat
Unter Bezugnahme auf 9B werden in einen trockenen 1 l Rundkolben 115 g (0,81 mol) 5-Decen, 22,5 g (0,158 mol) 5-Hexenylacetat (erhältlich von TCI America unter dem Namen Essigsäure-5-Hexenylester mit einer Reinheit von größer als 98%) und ein magnetisches Rührstäbchen zugefügt. Der Kolben wurde für 5 Minuten mit Stickstoff gespült, der Katalysator 823 (1,33 g, 1,6 mmol) wurde zugefügt und der Kolben wurde unter einem Vakuum von 8 mmHg für 16 Stunden betrieben. Nach 16 Stunden wurde die Vakuumpumpe entfernt und die Reaktion wurde für zusätzliche 12 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine GC-Analyse zeigte 87 Prozent 5-Decenylacetat, 12 Prozent 1,10-Diacetoxy-5-decen und weniger als ein Prozent 5-Hexenylacetat an.
Eine gereinigte Probe von 5-Decenylacetat wurde durch Filtration etwa der Hälfte der Reaktionsmischung durch 500 g J. T. Baker Silikagel in einer 1,5 inch × 22 inch Chromatographiesäule erhalten. Die Säule wurde mit 1 l Petrolether, gefolgt von einem Spülen mit 1 l von 10%igem Diethylether in Petrolether gespült. Fraktionen von zweihundert Milliliter wurden gesammelt. Die Daten sind unten zusammengefaßt.
GC-Ergebnisse
Fraktionen 4, 5, 6 und 7 wurden kombiniert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 10,6 g (53,5 mmol) von 99,4 prozentiger chemischer Reinheit und einem 81:19 trans:cis-Isomerenverhältnis zu ergeben. Diese Probe von 5-Decenylacetat war im wesentlichen nicht unterscheidbar von einer Probe von 5-Decenylacetat, das von Consep, Inc. aus Bend, Oregon erhalten wurde. E-5-Decenylacetat und Z-5-Decenylacetat sind kommerziell von Sigma (St. Louis, MO) mit Kosten von 54,60 $ pro 500 mg (109,20 $/g) bzw. 55,00 $ pro 500 mg (110,00 $/g) erhältlich.
Beispiel 2
Synthese von 5-Decen: Selbst-Metathese von 1-Hexen
Unter Bezugnahme wiederum auf 9A wurden in einen sauberen 72 l Rundkolben, der mit einem pneumatischen Überkopfrührer (ein hoch effizienter Rückflußkondensator mit –10°C zirkulierendem Kühlmittel) verbunden war, 48 l (348 mol) 1-Hexen (erhalten von Amoco mit einer Reinheit größer als 99 Prozent und verwendet ohne weitere Reinigung) zugefügt. Das Rühren wurden initiiert und die Lösung wurde mit Stickstoff von unterhalb der Oberfläche für 15 Minuten gespült. Der Katalysator 823 (10 g, 0,018 mol) wurde zugefügt und unter einer Stickstoffatmosphäre für 18 bis 24 Stunden gerührt. Das Ethylen wurde durch den Hocheffizienzkondensator in eine Abgasleitung entlüftet.
Nach 24 Stunden zeigte eine GC-Analyse 60 bis 70 Prozent Umsatz von 1-Hexen zu 5-Decen an. Diese Reaktionsmischung wurde durch 2,5 kg Silikagel (Fisher 170–400 mesh, 60 Å) filtriert, um den verbrauchten Katalysator zu entfernen.
Fachleute werden erkennen, daß die Materialien durch die nächsten Reaktionen ohne Reinigung der Zwischenverbindungen geführt werden können. Wenn jedoch eine Reinigung gewünscht ist, können die Zwischenstufen isoliert werden, z. B. kann das 5-Decen destilliert oder anderweitig gereinigt werden.
Synthese von 5-Decenylacetat: Cross-Metathese von 5-Decen und 5-Hexenyla
Unter Bezugnahme wiederum auf 9B wurde ein sauberer 72 l Rundkolben mit 60 l 5-Decen (60% bis 70% Reinheit) befüllt und mit einem pneumatischen Überkopfrührer und einem Vakuumdestillationsaufsatz verbunden. Der Vakuumdestillationsaufsatz schloß eine 3'' X 36'' Destillationskolonne und einen Hocheffizienzwärmeaustauscher und einen 1'' Abnahmekopf ein, der zu einem 22 l Aufnahmekolben führte. Zwei Vakuumfallen wurden hinter dem 22 l Aufnahmekolben und vor der Hochkapazitätsvakuumpumpe eingesetzt.
Der Katalysator 823 (100 g, 0,122 mol) wurde in den Rundkolben zugegeben, das Rühren wurde initiiert, ein Vakuum wurde angelegt und die Heizmäntel wurden auf die Einstellung 2 eingestellt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde unter 45°C gehalten und der Vakuumdruck wurde eingestellt, um das 5-Decen von einem Herausdestillieren aus dem 72 l Kolben abzuhalten. 5-Hexenylacetat (99% Reinheit, 12 1, 76 mol) wurde über 5 Stunden zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurden die Heizmäntel ausgestellt, und die Reaktion wurde unter einem Vakuum von 10 mmHg gerührt. Nach 12 Stunden wurden die Vakuumfallen geleert und wieder mit Trockeneis bepackt, und Vakuum wurde wiederum angelegt.
Fachleute werden erkennen, daß die Metathesereaktionen bevorzugt zwischen etwa 25°C und 60°C durchgeführt werden, abhängig von dem an der Reaktion gezogenen Vakuum, und am bevorzugtesten zwischen etwa 25°C und 35°C mit etwa 10 mmHg.
Eine GC-Anlayse der Metathesereaktion zeigte 0,1% 1-Hexen, 64,9% 5-Decen, 0,08% 5-Hexenylacetat, 30,8% 5-Decenylacetat (82% trans und 18% cis-Isomere) und 4,1% 1,10-Diacetoxy-5-decen.
Ausbeuten in einem Bereich von 54 bis 83 Prozent sind mit dem 12 kg Maßstab erhalten worden. Die Ausbeute kann durch Veränderung des Verhältnisses von 5-Decen zu Hexenylacetat manipuliert werden. Da das 1-Hexen unter dem starken Vakuum entfernt wird, erhöht eine Steigerung des Verhältnisses von 5-Decen die Ausbeute an 5-Decenylacetat; jedoch erniedrigt dieses erhöhte Verhältnis den Durchsatz, d. h. erniedrigt die kg-Mengen an 5-Decenylacetat, die in einem Durchlauf hergestellt werden. Bei dem 12 kg Maßstab wird ein 75:25 Verhältnis von 5-Decen:1-Hexen zu einem 50:50 Verhältnis von 5-Decen: 1-Hexen arbeiten, um mehr als 99 Prozent 5-Hexenylacetat in 5-Decenylacetat und 1,10-Diacetoxy-5-decen umzuwandeln.
Der hohe Umsatz der Ausgangsmaterialien zu Produkten, der aus dem Betrieb der Reaktion unter Vakuum resultiert, war nicht erwartet. Die Anlegung von Vakuum wurde probiert, um Ethylen in Hoffnung auf eine Vergrößerung des Umsatzes bis zu etwa 75 Prozent zu entfernen; jedoch war die Entfernung von 1-Hexen, um mehr als eine 99 prozentige Umsetzung von 5-Hexenylacetat zu erhalten, vollständig unerwartet.
Die bevorzugten Ausführungsformen vermindern die Anzahl an synthetischen Schritten von vier auf zwei und vermindern die Zeitdauer, die erforderlich ist, um das Endprodukt zu synthetisieren von über 20 Tagen auf weniger als 2 Tage mit dem gleichen Umsatz an Materialien und der gleichen Ausrüstungsart. Dies stellt eine Zeitreduktion um einen Faktor von 10 dar. Durch Einsatz der Vorgehensweise nach Beispiel 2 kann ein Fachmann 12 kg 5-Decenylacetat in einem 83:17 trans:cis-Verhältnis in 48 Stunden oder weniger herstellen. Diese Verfahrenszeit schließt die Metathesereaktionen und die Katalysatorentfernung ein, schließt jedoch nicht die Enddestillation ein.
Neben der Tatsache, daß es zweckmäßiger ist, vermindert das vorliegende Verfahren ebenfalls die Kosten zur Herstellung von 5-Decenylacetat. Beispielsweise ist für das vorliegende Verfahren gezeigt worden, 5-Decenylacetat im bevorzugten trans:cis-Verhältnis für Kosten von im allgemeinen weniger als 0,40 $ pro Gramm herzustellen. Der Mangel an Abfalllösungsmitteln und Abfallprodukten vermindert beträchtlich die Kosten der Reaktionen, einschließlich der Kosten sowohl zum Erwerb der Lösungsmittel als auch zum Entsorgen des Abfalls. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß die Ausgangsmaterialien, wie 1-Hexen und 5-Hexenylacetat, kommerziell erhältlich sind.
Vorgehensweise zur Katalysatorentfernung
Der Metathesekatalysator wird durch ein wasserlösliches Phosphin, wie Trishydroxymethylphosphin (THMP), wie es in 10A gezeigt ist, entfernt. THMP ist bevorzugt und kann aus Tetrakishydroxymethylphophoniumchlorid (TKC) hergestellt werden, wie es von J. W. Ellis et al. Inorg. Chem. (1992) 31, 3026 und N. J. Goodwin et al. Chem. Commun. (1996) 1551 beschrieben wird. TKC ist eine 80%ige Lösung in Wasser. Eine bessere Vorgehensweise besteht darin, 100 mmol Tetrakishydroxymethylphosphoniumchlorid (ebenfalls als Pyroset TKC von Cytec bekannt) zu 100 ml Isopropanol zuzugeben, mit Stickstoff für 10 Minuten zu entgasen, 100 mmol Kaliumhydroxidpellets zuzugeben und für 15 Minuten zu rühren oder bis sich das Kaliumhydroxid auflöst. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden oder kann im Kühlschrank gerührt werden, bis es benötigt wird.
Diese Vorgehensweise kann generisch verwendet werden, um Polyhydroxyalkylphosphine oder Polyhydroxyarylphosphine aus den entsprechenden Polyhydroxyalkylhydroxymethylphosphoniumhalogenidsalzen oder Polyhydroxyaryl-hydroxymethylphosphoniumhalogenidsalzen mit einem molaren Äquivalent einer Base, bevorzugt Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, herzustellen. Das im wesentlichen gleiche molare Verhältnis an Base mit den Hydroxymethylphosphoniumderivaten ist wesentlich, um die gewünschten Polyhydroxyalkylphosphine oder Polyhydroxyarylphosphine zu erhalten, da die Base zunächst Hydroxymethyl in der Form von Formaldehyd eliminiert, um das Phosphin zu ergeben. Jeder Überschuß an Base reagiert mit dem Phosphin, um das Polyhydroxyalkylphosphinoxid oder Polyhydroxyarylphophinoxid zu ergeben, die gegenüber dem Metathesekatalysator inert sind und den Metathesekatalysator nicht aus der Reaktionsmischung entfernen.
10B zeigt eine generische Strukturformel für andere bevorzugte acyclische wasserlösliche Phosphine, wo q 0 oder 1 ist und R_aa, R_bb und R_cc ausgewählt werden aus H; CH₃, CH₂OH; CH₂OCH₃; CH₂CH₂OCH₃; (CH₂CH₂O)_xx, wobei xx von 1 bis 20 ist; Amin; Carboxylat; Sulfonat; oder dergleichen; 10C zeigt eine generische Strukturformel von bevorzugten wasserlöslichen Phosphinringsystemen mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen und 3 bis 20 Sauerstoffatomen.
Die Metathesereaktionsmischung aus Beispiel 2 oben (20 l enthaltend etwa 0,041 mol an Metathesekatalysator) wurde zu einem 22 l Kolben zugegeben, der mit einem pneumatischen Überkopfrührer verbunden war und in einem Sandtemperaturbad angeordnet war, das über Raumtemperatur und bevorzugt auf etwa 55°C erwärmt war. Die THMP-Lösung wurde zugegeben und die Reaktion heftig für 12 bis 24 Stunden gerührt. Mit Stickstoff gespültes Wasser (2 l) wurde zugegeben und heftig für 1 Stunde gerührt. Das Rühren wurde beendet und die Phasen getrennt. Die klare orange wässrige Phase wurde entfernt, und weitere 2 l Wasser wurden zugegeben und heftig für 30 Minuten gerührt. Wiederum wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase entfernt. Diese Vorgehensweise wurde wiederholt, bis die wässrige Phase farblos war, was gewöhnlicherweise nach 3 oder 4 Wäschen der Fall ist. Die organische Phase wurde mit 1 l 4 M HCl für 30 Minuten (pH bevorzugt < 1) gewaschen und entfernt. Mit Natriumbicarbonat gesättigtes Wasser (1 l) wurde zugegeben und heftig für 15 Minuten (pH bevorzugt > 7) gerührt. Die wässrige Phase wurde getrennt und entfernt.
Zu der heftig gerührten 5-Decenylacetatlösung wurden 400 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurden 400 g Kaliumcarbonat zugegeben und der Kolben für 10 bis 12 Stunden bei etwa 55°C gerührt.
Nach den 12 Stunden wurde das Rühren beendet und die 5-Decenylacetatmischung zu einer phenolisch ausgekleideten Trommel von 55 Gallonen überführt und mit 1 M KOH in IPA stabilisiert, um eine 0,1%ige Lösung zu machen. Wenn die Trommel voll war, wurde sie zu einer Vakuumdestillationsgesellschaft zur Reinigung verbracht.
Diese Vorgehensweise zur Katalysatorentfernung oder eine Silikagelsäulenchromatographie kann verwendet werden, um den Metathesekatalysator aus den 5-Decen- oder 5-Decenylacetatreaktionsmischungen in Verfahren mit entweder kleinem oder großen Maßstab, wie es gewünscht ist, zu entfernen.
Umsetzung zu 5-Decenol
Ein Teil des 5-Decenylacetats kann entfernt und zum entsprechenden Alkohol gemäß der folgenden Vorgehensweise umgesetzt werden, und der Maßstab kann, wie es erforderlich ist, eingestellt werden. 15,0 g (67 mmol) des 5-Decenylacetats, 35 ml Methanol und 34 ml an 2 M Natriumhydroxid wurden zu einem 250 ml Rundkolben zugegeben. Diese Mischung wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden ist die Hydrolyse vollständig, 10 ml Hexan werden dann zugegeben und die Lösung mit 10 ml 1 M HCl, 10 ml NaHCO₃-gesättigtem Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen.
Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Hexan wird unter vermindertem Druck entfernt, um 9,4 g 5-Decenol zu ergeben. Eine GC-Analyse zeigt das isometrische Verhältnis des 5-Decenols, das bewahrt wird.
Schließlich kann das PTB-Pheromon durch Mischen von 9,4 g (60,2 mmol) des 5-Decenols und 79,5 g (402 mmol) des 5-Decenylacetats hergestellt werden, um eine 83:17 molare Mischung des Acetats und Alkohols herzustellen.
Beispiel 3
Synthese von 5-Decenylacetat unter Verwendung von Katalysator 848
Unter Bezugnahme wiederum auf 9A wurde 5-Decen wie in Beispielen 1 oder 2 oben oder mit der Substitution von Katalysator 848 (5A) für Katalysator 823 hergestellt.
Unter Bezugnahme wiederum auf 9B wurden in einen 100 ml Rundkolben, der ein magnetisches Rührstäbchen und einen Vakuumadapter enthält, 10 g (70,4 mmol) 5-Hexenylacetat und 30 g (214 mmol) 5-Decen zugegeben. Die Reaktion wurde mit Stickstoff für 5 Minuten gespült, dann wurden 20 mg (0,023 mmol) des Katalysators 848 zugegeben und unter einem Vakuum von 10 mmHg für 45 Minuten gerührt.
Der Metathesekatalysator wurde wie zuvor beschrieben entfernt, um eine klare Flüssigkeit zu ergeben. Eine GC-Analyse zeigte eine 78%ige Umsetzung von 5-Hexenylacetat zu 5-Decenylacetat und ein 82:18 E:Z-Isomerenverhältnis an.
Beispiel 4
Synthese von 5-Decenylacetat unter Verwendung von Katalysator 848
11 zeigt eine einstufige Synthese von 5-Decenylacetat in der Gegenwart von Katalysator 848, um ein 80:20 bis 84:16 trans:cis-Verhältnis von 5-Decenylacetat zu ergeben. Unter Bezugnahme auf 6 wurden in einen 100 ml Rundkolben, der ein magnetisches Rührstäbchen und einen Rückflußkondensator enthielt, 10 g (70,4 mol) 5-Hexenylacetat und 17 g (210 mmol) 1-Hexen zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit Stickstoff für 5 Minuten gespült, dann wurden 24 mg (0,028 mmol) von Katalysator 848 (anstelle von Katalysator 823) zugegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für sechs bis acht Stunden gerührt. Flüchtige Gase, einschließlich Ethylen, wurden in den Abzug abgelassen, als die Reaktion fortschritt.
Der Metathesekatalysator wurde entfernt, um eine klare Flüssigkeit zu ergeben. In einem beispielhaften Durchlauf zeigte die GC-Analyse eine 65%ige Umsetzung von 5-Hexenylacetat zu 5-Decenylacetat und ein 78:22 E:Z-Isomerenverhältnis an.
Diese Synthese eliminiert die Selbst-Metathesereaktion von 1-Hexen zu 5-Decen, einschließlich der zusätzlichen Ausgangsmaterialien, der großen Menge an Katalysator und der zusätzlichen Reaktionszeit. Zusätzlich ist diese Reaktion ohne Vakuum möglich, kann in einer kürzeren Zeit als jeder der Schritte in Beispielen 1 oder 2 durchgeführt werden und verwendet proportional 100-mal weniger Katalysator als in jedem dieser Beispiele verwendet wird.
Alternative bevorzugte Ausführungsformen schließen ein: 1) Die Verwendung von alkoholgeschütztem 5-Hexen-1-ol oder Derivaten desselben, wie, jedoch nicht begrenzt darauf, Tetrahydropyranyl-(THP)-Ether, Trimethylsilyl-(TMS)-Ether oder Ethylvinylether- (EVE)-Ether, oder Acetate, oder Benzoat- und Propionatester, oder andere ähnliche Derivate, die für Fachleute leicht zugänglich sind); 2) Treiben der Cross-Metathesereaktion unter Bedingungen, die die Bildung des Methylidenrutheniumkomplexes verhindern (d. h. das Entfernen eines flüchtigen terminalen Olefins, wenn es gebildet wird), da die Verhinderung der Bildung des Methylidenrutheniumkomplexes in einer hohen Umsetzung von Ausgangsmaterialien zum Produkt resultiert; und 3) Erhalten eines hohen trans:cis-Isomerenverhältnisses in der Reaktion durch Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen.
Beispielsweise können 5-Hexensäure oder ein Ester von 5-Hexensäure (z. B. Methyl-5-hexenoat, Ethyl-5-hexenoat, etc.) anstelle von 1-Hexen verwendet werden, jedoch würde die Synthese eine Reduktion einer Carbonsäure oder eines Esters zu einem Alkohol, gefolgt von einer Acetylierung, mit sich bringen. Diese Synthesen sind jeweils in 12 und 13 gezeigt. Unter Bezugnahme auf 12 und 13 wird die 5-Hexensäure oder das 5-Hexenoat mit 5-Decen umgesetzt, um 5-Decensäure bzw. 5-Decenoat zu bilden, in der Gegenwart von Katalysator 823 und unter Vakuum. Die resultierende 5-Dexensäure oder das 5-Decenoat wird reduziert und acetyliert, um 5-Decenylacetat zu bilden. Zusätzlich weist die Synthese von 5-Decensäure Vorteile auf, da das Salz von 5-Dexensäure umkristallisiert werden kann, um das trans-Isomer auf mehr als 90% trans-5-Decensäure zu erhöhen, welches dann reduziert und zu mehr als 90% trans-5-Decenylacetat acetyliert wird.
14 zeigt einen weiteren Weg, um 5-Decenylacetat zu synthetisieren, der mit der Cross-Metathese von 1,10-Diacetoxy-5-decen mit 5-Decen verbunden ist. Wenn keine terminalen Olefine vorhanden sind (d. h. 1-Hexen und 5-Hexenylacetat), wird die Reaktion den gleichen Umsatz und trans:cis-Verhältnis wie die oben in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Reaktionen erreichen. Die Umsetzung von 5-Hexenylacetat zu 1,10-Diacetoxy-5-decen wird bevorzugt unter Vakuum durchgeführt, um Ethylen zu entfernen und hohe Umsätze (z. B. > 98%) zu erhalten.
Obwohl die Cross-Metathese eines 1:1-Verhältnisses von 5-Decen und 1,10-Diacetoxy-5-decen statistisch 25% 5-Decen, 50% 5-Decenylacetat und 25% 1,10-Diacetoxy-5-decen ergibt, ist ein Vorteil dieses Weges, einen maximalen Durchsatz der Ausgangsmaterialien zum Produkt zu erhalten. Das 5-Decen und 1,10-Diacetoxy-5-decen würden in die nächste Cross-Metathesereaktion recycliert werden.
15 zeigt eine alternative Synthese von 5-Decenylacetat, bei der 4-Pentenylchlorid selbstmetathesiert wird, um 1,8-Dichlor-4-octen herzustellen, welches dann mit 5-Decen metathesiert wird, um 8-Nonenylchlorid herzustellen. Das Nonenylchlorid wird dann zu 5-Decenylacetat umgesetzt.
Cross-Metathese von Vinylboratalkyl- oder Arylestern mit inneren oder terminalen Olefinen
Die Cross-Metathese von Vinylboratalkyl- oder Arylestern gibt ein synthetisch wertvolles Zwischenprodukt, welches in trans- oder cis-Halogenvinyl-Zwischenprodukte umgesetzt wird, oder in trans-Olefine oder cis-Olefine durch die Kopplung des Alkylvinylborats mit Palladiumkatalysatoren und Organoalkyl- oder Organoarylreagentien. Dieses Vinylboratcross-Metathesieren öffnet viele neue Möglichkeiten, da es sanft und kosteneffektiv ist.
Herkömmlicherweise schließt die Synthese von Alkylvinylboratestern die Umsetzung eines terminalen Ofelins in das terminale Acetylen durch Bromieren mit flüssigem Brom ein, gefolgt von der Dehydrohalogenierung mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak. Dann wird ein teures Boranreagenz (z. B. 9-BBN, Catecholboran, Pinacolboran, etc.) zugegeben, um das vorherschende trans-Vinylboratzwischenprodukt zu ergeben. Diese Reaktionsschritte sind nicht für viele funktionelle Gruppen oder für andere Olefine innerhalb des Moleküls zugänglich. Dieser Syntheseweg ist ein teures Verfahren und macht viele wünschenswerte Produkte ökonomisch unattraktiv.
Die Erfindung liefert jedoch nicht nur die Cross-Metathese eines inneren Olefins (d. h. 5-Decen) mit Vinylborat unter Bildung von cis- und trans-Hexenylboraten, sondern liefert ebenfalls die Trennung der cis- und trans-Hexenylborate durch einfache Vakuumdestillation oder durch Säulenchromatographie, um die reinen cis- und trans-Isomere zu ergeben. Sobald ein reines Boratisomer erhalten wird, kann es in Iod-Vinyl-Zwischenprodukt unter Bewahung der Konfiguration umgesetzt werden, oder in Brom-Vinyl-Zwischenprodukt mit Inversion der Konfiguration (d. h. trans-Hexenylboratpinacolester kann in trans-1-Iod-1-hexen oder cis-1-Brom-hexen umgesetzt werden, abhängig von den Reaktionsbedingungen. Dann kann das trans-1-Iod-1-hexen oder cis-1-Brom-hexen mit verschiedenen organometallischen Alkyl- oder organometallischen Arylreagentien gekoppelt werden, um isomerisch reine Produkte zu ergeben. Diese Methode ergänzt sich mit und konkurriert direkt mit der Wittig- und Horner-Emmons-Chemie.
Das herkömmliche Verfahren, um cis- und trans-Olefine zu trennen, liegt darin, mit Silbernitrat imprägniertes Silikagel zu verwenden. Diese Methode arbeitet für kleine Forschungsmengen des Materials (d. h. < 100 mg) gut, ist jedoch zu teuer und aufwendig, um im größeren Maßstab (> 10 kg) praktikabel zu sein. Der Vorteil einer einfachen Trennung von cis- und trans-Alkylvinylboraten durch einfache Destillation, Säulenchromatographie oder Umkristallisation macht dieses Verfahren sehr stark und effizient. Ferner vermindert die Cross-Metathese von Vinylboraten mit cis- und trans-5-Decen selektiv das cis-5-Decen, sogar in der Gegenwart eines großen Überschusses des trans-5-Decenisomers.
Tabellen VII und VIII zeigen die Ergebnisse einer Cross-Metathesereaktion unter verschiedenen Reaktionsbedingungen. Diese Ergebnisse zeigen die Fähigkeit und Selektivität dieses Verfahrens.
Tabelle VII. Cross-Metathese von Vinylboratpinacolester mit 5-Decen (1:107:666-Mol-verhältnis von Katalysator 823:Vinylboratpinacolester:5-Decen, Reaktion bei 45°C).

5-Decen begann als eine 82,3% trans- zu 17,7% cis-Isomerenmischung.
HBPE = Hexenylboratpinacolester

Tabelle VIII. Cross-Metathese von Vinylboratpinacolester mit 5-Decen (1:107:214-Mol-verhältnis von Katalysator 823:5-Decen:Vinylboratpinacolester), Reaktion bei 44°C).

In Tabelle VII schritt die Cross-Metathesereaktion schnell bis zur Vollständigkeit voran, und sie erhöhte das trans-Verhältnis von 5-Decen von 82,3% auf 86,7%, sogar obwohl ein 600%iger Überschuß von 5-Decen verwendet wurde. Ebenfalls bewahrt das Isomerenverhältnis des Hexenylboratpinacolesters die hohe trans-Selektivität, beginnend bei 94% nach 1 Minute auf 90% nach 9 Stunden.
Wenn Vinylboratpinacolester im Überschuß verwendet wird, ist in Tabelle VIII die Reaktion langsam und die Ausbeute an Hexenylboratpinacolester (HBPE) ist gering (d. h. 20,0%). Jedoch erreichen die E-5-Decen-Isomerenreinheit und die isomere Reinheit von HBPE etwa den gleichen Wert, wie wenn 5-Decen in einem großen Überschuß verwendet wird (Tabelle VII, Daten für 9 Stunden).
16 zeigt eine Synthese von 5-Decenylacetat, die die Cross-Metathese von Vinylboratpinacolester (Matheson, D.S. J Am. Chem. Soc. (1960) 82, 4228–4233) mit 5-Hexenol-THP-ether (oder 1,10-diTHP-Ether von 5-Decen) mit Katalysator 823 einschließt, um einen Pinacolester von 1-Borhexen-6-ol-THP-ether zu ergeben. Dieses Produkt wurde mit Butyllithium und Zinkchlorid unter Suzuki-Bedingungen gekoppelt, wie es von Miycuira (Org Syn VIII S. 532) beschrieben wird, um E-5-Decenol-THP-ether in einem 91:9 E:Z-Isomerenverhältnis zu ergeben. Dieses Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und dann acetiert, um 5-Decenylacetat in einem 91:9 E:Z-Isomerenverhältnis zu ergeben.
17 zeigt eine Synthese von 5-Decenylacetat, die die Cross-Metathese von Vinylboratpinacolester (Matheson, D.S. J Am. Chem. Soc. (1960) 82, 4228–4233) mit 5-Hexenylacetat (oder 1,10-Diacetoxy-5-Decen) mit Katalysator 823 einschließt, um einen Pinacolester von 1-Borhexen-6-yl-acetat zu ergeben. Dieses Produkt wurde aus Natriumhydroxid und Wasser kristallisiert, um eine 1-Borsäure von Hexen-6-ol zu ergeben. Dieses Produkt wurde mit Butyllithium und Zinkchlorid unter Suzuki-Bedingungen gekoppelt, wie es von Miycuira (Org Syn VIII S. 532) beschreiben wird, um E-5-Decenol in einem Isomerenverhältnis von >98% E zu ergeben. Dieses Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, acetiert, um 5-Decenylacetat in einem Isomerenverhältnis von >98% zu ergeben.
18 zeigt eine Synthese von 9-Tetradecenylformat, welches ein Analogon des Diamondback Nachtfalterpheromons (DBM) ist. Unter Bezugnahme wiederum auf 9A wurde 5-Decen wie in Beispielen 1 oder 2 oben oder mit der Substitution von Katalysator 848 für Katalysator 823 hergestellt. Unter Bezugnahme auf 18 wird 5-Decen mit 9-Decenol unter Vakuum und in der Gegenwart von Katalysator 823 cross-metathesiert, um 9-Tetradecenol (nicht gezeigt) herzustellen, während 1-Hexen aus der Reaktion entfernt wird, wenn es erzeugt wird. Dann wird Formylacetat mit dem 9-Tetradecenol umgesetzt, um das 9-Tetradecenylformat herzustellen.
Beispiel 6
Synthese von 11-Tetradecenylacetat
19 zeigt eine Synthese von 11-Tetradecenylacetat, welches das Pheromon des Omnivorous-Leafroller (OLR) ist. Unter Bezugnahme auf 19 wird in einen 100 ml Rundkolben, der einen magnetischen Rührstab und einen Rückflußkondensator enthält, 10 g (44,2 mmol) 11-Dodecenylacetat und 11,2 g (133 mmol) 3-Hexen zugegeben. Die Reaktion wurde für 5 Minuten mit Stickstoff gespült, dann wurden 12 mg (0,014 mmol) von Katalysator 848 zugegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Flüchtige Gase, einschließlich 1-Buten, wurden in den Abzug abgelassen, als die Reaktion voranschritt.
Der Metathesekatalysator wurde entfernt, wie zuvor beschrieben, um eine klare Flüssigkeit zu ergeben. Eine GC-Analyse zeigte eine 70%ige Umsetzung von 11-Dodecenylacetat zu 11-Tetradecenylacetat und ein E:Z-Isomerenverhältnis von 80:20 an.
Beispiel 7
Synthese von 11-Tetradecenylacetat
Unter Bezugnahme wiederum auf 19 wurde in einen 100 ml Rundkolben in einem Kühlbad von –15°C, der ein magnetisches Rührstäbchen und einen Trockeneiskondensator enthält, 10 g (44,2 mmol) 11-Dodecenylacetat und 15 g (268 mmol) 1-Buten anstelle von 3-Hexen zugegeben. Die Reaktion wurde für 1 Minute mit Stickstoff gespült, dann wurden 24 mg (0,028 mmol) von Katalysator 848 zugegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 15°C für 8 Stunden gerührt, dann gefolgt von einem Aufwärmen auf Raumtemperatur über Nacht. Flüchtige Gase, einschließlich 1-Buten, wurden in einen Abzug abgelassen, als die Reaktion voranschritt.
Der Metathesekatalysator wurde, wie oben beschrieben, entfernt, um eine klare Flüssigkeit zu ergeben, eine GC-Analyse zeigte eine 55%ige Umsetzung von 11-Dodecenylacetat zu 11-Tetradecenylacetat und ein E:Z-Isomerenverhältnis von 66:34 an.
Beispiel 7a
Synthese von 11-Tetradecenylacetat
Unter Bezugnahme auf 20 wurden in einen 100 ml Rundkolben, der ein magnetisches Rührstäbchen und einen Rückflußkondensator enthielt, 10 g (31,2 mmol) 11-Eicosenylacetat und 15 g (179 mmol) 3-Hexen zugegeben. 11-Eicosenylacetat wird auf einem kostengünstigen Gebrauchssamenöl, bekannt als Jojobaöl, isoliert. Die Reaktion wurde für 1 Minute mit Stickstoff gespült, dann wurden 50 mg (0,059 mmol) von Katalysator 848 zugegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 35°C für 8 Stunden gerührt.
Der Metathesekatalysator wurde, wie zuvor beschrieben, entfernt, um eine klare Flüssigkeit zu ergeben, eine GC-Analyse zeigt eine 69%ige Umsetzung von 11-Eicosenylacetat zu 11-Tetradecenylacetat und ein E:Z-Isomerenverhältnis von 83:17 an. 11-Tetradecenylacetet wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan als dem Lösungsmitttel isoliert, um 3,86 g (15,1 mmol) zu ergeben, Ausbeute 48%.
21 zeigt eine Synthese von E-4-Tridecenylacetat, welches die Hauptkomponente des Tomato-Pinworm-Pheromons (TPW) ist. Unter Bezugnahme auf 12 wird 1-Decen mit 4-Pentenylacetat in der Gegenwart von Katalysator 823 unter Vakuum cross-metathesiert, so daß E-4-Tridecenylacetat hergestellt wird und Ethylen aus der Lösung entfernt wird, wenn es gebildet wird.
22 zeigt eine weitere Synthese von E-4-Tridecenylacetat. Unter Bezugnahme auf 22 wird 1-Decen mit sich selbst selbst-metathesiert, um 9-Octadecen zu bilden. 4-Pentylacetat wird selbst-metathesiert, um 1,8-Diacetoxy-4-octen zu ergeben. Die Cross-Metathese von 9-Octadecen und 1,8-Diacetoxy-4-octen in der Gegenwart von Katalysator 823, ohne Vakuum, ergibt 4-Tridecenylacetat. Die Verwendung von inneren Olefinen ermöglicht hohe Umsätze und Ausbeuten von 4-Tetradecenylacetat, das ohne Vakuum zu erhalten ist.
23 zeigt eine Synthese von E,E-8,10-Dodecadienol, welches das Pheromon der Codling-Motte (CM) ist. Unter Bezugnahme auf 23 wird ein Pentenylderivat mit 8-Nonenol in der Gegenwart von Katalysator 823 unter Vakuum cross-metathesiert, um ein E-8-Dodecenylderivat mit einer Abgangsgruppe, bezeichnet durch X an der C-10-Position, herzustellen. Ethylen wird aus der Reaktionsmischung entfernt, wenn es sich bildet. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer Säure oder Base behandelt, um E,E-8,10-Dodecadienol zu ergeben.
24A und 24B zeigen eine weitere Synthese von E,E-8,10-Dodecadienol. Unter Bezugnahme auf 24A wurde 8-Chloroctan-1-ylacetat aus der Cross-Metathese von 1,10-Diacetoxy-5-decen und 1,6-Dichlor-3-hexen mit Katalysator 801 synthetisiert, um 8-Chlor-5-octen-1-ylacetat zu ergeben, welches reduziert und deacetyliert wurde. Unter Bezugnahme auf 24B wurde 8-Chloroctan-1-ylacetat mit zwei Äquivalenten Triethylphosphit in Toluol für vier Stunden unter Rückfluß gekocht, um das Octanolphosphonatzwischenprodukt zu ergeben. Die Mischung wurde unter Argon auf –40°C gekühlt. Lithiumdiisopropylamin wurde zugefügt (2,3 Moläquivalente zum Phophonat) und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Frisch destillierter Crotonaldehyd (2 Moläquivalente) wurde zugegeben und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufgearbeitet, um 8,10-Dodecadienol zu ergeben.
Vorteile von Metathesewegen zu 8-Halogenoctan-1-olen, verglichen mit herkömmlichen Verfahren für 8-Halogenoctan-1-olen
Omega-Halogenalkanole sind wertvolle Verbindungen, die verwendet worden sind als synthetische Zwischenprodukte, insbesondere bei der Synthese von Insektenpheromonen (Mori 1992). Herkömmliche Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen sind durch Erwärmen von alpha-omega-Diolen mit wäßriger HCl oder HBr in einem inerten Lösungsmittel mit kontinuierlichem (Pattison, FLM; JB Sothers; RG Woolford J. Am. Chem. Soc. (1956)78, 2255–2259) oder ohne kontinuierliches (Chong, JM; MA Heuft; und P Rabbat "Sovent Effects on the Monobromination of alpha, omega-Diols: A Convenient Preparation of omega-Bromoalkanols" J. Org. Chem. (2000) 65, 5837–5838) Entfernen von Wasser. Diese Verfahren funktionieren ziemlich gut für Forschungsmengen der Materialien, sind jedoch für Synthesen im großen Maßstab nicht günstig. Jedoch verlaufen diese Reaktionen im allgemeinen verdünnt (z. B. 0,3 M), erfordern bis zu 96 Stunden, um hohe Umsätze zu erhalten, werden mit bis zu 60% Di-Halogeniden oder nicht umgesetzten Ausgangsdiolen kontaminiert, erlauben keine einfache Isolierung des reinen omega-Halogenalkanols durch Destillation und liefern oder moderate Ausbeuten (typischerweise 35% bis 85%). Eine weitere Begrenzung liegt darin, daß einige der Diole unerschwinglich teuer sind, um sie in einen kommerziellen Verfahren zu verwenden.
Ein neues Verfahren, das diese Nachteile überwindet, verwendet die Cross-Metathese von alpha-omega-Diacetoxyalkenen und alpha-omega-Dihalogeniden, um omega-Halogenalkenole zu ergeben (Die Nomenklatur hierin bezieht sich auf omega, welches das letzte Kohlenstoffatom in dem Molekül darstellt, beginnend mit dem Alkohol als dem ersten Kohlenstoffatom). Omega-Halogenalkenole sind wertvolle synthetische Zwischenprodukte als solche und sie werden leicht in omega-Halogenalkanole unter herkömmlichen Hydrierungsverfahren umgewandelt. Die Vorteile dieses Verfahrens sind vier unterschiedlich symmetrische alpha-omega-Dihalogenide (d. h. W-(CH2)_n-W, wobei W ausgewählt ist aus Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Tosylat oder Derivaten derselben und n gleich 4, 6, 8 oder 10 ist), die mit 4 unterschiedlichene symmetrischen alpha-omega-Diacetoxyalkenen (d. h. AcO-(CH2)_n-OAc, wobei n = 4, 6, 8 oder 10 ist) gekreuzt werden können, um 7 unterschiedliche omega-Halogenalkenole (d. h. AcO-(CH2)nCH = CH(CH2)m-W, wobei n = 1, 2, 3, oder 4 und m = 1, 2, 3, oder 4 ist) zu ergeben. Diese omega-Halogenalkenole werden zu omega-Halogenalkanolen unter Hydrierungsbedingungen umgesetzt.
Diese Metathesereaktionen werden unverdünnt betrieben, gewöhnlicherweise in gleichen Molverhältnissen von symmetrischen Dihalogeniden und Diacetoxyverbindungen, und die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien werden in die nächste Metathesereaktion recycliert. Die Ausbeuten sind typischerweise um 50% an Reaktorvolumeneffizienz (d. h. 50% des Reaktorvolumens ist Produkt). Die symmetrischen Ausgangsdihalogenide und Diacetoxyverbindungen sind im allgemeinen aus kommerziellen Quellen erhältlich oder durch einfache Umsetzungen von Alkoholen zu Halogeniden erhältlich. Sie werden ebenfalls bevorzugt ausgewählt, um die leichteste Isolierung des omega-Halogenalkenols von den Ausgangsmaterialien zu bewirken, wie durch Auswahl der Ausgangsmaterialien auf der Basis der Unterschiede zwischen ihren Siedepunkten und demjenigen des omega-Halogenalkenolprodukts. Beispielsweise wurden bei der Cross-Metathesereaktion zwischen 1,6-Dibrom-3-hexen und 1,10-Diacetoxy-5-decen, um 8-Brom-5-octenylacetat zu ergeben, diese Ausgangsmaterialien ausgewählt aufgrund der großen Unterschiede in ihren Siedepunkten: 1,6-Dibrom-3-hexen, Siedepunkt _{1,0 mmHg} 84°–85°C, 8-Brom-5-Octenylacetat, Siedepunkt _{1,0 mmHg} 110°C–112°C, und 1,10-Diacetoxy-5-decen, Siedepunkt _{1,0 mmHg} 158°C–162°C.
Beispiel: Vergleichssynthese von 8-Bromoctan-1-ol
8-Bromoctan-1-ol ist ein wertvolles Ausgangsmaterial bei der Synthese von Insektenpheromonen, jedoch wird es nicht weitläufig verwendet, da es nicht in großen Mengen kommerziell erhältlich ist. TCI (Portlang OR) verkauft 8-Bromoctan-1-ol mit 25 g für 191,30 $ (7.652,– $/kg). Ein Ausgang von 1,8-Octandiol ist ebenfalls teuer; TCI verkauft 1,8-Octandiol für 498,– $/kg. Diese Kosten und die Nachteile, die oben beim Umsetzen dieses Materials in omega-Alkanol dargestellt worden sind, machen ein solches Verfahren kommerziell nicht rentabel.
Unter Bezugnahme auf 25 liefert jedoch eine Olefin-Metathese ein leistungsfähiges Verfahren, um 8-Bromoctan-1-ol herzustellen. Das symmetrische 1,6-Dibrom-3-hexen wird durch die Cross-Metathese von 1-Brom-3-hexen (unter Entfernung des flüchtigen 3-Hexens unter Vakuum) hergestellt. 1-Brom-3-hexen wird aus kommerziell erhältlichem Blattalkohol (Bedoukian, Danbury CT) hergestellt, der für < 40,– $/kg verkauft wird, und 1,10-Diacetoxy-5-decen wird durch die Cross-Metathese von Hexenylacetat hergestellt. Hexenylacetat wird aus Hexenol durch herkömmliche Verfahren hergestellt. 5-Hexenol wird für < 45,– $/kg verkauft und ist von Degussa-Huls, Somerset, NJ, erhältlich.
Äquimolare Molverhältnisse von reinem 1,6-Dibrom-3-hexen und 1,10-Diacetoxy-5-decen werden cross-metathesiert, um 40% bis 50% Ausbeuten an 8-Brom-5-octenylacetat zu ergeben (die maximale Ausbeute unter diesen Reaktionsbedingungen ist 50% Ausbeute).
Omega-Brom-5-octenylacetat wird durch eine einfache Vakuumdestillation isoliert und reduziert und deacetyliert, um 8-Bromoctan-1-ol herzustellen. Die Kosten für dieses Verfahren sind < 300,– $/kg des Endprodukts.
Synthese von Moskitoeiablagelockstoffpheromon (MOP): (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid
Beispiel 8
Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 1-Dodecen
26 zeigt eine chemische Struktur von Meadowfoamöl, welches ebenfalls durch seinen botanischen Namen Limnanthes Alba (CAS-Nummer: 153065-40-8; EINES Nummer: 310-127-6) bekannt ist. Meadowfoamöl ist kommerziell von Natural Plant Products LLC, 2767 19th St. SE, PO Box 4306, Salem, OR 97302 erhältlich und kostet gegenwärtig etwa 12,– $/kg.
27 zeigt ein Syntheseschema für MOP unter Verwendung der Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 1-Dodecen. Unter Bezugnahme auf 26 und 27 werden in einen trockenen 50 ml Rundkolben 3,0 g (3,0 mmol) Meadowfoamöl und 6,1 g (36 mmol) 1-Dodecen zugegeben. Der Kolben wird für 20 Minuten mit Stickstoff gespült, gefolgt von der Zugabe von 0,025 g (0,030 mmol) Katalysator 823, und die Mischung wurde bei 35°C für 18 Stunden unter einem Vakuum von 10 mmHg gerührt. Der Metathesekatalysator wurde durch die Zugabe von 0,037 g (0,30 mmol) Trishydroxymethylphosphin und 5 ml Triethylamin entfernt. Die Mischung wurde bei 50°C für 12 Stunden gerührt. Drei Wäschen mit 100 ml Wasser wurden durchgeführt, gefolgt von einer Wäsche von 1 × 50 ml mit 1 M HCl und mit 1 × 50 ml mit NaHCO₃-gesättigtem Wasser. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
Das obige Metatheseprodukt wurde, wie von Bach et al. in "Epoxidation of Olefins by Hydrogen peroxide-Acetonitrile: cis-Cyclohexene Oxide", Organic synthesis collective Volume VII, 1990, S. 126, oder mit m-Chlorperoxybenzoesäure zum Epoxid oxidiert. Die Glyceridester wurden hydrolysiert und das Epoxid zum Diol durch Erwärmen des Epoxids in 2 M KOH und 20 ml Isopropylalkohol (IPA) auf 60°C für sechs Stunden geöffnet. Die Lösung wurde konzentriert und mit 50 ml 1 M HCl gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lactonisierung wurde unter Einsatz der folgenden Vorgehensweise erreicht: Das rohe Diol (2,9 g, 9,0 mmol) wurde in 50 ml wasserfreiem Toluol, enthaltend 50 mg Toluolsulfonsäure, gelöst und auf 100°C für 6 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 50 ml NaHCO₃-gesättigtem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Die getrocknete Lösung wurde mit 1,8 g (0,018 mmol) Essigsäureanhydrid und 5 ml Triethylamin acetyliert. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Waschen mit 50 ml 1 M HCl und 50 ml NaHCO₃-gesättigtem Wasser aufgearbeitet. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert, um (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seine Stereoisomere zu ergeben, und dann durch Säulenchromatographie gereinigt.
Beispiel 9
Selbst-Metathese von 1-Dodecen
Unter Bezugnahme auf 28 wurden in einen trockenen 50 ml Rundkolben 61,0 g (360 mmol) 1-Dodecen gegeben. Der Kolben wurde für 20 Minuten mit Stickstoff gespült, gefolgt von der Zugabe von 0,25 g (0,30 mmol) Katalysator 823, und die Mischung wurde bei 35°C für 18 Stunden gerührt unter einem Vakuum von 10 mmHg. Der Metathesekatalysator wurde durch Filtration durch 100 g Silikagel, 170 bis 400 mesh, entfernt, um 50,2 g (324 mmol) 11-Docosen zu ergeben. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 11-Docosen
Unter Bezugnahme auf 29 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 5,5 g (18 mmol) 11-Docosen anstelle von 1-Dodecen verwendet wurden.
Beispiel 10
Cross-Metathese von Methylhexenoat und 11-Docosen
Unter Bezugnahme auf 30 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 1,15 g (9 mmol) Methylhexenoat anstelle von Meadowfoamöl und 5,5 g (18 mmol) 11-Docosen anstelle von 1-Dodecen verwendet wurden.
Beispiel 11
Cross-Metathese von Methylhexenoat und 1-Dodecen
Unter Bezugnahme auf 31 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 1,15 g (9 mmol) Methylhexenoat anstelle von Meadowfoamöl verwendet wurden.
Beispiel 12
Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 1-Dodecen
Unter Bezugnahme auf 32 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß die Oxidation der Doppelbindung zu einem Diol wie von Olagbemiro et al. beschrieben durchgeführt wurde.
Beispiel 13
Cross-Metathese von Meadowfoamöl und 11-Docosen
Unter Bezugnahme auf 33 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 5,5 g (18 mmol) 11-Docosen anstelle von 1-Dodecen verwendet wurden und die Oxidation der Doppelbindung zu einem Diol wie von Olagbemiro et al. beschrieben durchgeführt wurde.
Beispiel 14
Cross-Metathese von Methylhexenoat und 11-Docosen
Unter Bezugnahme auf 34 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 1,15 g (9 mmol) Methylhexenoat anstelle von Meadowfoamöl und 5,5 g (18 mmol) 11-Docosen anstelle von 1-Dodecen verwendet wurden und die Oxidation der Doppelbindung zu einem Diol wie von Olagbemiro et al. beschrieben durchgeführt wurde.
Beispiel 15
Cross-Metathese von Methylhexenoat und 1-Dodecen
Unter Bezugnahme auf 35 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 1,15 g (9 mmol) Hexenylacetat anstelle von Meadowfoamöl verwendet wurden. Die Oxidation des 5-Hexadecenylacetats zu 5-Hexadecansäure wurde wie von Witzmann et al. in "Di-Glyceraldehyde Ethyl Acetat" Organic Synthesis Collective Volume II, 1943, S. 307, durchgeführt, und die Oxidation der Doppelbindung zu einem Diol wurde wie von Olagbemiro et al. beschrieben durchgeführt.
Beispiel 16
Cross-Metathese von Hexenylacetat und 1-Dodecen
Unter Bezugnahme auf 36 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 1,15 g (9 mmol) Hexenylacetat anstelle von Meadowfoamöl verwendet wurden. Die Oxidation des 5-Hexadecenylacetats zu 5-Hexadecensäure wurde wie von Witzmann et al. beschrieben erreicht, und die Oxidation der Doppelbindung zu einem Diol wurde wie von Olagbemiro et al. beschrieben durchgeführt.
Beispiel 17
Cross-Metathese von Hexenylacetat und 11-Docosen
Unter Bezugnahme auf 37 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 1,15 g (9 mmol) Hexenylacetat anstelle von Meadowfoamöl verwendet wurden. Die Oxidation des 5-Hexadecenylacetats zu 5-Hexadecensäure wurde wie von Witzmann et al. beschrieben durchgeführt, und 5,5 g (18 mmol) 11-Docosen wurden anstelle von 1-Dodecen verwendet und die Oxidation der Doppelbindung zu einem Diol wurde wie von Olagbemiro et al. beschrieben durchgeführt.
Beispiel 18
Cross-Metathese von Hexenaldiethylacetal und 11-Docosen
Unter Bezugnahme auf 38 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 1,55 g (9 mmol) 5-Hexenaldiethylacetal anstelle von Meadowfoamöl verwendet wurden. Die Oxidation des 5-Hexadecenaldiethylacetals zu 5-Hexadecensäure wurde wie von Ruhoff, J. R. ("N-Heptanoic-Acid" Organic Snthesis Collective Volume II, 1943, 314) beschreiben erreicht, und 5,5 g (18 mmol) 11-Docosen wurden anstelle von 1-Dodecen verwendet und die Oxidation der Doppelbindung zu einem Diol wurde wie von Olagbemiro et al. beschrieben durchgeführt.
Beispiel 19
Cross-Metathese von Hexenaldiethylacetal und 1-Dodecen
Unter Bezugnahme auf 39 war die Synthese von (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid und seinen Stereoisomeren wie in Beispiel 8 beschrieben, außer daß 1,55 g (9 mmol) 5-Hexenaldiethylacetal anstelle von Meadowfoamöl verwendet wurden. Die Oxidation des 5-Hexadecenaldiethylacetals zu 5-Hexadecensäure wurde wie von Ruhoff beschrieben erreicht, und die Oxidation der Doppelbindung zu einem Diol wurde wie von Olagbemiro et al. beschrieben durchgeführt.
Synthesen des Pecannußcasebearerpheromons (PNCB): E-9,Z-11-Hexadecadienal
40 zeigt eine Synthese von PNCB, die die Cross-Metathese von Vinylboratpinacolester (Matheson, D.S. J Am. Chem. Soc. (1960) 82, 4228–4233) mit 9-Decenaldiethylacetal (synthetisiert durch die Swern-Oxidation von kommerziell erhältlichem 9-Decenol, um 9-Decenal zu ergeben, dann Schützen desselben als das Acetal mit Ethanol und Salzsäure) mit Katalysator 823 einschließt, um den Pinacolester von 1-Bordecenaldiethylacetal zu ergeben. Dieses Produkt wurde mit Z-1-Iodhexen (Normant Org Syn VII, S 290–294) unter Suzuki-Bedingungen, wie von Miycuira Org Syn VIII S. 532 beschrieben, gekoppelt, um E-9,Z-11-Hexadecadienaldiethylacetal zu ergeben. Dieses Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, und das Acetal wurde in wäßrigem Methanol und Wasser mit katalytischer p-Toluolsulfonsäure bei 35°C für 24 Stunden hydrolysiert. E-9,Z-11-Hexadecadienal wurde durch Konzentrieren der Reaktionsmischung und Reinigen durch Säulenchromatographie isoliert.
Obwohl die Beschreibungen der Syntheseschemata, die in 9, 11–25 und 27–40 gezeigt sind, spezifische Katalysatoren und Ausgangsmaterialien einschließen, werden Fachleute erkennen, daß die Figuren und Beschreibungen lediglich beispielhaft sind und durch die Verwendung anderer Metathesekatalysatoren, wie der Metathesekatalysatoren der Klasse I–IV, die in 2–5 gezeigt sind, modifiziert werden können. Insbesondere in bezug auf die Syntheseschemata der 9, 11–25 und 27–40 sind die Metathesekatalysatoren der Klasse IV bevorzugt, insbesondere Katalysatoren 848, 826, 807 und 785, da diese Katalysatoren in viel kleineren Mengen als die Katalysatoren der anderen drei Klassen verwendet werden können. Die Katalysatoren 848 und 826 sind gegenwärtig am bevorzugtesten, da sie gegenwärtig leichter synthetisiert werden können, obwohl sogar Katalysatoren 807 und 785 in kleineren Mengen verwendet werden können und höhere Ausbeuten erzeugen. Die Katalysatoren 823, 801 und 716 sind ebenfalls bevorzugt, erzeugen jedoch im allgemeinen kleinere Ausbeuten als die Katalysatoren der Klasse IV. Die Katalysatoren 791 und 707 sind gegenwärtig nicht bevorzugt.
Fachleute werden ebenfalls erkennen, daß die Syntheseschemata, die in 9, 11–25 und 27–40 gezeigt sind, durch die Verwendung anderer Ausgangsmaterialien modifiziert werden können, wie anderer mit Alkohol geschützter Derivate der Ausgangsmaterialien, wie sie oben beschrieben werden, und können beispielsweise verwendet werden, um alternative Synthesen der Cross-Metatheseprodukte, die hierin dargestellt werden, bereitzustellen, oder um E-9,Z-11-Hexadecadienal, E-3,Z-5-Dodecadienylacetat, E-8,Z-10-Pentadecadienylacetat, E-7,Z-9-Dodecadienylacetat, Z-5,E-7-Dodecadienol, E-5,Z-7-Dodecadienol, Z-9,E-11-Tetradecadienylacetat und Z-11,E-13-Hexadecadienylacetat oder andere ähnliche Produkte zu synthetisieren.
Es wird für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein, daß viele Veränderungen bezüglich der Details der oben beschriebenen Ausführungsform dieser Erfindung durchgeführt werden können, ohne von dem grundlegenden Prinzip derselben abzuweichen. Der Umfang der vorliegenden Erfindung sollte daher lediglich durch die folgenden Ansprüche bestimmt werden.

Claims

Verfahren zum Synthetisieren eines Metatheseprodukts, welches umfasst: Auswählen eines ersten Reaktanten, wobei der erste Reaktant ausgewählt wird aus einem ersten terminalen Olefin oder einem ersten inneren Olefin; Auswählen eines zweiten Reaktanten, wobei der zweite Reaktant ausgewählt wird aus einem zweiten terminalen Olefin oder einem zweiten inneren Olefin; Cross-Metathesieren des ersten Reaktanten und des zweiten Reaktanten in einer Reaktionskammer in der Gegenwart eines Metathesekatalysators, der ausgewählt wird aus Metathesekatalysatoren der Klasse I–IV, um das Metatheseprodukt und ein Nebenprodukt zu bilden; Beaufschlagen von Bedingungen einer ausreichend hohen Temperatur und/oder eines ausreichend niedrigen Drucks, so daß das Nebenprodukt aus der Reaktionskammer abdampft, um die Bildung eines Methylidenrutheniumkatalysator-Zwischenprodukts zu hindern.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Ausgangsolefine die Form R-(CH=CH)_k(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m-H umfassen, wobei X ausgewählt wird aus einem Wasserstoff, einem Alkohol, einem Acetat, einem Carboxylatester, einer Carbonsäure, einem Aldehyd, einem Halogenid, oder einem Tosylat, Mesylat, oder Derivaten derselben, und n und m jeweils ausgewählt werden aus 0 und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 20, R ausgewählt wird aus H, CH₂ oder (CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m-H; und Cross-Metathesieren des ersten Produkts mit einem zweiten alpha-Olefin der Form QCH(CH₂)_rW, wobei Q ausgewählt wird aus CH₂ oder CH(CH₂)_rW, R ausgewählt wird aus 0 und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 20 und W ausgewählt wird aus einem Alkohol, Acetat, Carboxylatester, Carbonsäure, einem Aldehyd, einem Halogenid, Wasserstoff oder Derivaten derselben, in der Gegenwart eines zweiten Metathesekatalysators, um ein zweites Produkt der Form H(CH₂)_m(CHX)_g(CH₂)_n(CH=CH)_p(CH₂)_rW oder von Derivaten desselben, wobei p kleiner als oder gleich ist als die Summe von m und n, und ein zweites Nebenprodukt der Form CH₂Z zu bilden, wobei Z ausgewählt wird aus CH₂ oder CH(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_mCH₃ unter Bedingungen ausreichend hoher Temperatur und/oder ausreichend niedrigem Druck, so daß das zweite Nebenprodukt aus der Reaktionskammer abdampft.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Ausgangsolefine Alkenylester und Derivate derselben, die 2 bis 22 Kohlenstoffe enthalten, Alkenylhalogenide und Derivate derselben, die 2 bis 22 Kohlenstoffe enthalten, alpha,omega-Alkenyldiester und Derivate derselben, die 4 bis 40 Kohlenstoffe enthalten, alpha,omega-Alkenyldihalogenide und Derivate derselben, die 4 bis 40 Kohlenstoffe enthalten, Alkene, die 2 bis 44 Kohlenstoffe enthalten, Alkenole, die 2 bis 22 Kohlenstoffe enthalten, oder Alkendiole, die 4 bis 40 Kohlenstoffe enthalten, umfassen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Ausgangsolefine Alkenylester und Derivate derselben, die 2 bis 10 Kohlenstoffe enthalten, Alkenylhalogenide und Derivate derselben, die 2 bis 10 Kohlenstoffe enthalten, alpha,omega-Alkenyldiester und Derivate derselben, die 4 bis 20 Kohlenstoffe enthalten, alpha,omega-Alkenyldihalogenide und Derivate derselben, die 4 bis 20 Kohlenstoffe enthalten, Alkene, die 2 bis 20 Kohlenstoffe enthalten, Alkenole, die 2 bis 10 Kohlenstoffe enthalten, Alkendiole, die 4 bis 20 Kohlenstoffe enthalten, umfassen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Ausgangsolefine wenigstens eines der folgenden umfassen: 1-Hexen, 5-Decen, 1-Buten, 3-Hexen, 5-Hexenylacetat, 5-Hexenylchlorid, 1,10-Diacetoxy-5-decen, 1,10-Dichlor-5-decen, 3-Hexenylacetat, 3-Hexenol, 1-Brom-3-hexen, 1-Chlor-3-hexen, 1-Dodecen, 4-Pentenylchlorid, 1,8-Dichlor-4-octen, 4-Pentenylacetat, 1,8-Diacetoxy-4-octen, 1,4-Diacetoxy-2-buten, 1,4-Dichlor-2-buten, 11-Docosen, Methyl-5-Eicosenoat, 5-eicosenylacetat, Methyl-11-eicosenoat oder 11-Eicosenylacetat.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Metatheseprodukt umfasst: 5-Dexenylacetat, Methyl-5-decenoat, 9-Tetradecenylformat, 9-Tetradecenylchlorid, 9-Tetradecenylacetat, 11-Tetradecenylacetat, Methyl-11-tetradecenoat, 11-Tetradecenylchlorid, Methyl-5-hexadecenoat, oder 8,10-Dodecadienol, 4-Tridecenylacetat, 8-Chloroctenylacetat, 8-Bromocten oder Säuren, Salze, Ester derselben.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Ausbeute des Metatheseprodukts größer ist als 40%, oder größer als 50%, oder größer als 75%; oder größer als 90%.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Metathesekatalysator einen der folgenden umfasst: Katalysator 823, 801, 876, 846, 826, 785, 816, 794, 846, 824 oder 794.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Metathesekatalysator ein zweiter Metathesekatalysator ist, das Metatheseprodukt ein zweites Metatheseprodukt ist und das Nebenprodukt ein zweites Nebenprodukt ist, welches weiter umfasst: Selbst-Metathesieren in einer Reaktionskammer eines ersten alpha-Olefins der Form R- (CH=CH)_k(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m-H, wobei X ausgewählt wird aus einem Wasserstoff, einem Akohol, einem Acetat, einem Carboxylatester, einer Carbonsäure, einem Aldehyd, einem Halogenid, oder einem Tosylat, Mesylat oder Derivaten derselben, und n und m jeweils ausgewählt werden aus 0 und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 20, in der Gegenwart eines ersten Metathesekatalysators, um ein erstes Produkt der Form (CH=CH)_k[(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m-H]₂ und ein erstes Nebenprodukt der Form RHC=CHR zu bilden, wobei R ausgewählt wird aus H, CH₂ oder (CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_m-H; und Cross-Metathesieren des ersten Produkts mit einem zweiten alpha-Olefin der Form QCH(CH₂)_rW, wobei Q ausgewählt wird aus CH₂ oder CH(CH₂)_rW, wobei r ausgewählt wird aus 0 und einer ganzen Zahl von kleiner als oder gleich 20 und W ausgewählt wird aus einem Alkohol, Acetat, Carboxylatester, Carbonsäure, einem Aldehyd, einem Halogenid, Wasserstoff oder Derivaten derselben, in der Gegenwart des zweiten Metathesekatalysators, um das zweite Produkt der Form H(CH₂)_m(CHX)_g(CH₂)_n(CH=CH)_p(CH₂)_rW oder von Derivaten desselben, wobei p kleiner als oder gleich der Summe von m und n ist, und das zweite Nebenprodukt in der Form von CH₂Z zu bilden, wobei Z ausgewählt wird aus CH₂ oder CH(CH₂)_n(CHX)_g(CH₂)_nCH₃ unter Bedingungen ausreichend hoher Temperatur und/oder ausreichend niedrigem Druck, so daß das zweite Nebenprodukt aus der Reaktionskammer abdampft.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der erste und zweite Metathesekatalysator die gleichen sind.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt des Selbst-Metathesierens unter Bedingungen ausreichend hoher Temperatur und/oder ausreichend niedrigem Druck durchgeführt wird, so daß das erste Nebenprodukt aus der Reaktionskammer abdampft.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Produkt a) 5-Decen oder 5-Decensäure oder ein Salz oder Ester derselben oder 1,10-Diacetoxy-5-decen, oder Säuren, Salze oder Ester derselben; oder b) 1,22-Diacetoxy-11-docosen, 11-Tetradecenylacetat oder 11-Tetradecensäure oder ein Salz oder Ester derselben; oder c) Methyl-5-hexadecenylacetat oder Methyl-5-hexadecensäure oder ein Salz oder Ester derselben; oder d) 11-Docosen oder 11-Docosensäure oder ein Salz oder Ester derselben umfasst.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Produkt a) 5-Decenylacetat oder eine Säure, Salz oder Ester desselben; oder b) 9-Tetradecenylformat oder eine Säure, Salz oder Ester desselben, c) Methyl-5-hexadecenoat oder Säuren, Salze oder Ester desselben umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Produkt 11-Docosen oder 11-Docosensäure oder ein Salz oder Ester derselben umfasst und der zweite Reaktant Meadowfoamöl, 5-Hexenylacetat, 5-Hexenaldiethylacetal oder 5-Hexensäure, Ester, Salz oder eine Säure, Salz oder Ester derselben umfasst.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der erste und/oder zweite Katalysator einen der folgenden umfasst: Katalysator 823, 801, 876, 848, 826, 785, 816, 794, 846, 824 oder 794.
Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter umfasst: Auswählen eines alpha-omega-Diacetoxyalkens als den ersten Reaktanten; Auswählen eines alpha-omega-Dihalogenidalkens als den zweiten Reaktanten, so daß das Metatheseprodukt ein omega-Halogenalkenylacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem das omega-Halogenalkenylacetat, das alpha-omega-Diacetoxyalken und das alpha-omega-Dihalogenidalken hergestellt werden durch Selbst-Metathese der entsprechenden alpha-Olefine unter Vakuum oder einer ausreichend hohen Temperatur, um hohe Umsätze zu den Produkten zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem das omega-Halogenalkenylacetat, das alpha-omega-Diacetoxyalken und das alpha-omega-Dihalogenidalken entsprechende erste, zweite und dritte Siedepunkte aufweisen, und der erste Siedenpunkt verschieden ist von den zweiten und dritten Siedepunkten um wenigstens 5°C, oder wenigstens 20°C oder wenigstens 40°C.
Verfahren nach Anspruch 16, welches weiter umfasst: Trennen des omega-Halogenalkenylacetats vom alpha-omega-Diacetoxyalken und dem alpha-omega-Dihalogenidalken durch Destillation.
Verfahren nach Anspruch 16, welches weiter umfasst: Reduzieren und Deacetylieren des omega-Halogenalkenylacetats, um ein omega-Halogenalkanol herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 20, bei dem das omega-Halogenalkenyl a) 8-Bromoctan-1-ol oder 8-Chloroctan-1-ol; oder b) 6-Bromhexan-1-ol oder 6-Chlorhexan-1-ol umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 16 welches weiter umfasst: Reduzieren des omega-Halogenalkenylacetats, um ein omega-Halogenalkenylacetat herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 16 bei dem das omega-Halogenalkenylacetat 8-Chlor-5-octenylacetat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Produkt in der Form H(CH₂)_m(CHX)_g(CH₂)_n(CH=CH)_p(CH₂)_rW oder Derivaten desselben ist.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem der Metathesekatalysator einen der folgenden umfasst: Katalysator 823, 801, 876, 848, 826, 785, 816, 794 846, 824 oder 794.
Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter umfasst: Auswählen eines Olefins als den ersten Reaktanten; Auswählen eines Vinylborats als den zweiten Reaktanten, so daß das Metatheseprodukt ein stereospezifisches Metatheseprodukt ist.
Verfahren nach Anspruch 26, bei dem ein terminales Olefin cross-metathesiert wird mit Vinylborat, um einen Alkenylboratester zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 26, bei dem ein inneres Olefin cross-metathesiert wird mit Vinylborat, um einen Alkenylboratester zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, bei dem das Cross-Metatheseprodukt durch Destillation oder Chromatographie gereinigt werden kann.
Verfahren nach Anspruch 29, bei dem das Cross-Metatheseprodukt durch Destillation gereinigt werden kann, um reine trans- und cis-Alkenylboratester zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 30, wenn er abhängig zu Anspruch 29 und 27 ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Cross-Metatheseprodukt in reine trans-Halogenalkene oder reine cis-Halogenalkene durch die geeigneten Reaktionsbedingungen umgewandelt werden kann.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Cross-Metathesereaktion von Vinylborat und einer trans:cis-Mischung eines inneren Olefins verwendet werden kann, um das trans-Isomerenverhältnis der anfänglichen Olefinmischung zu erhöhen.
Verfahren nach Anspruch 26, wo der Alkenylboratester unter Suzuki-Bedingungen umgesetzt wird, um ein Olefinprodukt zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 26, wo der Alkenylboratester unter Bedingungen eines Palladiumkatalysators umgesetzt wird, um ein Olefinprodukt zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 26, wo das Produkt ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus E9,Z11-Hexadecadienal, E-5-Decenylacetat, E-11-Tetradecenylacetat, E7,Z9-Dodecadienylacetat, E8,Z10-Pentadecadienylacetat, E3,Z5-Dodecadienylacetat.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Metathesekatalysator einen der folgenden umfasst: Katalysator 823, 801, 876, 848, 826, 785, 816, 794, 846, 824 oder 794.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Metatheseprodukt und der Metathesekatalysator in einer Reaktionsmischung sind, welches weiter umfasst: Einführen einer Menge eines wasserlöslichen Phosphins oder eines wasserlöslichen Phosphits in die Reaktionsmischung; Mischen der Reaktionsmischung, um eine wässrige Phase zu erzeugen; und Entfernen der wässrigen Phase, die den Metathesekatalysator enthält.
Verfahren nach Anspruch 37, bei dem das wasserlösliche Phosphin Trishydroxymethylphosphin umfasst.
Verfahren nach Anspruch 37, bei dem das wasserlösliche Phosphin oder das wasserlösliche Phosphit ein acyclisches Phosphin oder Phosphit mit der Formel
umfaßt; wobei q 0 oder 1 ist und R_aa, R_bb und R_cc ausgewählt werden aus H; CH₃; CH₂OH; CH₂OCH₃; CH₂CH₂OCH₃; (CH₂CH₂O)_xx, wobei xx von 1 bis 20 ist; Amin; Carboxylat; Sulfonat oder dergleichen.
Verfahren nach Anspruch 37, bei dem das wasserlösliche Phosphin oder das wasserlösliche Phosphit ein cyclisches Phosphin oder Phosphit mit der Formel
mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen und 3 bis 20 Sauerstoffatomen umfaßt, wobei R_aa wie in Anspruch 39 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 37, bei dem das Metatheseprodukt umfasst: 5-Decenylacetat, Methyl-5-decenoat, 9-Tetradecenylformat, 9-Tetradecenylchlorid, 9-Tetradecenylacetat, 11-Tetradecenylacetat, Methyl-11-tetradecenoat, 11-Tetradecenylchlorid, Methyl-5-hexadecenoat, oder 8,10-Dodecadienol, 4-Tridecenylacetat, 8-Chloroctenylacetat, 8-Bromocten oder Säuren, Salze, Ester derselben.
Verfahren nach Anspruch 37, nach Entfernung der wässrigen Phase weiter umfassend: Zufügen von Wasser zu der Reaktionsmischung; Mischen der Reaktionsmischung, um eine anschließende wässrige Phase mit einer offensichtlichen Farbe zu erzeugen; Entfernen der anschließenden wässrigen Phase, die den Metathesekatalysator enthält; und Wiederholen der Schritte des Zufügens, Mischens und Entfernens, bis die anschließende wässrige Phase im wesentlichen farblos ist.
Verfahren nach Anspruch 37, bei dem der Metathesekatalysator einen der folgenden umfasst: Katalysator 823, 801, 876, 848, 826, 785, 816, 794, 846, 824 oder 794.
Verfahren nach Anspruch 37, bei dem die Menge des wasserlöslichen Phosphins etwa 6 bis 100 Mol pro Mol des Metathesekatalysators umfasst.
Verfahren nach Anspruch 37, bei dem das wasserlösliche Phosphin ein Polyhydroxylphosphin oder ein Polyhydroxyarylphosphin umfasst, hergestellt durch: Auswählen eines Polyhydroxyalkyl-Hydroxymethylphosphoniumhalogenidsalzes oder eines Polyhydroxyaryl-Hydroxymethylphosphoniumhalogenidsalzes; Behandeln des Salzes mit einem im wesentlichen molaren Äquivalent einer Base, um das Polyhydroxylphosphin oder das Polyhydroxyarylphosphin herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 45, bei dem das Polyhydroxyalkyl-Hydroxymethylphosphoniumhalogenidsalz Tetrakishydroxymethylphosphoniumchlorid umfasst und das Polyhydroxylphosphin Trishydroxymethylphosphin umfasst.
Verfahren nach Anspruch 46, bei dem die Base Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 47, bei dem die Zubereitung in einer Isopropanollösung erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der erste Reaktant ausgewählt wird aus Meadowfoamöl, Methyl-5-hexadecenoat, 5-Hexensäurederivaten, 5-Hexenalderivaten oder 5-Hexenolderivaten; der zweite Reaktant ausgewählt wird aus 1-Dodecen oder 11-Docosen; und das erste Produkt eine Doppelbindung aufweist; weiter umfassend: Oxidieren der Doppelbindung, um ein zweites Produkt zu bilden; und Lactonisieren und Acetylieren des zweiten Produkts, um (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolid zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß das 11-Docosen durch Selbst-Metathese von 1-Dodecen in der Gegenwart des Metathesekatalysators und unter einem Vakuum mit einem Druck von weniger als 50 mm Hg gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 49, weiter umfassend: Herstellen des (5R, 6S)-6-Acetoxy-5-hexadecanolids in einer Zeitdauer von weniger als 120 Stunden oder weniger als 60 Stunden oder weniger als 40 Stunden.
Verfahren nach Anspruch 49, bei dem der Metathesekatalysator gemäß dem Verfahren nach Anspruch 37 entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß der Metathesekatalysator einen der folgenden umfasst: Katalysator 823, 801, 876, 848, 826, 785, 816, 794, 846, 824 oder 794.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Katalysator ein zweiter Katalysator ist, bei dem der zweite Reaktant ein alkohol- oder ein acetatgeschütztes Hexen oder ein Derivat derselben umfasst, und bei dem das Produkt 5-Decenylacetat oder ein Derivat desselben ist; Selbst-Metathesieren von 1-Hexen in der Gegenwart eines ersten Katalysators, um den ersten Reaktanten zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß der erste oder zweite Katalysator Katalysator 823 oder 848 umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Reaktant 5-Decen umfasst.
Verfahren nach Anspruch 54, bei dem der zweite Katalysator gemäß dem Verfahren nach Anspruch 37 entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß das Vakuum einen Druck von kleiner als 50 mm Hg aufweist.
Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß das Nebenprodukt 1-Hexen umfasst.
Verfahren nach Anspruch 54, weiter umfassend: Herstellen von 5-Decenylacetat in einer großen Ausbeute von größer als 40% oder größer als 70%.
Verfahren nach Anspruch 54, weiter umfassend: Herstellen von 5-Decenylacetat mit einem trans-cis-Isomerenverhältnis von größer als 80:20.
Verfahren nach Anspruch 54, weiter umfassend: Herstellen von 5-Decenylacetat in einer Reinheit von größer als 95% in einem trans:cis-Isomerenverhältnis von größer als 80:20 in einer Zeitdauer von weniger als 100 Stunden.
Verfahren nach Anspruch 62, weiter umfassend: Herstellen von 5-Decenylacetat in einer Zeitdauer von weniger als 25 Stunden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 63, bei dem die Metathese unter Vakuumbedingungen durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß die ersten und zweiten Katalysatoren die gleichen sind.
Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß das acetatgeschützte Hexen 5-Hexensäure oder einen Ester derselben umfasst, und wobei das Derivat von 5-Decenylacetat 5-Decensäure oder ein Salz oder Ester derselben ist, wobei das Verfahren weiter umfasst: Umkristallisieren von 5-Decensäure oder eines Salzes derselben, um das Verhältnis von trans- zu cis-Isomer von 5-Decensäure oder dem Salz derselben zu erhöhen; und Reduzieren der 5-Decensäure oder des Salzes oder des Esters derselben zu 5-Decenol; Acetylieren des 5-Decenols, um 5-Decenylacetat mit einem trans- zu cis-Verhältnis von größer als 90% herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Katalysator Katalysator 823 ist; bei dem der erste Reaktant 5-Decen ist; bei dem der zweite Reaktant ein geschütztes Hexen mit einer Formel 5-Hexen-1-R umfasst, wobei R einen Alkohol, Acetat, Ether, Halogenid oder Ester einschließt; bei dem das Produkt 5-Decenylacetat mit einem trans:cis-Verhältnis von größer als 80:20 ist; und bei dem 1-Hexen das Nebenprodukt ist, weiter umfassend: Selbst-Metathesieren von 1-Hexen in der Gegenwart von Katalysator 823, um eine Mischung des ersten Reaktanten und Ethylen zu bilden; Entfernen des Ethylens aus der Mischung; Durchführung einer Cross-Metathese der ersten und zweiten Reaktanten unter Vakuum, um das Nebenprodukt zu entfernen, wenn es gebildet wird; und Herstellen einer großen Menge des Produkts, die größer als 30% ist.
Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß das geschützte Hexen ausgewählt wird aus 5-Hexen-1-yl-acetat oder 5-Hexen-1-ol.
Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß die R-Gruppe ausgewählt wird aus THP, TMS oder EVE-Ether, einem Benzoat- oder Propionatester oder einem Chlorid, Bromid oder Iodid.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der erste Reaktant 1,10-Diacetoxy-5-Decen ist; bei dem der zweite Reaktant 5-Decen ist; und bei dem das Produkt 5-Decenylacetat ist, weiter umfassend: Selbst-Metathesieren von 5-Hexenylacetat unter Vakuum und in der Gegenwart des Katalysators, um den ersten Reaktanten zu bilden.