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HINTERGRUND
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Bereitstellung von Medikamenten zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenstörungen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung
exokriner und endokriner Bauchspeichendrüsenstörungen durch in vivo Verabreichung
eines Neurotoxins an die Bauchspeicheldrüse eines Patienten.
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EXOKRINE BAUCHSPEICHELDRÜSE
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Die menschliche Bauchspeicheldrüse (Pankreas)
ist eine Drüse,
die sowohl exokrine als auch endokrine Gewebe umfasst. Die Azinuszellen
des exokrinen Pankreas sondern Verdauungsenzyme zur Verdauung aufgenommener
Nahrung ab. Die duktalen Zellen des exokrinen Pankreas sondern eine Elektrolytlösung, die
Bicarbonat umfasst, zur Neutralisation des sauren Speisebreis, der
im Magen erzeugt wird, ab. Die Verdauungsenzyme und die Elektrolytflüssigkeit
bilden gemeinsam den Pankreassaft, der nach dem Oddi-Schließmuskel über die
Pankreasgänge
in den Zwölffingerdarm
fließt.
Das exokrine Pankreas kann pro Tag bis zu drei Liter Pankreassaft erzeugen,
der etwa zwanzig unterschiedliche Enzyme und Enzymvorstufen, wie
Amylase, Lipase, Trypsin und Trypsinogen enthält. Die Sekretion von Pankreassaft
wird durch die Gegenwart von Speisebrei in den oberen Abschnitten
des Dünndarms
stimuliert, und die präzise
Zusammensetzung des Pankreassafts scheint durch die Typen von Verbindungen (Kohlenhydrat,
Lipid, Protein und/oder Nukleinsäure) im
Speisebrei beeinflusst zu werden. Vom Magen hergestellte Magensäure stimuliert
die Freisetzung von Sekretin. Sekretin stimuliert wiederum die Sekretion
eines Pankreassafts, der reich an Wasser und Elektrolyten ist. Magensäure, langkettige
Fettsäuren und
bestimmte Aminosäuren
lösen die
Freisetzung von Cholecystokinin (CCK) vom Zwölffingerdarm und Jejunum aus.
CCK stimuliert die Sekretion einer enzymreichen Sekretion vom Pankreas.
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Die Bestandteile des Pankreassafts
schließen
Proteasen (Trypsin, Chymotrypsin, Carboxypolypeptidase), Nukleasen
(RNAse und DNAse), Pankreasamylase und Lipasen (Pankreaslipase,
Cholesterinesterase und Phospholipase) ein. Viele dieser Enzyme,
einschließlich
der Proteasen werden anfänglich
von den Azinuszellen in einer inaktiven Form als Enzymvorstufen
synthetisiert. So wird Trypsin als Trypsinogen, Chymotrypsin als
Chymotrypsinogen und Car boxypolypeptidase als Procarboxypolypeptidase
synthetisiert. Diese Enzyme werden nach einer Kaskade aktiviert,
wobei im ersten Schritt Trypsin durch proteolytische Spaltung durch
das Enzym Enterokinase aktiviert wird. Trypsinogen kann ebenso durch
Trypsin autoaktiviert werden. Hat die Aktivierung einmal begonnen,
schreitet der Aktivierungsprozess schnell voran. Trypsin wiederum
aktiviert sowohl Chymotrypsinogen als auch Procarboxypolypeptidase
unter Bildung ihrer aktiven Proteasegegenstücke.
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Die exokrinen Pankreasenzyme werden
normalerweise nur aktiviert, wenn sie in die Darmschleimhaut gelangen,
um die Autodigestion des Pankreas zu verhindern. Um die vorzeitige
Aktivierung zu verhindern, co-sezernieren die Azinuszellen einen
Trypsininhibitor, der normalerweise die Aktivierung der proteolytischen
Enzyme in den sezernierenden Zellen und in den Gängen des Pankreas verhindert.
Die Inhibierung der Trypsinaktivität verhindert ebenso die Aktivierung
der anderen Proteasen.
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Pankreatitis ist eine Entzündung des
Pankreas und kann chronisch oder akut sein. Akute Pankreatitis kann ödematös oder die
schlimmere nekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitis sein.
Etwas fünftausend
neue Fälle
von Pankreatitis treten jedes Jahr in den Vereinigten Staaten auf
und die Mortalitätsrate
ist etwa 10%. Pankreatitis folgt häufig auf Alkoholmissbrauch
oder Krankheiten des Gallentrakts. Pankreatitis kann ebenso durch
Drogen, Verletzungen, Gallensteine oder Virusinfektion verursacht
werden. Eine Theorie behauptet, dass Pankreatitis eine Folge der
Autodigestion des Pankreas durch proteolytische Enzyme ist, die
im Pankreas anstelle dem Darmlumen aktiviert werden. Daher wird
angenommen, dass sich Pankreatitis manifestiert, wenn eine Überschussmenge
Trypsin die Zufuhr von Trypsininhibitor sättigt. Überschüssiges Trypsin kann eine Folge
der Unterproduktion von Trypsininhibitor oder dem übermäßigen Vorkommen
von Trypsin in den Zellen oder Gängen
des Pankreas sein. Im letzteren Fall kann die Verletzung oder Blockierung
eines Pankreasgangs zu lokalisiertem, übermäßigem Vorkommen von Trypsin
führen.
Unter akuten Bedingungen können
sich große
Mengen Pankreas-Enzymvorstufen-Sekretion
in den beschädigten
Bereichen des Pankreas ansammeln. Selbst wenn nur eine kleine Menge
an freiem Trypsin verfügbar
ist, tritt die Aktivierung aller Enzymvorstufen-Proteasen schnell
auf, was zur Autodigestion des Pankreas und den Symptomen akuter
Pankreatitis führt.
Pankreatitis kann tödlich
sein.
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Einige Formen akuter Pankreatitis,
wie diejenigen, welche durch übermäßige Verwendung
von Alkohol, Skorpionstich oder Vergiftung durch Insektizide, die
Anti-Acetylcholinesterase enthalten (anti acetylcholine esterase
containing insecticides), ausgelöst
sind, können
das Ergebnis übermäßiger cholinergischer
Stimulierung der exokrinen Zellen des Pankreas sein. Diese übermäßige cholinergische
Stimulierung kann aus einer symptomatischen Verringerung der Zahl
muskarinartiger Pankreas-Acetylcholin-Rezeptoren bei Pankreatitis
resultieren. Exp Toxicol Pathol 1994 Apr; 45(8): 503–5.
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Leider wird chronische Pankreatitis
als irreversibel angesehen. Berger et al., The Pancreas, Seite 720
oben. In westlichen Ländern
scheint chronische Pankreatitis überwiegend
Männer
im Alter von 25 bis 50 Jahren zu betreffen, von denen die meisten Alkoholiker
sind.
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Es gibt viele Nachteile und Unzulänglichkeiten
bei den gegenwärtigen
Therapien für
Pankreatitis. Die Behandlung akuter Pankreatitis kann Nasen-Magen-Absaugen (nasogastric
suction) einschließen,
um so die Gastrinfreisetzung aus dem Magen zu verringern und hierdurch
zu verhindern, dass Mageninhalt in den Zwölffingerdarm gelangt und exokrine
Pankreassekretionen stimuliert. Das Nasen-Magen-Absaugen ist unangenehm
und kann unwirksam sein, um den Verlauf von Pankreatitis zum Stillstand
zu bringen.
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Die Behandlung chronischer Pankreatitis kann
durch chirurgische Resektion von 50% bis 95% des Pankreas und anschließenden oralen
Enzymersatz bei der Ernährung
durchgeführt
werden, was zweifellose eine suboptimale Therapieform ist.
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Pankreatitis kann vom Zusammenziehen
der Pankreasgänge,
die zum Zwölffingerdarm
führen,
begleitet sein, was zu einem Mangel an Pankreasenzymen im Darmlumen
führt,
was als exokrine Pankreasinsuffizienz bezeichnet wird.
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Die exokrine Sekretion des Pankreas
kann sowohl durch hormonelle als auch nervale Mechanismen reguliert
werden. So führen
während
der gastralen Phase der Magensekretion parasympathische Nervenimpulse
zum Pankreas zur acetylcholinergen Stimulierung und Freisetzung
von Enzymen durch die cholinergisch innervierten Azinuszellen.
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Bezeichnenderweise dominiert die
cholinergische Innervation die neuronale Kontrolle des exokrinen
Pankreas (Berger et al., The Pancreas, Bd. 1, Kapitel 5, Seiten
65–66,
Blackwell Science Ltd. (1998), welche Veröffentlichung (zwei Bände) hiermit als
Ganzes in bezug genommen wird) und es ist bekannt, dass cholinergische
Stimulierung die Sekretion von Pankreasenzymen. Bemerkenswerterweise besitzen
Azinuszellen des Pankreas Acetylcholinrezeptoren. A. a. O., Seiten
83–84.
Extrinsische Nervenkontrolle des exokrinen Pankreas ist parasympathisch
durch Vagus-Input. A. a. O., Seite 66. Die intrinsische Nervenkontrolle
des Pankreas betrifft den Teil des enterischen Nervensystems, der
innerhalb des Pankreas liegt (das intrapankreatische Nervensystem).
Das intrapankreatische Nervensystem umfasst einen miteinander verbindenden
Plexus kleiner Ganglien, die von präganglionären Vagus-Fasern und postganglionären sympathischen
Fasern versorgt werden Es ist wesentlich, dass intrinsische cholinergische
Neuronen (d. h. diejenigen mit ihrem Zellkörpern in intrapankreatischen
Ganglien) im intrapankreatischen Nervensystem dominieren. A. a.
O., Seite 67.
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Während
intravenöse
Anticholinergika unter Umständen
die exokrine Sekretion von Pankreasverdauungsflüssigkeit nicht signifikant
beeinflussen (siehe z. B. Dig Dis Sci 1997 Feb.; 42(2): 265–72 und
Am J Surg 1996 Jan.; 171(1): 207–11), existiert umfangreiche
Literatur, um die Hypothese von signifikantem cholinergischen Einfluss
auf die Sekretionsaktivität exokriner
Pankreaszellen zu stützen:
Siehe z. B. Exp Toxicol Pathol 1994 Apr.; 45(8): 503–5, Dig
Dis 1992; 10(1): 38–45,
Dig Dis 1992; 10(6): 326–9,
Arch Surg 1990 Dez.: 125(12): 1546–9 und Ann Surg 1982 Apr.; 195(4):
424–34.
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ENDOKRINE BAUCHSPEICHELDRÜSE
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Die endokrine Bauchspeicheldrüse (Pankreas)
umfasst die Langerhans'-Inseln,
welche Ansammlungen von Polypeptidhormonen-produzierenden Zellen
sind, die durch das azinäre
Gewebe weit verstreut sind und die am zahlreichsten im Schwanzabschnitt
des Pankreas sind. Typischerweise bildet das gesamte Inselgewebe
nur etwa 1 bis 2% der Pankreasmasse.
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Das Gewebe der Langehans'-Inseln enthält mindestens
drei funktionell unterschiedliche Typen von Zellen: A-Zellen, welche
Glukagon herstellen können,
B-(oder β)
Zellen, die Insulin herstellen können,
und D-Zellen, welche ein drittes Inselhormon, Somatostatin, herstellen
können.
Die B-Zellen kommen von den drei Typen von Inselzellen am häufigsten
vor. Insulin fördert
die Aufnahme von Glukose durch Zellen, insbesondere Muskelzellen,
und verhindert einen übermäßigen Abbau
von Glykogen, das in Leber und Muskeln gespeichert ist. Als ein
antidiabetisches Hormon, das für
die Erniedrigung von Blutzucker essentiell ist, ist Insulin ein
starkes hypoglykämisches
Mittel. In den meisten Fällen
sind die Wirkungen von Glukagon denen des Insulins entgegengesetzt.
Somit ist Glukagon ein hyperglykämischer
Faktor, welcher die Erhöhung
des Blutzuckers verursacht.
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Glukose ist der Hauptfaktor, welcher
die Freisetzung von Insulin aus Insel-B-Zellen fördert. Glukose verringert ebenso
die Glukagonsekretion aus Insel-A-Zellen. Wie Glukose fördert Glukagon
(aus Insel-A-Zellen) ebenso die Insulinsekretion aus den Insel-B-Zellen.
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Die endokrine Pankreasinnervation
der Langerhans'-Inseln
erfolgt sowohl durch sympathische als auch parasympathische Nervenfasern,
welche an oder in der Nähe
der Inselzellen enden. Besonders die Vagusstimulierung verursacht
die Freisetzung von Insulin aus β-Zellen.
Berger et al., The Pancreas, Seite 110 oben. So erhöht die Stimulierung
des dorsalen Vagus oder des Pankreas nervs den Output von Insulin
und Glukagon und diese Reaktion wird durch Atropin, einen muskarinartigen
Acetylcholinrezeptor-Antagonisten, aufgehoben. Zusätzlich stimuliert der
parasympathische Neurotransmitter Acetylcholin die Freisetzung von
Insulin aus B-Zellen in vivo und in vitro.
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Somit scheint die endokrine Pankreasaktivität cholinergisch
beeinflusst zu sein, weil die parasympathische Innervation der Insel-Zellen
offensichtlich die Insulinsekretion erhöhen kann und in geringerem
Masse ebenso die Glucagonsekretion erhöhen kann. Siehe z. B. Amer
J. Physiol Juli 1999; 277(1 Pt 1): E93-102, Regul Pept 30. Juni
1999; 82(1–3): 71–9, J Physiol
(Lond) 01. März
1999; 515(Pt 2): 463–73,
Pflugers Arch Aug. 1996; 432(4): 589–96 und J Surg Res April 1990;
48(4): 273–8.
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Endokrine Pankreasstörungen schließen Hypoglykämie (übermäßige Nutzung
von Glukose), die aus Hyperinsulinismus resultiert, ein. Hyperinsulinismus
kann eine Folge eines Insulinoms sein. Insulinome können einzelne
solide Tumoren, Mikroadenomatose und Inselzellen-Hyperplasie (diffuse
Inselzellhyperplasie) einschließen.
Zusätzlich
ist die familiäre hyperinsulinämische Hypoglykämie der
frühen
Kindheit eine Folge einer Zunahme der Funktionsmutation im Sulfonylharnstoff-Rezeptor,
welche konstitutive unregulierte Insulinsekretion verursacht. Die
Intialbehandlung für
schwere Hyperglykämie
ist intravenöse Verabreichung
von 25 bis 50 g Glukose als 50%ige Lösung. Die Operation ist die
Behandlung der Wahl für
Insolinome nach der Verwendung von beispielsweise endoskopischer
Sonographie zur Lokalisierung des Tumors. Die gegenwärtige Therapie
für ein Insulinom,
wenn der Tumor nicht im Pankreas lokalisiert werden kann, ist die
schrittweise Pankreatektomie (von Schwanz zu Kopf). Die Resektion
wird bei 85% Pankreatektomie beendet, selbst wenn der Tumor nicht
gefunden wird, um ein Malabsorptionsproblem zu verhindern. Unglücklicherweise
haben mit 15% viele Patienten anhaltende Hypoglykämie, auch nach
der chirurgischen Resektion des Pankreas. Zusätzlich schließen postoperative
Komplikationen akute Pankreatitis, Peritonitis, Fisteln, Pseudozystenbildung
und Diabetes mellitus ein.
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Chemotherapie für Insulinome ist nur bei der Vorbereitung
auf die Operation oder nachdem der Tumor bei der Operation nicht
gefunden werden konnte, indiziert. Zwei Arzneimittel sind erhältlich,
Diazoxid und Octreotid. Weil Diazoxid Salz zurückhaltende Eigenschaften besitzt,
muss es unglücklicherweise
von einem Diuretikum begleitet werden. Zusätzlich kann die chronische
Verwendung von Octreotid Übelkeit
und Durchfall sowie Prädisposition
für Gallensteinleiden
verursachen.
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BOTULINUMTOXIN
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Das anaerobe grampositive Bakterium
Clostridium botulinum stellt ein wirksames Polypeptid-Neurotoxin,
Botulinumtoxin, her, welches eine neuroparalytische Krankheit bei
Menschen und Tieren hervorruft, die als Botulismus bezeichnet wird. Die
Sporen von Clostridium botulinum werden im Boden gefunden und können in
ungenügend
sterilisierten und verschlossenen Nahrungsmittelbehältern bei der
Konservenherstellung zuhause wachsen, welches die Ursache vieler
Fälle von
Botulismus ist. Die Wirkungen des Botulismus treten typischerweise
18 bis 36 Stunden nach Genuss der mit einer Clostridium botulinum
Kultur oder Sporen infizierten Nahrungsmittel auf. Das Botulinumtoxin
kann offensichtlich unabgeschwächt
die Auskleidung des Darms passieren und periphere Motoneutronen
angreifen. Symptome der Vergiftung mit Botulinumtoxin können fortschreiten
von Schwierigkeiten beim Gehen, Schlucken und Sprechen bis zur Paralyse
der Atemmuskulatur und dem Tod.
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Botulinumtoxin Typ A ist der tödlichste
der Menschheit bekannte natürliche
biologische Stoff. Etwa 50 Pikogramm Butolinumtoxin (gereinigter
Neurotoxinkomplex) Typ A ist der LD50 bei
Mäusen.
Eine Einheit (unit, U) Botulinumtoxin ist definiert als der LD50 bei intraperitonealer Injektion in weibliche
Swiss Webster Mäuse,
die jeweils 18 bis 20 g wiegen. Sieben immunologisch verschiedene
Botulinum-Neurotoxine wurden charakterisiert, bei denen es sich
um die Botulinum-Neurotoxin-Serotypen A, B, C1,
D, E, F und G handelt, von denen sich jeder durch Neutralisation
mit Typen-spezifischen Antikörpern
unterscheiden lässt.
Die unterschiedlichen Serotypen von Botulinumtoxin variieren in
der Tierart, die sie betreffen, und in der Heftigkeit und Dauer
der Paralyse, die sie hervorrufen. Es wurde beispielsweise festgestellt, dass
Botulinumtoxin Typ A, gemessen anhand der bei der Ratte hervorgerufenen
Rate der Paralyse, 500mal wirksamer ist als Botulinumtoxin Typ B.
Zusätzlich
wurde festgestellt, dass Botulinumtoxin Typ B bei Primaten in einer
Dosis von 480 U/kg nicht toxisch wirkt, welches etwa das 12-fache
des Primaten-LD50 für Botulinumtoxin Typ A ist.
Botulinumtoxin bindet offenbar mit hoher Affinität an cholinergische Motoneuronen,
wird in das Neutron transloziert und blockiert die Freisetzung von
Acetylcholin.
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Botulinumtoxine wurden im klinischen
Rahmen für
die Behandlung von neuromuskulären
Erkrankungen, die durch hyperaktive Skelettmuskeln gekennzeichnet
sind, verwendet. Botulinumtoxin Typ A wurde von der U.S. Food and
Drug Administration zugelassen für
die Behandlung von Lidkrampf, Schielen und halbseitigem Gesichtskrampf.
Andere Serotypen als Botulinumtoxin Typ A haben offenbar eine niedrigere
Wirksamkeit und/oder eine kürze Wirkdauer
im Vergleich zu Botulinumtoxin Typ A. Klinische Effekte von peripherem
intramusku- 1ärem Botulinumtoxin
Typ A sind üblicherweise
innerhalb einer Woche der Injektion sichtbar. Die typischer Dauer dieser
symptomatischen Erleichterung durch eine einmalige intramuskuläre Injektion
von Botulinumtoxin Typ A beträgt
durchschnittlich etwa drei Monate.
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Obwohl alle Botulinumtoxin-Serotypen
offensichtlich die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin
an der neuromuskulären
Verbindungsstelle hemmen, tun sie das, indem sie auf unterschiedliche neurosekretorische
Proteine einwirken und/oder diese Proteine an unterschiedlichen
Stellen spalten. Beispielsweise spalten die Botulinumtypen A und
E beide das Synaptosomen-assoziierte Protein mit 25 kiloDalton (kD)(synaptosomal
associated protein, SNAP-25), sie zielen jedoch auf unterschiedliche Aminosäuresequenzen
innerhalb dieses Proteins. Die Botulinumtoxin Typen B, D, F und
G wirken auf Vesikel-assoziiertes Protein (vesicle associated protein,
VAMP, ebenso als Synaptobrevin bezeichnet), wobei jeder Serotyp
das Protein an unterschiedlichen Stellen spaltet. Schließlich wurde
gezeigt, dass Botulinumtoxin Typ C1 sowohl
Syntaxin als auch SNAP-25 spaltet. Diese Unterschiede im Wirkmechanismus können Auswirkungen
auf die relative Wirksamkeit und/oder Wirkdauer der unterschiedlichen
Botulinumtoxin-Serotypen haben. Bezeichnenderweise ist bekannt,
das das Cytosol von Insel-B-Zellen des Pankreas zumindest SNAP-25
(Biochem J 1; 339 (pt 1): 159–65
(April 1999) und Synaptobrevin (Mov Disord Mai 1995; 10(3): 376)
enthält.
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Was die Verwendung eines Botulinumtoxins zur
Behandlung einer Störung
im Zusammenhang mit dem Pankreas angeht, so ist es bekannt, eine Form
von Pankreatitis zu behandeln, indem ein Botulinumtoxin in die kleine
Duodenalpapille (wegen der Nähe
der kleinen Papille zum Pankreasgang) injiziert wird, und so ein
zusammengezogener Pankreasgang (pankreatisches Divisum) entspannt
wird und der Fluss von Pankreassaft durch den Pankreasgang in den
Zwölffingerdarm
erhöht
wird. Gastrointest Endosc Okt. 1999; 50(4): 545–548.
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Das Molekulargewicht des Botulinumtoxin-Proteinmoleküls ist für alle sieben
bekannten Botulinumtoxin-Serotypen etwa 150 kD. Interessanterweise
werden die Botulinumtoxine durch Clostridialbakterien als Komplexe
freigesetzt, die das 150 kD-Botulinumtoxin-Proteinmolekül zusammen
mit assoziierten Nicht-Toxinproteinen enthalten. So kann der Botulinumtoxin
Typ A-Komplex von Clostridialbakterien als 900 kD-, 500 kD- und
300 kD-Formen hergestellt werden. Offensichtlich werden Botulinumtoxin
Typen B und C1 nur als 500 kD-Komplex hergestellt.
Botulinumtoxin Typ D wird sowohl als 300 kD- als auch als 500 kD-Komplexe
hergestellt. Schließlich
werden die Botulinumtoxin Typen E und F nur als Komplexe mit etwa
300 kD hergestellt. Es wird vermutet, dass die Komplexe (d. h. Molekulargewicht größer als
etwa 150 kD) ein Nicht-Toxin- Hämaglutinin-Protein
und ein Nicht-Toxin- und nicht-toxisches Nicht-Hämaglutinin-Protein enthalten.
Diese zwei Nicht-Toxin-Proteine (die zusammen mit dem Botulinumtoxinmolekül den relevanten
Neurotoxinkomplex enthalten) können
so wirken, dass sie Stabilität
gegen Denaturierung des Botulinumtoxinmoleküls und Schutz gegen Verdauungssäuren, wenn
man das Toxin zu Sicht nimmt, bieten. Zusätzlich ist es möglich, dass
die größeren (mehr
als etwa 150 kD Molekulargewicht) Botulinumtoxinkomplexe zu einer
niedrigeren Diffusionsgeschwindigkeit des Botulinumtoxins, weg von
einer Stelle der intramuskulären
Injektion eines Botulinumtoxinkomplexes führen.
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In vitro Studien haben Hinweise gegeben, dass
Botulinumtoxin die durch Kaliumkationen induzierte Freisetzung sowohl
von Acetylcholin als auch von Norepinephrin von Primärzellkulturen
aus Hirnstammgewebe hemmt. Zusätzlich
wurde berichtet, dass Botulinumtoxin die hervorgerufene Freisetzung, sowohl
von Glycin als auch Glutamat in Primärkulturen aus Rückenmarkneuronen
hemmt, und dass Botulinumtoxin in Zubereitungen von Gehirnsynaptosomen
die Freisetzung jedes der Neurotransmitter Acetylcholin, Dopamin,
Norepinephrin, CGRP und Glutamat hemmt.
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Botulinumtoxin Typ A kann erhalten
werden, indem Kulturen von Clostridium botulinum in einem Fermenter
etabliert werden und man sie wachsen lässt und dann die fermentierte
Mischung nach bekannten Verfahren geerntet und gereinigt wird. Alle Botulinumtoxin-Serotypen
werden anfänglich
als inaktive einkettige Proteine synthetisiert, die durch Proteasen
gespalten oder genickt werden müssen,
um neuroaktiv zu werden. Die Bakterienstämme, die Botulinumtoxin-Serotypen
A und G herstellen, besitzen endogene Proteasen, und die Serotypen
A und G können
folglich aus Bakterienkulturen überwiegend in
ihrer aktiven Form gewonnen werden. Im Gegensatz hierzu werden Botulinumtoxin-Serotypen
C1, D und E von nicht-proteolytischen Stämmen synthetisiert
und sind folglich typischerweise unaktiviert, wenn sie aus der Kultur
gewonnen werden. Die Serotypen B und F werden sowohl von proteolytischen
als auch nicht-proteolytischen Stämmen hergestellt und können folglich
entweder in aktiver oder inaktiver Form gewonnen werden. Selbst
die proteolytischen Stämme,
die beispielsweise den Botulinumtoxin Typ B-Serotyp herstellen,
spalten jedoch nur einen Teil des hergestellten Toxins. Der exakte
Anteil der genickten zu den ungenickten Molekülen hängt von der Länge der
Inkubation und der Temperatur der Kultur ab. Folglich ist es wahrscheinlich,
dass ein bestimmter Prozentsatz jeder Zubereitung, beispielsweise des
Botulinumtoxin Typ B-Toxins inaktiv ist, was möglicherweise die bekannte signifikant
niedrigere Wirksamkeit von Botulinumtoxin Typ B im Vergleich zu Botulinumtoxin
Typ A erklärt.
Die Gegenwart von inaktiven Botulinumtoxinmolekülen in einer klinischen Zubereitung
trägt zur
Gesamtproteinlast der Zubereitung bei, welche mit erhöhter Antigenität in Zusammenhang
gebracht wurde, ohne zu ihrer klinischen Wirksamkeit beizutragen.
Zusätzlich
ist es bekannt, dass Botulinumtoxin Typ B bei intramuskulärer Injektion
eine kürzere
Aktivitätsdauer
besitzt und ebenso weniger wirksam ist als Botulinumtoxin Typ A
bei gleichem Dosislevel.
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Es wurde berichtet, dass Botulinumtoxin
Typ A im klinischen Rahmen wie folgt verwendet wurde:
- (1) etwa 75 bis 125 Einheiten BOTOX®
pro
intramuskulärer
Injektion (verschiedene Muskeln) um Halsdystonie zu behandeln;
- (2) 5 bis 10 Einheiten BOTOX® pro
intramuskulärer
Injektion um Glabella-Falten (Stirnfurchen) zu behandeln (5 Einheiten
intramuskulär
in den Muskulus procerus injiziert und 10 Einheiten intramuskulär in den
Muskulus corrugator supercilii injiziert);
- (3) etwa 30 bis 80 Einheiten BOTOX®, um
Verstopfung zu behandeln durch Injektion in den Schließmuskel
des Muskulus puborectalis;
- (4) etwa 1 bis 5 Einheiten pro Muskel intramuskulär injiziertes
BOTOX® um
Lidkrampf zu behandeln, indem in den lateralen prätarsalen
Augenringmuskel des Oberlides und den lateralen prätarsalen
Augenringmuskel des Unterlides injiziert wurde;
- (5) zur Behandlung des Schielens werden in Muskeln außerhalb
des Auges intramuskulär
zwischen etwa 1 bis 5 Einheiten BOTOX® injiziert, wobei
die injizierte Menge abhängig
von der Größe des zu
injizierenden Muskels und dem Ausmaß der gewünschten Muskelparalyse (d.
h. dem Grad der gewünschten
Dioptrienkorrektur) ist.
- (6) zur Behandlung der Spastizität der oberen Extremitäten nach
Schlaganfall durch intramuskuläre
Injektionen von BOTOX® in fünf unterschiedliche Beugemuskeln
der oberen Extremitäten
wie folgt:
- (a) flexor digitorum profundus: 7,5 U bis 30 U
- (b) flexor digitorum sublimus: 7,5 U bis 30 U
- (c) flexor carpi ulnaris: 10 U bis 40 U
- (d) flexor carpi radialis: 15 U bis 60 U
- (e) biceps brachii: 50 U bis 200 U. In jeden der fünf
angegebenen
Muskeln wurde bei derselben Behandlungssitzung injiziert, so dass
der Patient bei jeder Behandlungssitzung 90 bis 360 U BOTOX® durch intramuskuläre Injektion
in die Beugemuskeln der oberen Extremitäten erhält.
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Der Erfolg von Botulinumtoxin Typ
A zur Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände führte zu Interesse an anderen
Botulinumtoxin-Serotypen. Eine Studie von zwei kommerziell erhältlichen
Botulinum Typ A-Zubereitungen (BOTOX® und
Dysport®) und
von Zubereitungen der Botulinumtoxin Typen B und F (beide von Wako
Chemicals, Japan erhalten) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit der
lokalen Muskelschwächung,
die Sicherheit und das Antigenpotential zu bestimmen. Botulinumtoxin-Zubereitungen
wurden in den Kopf des rechten Gastroknemius (0,5 bis 200,0 Einheiten/kg)
injiziert und die Muskelschwäche
unter Verwendung des "mouse
digit abduction scoring assay" (DAS)
bewertet. ED50-Werte wurden aus Dosis-Wirkungs-Kurven
berechnet. Zusätzliche
Mäuse erhielten
intramuskuläre
Injektionen, um die LD50-Dosen zu bestimmen.
Der therapeutische Index wurde als LD50/ED50 berechnet. Separate Gruppen von Mäusen erhielten
Injektionen von BOTOX® (5,0 bis 10,0 Einheiten/kg)
oder Botulinumtoxin Typ B (50,0 bis 400,0 Einheiten/kg) in die Hinterbeine und
wurden auf Muskelschwäche
und gesteigerten Wasserverbrauch hin untersucht, wobei letzteres
ein mutmaßliches
Modell für
Mundtrockenheit ist. Das Antigenpotential wurde durch monatliche
intramuskuläre
Injektionen in Kaninchen (1,5 oder 6,5 ng/kg für Botulinumtoxin Typ B oder
0,15 ng/kg für
BOTOX®)
bestimmt. Das Maximum der Muskelschwäche und die Dauer waren für alle Serotypen
dosisbezogen. DAS ED50-Werte (Einheiten/kg)
waren wie folgt: BOTOX®: 6,7, Dysport®:
24,7, Butolinumtoxin Typ B: 27,0 bis 244,0, Botulinumtoxin Typ F:
4,3. BOTOX® hatte
eine längere
Wirkungsdauer als Botulinumtoxin Typ B oder Botulinumtoxin Typ F.
Die therapeutischen Indexwerte waren wie folgt: BOTOX®: 10,5,
Dysport®:
6,3, Botulinumtoxin Typ B: 3,2. Der Wasserverbrauch bei Mäusen, die
eine Injektion von Botulinumtoxin Typ B erhalten hatten, war größer als bei
BOTOX®,
obwohl Botulinumtoxin Typ B weniger wirksam war bei der Schwächung der
Muskeln. Nach Injektionen für
vier Monate entwickelten 2 von 4 (bei Behandlung mit 1,5 ng/kg)
und 4 von 4 (bei Behandlung mit 6,5 ng/kg) Kaninchen Antikörper gegen
Botulinumtoxin Typ B. In einer getrennten Studie zeigten 0 von 9
mit BOTOX® behandelten
Kaninchen Antikörper
gegen Botulinumtoxin Typ A. DAS-Resultate zeigen, dass die relative
maximale Wirksamkeit von Botulinumtoxin Typ A gleich ist zu Botulinumtoxin
Typ F und dass diejenige von Botulinumtoxin Typ F größer ist
als von Botulinumtoxin Typ B. Was die Wirkungsdauer angeht, war
diejenige von Botulinumtoxin Typ A größer als diejenige von Botulinumtoxin
Typ B und die Wirkungsdauer von Botulinumtoxin Typ B war größer als
diejenige von Botulinumtoxin Typ F. Wie die therapeutischen Indexwerte
zeigen, sind die zwei kommerziellen Zubereitungen von Botulinumtoxin Typ
A (BOTOX® und
Dysport®)
unterschiedlich. Das Verhalten eines erhöhten Wasserkonsums, das nach der
Injektion von Botulinumtoxin Typ B in die Hinterbeine beobachtet
wurde, zeigt, dass klinisch signifikante Mengen dieses Serotyps
in den großen
Kreislauf der Mäuse
gelangten. Die Resultate zeigen ebenso, dass es notwendig ist, die
Dosen der anderen untersuchten Serotypen zu erhöhen, um eine Wirksamkeit zu
erzielen, die mit Botulinumtoxin Typ A vergleichbar ist. Eine erhöhte Dosierung
kann die Sicherheit beeinträchtigen.
Darüber
hinaus war bei Kaninchen der Typ B stärker antigen als BOTOX®,
möglicherweise
wegen der höheren
injizierten Proteinlast, um eine wirksame Dosis von Botulinumtoxin
Typ B zu erzielen.
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ACETYLCHOLIN
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Typischerweise wird nur ein einzelner
Typ eines Kleinmolekül-Neurotransmitters
durch jeden Neuronentyp im Nervensystem von Säugern freigesetzt. Der Neurotransmitter
Acetylcholin wird von Neuronen in vielen Bereichen des Gehirns abgesondert,
genau genommen jedoch von den großen Pyramidenzellen des motorischen
Kortex, von mehreren unterschiedlichen Neuronen in den Basalganglien, von
den Motoneuronen, welche die Skelettmuskeln innervieren, von den
präganglionären Neuronen
des vegetativen Nervensystems (sowohl sympathisch als auch parasympathisch),
von den postganglionären Neuronen
des parasympathischen Nervensystems und von einigen postganglionären Neuronen
des sympathischen Nervensystems. Im wesentlichen sind nur die postganglionären sympathischen
Nervenfasern zu den Schweißdrüsen, den
Piloerectormuskeln und ein paar Blutgefäßen cholinergisch und die meisten
postganglionären
Neuronen des sympathischen Nervensystems sondern den Neurotransmitter
Norepinephrin ab. In den meisten Fällen hat Acetylcholin einen
exzitatorischen Effekt. Acetylcholin ist jedoch dafür bekannt,
dass es an einigen peripheren parasympathischen Nervenenden Hemmwirkungen
hat, wie beispielsweise die Hemmung des Herzens durch den Vagusnerv.
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Die efferenten Signale des vegetativen
Nervensystems werden dem Körper
entweder durch das sympathische Nervensystem oder das parasympathische
Nervensystem übermittelt.
Die präganglionären Neuronen
des sympathischen Nervensystems erstrecken sich von den Zellkörpern der
präganglionären sympathischen
Neuronen, die im intermediolateralen Horn des Rückenmarks lokalisiert sind.
Die präganglionären sympathischen
Nervenfasern, die sich vom Zellkörper
erstrecken, bilden Synapsen mit postganglionären Neuronen, die entweder
in einem paravertebralen sympathischen Ganglion oder einem prävertebralen
Ganglion lokalisiert sind. Da die präganglionären Neuronen des sympathischen
und parasympathischen Nervensystems beide cholinergisch sind, erregt
die Anwendung von Acetylcholin auf die Ganglien sowohl die sympathischen
als auch die parasympathischen postganglionären Neuronen.
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Acetylcholin aktiviert zwei Typen
von Rezeptoren, muskarinartige und nikotinartige Rezeptoren. Die
muskarinartigen Rezeptoren werden in allen Effektorzellen gefunden,
die durch postganglionäre Neuronen
des parasympathischen Nervensystems stimuliert werden, sowie auch
in solchen, die durch die postganglionären cholinergischen Neuronen
des sympathischen Nervensystems stimuliert werden. Die nikotinartigen
Rezeptoren werden in den Synapsen zwischen den präganglionären und
postganglionären
Neuronen, sowohl des sympathischen als auch des parasympathischen
Systems gefunden. Die nikotinartigen Rezeptoren liegen ebenso in
vielen Membranen von Skelettmuskelfasern an der neuromuskulären Verbindungstelle
vor.
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Acetylcholin wird aus cholinergischen
Neuronen freigesetzt, wenn kleine, klare, intrazelluläre Vesikel
mit der präsynaptischen
neuronalen Zellmembran verschmelzen. Eine große Vielzahl von nicht-neuronalen
sezernierenden Zellen, wie beispielsweise Nebennierenmark- (sowie
auch die PC12-Zelllinie)
und Pankreas-Inselzellen setzen Catecholamine bzw. Insulin aus großen Vesikeln
mit dichtem Kern frei. Die PC12-Zelllinie ist ein Klon von Phäochromozytomzellen
der Ratte, die ausgiebig als Gewebekulturmodell für Studien
der sympathoadrenalen Entwicklung verwendet wurden. Botulinumtoxin
hemmt die Freisetzung beider Verbindungstypen aus beiden Zelltypen
in vitro, permeabilisiert (wie durch die Elektroporation) oder durch
direkte Injektion des Toxins in die denervierte Zelle. Botulinumtoxin ist
ebenso dafür
bekannt, die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat aus Zellkulturen
von Rinden-Synaptosomen zu blockieren.
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Folglich besteht Bedarf an einem
wirksamen, lang anhaltenden Verfahren ohne operative Resektion und
ohne Radiotherapie zur Behandlung exokriner Bauchspeicheldrüsenstörungen,
wie Pankreatitis sowie endokrine Bauchspeicheldrüsenstörungen, wie Hyperinsulinismus.
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ZUSAMMENFASSUNG
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Die vorliegende Erfindung befriedigt
diesen Bedarf und stellt ein Medikament für eine wirksame, relativ lange
wirkende Behandlung ohne operative Resektion und Radiotherapie von
Störungen
der Bauchspeicheldrüse
(des Pankreas), wie Pankreatitis und endokrinen Bauchspeicheldrüsenstörungen, wie
Hyperinsulinismus, zur Verfügung.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Bauchspeicheldrüsenstörung, wobei
das Medikament zur lokalen Verabreichung eines Neurotoxin an ein
endokrines Bauchspeicheldrüsengewebe und/oder
exokrines Bauchspeicheldrüsengewebe
ist, wodurch die Bauchspeicheldrüsenstörung behandelt wird.
Vorzugsweise ist das Neurotoxin in einer Menge von zwischen etwa
10–3 U/kg
und etwa 35 U/kg zu verabreichen.
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Mehr bevorzugt wird das Neurotoxin
in einer Menge von zwischen etwa 10–2 U/kg
und etwa 25 U/kg verabreicht. Am meisten bevorzugt ist das Neurotoxin
in einer Menge von zwischen etwa 10–2 U/kg und
etwa 15 U/kg zu verabreichen. In einer ganz besonders bevorzugten
erfindungsgemäßen Ausführungsform
ist das Neurotoxin in einer Menge von zwischen etwa 1 U/kg und etwa
10 U/kg zu verabreichen.
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Das Neurotoxin kann durch ein Clostridialbakterium,
wie beispielsweise ein Clostridium botulinum, Clostridium butyricum
oder Clostridium beratti Bakterium gebildet werden. zusätzlich kann
das Neurotoxin ein modifiziertes Neurotoxin, wie beispielsweise
ein Neurotoxin sein, von dem im Vergleich zu einem nativen oder
Wildtyp-Neurotoxin mindestens eine seiner Aminosäuren deletiert, modifiziert
oder ersetzt ist. Darüber
hinaus kann das Neurotoxin ein rekombinant hergestelltes Neurotoxin
oder ein Derivat oder Fragment davon sein.
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Die behandelte Bauchspeicheldrüsenstörung kann
Pankreatitis oder Hyperinsulinismus sein.
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Vorzugsweise ist das verwendete Neurotoxin ein
Botulinumtoxin, wie beispielsweise ein Botulinumtoxin, ausgewählt aus
der Gruppe aus den Botulinumtoxin Typen A, B, C1,
D, E, F und G. Vorzugsweise ist das Neurotoxin Botulinumtoxin Typ
A und das Neurotoxin wird durch direkte Injektion des Neurotoxin
in die Bauchspeicheldrüse
lokal verabreicht.
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Eine detaillierte erfindungsgemäße Ausführungsform
stellt ein Medikament zur Behandlung einer Pankreasstörung zur
Injektion einer therapeutisch wirksamen Menge eines Botulinumtoxins
in ein endokrines und/oder exokrines Bauchspeicheldrüsengewebe
eines menschlichen Patienten zur Verfügung, wodurch eine Sekretion
von einer Pankreaszelle reduziert und eine Bauchspeicheldrüsenstörung behandelt
wird. Die behandelte Sekretion kann eine exokrine Bauchspeicheldrüsensekretion
und die Bauchspeicheldrüsenstörung kann
eine Pankreatitis sein. Alternativ kann die behandelte Sekretion
eine endokrine Bauchspeicheldrüsensekretion
sein und die Bauchspeicheldrüsenstörung Hyperinsulinismus, und
das Botulinumtoxin wird in den Schwanz des Pankreas injiziert. Vorzugsweise
ist die behandelte Sekretion eine cholinergisch beeinflusste Sekretion und
das verwendete Botulinumtoxin ist Botulinumtoxin Typ A, obwohl das
Botulinumtoxin ausgewählt werden
kann aus der Gruppe aus den Botulinumtoxin Typen A, B, C, D, E,
F und G.
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Eine zusätzliche erfindungsgemäße Ausführungsform
stellt ein Medikament zur Behandlung einer Bauchspeicheldrüsenstörung eines
menschlichen Patienten zur Verfügung,
wobei das Medikament zur lokalen Verabreichung einer therapeutisch effektiven
Menge von Botulinumtoxin Typ A an ein cholinergisch be einflusstes
Bauchspeicheldrüsengewebe
eines menschlichen Patienten ist, um dadurch die cholinergisch beeinflusste
Sekretion aus dem Bauchspeicheldrüsengewebe zu reduzieren und
die Bauchspeicheldrüsenstörung zu
behandeln.
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Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform
stellt ein Medikament zur Behandlung von hypolykämischem Hyperinsulinismus zur
Verfügung, wobei
das Medikament zur Injektion einer therapeutisch effektiven Menge
von Botulinumtoxin Typ A in ein durch das cholinergische Nervensystem
beeinflusstes Bauchspeicheldrüsengewebe
eines menschlichen Patienten dient, um so die cholinergisch beeinflusste
Insulinsekretion aus dem Bauchspeicheldrüsengewebe zu reduzieren und
den hypoglykämischen
Hyperinsulinismus zu behandeln.
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Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform
stellt ein Medikament zur Behandlung von hyperglykämischem
Hyperglukagonismus zur Verfügung,
wobei das Medikament zur Injektion einer therapeutisch effektiven
Menge von Botulinumtoxin Typ A in ein durch das cholinergische Nervensystem
beeinflusstes Bauchspeicheldrüsengewebe
eines menschlichen Patienten dient, um so die cholinergisch beeinflusste
Glukagonsekretion aus dem Bauchspeicheldrüsengewebe zu reduzieren und
den hyperglykämischen
Hyperglukagonismus zu behandeln.
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Ein erfindungsgemäß zur Verfügung gestelltes Medikament
zur Behandlung von mit Pankreatitis in Verbindung stehendem Schmerz
dient zur lokalen Verabreichung eines Botulinumtoxins an die Bauchspeicheldrüse eines
Patienten, wodurch der mit Pankreatitis in Verbindung stehende Schmerz
verringert wird.
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Schließlich stellt die vorliegende
Erfindung ein Medikament zur Verbesserung des Patientenzustandes
zur Verfügung,
wobei das Medikament zur lokalen Verabreichung eines Botulinumtoxins
an ein Bauchspeicheldrüsengewebe
eines menschlichen Patienten dient, um so den Patientenzustand zu
verbessern, wie er durch die Verbesserung in einem oder mehreren
der Faktoren von verringertem Schmerz, verminderter, im Bett verbrachter
Zeit, verbessertem Hören,
verbessertem Gehen, gesünderer Körperhaltung
und einem variableren Lebensstil bestimmt wird.
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Zusammenfassend stellt die vorliegende
Erfindung ein Medikament zur Behandlung einer Bauchspeicheldrüsenstörung durch
lokale Verabreichung eines Neurotoxins an die Bauchspeicheldrüse zur Verfügung, wodurch
eine Bauchspeicheldrüsenstörung behandelt
wird. Die hier verwendete Bezeichnung "lokale Verabreichung" meint die direkte Injektion des Neurotoxins
in ein endokrines und/oder exokrines Bauchspeicheldrüsengewebe.
Systemische Verabreichungswege, wie orale und intravenöse Verabreichungswege
sind vom Bereich der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen.
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BESCHREIBUNG
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Die vorliegende Erfindung beruht
auf dem Befund, dass eine Zahl von Störungen der Bauchspeicheldrüse durch
Verabreichung eines Neurotoxins an die Bauchspeicheldrüse behandelt
werden können.
So können
exokrine Bauchspeicheldrüsenstörungen,
wie Pankreatitis, erfindungsgemäß behandelt
werden durch lokale Verabreichung eines Botulinumtoxins an die Bauchspeicheldrüse, wodurch
eine Verringerung der Sekretion aus einer Bauchspeicheldrüsenzelle
erzielt wird.
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Die vorliegende Erfindung stellt
ein Medikament zur Behandlung von Pankreatitis durch Verringerung
der Pankreasenzymsekretion und folglich Autodigestion zur Verfügung. Z.
B. kann akute Pankreatitis, die durch übermäßige Verwendung von Alkohol, Skorpionstich
oder Vergiftung durch Insektizide, die Anti-Acetylcholinesterase
enthalten, eine Folge einer übermäßigen cholinergischen
Stimulierung sein. Die übermäßige cholinergische
Stimulierung kann das Ergebnis einer Abnahme der Zahl muskarinartiger Pankreas-Acetylcholin-Rezeptoren
sein. Ich habe gefunden, dass Pankreatitis effektiv durch lokale
Verabreichung eines Neurotoxins an die Bauchspeicheldrüse behandelt
werden kann. Ohne an diese Theorie gebunden sein zu wollen, glaubt
der Anmelder, dass dies eine Folge einer Verringerung der Sekretion
von Verdauungsenzymen cholinergisch innervierter Azinuszellen mit
gleichzeitiger Verringerung von Pankreasentzündung, anschließend an
die Injektion eines Neurotoxins, wie beispielsweise 10 bis 500 Einheiten
Butolinumtoxin Typ A in Pankreasgewebe ist. Beträchtliche Schmerzen können Pankreatitis
begleiten. Ich habe gefunden, dass der Schmerz, welcher Pankreatitis
begleitet, effektiv durch lokale Verabreichung eines Neurotoxins
an die Bauchspeicheldrüse behandelt
werden kann.
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Die vorliegende Erfindung stellt
ein Medikament zur Behandlung von endokrinen Bauchspeicheldrüsenstörungen zur
Verfügung.
So kann Hypoglykämie
in Folge eines Neoplasmas, wie beispielsweise eines Insulinoms (β-Zell-Tumor)
oder in Folge von hyperplasischen, hypertonischen oder hypertrophen
B-Zellen effektiv durch lokale Verabreichung eines Neurotoxins,
wie beispielsweise 10 bis 500 Einheiten Botulinumtoxin Typ A an
cholinergische, postganglionäre,
parasympathische Neuronen, welche das Neoplasma oder die B-Zelle
mit Funktionsstörungen
innervieren, behandelt werden. Zusätzlich kann die Verwendung
eines Botulinumtoxins als ein hyperglykämisches Mittel so wirken, dass
die Insulinsekretion durch normale, cholinergisch innervierte β-Zellen reduziert
wird und dadurch der hyperglykämische
Zustand behandelt wird. Ohne durch die Theorie gebunden sein zu
wollen, wird angenommen, dass das Botulinumtoxin dadurch wirkt,
dass es die Freisetzung von Acetylcholin-Neurotransmitter aus cholinergischen,
postganglionären
parasympathischen Fasern, welche B-Zellen innervieren, hemmt. In
hohen Dosen kann das Botulinumtoxin ebenso direkt auf die B-Zellen
wirken durch Endozytoseabsorption und intrazelluläre B-Zell-Katalyee
von einem von cytosolischen Membranvesikel-Fusionsproteinen durch
die leichte Kette des Botulinumtoxins.
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Die vorliegenden Erfindung schließt in ihrem Bereich
ebenso den Befund ein, dass Hyperglykämie in Folge übermäßiger oder
unausgewogener Glukagonproduktion durch A-Zellen der Pankreasinseln
effektiv behandelt werden kann durch lokale Verabreichung eines
Botulinumtoxins (d. h. 10 bis 500 Einheiten) an cholinergische,
präganglionäre, sympathische
Neuronen, deren postganglionäre
Fasern die A-Zellen inneruieren. Es wird angenommen, dass Botulinumtoxin
dadurch wirkt, dass es die Freisetzung von Acetylcholin-Neurotransmitter
aus cholinergischen, präganglionären, sympathischen
Fasern hemmt.
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Das verwendete Botulinumtoxin ist
in vivo zu verabreichen, um eine Sekretionsaktivität einer
sezernierenden Pankreaszelle zu reduzieren. Das Zielgewebe ist cholinergisch
innerviert oder empfänglich für hohe Toxindosierung,
so dass die proteolytische leichte Kette des Toxins durch ein cholinergisches Neuron
internalisiert wird, welches die Sekretionsaktivität der Pankreaszelle
beeinflusst.
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Somit können cholinergisch innervierte
Pankreaszellen durch lokale Verabreichung eines Neurotoxins, wie
beispielsweise eines Botulinumtoxins behandelt werden. Mit lokaler
Verabreichung ist gemeint, dass das Neurotoxin dem zu behandelnden Pankreasgewebe
direkt verabreicht wird.
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Ich habe gefunden, dass ein bestimmtes Neurotoxin,
Botulinumtoxin, mit dramatischer Besserungswirkung zur Behandlung
einer Bauchspeicheldrüsenstörung verwendet
werden kann, wodurch in erheblichen Maße die gegenwärtigen chirurgischen und
radiotherapeutischen Therapieverfahren für solche Störungen ersetzt werden. Bezeichnenderweise kann
eine einmalige Verabreichung des Botulinumtoxins die Symptome von
Pankreatitis und/oder Hypoglykämie
für mindestens
mehrere Monate verringern.
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Die verabreichte Menge von Botulinumtoxin kann
je nach der betreffenden Bauchspeicheldrüsenstörung, die behandelt wird, sowie
verschiedenen Patientenvariablen, einschließlich Größe, Gewicht, Alter, Schwere
der Erkrankung und Ansprechen auf die Therapie variieren. Verfahren
zur Bestimmung der geeigneten Dosierung werden im allgemeinen auf
einer Fall-zu-Fall-Basis durch den behandelnden Arzt festgelegt.
Solche Festlegungen sind für
einen Durchschnittsfachmann Routine (siehe z. B. Harrison's Principles of Internal
Medicine (1998), hergegeben von Anthony Fauci et al., 14. Auflage,
herausgegeben von McGraw Hill). Um chronische Pankreatitis zu behandeln,
kann eine Lösung
von Botulinumtoxin Typ A-Komplex endoskopisch oder intraperitoneal
direkt in die endokrinen oder exokrinen Gewebe der Bauchspeicheldrüse injiziert
und so der Eintritt des Toxins in den großen Kreislauf im wesentlichen
vermieden werden.
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Die für die Verabreichung geeignete
spezifische Dosierung wird von einem Durchschnittsfachmann nach
dem zuvor diskutierten Faktor ohne weiteres festgelegt. Die Dosierung
kann ebenso von der Größe der Pankreasgewebemasse,
die behandelt oder denerviert werden soll, und der kommerziellen Zubereitung
des Toxins abhängen.
Zusätzlich
können
die Schätzungen
für geeignete
Dosierungen bei Menschen aus Bestimmungen der Mengen von Botulinum
extrapoliert werden, die für
die effektive Denervierung anderer Gewebe erforderlich sind. So
ist die zu injizierende Menge Botulinum A proportional zur Masse
und zum Aktivitätsniveau
des zu behandelnden Gewebes. Im allgemeinen können zwischen etwa 0,01 und
35 Einheiten pro kg Körpergewicht
des Patienten eines Botulinumtoxins, wie Botulinumtoxin Typ A verabreicht
werden, um wirksam eine Regulierung der Toxin-induzierten Sekretion
durch Pankreasgewebe nach unten bei Verabreichung des Neurotoxins
in die Bauchspeicheldrüse
zu erzielen. Weniger als etwa 0,01 U/kg eines Botulinumtoxins hat
keinen signifikanten therapeutischen Effekt auf die Sekretionsaktivität einer
Pankreaszelle, während
mehr als etwa 35 U/kg eines Botulinumtoxins sich einer toxischen
Dosis des Neurotoxins nähert.
Eine vorsichtige Platzierung der Injektionsnadel und ein kleines Volumen
von verwendetem Neurotoxin verhindert, dass signifikante Mengen
des Botulinumtoxins systemisch auftauchen. Ein mehr bevorzugter
Dosisbereich ist von etwa 0,01 U/kg bis etwa 25 U/kg eines Botulinumtoxins,
wie beispielsweise des als BOTOX® formulierten.
Die Gesamtmenge in U/kg eines zu verabreichenden Botulinumtoxins
hängt von
Faktoren, wie der Ausdehnung (Masse) und dem Aktivitätsniveau
des zu behandelnden Pankreasgewebes und dem gewählten Verabreichungsweg ab.
Botulinumtoxin Typ A ist ein bevorzugter Botulinumtoxin-Serotyp für die Verwendung
in den erfindungsgemäßen Verfahren.
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Die Hauptstelle der Wirkung von Botulinumtoxin
ist die neuromuskuläre
Verbindungsstelle, wo das Toxin schnell bindet und die Freisetzung
von Acetylcholin verhindert. Während
es bekannt ist, dass Botulinumtoxine eine bekannte Bindungsaffinität für cholinergische,
präsynaptische,
periphere Motoneuronen haben, ist es somit durchaus möglich, dass
die Botulinumtoxine ebenso an eine große Vielzahl von nicht-neuronalen
sezernierenden Zellen binden und in sie transloziert werden, wo
dann das Toxin in der bekannten Weise als eine Endoprotease auf sein
jeweiliges sekretorisches Gefäßmembran- Andockprotein wirkt.
Infolge der relativ niedrigen Affinität der Botulinumtoxine für sezernierende
Zellen, wie Pankreaszellen, im Vergleich zur Affinität des Botulinumtoxins
für die
cholinergischen Neuronen, welche Pankreaszellen innervieren, kann
das Botulinumtoxin in Sekretions- oder Drüsengewebe injiziert werden, um
eine hohe lokale Konzentration des Toxins bereitzustellen, wodurch
der Effekt des Toxins sowohl auf cholinergische Neuronen als auch
direkt auf die Sekretionszellen der Bauchspeicheldrüse erleichtert wird.
Somit ist die vorliegende Erfindung für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenstörungen geeignet,
in denen die Pankreaszellen eine geringe oder keine cholinergische
Innervation besitzen.
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Vorzugsweise ist ein Neurotoxin,
das zur Herstellung eines Medikaments im Bereich der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, ein Botulinumtoxin, wie beispielsweise
eines der Botulinumtoxine des Serotyps A, B, C, D, E, F oder G.
Vorzugsweise ist das verwendete Botulinumtoxin Botulinumtoxin Typ
A, infolge seiner hohen Wirksamkeit bei Menschen, leichten Verfügbarkeit
und bekannten Verwendung für
die Behandlung von Störungen
der Skelett- und glatten Muskeln, wenn es durch intramuskuläre Injektion
lokal verabreicht wird.
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Die Menge des verabreichten Neurotoxins kann
je nach der behandelten Störung,
ihrer Heftigkeit und anderen verschiedenen Patientenvariablen, einschließlich Größe, Gewicht,
Alter und Ansprechen auf die Therapie, weit variiert werden. Es
wird beispielsweise angenommen, dass das Ausmaß des beeinflussten Pankreasgewebes,
proportional zum Volumen des injizierten Neurotoxins ist, während die Stärke der
Denervierung für
die meisten Dosisbereiche als proportional zur Konzentration des
injizierten Neurotoxins angenommen wird. Verfahren zur Festlegung
der geeigneten Dosierung werden vom behandelnden Arzt im allgemeinen
auf einer Fall-zu-Fall-Basis festgelegt. Solche Festlegungen sind
für einen
Durchschnittsfachmann Routine (siehe z. B. Harrison's Principles of Internal
Medicine (1998), herausgegeben von Anthony Fauci et al., 14. Auflage,
veröffentlicht
von McGraw Hill).
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Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Bereich
die Verwendung jedes Neurotoxins ein, welches einen therapeutischen
Effekt langer Dauer besitzt, wenn es zur Behandlung einer Bauchspeicheldrüsenstörung eines
Patienten lokal verabreicht wird. Z.B. können Neurotoxine, die von einer
beliebigen der Arten von Toxin-erzeugenden Clostridiumbakterien,
wie beispielsweise Clostridium botulinum, Clostridium butyricum
und Clostridium beratti gebildet werden, verwendet werden oder für die Verwendung
in den erfindungsgemäßen Verfahren
angepasst werden. Zusätzlich
können
sämtliche
Botulinum-Serotypen A, B, C, D, E, F und G vorteilhaft in der erfindungsgemäßen Praxis
verwendet werden, obwohl Typ A der am meisten bevorzugte Serotyp
ist, wie zuvor erläutert.
Die erfindungsgemäße Praxis
kann effektive Linderung von einem Symptom einer Bauchspeicheldrüsenstörung für 27 Monate
oder länger beim
Menschen verschaffen.
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Es ist bekannt, dass die Freisetzung
von Insulin aus permeabilisierten (beispielsweise durch Elektroporation)
Insulin-absondernden Zellen durch ein Botulinumtoxin gehemmt werden
kann. In vitro können
die Zellmembranen dieser Nicht-Nervenzellen permeabilisiert werden,
um die Einführung
eines Botulinumtoxins in das Zellcytosol in Folge des Fehlens von
Zelloberflächenrezeptoren
für ein
Botulinumtoxin zu fördern.
Somit hemmt Botulinumtoxin Typ B offensichtlich die Insulinsekretion
durch Spaltung von Synaptobrevin, das in der Insulin-absondernden
Zelllinie HIT-15 vorliegt. Royd R. S., et al. The Effect of Botulinum
Neurotoxin-B On Insulin Release From a Beta Cell, Mov Disord 10(3):
376 (1995). Es ist die Behauptung des Erfinders, dass ein Botulinumtoxin
die Freisetzung einer beliebigen Vesikel-vermittelten Exocytose
von einem beliebigen sezernierenden (d. h. neuronalen, Drüsen-, Sekretions-,
chromaffinen) Zelltyp blockieren kann, solange die leichte Kette
des Botulinumtoxins in das intrazelluläre Medium transloziert wird.
Beispielsweise ist das intrazelluläre Protein SNAP-25 weithin
in sowohl neuronalen als auch nicht-neuronalen sezernierenden Zellen
verteilt und Botulinumtoxin Typ A ist eine Endopeptidase, für welche
das spezifische Substrat SNAP-25 ist. Während cholinergische Neuronen
einen Hochaffinitätsrezeptor
für Botulinum-
und Tetanustoxine haben (und folglich empfindlicher als andere Neuronen
und andere Zellen für
die Hemmung Vesikel-vermittelter Exocytose durch sekretorische Verbindungen
sind), können
somit, wenn die Toxinkonzentration erhöht wird, nicht-cholinergische
sympathische Neuronen, chromaffine Zellen und andere Zelltypen ein
Botulinumtoxin aufnehmen und verringerte Exocytose zeigen.
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Folglich können nach der erfindungsgemäßen Praxis
nicht-cholinergische Nervenfasern sowie auch nicht oder schwach
innervierte Pankreaszellen behandelt werden durch Verwendung einer
geeignet hohen Konzentration eines Botulinumtoxins, um so eine therapeutische
Erleichterung von einer Bauchspeicheldrüsenstörung herbeizuführen.
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Darüber hinaus kann eine Verwendung
im Bereich der vorliegenden Erfindung für einen verbesserten Patientenzustand
sorgen. "Verbesserter
Patientenzustand" kann
als eine Verbesserung definiert werden, die anhand von Faktoren,
wie beispielsweise verringerter Schmerz, verringerte im Bett verbrachte
Zeit, verbesserter Gang, gesündere
Körperhaltung,
variablerer Lebensstil und/oder durch normalen Muskeltonus erlaubte
Heilung, gemessen wird. Verbesserter Patientenzustand ist synonym
mit einer verbesserten Lebensqualität (quality of life, QOL). QOL
kann z. B. bewertet werden unter Verwendung der bekannten SF-12-
oder SF-36-Auswertungsverfahren für Gesundheits-Reihenuntersuchungen.
SF-36 bewertet die physische und mentale Gesundheit eines Patienten
in den acht Bereichen der physischen Funktion, Rollenbeschränkungen
infolge physischer Probleme, soziales Funktionieren, Schmerzen am
Körper,
allgemeine mentale Gesundheit, Rollenbeschränkungen infolge emotionaler
Probleme, Vitalität
und generelle Wahrnehmung der Gesundheit. Die erhaltene Auswertung
kann mit veröffentlichen
Werten verglichen werden, die für
unterschiedliche allgemeine und Patientenpopulationen veröffentlicht
sind.
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Wie zuvor dargelegt, haben wir gefunden, dass
ein überraschend
effektiver und lange anhaltender therapeutischer Effekt erzielt
werden kann durch lokale Verabreichung eines Neurotoxins an die Bauchspeicheldrüse eines
menschlichen Patienten. In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform wird
die vorliegende Erfindung durch direkte Injektion von Botulinumtoxin
Typ A in die Bauchspeichendrüse in
die Praxis umgesetzt: Es wurde berichtet, dass an der neuroglandulären Verbindungsstelle
der chemische Denervierungseffekt eines Botulinumtoxins, wie beispielsweise
von Botulinumtoxin Typ A, eine beträchtlich längere Wirkdauer, d. h. 27 Monate
gegenüber
3 Monaten hat.
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Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Bereich
ein: Die Verwendung (a) eines Neurotoxin-Komplexes als auch eines
reinen Neurotoxins, erhalten oder verarbeitet durch Bakterienkultur,
Toxinextraktion, Konzentration, Konservierung, Gefriertrocknung
und/oder Rekonstitution und; (b) eines modifizierten oder rekombinanten
Neurotoxins, d. h. eines Neurotoxins, in dem bewusst eine oder mehrere Aminosäuren oder
Aminosäuresequenzen
deletiert, modifiziert oder ersetzt wurden durch bekannte chemische/biochemische
Aminosäure-Modifikationsverfahren
oder durch Verwendung bekannter rekombinanter Technologien mit Wirtszelle/rekombinantem Vektor,
sowie auch von so hergestellten Derivaten oder Fragmenten von Neurotoxinen
und schließt Neurotoxine
mit einem oder mehreren angefügten Targeting-Resten
für einen
auf einer exokrinen oder endokrinen Pankreaszelle vorliegenden Zelloberflächenrezeptor
ein.
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Botulinumtoxine für die erfindungsgemäße Verwendung
können
in gefriergetrockneter oder vakuumgetrockneter Form in Behältern unter
Vakuum aufbewahrt werden. Vor der Gefriertrocknung kann das Botulinumtoxin
mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, Stabilisatoren und/oder
Trägern,
wie Al- bumin, kombiniert werden. Das gefriergetrocknete oder vakuumgetrocknete
Material kann mit Salzlösung
oder Wasser rekonstituiert werden.
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Die Behandlung von akuter Pankreatitis durch
Nasen-Magen-Absaugen ist nicht länger
notwendig, weil die vom Magen freigesetzte Magensäure immer noch
den Zwölffingerdarm
erreichen kann, ohne die mit Botulinumtoxin behandelte Bauchspeicheldrüse zur Freisetzung
ihrer normalen Ergänzung von
Verdauungsflüssigkeiten
stimulieren zu können.
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BEISPIELE
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Die folgenden Beispiele liefern den
Durchschnittsfachleuten spezielle bevorzugte Verfahren innerhalb
des Bereichs der vorliegenden Erfindung, um die vorliegende Erfindung
auszuführen
und sollen nicht den Bereich dessen beschränken, was die Erfinder als
ihre Erfindung ansehen.
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BEISPIEL 1
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LOKALE VERABREICHUNG EINES
NEUROTOXINS IN DIE BAUCHSPEICHELDRÜSE
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Die lokale Verabreichung eines Neurotoxins direkt
in Pankreasgewebe kann durch mehrere unterschiedliche Verfahren
erreicht werden. Z.B. ist Pankreasendoskopie für diagnostische und therapeutische
Zwecke gut bekannt. Therapeutische endoskopische Techniken für die Bauchspeicheldrüse schließen Pankreas-Sphinkterotomie,
Strikturdilatation, Stent-Implantation (stenting), Pseudozystendrainage und
endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (retrograde cholangiopancreatographiy, ERCP),
welche die Visualisierung und Behandlung des Pankreas-Gallen-Gangsystems
erlaubt, ein. Ein für
die Pankreastherapie verwendetes Endoskop kann modifiziert werden,
um seine Verwendung für die
direkte Injektion eines Neurotoxins, wie beispielsweise eines Botulinumtoxins,
direkt in Pankreasgewebe zu ermöglichen.
Siehe z. B. US-Patent Nr. 5,674,205. Für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung wird das Endoskop vom Oropharynx durch den Magen, Zwölffinderdarm
und schließlich
in den Pankreasgang bewegt, wobei, falls erforderlich, vorher die
Dekompression des Ganges durchgeführt wurde (z. B. durch Dilatation
oder Stent-Implantation), um die Platzierung des Endoskops im Gang
zu ermöglichen.
Sobald es so lokalisiert ist, kann eine Hohlnadelspitze vom Endoskop
in das Bauchspeicheldrüsengewebe
vorgeschoben werden und durch diese Nadel kann das Neurotoxin in
das Bauchspeicheldrüsengewebe
injiziert werden.
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Wenn der Pankreasgang nicht zugänglich ist oder
nicht dekomprimiert, kann ebenso eine perkutane Nadel, durch Bildgebung
geführt
(d. h. durch Ultraschall oder Computertomographie), für die transabdominale
Injektion eines Neurotoxins direkt in Pankreasgewebe verwendet werden.
So ist die perkutane Nadelaspiration für die Pankreasbiopsie eine
bekannte Technik und die Aspiration kann umgekehrt werden, um die
gewünschte
Toxininjektion zu erzielen.
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In jedem der nachfolgenden Beispiele
hängt die
spezifische Menge des verabreichten Botulinumtoxins von einer Vielzahl
von Faktoren ab, die gewichtet und innerhalb des Ermessens des behandelnden
Arztes berücksichtigt
werden müssen,
und in jedem der Beispiele tauchen unbeachtliche Mengen von Botulinumtoxin
systemisch auf und keine signifikanten Nebeneffekte treten auf.
Die pro Kilogramm injizierten Einheiten Botulinumtoxin (U/kg) von
unten sind pro kg des Gesamtpatientengewichts. Beispielsweise verlangt
3 U/kg für
einen 70 kg schweren Patienten eine Injektion von 210 Einheiten Botulinumtoxin.
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BEISPIEL 2
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BEHANDLUNG CHRONISCHER
PANKREATITIS
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Bei einem männlichen, 52 Jahre alten Patienten
wird chronische Pankreatitis diagnostiziert, die beispielsweise
durch Alkoholgenuss, Skorpionstich oder Vergiftung durch Insektizide,
die Anti-Acetylcholinesterase enthalten, hervorgerufen wurde. Als
Alternative zu chirurgischer Resektion werden zwischen etwa 10–3 U/kg
und etwa 35 U/kg einer Botulinumtoxin Typ A-Zubereitung in die Bauchspeicheldrüse injiziert
(z. B. zwischen etwa 10 Einheiten und etwa 500 Einheiten BOTOX®)
unter Verwendung einer der in Beispiel 1 dargestellten Techniken.
Innerhalb von 1 bis 7 Tagen werden die Symptome der Pankreatitis
gelindert. Die Erleichterung dauert mindestens 2 bis 6 Monate, während denen
der Patient orale Enzym-Ergänzungsmittel
mit den Mahlzeiten einnimmt.
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BEISPIEL 2b
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BEHANDLUNG CHRONISCHER
PANKREATITIS
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Bei einem männlichen, 52 Jahre alten Patienten
wird chronische Pankreatitis diagnostiziert, die z. B. durch Alkoholgenuss,
Skorpionstich oder Vergiftung durch Insektizide, die Anti-Acetylcholinesterase enthalten,
hervorgerufen wurde. Als eine Alternative zur chirurgischen Resektion
werden zwischen etwa 1.000 Einheiten und etwa 40.000 Einheiten einer
Botulinumtoxin Typ B-Zubereitung in die Bauchspeicheldrüse injiziert,
wobei eine der in Beispiel 1 dargestellten Techniken verwendet wird.
Innerhalb von ein paar Tagen werden die Symptome der Pankreatitis gelindert.
Die Erleichterung dauert mindestens 2 Monate und während dieser
Zeit nimmt der Patient orale Enzym-Ergänzungsmittel mit den Mahlzeiten
ein.
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BEISPIEL 2c
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BEHANDLUNG CHRONISCHER
PANKREATITIS
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Bei einem männlichen, 52 Jahre alten Patienten
wird chronische Pankreatitis diagnostiziert, die z. B. durch Alkoholgenuss,
Skorpionstich oder Vergiftung durch Insektizide, die Anti-Acetylcholinesterase enthalten,
hervorgerufen wurde. Als eine Alternative zur chirurgischen Resektion
werden zwischen etwa 10 Einheiten und etwa 20.000 Einheiten eines
Botulinumtoxin Typs C, D, E, F oder G in die Bauchspeicheldrüse injiziert,
wobei eine der in Beispiel 1 dargestellten Techniken verwendet wird.
Innerhalb von ein paar Tagen werden die Symptome der Pankreatitis gelindert.
Die Erleichterung dauert mindestens 2 Monate und während dieser
Zeit nimmt der Patient orale Enzym-Ergänzungsmittel mit den Mahlzeiten
ein.
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BEISPIEL 3
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BEHANDLUNG VON HYPOGLYKÄMISCHEM
HYPERINSULINISMUS
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Eine 62 Jahre alte Frau wird mit
Symptomen von Hypoglykämie
aufgenommen. Die Biopsie zeigte präkanzeröse, hyperplasische β-Inselzellen.
Zwischen etwa 10–3 U/kg und etwa 35 U/kg
einer Botulinumtoxin Typ A-Zubereitung (z. B. zwischen etwa 10 Einheiten
und etwa 500 Einheiten BOTOX® wird in die Bauchspeicheldrüse injiziert,
wobei eine der in Beispiel 1 dargestellten Techniken verwendet wird. Innerhalb
von 1 bis 7 Tagen werden die Symptome von Hypoglykämie gelindert.
Die Erleichterung dauert für
mindestens 2 bis 6 Monate. Die intravenöse Verabreichung von Glukose
kann vor der Verabreichung von BOTOX® begonnen
werden.
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BEISPIEL 3b
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BEHANDLUNG
VON HYPOGLYKÄMISCHEM
HYPERINSULINISMUS
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Eine 62 Jahre alte Frau wird mit
Symptomen von Hypoglykämie
aufgenommen. Die Biopsie zeigte präkanzeröse, hyperplasische β-Inselzellen.
Zwischen etwa 1.000 Einheiten und etwa 40.000 Einheiten einer Botulinumtoxin
Typ B-Zubereitung
wird in die Bauchspeicheldrüse
injiziert, wobei eine der in Beispiel 1 dargestellten Techniken
verwendet wird. Innerhalb von ein paar Tagen werden die Symptome von
Hypoglykämie
gelindert. Die Erleichterung dauert für mindestens 2 Monate. Die
intravenöse
Verabreichung von Glukose kann vor der Verabreichung von BOTOX® begonnen
werden.
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BEISPIEL 3c
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BEHANDLUNG
VON HYPOGLYKÄMISCHEM
HYPERINSULINISMUS
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Eine 62 Jahre alte Frau wird mit
Symptomen von Hypoglykämie
aufgenommen. Die Biopsie zeigte präkanzeröse, hyperplasische β-Inselzellen.
Zwischen etwa 10 Einheiten und etwa 20.000 Einheiten einer Botulinumtoxin
Typ C-, D-, E-, F- oder G-Zubereitung wird in die Bauchspeicheldrüse injiziert,
wobei eine der in Beispiel 1 dargestellten Techniken verwendet wird.
Innerhalb von ein paar Tagen werden die Symptome von Hypoglykämie gelindert.
Die Erleichterung dauert für
mindestens 2 Monate. Die intravenöse Verabreichung von Glukose
kann vor der Verabreichung von BOTOX® begonnen
werden.
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BEISPIEL 4
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BEHANDLUNG VON HYPERGLYKÄMISCHEM
HYPERGLUKAGONISMUS
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Ein 44 Jahre alter Mann stellt sich
mit Symptomen von Hyperglykämie
vor, die diagnostiziert wird als eine Folge der Hypersekretion durch
Insel-A-Zellen.
Zwischen etwa 10–3 U/kg und etwa 35 U/kg
einer Botulinumtoxin Typ A-Zubereitung wird in die Bauchspeicheldrüse injiziert
(z. B. zwischen etwa 10 Einheiten und etwa 500 Einheiten BOTOX®)
unter Verwendung einer der in Beispiel 1 dargestellten Techniken. Innerhalb
von 1 bis 7 Tagen werden die Symptome der übermäßigen Glukagonsekretion gelindert.
Die Erleichterung dauert für
mindestens 2 bis 6 Monate.
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BEISPIEL 4b
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BEHANDLUNG VON HYPOGLYKÄMISCHEM
HYPERGLUKAGONISMUS
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Ein 44 Jahre alter Mann stellt sich
mit Symptomen von Hyperglykämie
vor, die als eine Folge der Hypersekretion durch Insel-A-Zellen
diagnostiziert wird. Zwischen etwa 1.000 Einheiten und etwa 40.000
Einheiten einer Botulinumtoxin Typ B-Zubereitung wird in die Bauchspeicheldrüse injiziert,
wobei eine der in Beispiel 1 dargestellten Techniken verwendet wird.
Innerhalb einiger Tage werden die Symptome der übermäßigen Glukagonsekretion gelindert.
Die Erleichterung dauert für
mindestens 2 Monate.
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BEISPIEL 4c
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BEHANDLUNG
VON HYPOGLYKÄMISCHEM
HYPERGLUKAGONISMUS
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Ein 44 Jahre alter Mann stellt sich
mit Symptomen von Hyperglykämie
vor, die als eine Folge der Hypersekretion durch Insel-A-Zellen
diagnostiziert wird. Zwischen etwa 10 Einheiten und etwa 20.000 Einheiten
einer Botulinumtoxin Typ C-, D-, E-, F- oder G-Zubereitung wird
in die Bauchspeicheldrüse
injiziert, wobei eine der in Beispiel 1 dargestellten Techniken
verwendet wird. Innerhalb einiger Tage werden die Symptome der übermäßigen Glukagonsekretion gelindert.
Die Erleichterung dauert für
mindestens 2 Monate.
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Die hier offenbarte erfindungsgemäße Verwendung
hat viele Vorteile, einschließlich
der folgenden:
- (1) Die Erfindung macht viele
chirurgische Verfahren zur effektiven Behandlung von Pankreasstörungen,
einschließlich
hyperplasischer und hypertonischer Pankreaszellstörungen unnötig.
- (2) Systemische Arzneimitteleffekte können durch direkte lokale Verabreichung
eines Neurotoxins gemäß vorliegender
Erfindung vermieden werden.
- (3) Die Besserungswirkungen der vorliegenden Erfindung können für zwei Jahre
oder länger
ab einer einmaligen lokalen Verabreichung eines Neurotoxins, wie
hier erläutert,
bestehen bleiben.
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Obwohl die vorliegende Erfindung
in Bezug auf bestimmte bevorzugte Verfahren ausführlich beschrieben wurde, sind
andere Ausführungsformen, Varianten
und Modifizierungen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung
möglich.
Beispielsweise kann eine große
Vielzahl von Neurotoxinen in den erfindungsgemäßen Verfahren effektiv verwendet
werden. Zusätzlich
schließt
die vorliegende Erfindung lokale Verabreichungsverfahren an die
Bauchspeicheldrüse
ein, wobei zwei oder mehr Neurotoxine, wie beispielsweise zwei oder
mehr Botulinumtoxine, gemeinsam oder nacheinander verabreicht werden.
Beispielsweise kann Botulinumtoxin Typ A verabreicht werden, bis
sich ein Verlust von klinischem Ansprechen oder neutralisierende
Antikörper entwickeln
und anschließend
Botulinumtoxin Typ E verabreicht werden. Alternativ kann eine Kombination
von zwei oder mehreren der Botulinum-Serotypen A bis G lokal verabreicht
werden, um den Beginn und die Dauer des gewünschten therapeutischen Ergebnisses
zu kontrollieren. Darüber
hinaus können Nicht-Neurotoxin-Verbindungen
vor, gemeinsam mit oder im Anschluss an die Verabreichung des Neurotoxins
verabreicht werden zur nachgewiesenen Zusatzwirkung, wie gesteigertem
oder schnellerem Beginn der Denervierung, bevor das Neurotoxin,
wie beispielsweise ein Botulinumtoxin beginnt, seine therapeutische
Wirkung zu entfalten.
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Meine Erfindung schließt in ihrem
Bereich ebenso die Verwendung eines Neurotoxins, wie beispielsweise
eines Botulinumtoxins, zur Herstellung eines Medikaments zu Behandlung
einer Bauchspeicheldrüsenstörung ein,
wobei das Medikament für die
lokale Verabreichung des Neurotoxins dient.