DE60102016T2

DE60102016T2 - Verfahren zur behandlung von beweggungsstörungen

Info

Publication number: DE60102016T2
Application number: DE60102016T
Authority: DE
Inventors: Stephen Donovan
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2001-05-29
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2021-05-30
Also published as: US6306403B1; AR032349A1; US20010053369A1; WO2001095924A2; CA2412947A1; US20080160121A1; CA2412947C; KR100775249B1; US7357934B2; ES2215903T3; US6620415B2; NZ522694A; DE60102016D1; JP2012107051A; CN1446100A; KR20030015274A; US20010053370A1; EP1289544B1; WO2001095924A3; ATE259245T1

Description

Hintergrund
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Botulinumtoxin in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bewegungsstörungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung von Bewegungsstörungen durch intrakraniale Verabreichung eines Neurotoxins.
Bewegungsstörungen
Eine Bewegungsstörung ist eine neurologische Störung, die einen oder mehrere Muskeln oder Muskelgruppen involviert. Bewegungsstörungen schließen Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, progressive supranukleäre Lähmung, Wilson-Krankheit, Tourette-Syndrom, Epilepsie und verschiedene chronische Tremor-Typen, Zuckungen ("Tics") und Dystonien ein. Unterschiedliche klinisch beobachtete Bewegungsstörungen können auf die gleichen oder ähnlichen Gebiete des Hirns zurückgeführt werden. Z. B. werden Abnormalitäten der Basalganglien (eine große Gruppe von Zellen tief in den Hälften des Hirns) als ursächlicher Faktor in diversen Bewegungsstörungen postuliert.
Tremoren sind durch abnormale, unwillkürliche Bewegungen gekennzeichnet. Ein wesentlicher Tremor ist maximal, wenn der betroffene Körperteil (häufig ein Arm oder eine Hand) verwendet wird, z. B. wenn Versuche des Schreibens oder feiner koordinierter Handbewegungen unternommen werden. Die typische Chemotherapie ist die Verwendung des Wirkstoffs Propanolol (Inderal), der die Nebenwirkungen eines niedrigen Blutdrucks und Veränderung des Pulsschlags hat. Ein Ruhetremor ist üblich bei der Parkinson-Krankheit und bei Syndromen mit Parkinson-Merkmalen. Ein Ruhetremor ist maximal, wenn sich die Extremitäten in Ruhe befinden. Häufig klingt der Tremor ab, wenn ein Patient eine feine Bewegung versucht, wie das Greifen nach einer Tasse. Systemische anticholinerge Medikationen wurden mit einigem Erfolg verwendet.
Dystonien sind unwillkürliche Bewegungsstörungen, die durch fortgesetzte Muskelkontraktionen gekennzeichnet sind, die in verdrehten, verzerrten Haltungen resultieren können, die den Körper oder die Gliedmaßen involvieren. Ursachen für Dystonie schließen biochemische Abnormalitäten, degenerative Störungen, psychiatrische Dysfunktion, Toxine, Arzneistoffe und zentrales Trauma ein. Thalamotomie und/oder Subthalamotomie oder Campotomie sind derzeit die bevorzugt neurochirurgischen Verfahren zur Behandlung von Dystonie und werden mit Techniken und Hirnzielen ähnlich der chirurgischen Behandlung von Parkinson-Krankheit durchgeführt. R. Tasker, Surgical Treatment of the Dystonias, Kapitel 105, Seiten 1015–1032 in P. L. Gildenberg et al., Textbook of Stereotactic and Functional Neurosurgery, McGraw-Hill (1998).
Besondere Dystonien können Torticollis spasmodicus, Blepharospasmus und Schreibkrampf einschließen. Torticollis spasmodicus ist ein Syndrom, das gewöhnlich Erwachsene beeinträchtigt und das unwillkürliche Drehen des Halses zu einer Seite involviert. Manche Patienten merken vielleicht noch nicht einmal zu Beginn, daß Hals und Nacken gedreht sind. Blepharospasmus ist eine unwillkürliche Bewegung, die die unterbrochene kräftige Verschließung der Augenlider involviert. Schreibkrampf ist eine verkrampfte abnormale Haltung, die sich entwickelt, wenn man schreibt oder andere Tätigkeiten mit den Händen durchführt. Symptome können so weit fortschreiten, daß sie den Arm und die Schulter involvieren.
Tic-Störungen (einschließlich Tourette) sind gewöhnlich sehr schnelle, kurzlebige stereotype wiederholte Bewegungen. Die üblicheren Zuckungen ("Tics") involvieren die motorischen Systeme oder sind vokaler Natur. Motorische Zuckungen involvieren häufig die Augenlider, Augenbrauen oder andere Gesichtsmuskeln sowie die oberen Gliedmaßen. Vokale Zuckungen können Grunzen, Räuspern, Husten oder Fluchen involvieren. Individuen mit Zuckungsstörungen werden häufig einen starken Drang zur Durchführung der besonderen Zuckung beschreiben und können tatsächlich einen starken Eindruck von innerem Druckaufbau fühlen, falls die Aktion nicht durchgeführt wird. Z. B. kann eine motorische Zuckung, die die abrupte Bewegung eines der Arme involviert, für einen kurzen Zeitraum kontrollierbar sein, falls die betroffene Person auf ihren Händen sitzt; jedoch gewinnt der beinahe unwiderstehliche Drang, die Aktion durchzuführen, häufig die Überhand und führt zur Zuckungsaktion.
Tourette-Syndrom ist eine Zuckungsstörung, die häufig in der Kindheit oder Jugend beginnt und viel häufiger bei Männern ist. Es gibt sowohl multiple motorische Zuckungen als auch vokale Zuckungen. Die Zuckungen verändern sich häufig von der Beteiligung eines Körperteils zu einem anderen, und die Krankheit wird häufig periodisch besser und schlechter mit Perioden von beinahe minimaler Aktivität und anderen Zeiten, wenn einige Patienten Schwierigkeiten haben zu funktionieren. Andere Neuroverhaltensschwierigkeiten begleiten häufig das Syndrom. Diese schließen Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und obsessiv-zwanghafte Störung ein. Die Behandlung der meisten Zuckungsstörungen setzt die Verwendung von Medikationen ein, die die Dopaminmenge im Hirn verringern, wie Dopamin-Antagonisten. Unglücklicherweise sind diese Wirkstoffe mit Nebenwirkungen verbunden, wie andere Bewegungsstörungen, einschließlich Parkinsonismus (Steifheit, langsame Bewegung und Tremoren). Zusätzlich zum Tourette-Syndrom können Zuckungen mit Kopfverletzung, Kohlenmonoxidvergiftung, Schlaganfall, Drogenmißbrauch und mentaler Retardierung verbunden sein.
Progressive supranukleäre Lähmung ist eine Bewegungsstörung, bei der Patienten signifikante Schwierigkeiten haben, zunächst ihre Augen vertikal (auf und ab) zu bewegen, gefolgt von einer Beschränkung aller Augenbewegungen (Ophthalmoplegie). Patienten können ebenfalls Demenz, Rigidität, Bradykinesie (langsame Bewegungen) und eine Neigung zu Stürzen entwickeln.
Chorea Huntington ist eine genetisch vererbte Störung, die sowohl neurologische als auch psychiatrische Merkmale aufweist. Viele Fälle entwickeln sich, wenn Menschen in ihren Vierzigern oder Fünfzigern sind, aber ein frühes oder spätes Einsetzen ist ebenfalls möglich. Die Krankheit kann entweder mit Veränderungen des neurologischen oder mentalen Status beginnen. Die neurologischen Symptome können variieren, aber schließen Chorea ein. Chorea (abgeleitet aus einem griechischen Wort mit der Bedeutung "tanzen") ist eine Reihe von Bewegungen, die tanzartig, ruckartig und kurz ist und einen Teil des Körpers zu einem anderen bewegt. Schwerfälligkeit, Unruhe und Anspannung können ebenfalls auftreten. Gesichtsbewegungen speziell um den Kiefer können auftreten. Es gibt häufig Schwierigkeiten mit dem Gehen und der Haltung. Die psychiatrischen Symptome können sich als Paranoia, Verwirrung oder Persönlichkeitsveränderungen darstellen. Wenn die Krankheit fortschreitet, entwickelt sich eine signifikante Demenz. MRI-Bildgebung des Hirns kann eine Atrophie (Schrumpfung) eines Teils der Basalganglien (beteiligt an der Bewegung) zeigen, der als Nucleus caudatus bekannt ist.
Wilson-Krankheit ist eine Störung, die das Nervensystem und die Leberfunktion involviert. Die neurologischen Probleme schließen Tremoren, Inkoordination, Stürzen, inartikulierte Sprache, Steifigkeit und Anfälle ein. Psychiatrische Probleme können auftreten, und Patienten können eine schwere Leberschädigung entwickeln, falls diese Krankheit unbehandelt bleibt. Erhöhte Kupferspiegel und Ceruloplasminspiegel sind diagnostisch.
Unglücklicherweise kann eine Bewegungsstörung, einschließlich der oben aufgeführten, gegen Arzneitherapie resistent werden. Arzneiresistente Tremoren können Ruhetremoren, wie sie in der Parkinson-Krankheit auftreten können, und aktive Tremoren einschließen, wie essentieller Tremor, multiple Sklerose-Tremoren, posttraumatische Tremoren, posthemiplegische Tremoren (Spastik nach Schlaganfall), mit Neuropathie verbundene Tremoren, Schreibtremoren und Epilepsie.
Parkinson-Krankheit
Parkinson-Krankheit ist eine Bewegungsstörung mit zunehmendem Auftreten bei alternden Bevölkerungen. Parkinson-Krankheit ist eine gewöhnliche körperlich behindernde Krankheit im hohen Alter, die ca. 1% der Bevölkerung im Alter von über 60 in den Vereinigten Staaten beeinflußt. Das Auftreten von Parkinson-Krankheit nimmt mit dem Alter zu, und das kumulative Lebenszeitrisiko eines Einzelnen, die Krankheit zu entwickeln, beträgt ca. 1 zu 40. Symptome schließen einen ausgeprägten Tremor der Extremitäten, Bradykinesie, Rigidität und Haltungsveränderungen ein. Eine anerkannte pathophysiologische Ursache für Parkinson-Krankheit ist die fortschreitende Zerstörung der Dopamin-erzeugenden Zellen in den Basalganglien, die das Pars compartum der Substantia nigra umfassen, ein im Hirnstamm befindliches Basalganglion. Der Verlust von dopaminergen Neuronen führt zu einem relativen Überschuß von Acetylcholin. K. A. Jellinger, Post Mortem Studies in Parkinson's Disease – Is It Possible to Detect Brain Areas For Specific Symptoms? J. Neural Transm. 56 (Supp.); 1–29: 1999.
Parkinson-Krankheit ist eine progressive Störung, die mit schwacher Gliedmaßensteifigkeit und seltenen Tremoren beginnen und über einen Zeitraum von 10 oder mehr Jahren zu häufigen Tremoren und Gedächtnisschwäche, zu unkontrollierbaren Tremoren und Demenz fortschreiten kann.
Zur Behandlung von Parkinson-Krankheit verwendete Arzneistoffe schließen L-Dopa, Selegilin, Apomorphin und Anticholinergika ein. L-Dopa (Levo-Dihydroxyphenylalanin) (Sinemet) ist ein Dopaminvorläufer, der die Blut-Hirn-Schranke passieren und zu Dopamin im Hirn umgewandelt werden kann. Unglücklicherweise hat L-Dopa eine kurze Halbwertszeit im Körper, und es ist typisch für die Wirkung von L-Dopa, daß sie nach langer Verwendung (d. h. nach ca. 4–5 Jahren) sporadisch und unvorhersehbar wird, was zu Fluktuationen der motorischen Funktion, Dyskinesien und psychiatrischen Nebenwirkungen führt. Zusätzlich kann L-Dopa das Entstehen von Vitamin B-Mängeln verursachen.
Selegilin (Deprenyl, Eldepryl) wird als Alternative zu L-Dopa verwendet und wirkt durch Reduzieren des Abbaus von Dopamin im Hirn. Unglücklicherweise wird Selegilin nach ca. 9 Monaten Verwendung unwirksam. Apomorphin, ein Dopamin-Rezeptoragonist, wird zur Behandlung von Parkinson-Krankheit verwendet, obwohl es schweres Erbrechen verursacht, wenn es allein verwendet wird, sowie Hautreaktionen, Infektion, Benommenheit und einige psychiatrische Nebenwirkungen.
Systemisch verabreichte Anticholinergika (wie Benzhexol und Orphenedrin) werden ebenfalls zur Behandlung von Parkinson-Krankheit verwendet und wirken durch Reduzieren der Menge von Acetylcholin, das im Hirn erzeugt wird, und beseitigen damit das bei der Parkinson-Krankheit vorhandene Dopamin/Acetylcholin-Ungleichgewicht. Unglücklicherweise entwickeln ca. 70% der Patienten, die Systemisch verabreichte Anticholinergika nehmen, ernste neuropsychiatrische Nebenwirkungen, einschließlich Halluzinationen, sowie dyskinetische Bewegungen und andere Wirkungen, die aus der breiten anticholinergen Verteilung resultieren, einschließlich Sehvermögenseffekte, Schwierigkeiten beim Schlucken, trockener Mund und Harnverhaltung. Siehe z. B. J. R. Playfer, Parkinson's Disease, Postgrad. Med. J., 73; 257–264: 1997 und S. E. Nadeau, Parkinson's Disease, J. Am. Ger. Soc., 45; 233–240: 1997.
Vor der Einführung von L-Dopa 1969 bot die stereotaktische Chirurgie eine der wenigen wirksamen Behandlungen für die Parkinson-Krankheit. Die signifikanten bekannten Mängel und Nachteile, die mit Therapeutika zur Behandlung von Parkinson-Krankheit verbunden sind, einschließlich der Langzeitbeschränkungen der L-Dopa-Therapie, haben zu einem erneuten Interesse an einem neurochirurgischen Eingriff geführt. Eine unilaterale stereotaktische Thalamotomie hat sich als wirksam zur Kontrolle von kontralateralem Tremor und Rigidität erwiesen, aber beinhaltet das Risiko für Hemiparese. Bilaterale Thalamotomie beinhaltet ein erhöhtes Risiko für resultierende Sprach- und Schluckstörungen. Stereotaktische Pallidotomie, eine chirurgische Abtragung eines Teils des Globus pallidus (ein Basalganglion), wird ebenfalls mit einigem Erfolg verwendet. Neben der chirurgischen Resektion wurde gefunden, daß mit hoher Frequenz stimulierende Elektroden, die im ventralen Nucleus intermedialis plaziert werden, in manchen Fällen abnormale Bewegungen unterdrücken. Eine Vielzahl von Tech niken existiert, um die präzise Lokalisierung einer Sonde zu erlauben, einschließlich Computertomographie und Magnetresonanzbildgebung. Unglücklicherweise wird der Akinesie und den Sprach- und Gangstörungssystemen der Parkinson-Krankheit wenig durch diese chirurgischen Verfahren geholfen, die alle zu destruktiven Hirnläsionen führen.
Epilepsie
Ein Anfall ist ein paroxysmales Ereignis aufgrund von abnormalen, übermäßigen, hypersynchronen Entladungen aus einem Aggregat von Neuronen des zentralen Nervensystems. Epilepsie beschreibt einen Zustand, in dem eine Person wiederkehrende Anfälle aufgrund eines chronischen, zugrundeliegenden Prozesses aufweist. Unter den vielen Ursachen für Epilepsie gibt es verschiedne Epilepsiesyndrome, in denen die klinischen und pathologischen Eigenschaften spezifisch sind und eine spezifische zugrundeliegende Ätiologie nahelegen. Die Verbreitung von Epilepsie wurde auf 5 bis 10 Personen auf eine Population von 1000 abgeschätzt. Ein schweres offenes Schädeltrauma ist mit einem bis zu 50%igen Risiko verbunden, zu Epilepsie zu führen. Andere Ursachen für Epilepsie schließen Schlaganfall, Infektion und genetische Veranlagung ein.
Die antiepileptische Arzneimitteltherapie ist die Hauptstütze der Behandlung für die meisten Patienten mit Epilepsie, und eine Vielzahl von Wirkstoffen wird verwendet. Siehe z. B. A. S. Fauci et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, 14. Auflage (1998), Seite 2321. 20% der Patienten mit Epilepsie sind gegen die Wirkstofftherapie resistent trotz Anstrengung, eine wirksame Kombination von antiepileptischen Wirkstoffen zu finden. Die Chirurgie kann eine Option sein. Video-EEC-Überwachung kann verwendet werden, um den anatomischen Ort des Anfallherdes zu definieren und die abnormale elektrophysiologische Aktivität mit Verhaltensmanifestationen des Anfalls zu korrelieren. Routinemäßige Skalp- oder Skalp-sphenoidale Aufzeichnungen sind gewöhnlich ausreichend zur Lokalisierung. Eine hochauflösende MAI-Abtastung wird routinemäßig verwendet, um strukturelle Läsionen zu identifizieren. Funktionelle Bildgebungsuntersuchungen wie SPECT und PET sind verbundene Tests, die zur Verifizierung der Lokalisierung einer offensichtlichen epileptogenen Region mit einer anatomischen Abnormalität helfen können. Sobald der mutmaßliche Ort des Einsetzens des Anfalls identifiziert ist, können zusätzliche Untersuchungen, einschließlich neuropsychologischer Untersuchung und intrakarotidem Amobarbital-Test (Wada-Test), zur Bewertung von Sprach- und Gedächtnislokalisierung und zur Bestimmung der möglichen funktionellen Kon sequenzen der chirurgischen Entfernung der epileptogenen Region verwendet werden. In einigen Fällen kann das genaue Ausmaß der durchzuführenden Resektion bestimmt werden, indem eine kortikale Kartierung zum Zeitpunkt des chirurgischen Verfahrens durchgeführt wird. Dies beinhaltet elektrophysiologische Aufzeichnungen und die kortikale Stimulierung des wachen Patienten zur Identifizierung des Ausmaßes der epileptiformen Störungen und der Funktion der fraglichen kortikalen Regionen.
Das üblichste chirurgische Verfahren für Patienten mit Schläfenlappen-Epilepsie involviert die Resektion des anteromedialen Schläfenlappens (temporale Lobektomie) oder eine beschränktere Entfernung des darunterliegenden Hippocampus und der Amygdala. Fokale Anfälle, die aus extratemporalen Regionen entstehen, können durch eine fokale neokortikale Resektion unterdrückt werden. Unglücklicherweise können noch immer ca. 5% der Patienten klinisch signifikante Komplikationen aus der Operation entwickeln, und ca. 30% der durch die temporale Lobektomie behandelten Patienten werden noch immer Anfälle aufweisen.
Eine fokale Epilepsie kann fast jeden Teil des Hirns involvieren und resultiert gewöhnlich aus einer lokalisierten Läsion mit funktioneller Abnormalität. Ein Typ von fokaler Epilepsie ist der psychomotorische Anfall. Die derzeitige Therapie schließt die Verwendung eines EEG zur Lokalisierung abnormaler Spiking-Wellen ein, die in Gebieten der organischen Hirnerkrankung entstehen, die eine Veranlagung für fokale epileptische Anfälle schaffen, gefolgt von chirurgischer Exzision des Herdes, um zukünftige Anfälle zu verhindern.
Hirnmotorische Systeme
Verschiedene Gebiete des Großhirns beeinflussen die motorische Aktivität. Daher kann eine Läsion des motorischen Kortex des Großhirns, wie sie aus einem Schlaganfall resultiert, die Inhibierung der vestibulären und retikulären Hirnstammganglien entfernen, die dann spontan aktiv werden und einen Muskelkrampf verursachen, der durch die jetzt enthemmten unteren Hirnbereiche beeinflußt wird.
Ein akzessorisches motorisches System des Großhirns sind die Basalganglien. Die Basalganglien erhalten die meisten Eingangssignale vom Kortex und senden die meisten ihrer Signale zurück zum Kortex. Die Basalganglien schließen des Nucleus caudatus, das Putamen, den Globus pallidus, die Substantia nigra (die die Pars compacta einschließt) und den Nucleus subthalamicus ein. Weil abnormale Signale von den Basalganglien zum motorischen Kortex die meisten der Abnormalitäten bei Parkinson-Krankheit verursachen, wurden Versuche unternommen, Parkinson-Krankheit durch Blockierung dieser Signale zu behandeln. So wurden Läsionen an den ventrolateralen und vetroanterioren Ganglien des Thalamus vorgenommen, um die Netzwerkrückwirkungen aus den Basalganglien an den Kortex zu blockieren. Zusätzlich wurde Pallidotomie, die chirurgische Abtragung eines Teils des Globus pallidus, verwendet, um wirksam die motorischen Störungen von Parkinson-Krankheit zu behandeln.
Es wird angenommen, daß ein chirurgischer Eingriff bei der Unterbrechung einer motorischen Leitung hilft, die aufgrund eines dopaminergen Mangels pathologisch den Thalamus inhibiert hatte. Der inhibierte Thalamus wiederum unterstimulierte kortikale neuronale Netzwerke, die für die Erzeugung von Bewegung verantwortlich sind. Daher entfernt eine Operation die Thalamus-Inhibierung und wurde in der Behandlung von arzneimittelresistenten Bewegungsstörungen verwendet. J. D. Speelman et al., Thalamic Surgery and Tremor, Mov. Dis. 13(3); 103–106: 1998.
Intrakraniale Läsionen zur Behandlung von Tremor und anderen Parkinson-Symptomen wurden am Globus pallidus und an der Ansa lenticularis durchgeführt. Langzeitergebnisse der Pallidotomie waren manchmal enttäuschend. Positive Ergebnisse für die chirurgische Hemmung von Tremor wurden durch Störung der folgenden Thalamusganglien erhalten: (1) Nucleus ventrointermedius (Vim) oder ventrales laterales posterior (VLp); (2) Nucleus ventrooralis anterior (Voa) (Voa und Vop werden gemeinsam als Nucleus ventrales laterales anterior (VLa) bezeichnet); (3) Nucleus ventrooralis posterior (Vop); (4) Nucleus subthalamicus (Campotomie) und; (5) Nucleus CM-Pf thalamicus. Allgemein ist der ventrolaterale Thalamus das Operationsziel der Wahl in der Behandlung von Parkinson-Krankheit und von anderen, gegen systemisch verabreichte Arzneimittel resistenten Tremoren. B. P. Brophy et al., Thalamotomy for Parkinsonian Tremor, Stereotact. Funct. Neurosurg., 69; 1–4: 1997. Die Thalamus-Erregung des Kortex ist notwendig für fast die gesamte kortikale Aktivität.
Stereotaktische Chirurgie (gestützt durch Neurobildgebung und elektrophysiologische Aufzeichnungen) wird in der Handhabung von fortgeschrittener, gegen Arzneimittel resistenter Parkinson-Krankheit verwendet, wobei auf einen hyperaktiven Globus pallidus und Nucleus subthalamicus abgezielt wird. Eine Elektrode oder Sonde wird in das Hirn unter Verwendung eines Hirnatlas als Referenz unter Unterstützung aus Hirnbildgebung durch Computertomographie oder Magnetresonanz-Bildgebung plaziert. Läsionen in unterschiedlichen Teilen des Pallidum (d. h. Pallidum posteroventralis), der Basalganglien, des Thalamus und des Nucleus subthalamicus wurden durchgeführt, um motorische Störungen von Parkinson-Krankheit zu behandeln. Unglücklicherweise erzeugen chirurgische Hirnläsionen ein Risiko der Beeinträchtigung der Sprach-, visuellen und kognitiven Hirnbereiche. Die Neurotransplantation ist vielversprechend, aber erfordert weitere Untersuchungen. Zusätzlich kann eine tiefe Stimulation unter Verwendung von Elektroden zur Unterdrückung des Tremors Probleme aufgrund von Drahterosion, Leitungsreibung, Infektion des implantierbaren Pulsgenerators, Fehlfunktion des implantierbaren Pulsgenerators, elektrischem Schock und Leitungswanderung verursachen. Andere Komplikationen aufgrund der Elektrodenstimulation können Dysarthrie, Disäquilibrium, Paresis und Gangstörung einschließen. Siehe W. C. Koller et al., Surgical Treatment of Parkinson's Disease, J. Neurol. Sci. 167; 1–10: 1999 und P. R. Schuurman et al., A Comparison of Continuous Thalamic Stimulation and Thalamotomy for Suppression of Severe Tremor, NEJM 342(7); 461–468: 2000.
Neben einem chirurgischen Abtrag oder einer Stimulation wurde ebenfalls eine externe Strahlentherapie ("Gamma Knife Radiosurgery") in einem beschränkten Ausmaß für die Behandlung von arzneimittelresistenten Parkinson-Tremoren verwendet. Nachteile bei diesem Verfahren liegen darin, daß die Tremor-Reduktion um zwischen einer Woche und acht Monaten nach der Strahlenchirurgie verzögert ist, und daß Langzeitvorteile sowie Strahlennebenwirkungen derzeit unbekannt sind.
Wie angeführt wurde, wurde die Behandlung von Parkinson-Tremor und anderen Bewegungsstörungen durch Thalamotomie und/oder Unterbrechung der pallidofugalen Fasern in der Subthalamusregion durchgeführt, und Pallidotomie wurde ebenfalls verwendet. Derzeitige Konzepte der Basalganglien-Schaltkreise schlagen vor, daß der Verlust von striärem Dopamin bei Parkinson-Krankheit zu Überaktivität der striären Projektion auf das laterale Segment des Globus pallidus führt. Die resultierende Abnahme der lateralen Pallidusaktivität führt zur Enthemmung des Nucleus subthalamicus, seiner Hauptprojektionsstelle. Eine erhöhte Subthalamusaktivität wiederum verursacht eine Überaktivität des internen Segments des Globus pallidus, das auf den Nucleus pendunculopontinus (PPN) und den ventrolateralen (VL) Thalamus projiziert. Damit erzeugt die Überaktivität im Nucleus subthalamicus und internen Pallidum die Parkinson-Symptome von Tremor, Bradykinesie und Hypokinesie durch Projektionen auf den PPN und VL-Thalamus. Eine Läsion im Nucleus subthalamicus und die Ergebnisse von Pallidotomie, insbesondere posteroventraler Pallidotomie, haben eine wirksame Behandlung von Akinesie bei Parkinson-Patienten erlaubt.
Botulinumtoxin
Die Gattung Clostridium besitzt mehr als einhundertsiebenundzwanzig Arten, gruppiert gemäß ihrer Morphologie und Funktionen. Das anaerobe, Gram-positive Bakterium Clostridium botulinum erzeugt ein hochwirksames Polypeptidneurotoxin, Botulinumtoxin, das eine neuroparalytische Krankheit bei Menschen und Tieren verursacht, die als Botulismus bezeichnet wird. Die Sporen von Clostridium botulinum werden im Boden gefunden und können in sachgemäß sterilisierten und versiegelten Lebensmittelbehältern von Haushaltskonserven wachsen, die die Ursache für viele der Fälle von Botulismus sind. Die Wirkungen von Botulismus erscheinen typischerweise 18 bis 36 Stunden nach dem Verzehr der mit einer Clostridium botulinum-Kultur oder -Sporen infizierten Lebensmittel. Das Botulinumtoxin kann offensichtlich ungeschwächt durch die Darmwand gelangen und periphere motorische Neuronen angreifen. Symptome einer Vergiftung mit Botulinumtoxin können von Schwierigkeiten beim Gehen, Schlucken und Sprechen bis zur Paralyse der Atemmuskulatur und Tod reichen.
Botulinumtoxin Typ A ist das tödlichste natürliche biologische Mittel, das dem Menschen bekannt ist. Ca. 50 pg eines handelsüblichen Botulinumtoxins Typ A (gereinigter Neurotoxin-Komplex; erhältlich von Allergan, Inc., Irvine, Kalifornien unter dem Markennamen BOTOX^® in Fläschchen mit 100 Einheiten) stellt einen LD₅₀-Wert bei Mäusen (d. h. 1 Einheit) dar. Eine Einheit BOTOX^® enthält ca. 50 pg (ca. 56 attomol) von Botulinumtoxin Typ A-Komplex. Interessanterweise ist Botulinumtoxin Typ A auf molarer Basis ca. 1,8 Milliarden-mal tödlicher als Diphtherie, ca. 600 Millionen-mal tödlicher als Natriumcyanid, ca. 30 Millionen-mal tödlicher als Kobratoxin und ca. 12 Millionen-mal tödlicher als Cholera. Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, Seiten 63–84 (Kapitel 4) aus "Natural Toxins II", herausgegeben von B. R. Singh et al., Plenum Press, New York (1976) (worin der angegebene LD₅₀-Wert von Botulinumtoxin Typ A von 0,3 ng gleich 1 E für die Tatsache korrigiert ist, daß ca. 0,05 ng BOTOX^® 1 Einheit entspricht). Eine Einheit (E) von Botulinumtoxin ist als der LD₅₀-Wert bei intraperitonealer Injektion in weibliche Swiss Webster-Mäuse mit einem Gewicht von jeweils 18 bis 20 g definiert.
Sieben immunologisch verschiedene Botulinumneurotoxine wurden charakterisiert, wobei diese jeweils die Botulinumneurotoxin-Serotypen A, B, C₁, D, E, F und G waren, von denen jedes durch Neutralisation mit typspezifischen Antikörpern unterschieden wird. Die unterschiedlichen Serotypen von Botulinumtoxin variieren in den Tierarten, die sie beeinträchtigen, und in der Schwere und Dauer der Paralyse, die sie hervorrufen. Zum Beispiel wurde bestimmt, daß Botulinumtoxin Typ A 500-mal wirksamer, gemessen durch die Rate der in der Ratte erzeugten Paralyse, als Botulinumtoxin Typ B ist. Zusätzlich wurde festgestellt, daß Botulinumtoxin Typ B nicht-toxisch in Primaten bei einer Dosis von 480 E/kg ist, die ca. 12-mal der LD₅₀-Wert von Botulinumtoxin Typ A für Primaten ist. E. Moyer et al., Botulinun Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience, Kapitel 6, Seiten 71–85 aus "Therapy With Botulinum Toxin", herausgegeben von J. Jankovic et al. (1994), Marcel Dekker, Inc. Botulinumtoxin bindet offensichtlich mit hoher Affinität an cholinerge motorische Neuronen, wird in das Neuron transloziert und blockiert die Freisetzung von Acetylcholin.
Unabhängig vom Serotyp scheint der molekulare Mechanismus der Toxinvergiftung ähnlich zu sein und wenigstens drei Schritte oder Stufen zu involvieren. Im ersten Schritt des Prozesses bindet das Toxin an die präsynaptische Membran des Zielneurons durch eine spezifische Wechselwirkung zwischen der schweren Kette, H-Kette, und einem Zelloberflächenrezeptor; es wird angenommen, daß der Rezeptor unterschiedlich für jeden Typ von Botulinumtoxin und für Tetanustoxin ist. Das Carboxyl-Endsegment der H-Kette, H_c, scheint wichtig für die Ausrichtung des Toxins auf die Zelloberfläche zu sein.
Im zweiten Schritt überquert das Toxin die Plasmamembran der vergifteten Zelle. Das Toxin wird zuerst von der Zelle durch rezeptorvermittelte Endozytose aufgenommen, und ein das Toxin enthaltende Endosom wird gebildet. Das Toxin entkommt dann dem Endosom in das Cytoplasma der Zelle. Es wird angenommen, daß dieser Schritt durch das Amino-Endsgement der H-Kette, H_N, vermittelt wird, das eine Konformationsänderung des Toxins als Reaktion auf einen pH von ca. 5,5 oder niedriger auslöst. Es ist bekannt, daß Endosomen eine Protonenpumpe besitzen, die den intra-endosomalen pH absenkt. Die Konformationsverschiebung legt hydrophobe Reste im Toxin frei, die es dem Toxin erlauben, sich selbst in der endosomalen Membran einzubetten. Das Toxin (oder zumindest die leichte Kette) transloziert dann durch die endosomale Membran in das Cytoplasma.
Der letzte Schritt des Mechanismus der Botulinumtoxin-Aktivität scheint die Reduktion der Disulfidbindung zu involvieren, die die schwere Kette, H-Kette, und die leichte Kette, L-Kette, verbindet. Die gesamte toxische Aktivität von Botulinum- und Tetanustoxinen ist in der L-Kette des Holotoxins enthalten; die L-Kette ist eine Zink- (Zn⁺⁺)-Endopeptidase, die selektiv Proteine spaltet, die wesentlich für die Erkennung und das Anknüpfen von Neurotransmitter-haltigen Vesikeln an der cytoplasmatischen Oberfläche der Plasmamembran und für die Fusion der Vesikel mit der Plasmamembran sind. Tetanusneurotoxin, Botulinumtoxin Typen B, D, F und G verursachen einen Abbau von Synaptobrevin (ebenfalls als Vesikel-gebundenes Membranprotein bezeichnet (VAMP)), eines synaptosomalen Membranproteins. Das meiste des an der cytoplasmatischen Oberfläche des synaptischen Vesikels vorhandenen VAMP wird als Ergebnis eines dieser Spaltungsereignisse entfernt. Botulinumtoxin Serotypen A und E spalten SNAP-25. Es wurde ursprünglich angenommen, daß Botulinumtoxin Serotyp C₁ Syntaxin spaltet, aber es wurde festgestellt, daß es Syntaxin und SNAP-25 spaltet. Jedes der Botulinumtoxine spaltet spezifisch eine unterschiedliche Bindung, ausgenommen Botulinumtoxin Typ B (und Tetanustoxin), die die gleiche Bindung spalten.
Botulinumtoxine wurden im klinischen Rahmen zur Behandlung von neuromuskulären Störungen verwendet, die durch hyperaktive Skelettmuskeln gekennzeichnet sind. Ein Botulinumtoxin Typ A-Komplex wurde von der U.S. Food and Drug Administration zu Behandlung von Blepherospasmus, Strabismus und Hemispasmus facialis zugelassen. Nicht-Typ A Botulinumtoxin-Serotypen haben offensichtlich eine geringere Wirksamkeit und/oder eine kürzere Aktivitätsdauer im Vergleich mit Botulinumtoxin Typ A. Klinische Wirkungen von peripheren intramuskulären Botulinumtoxin Typ A werden gewöhnlich innerhalb einer Woche ab Injektion beobachtet. Die typische Dauer der symptomatischen Entlastung aus einer einzelnen intramuskulären Injektion von Botulinumtoxin Typ A beträgt durchschnittlich ca. drei Monate.
Obwohl alle Botulinumtoxin-Serotypen offensichtlich die Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin an der neuromuskulären Synapse inhibieren, machen sie dies durch Beeinflussung unterschiedlicher neurosekretorischer Proteine und/oder Spaltung dieser Proteine an unterschiedlichen Stellen. Zum Beispiel spalten die Botulinum-Typen A und E beide das 25 kiloDalton (kD) synaptosomal-gebundene Protein (SNAP-25), aber sie sind auf unterschiedliche Aminosäuresequenzen innerhalb dieses Proteins gerichtet. Die Botulinumtoxin-Typen B, D, F und G wirken auf Vesikelgebundenes Protein (VAMP, ebenfalls Synaptobrevin genannt), wobei jeder Serotyp das Protein an einer unterschiedlichen Stelle spaltet. Schließlich wurde gezeigt, daß Botulinumtoxin Typ C₁ sowohl Syntaxin als auch SNAP-25 spaltet. Diese Unterschiede im Wirkungsmechanismus können die relative Wirksamkeit und/oder Dauer der Wirkung der verschiedenen Botulinumtoxin-Serotypen beeinflussen. Offensichtlich kann ein Substrat für ein Botulinumtoxin in einer Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen gefunden werden. Siehe z. B. J. Biochem. 1; 339 (pt 1): 159–65: 1999, und Mov. Diord., 10(3): 376: 1995 (Langerhanssche B-Inselzellen enthalten zumindest SNAP-25 und Synaptobrevin).
Das Molekulargewicht des Botulinumtoxinproteinmoleküls für alle sieben der bekannten Botulinumtoxin-Serotypen beträgt ca. 150 kD. Interessanterweise werden die Botulinumtoxine durch das Clostridium-Bakterium als Komplexe freigesetzt, die das 150 kD-Botulinumtoxinproteinmolekül neben assoziierten Nicht-Toxinproteinen umfassen. So kann der Botulinumtoxin Typ A-Komplex durch das Clostridium-Bakterium als 900 kD-, 500 kD- und 300 kD-Formen erzeugt werden. Botulinumtoxin Typen B und C₁ werden offensichtlich nur als 700 kD- oder 500 kD-Komplex erzeugt. Botulinumtoxin Typ D wird als sowohl 300 kD- als auch 500 kD-Komplex erzeugt. Schließlich werden die Botulinumtoxin-Typen E und F als nur ca. 300 kD-Komplexe erzeugt. Es wird angenommen, daß die Komplexe (d. h. mit einem Molekulargewicht von mehr als ca. 150 kD) ein Nicht-Toxin-Hämagglutininprotein und ein Nicht-Toxin und ein nicht-toxisches Nicht-Hämagglutininprotein enthalten. Diese zwei Nicht-Toxinprotein (die neben dem Botulinumtoxin-Molekül den relevanten Neurotoxin-Komplex umfassen) können fungieren, um dem Botulinumtoxin-Molekül Stabilität gegen Denaturierung und Schutz gegen Verdauungssäuren verschaffen, wenn Toxin eingenommen wird. Zusätzlich ist es möglich, daß die größeren Botulinumtoxin-Komplexe (mit einem Molekulargewicht von mehr als ca. 150 kD) in einer geringeren Diffusionsgeschwindigkeit des Botulinumtoxins weg von der Stelle der intramuskulären Injektion eines Botulinumtoxin-Komplexes resultieren.
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, daß Botulinumtoxin die Kaliumkationen-induzierte Freisetzung von sowohl Acetylcholin als auch Norepinephrin aus primären Zellkulturen von Hirnstammgewebe induziert. Zusätzlich wurde berichtet, daß Botulinumtoxin die ausgelöste Freisetzung von sowohl Glycin als auch Glutamat in Primärkulturen von Rückenmarksneuronen inhibiert, und daß Botulinumtoxin in Hirnsynaptosomzubereitungen die Freisetzung von jedem der Neurotransmitter Acetylcholin, Dopamin, Norepinephrin (E. Habermann et al., Tetanus Toxin and Botulinum A und C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J. Neurochem. 51(2); 522–527: 1988), CGRP, Substanz P und Glutamat (J. Sanchez-Prieto et al., Botulinum Toxin A Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur. J. Biochem. 165; 675–681: 1897) inhibiert. Wenn daher angemessene Konzentrationen verwendet werden, wird die reizausgelöste Freisetzung der meisten Neurotransmitter durch Botulinumtoxin blockiert. Siehe z. B. L. B. Pearce, Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic Science and Medicine, Toxicon 35(9); 1373–1412 auf S. 1393; H. Bigalke et al., Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360; 318–324: 1985; E. Habermann, Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin of the release of [³H]Noradernalin and [³H]GABA From Rat Brain Homogenate, Experientia 44; 224–226: 1988; H. Bigalke et al., Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 316; 244–251: 1981, und J. Jankovic et al., Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc. (1994), Seite 5.
Botulinumtoxin Typ A kann erhalten werden durch Aufbauen und Züchten von Kulturen von Clostridium Botulinum in einem Fermenter und anschließendes Ernten und Reinigen der fermentierten Mischung gemäß bekannten Verfahren. Alle Botulinumtoxin-Serotypen werden zunächst als inaktive einkettige Protein synthetisiert, die durch Proteasen gespalten oder geschnitten werden müssen, um neuroaktiv zu werden. Die bakteriellen Stämme, die Botulinumtoxin-Serotypen A und G herstellen, besitzen endogene Proteasen, und die Serotypen A und G können daher aus Bakterienkulturen in ihrer hauptsächlich aktiven Form gewonnen werden. Im Gegensatz werden die Botulinumtoxin-Serotypen C₁, D und E durch nichtproteolytische Stämme synthetisiert und sind deshalb typischerweise inaktiviert, wenn sie aus der Kultur gewonnen werden. Die Serotypen B und F werden durch sowohl proteolytische als auch nichtproteolytische Stämme erzeugt und können daher entweder in der aktiven oder inaktiven Form gewonnen werden. Jedoch spalten selbst die proteolytischen Stämme, die z. B. den Botulinumtoxin Typ B-Serotyp erzeugen, nur einen Teil des erzeugten Toxins. Der genaue Anteil der geschnittenen oder ungeschnittenen Moleküle hängt von der Länge der Inkubation und der Temperatur der Kultur ab. Daher ist ein bestimmter Prozentanteil jeder Zubereitung aus z. B. dem Botulinumtoxin Typ B-Toxin wahrscheinlich inaktiv, möglicherweise unter Berücksichtigung der bekannten signifikant niedrigeren Wirksamkeit von Botulinumtoxin Typ B im Vergleich mit Botulinumtoxin Typ A. Die Gegenwart von inaktiven Botulinumtoxin-Molekülen in einer klinischen Zubereitung wird zur Gesamtproteinbeladung der Zubereitung beitragen, die mit einer erhöhten Antigenität verbunden wurde, ohne zu ihrer klinischen Wirksamkeit beizutragen. Zusätzlich ist es bekannt, daß Botulinumtoxin Typ B bei intramuskulärer Injektion eine kürzere Wirkungsdauer besitzt und ebenfalls weniger wirksam als Botulinumtoxin Typ A beim gleichen Dosisniveau ist.
Hochqualitatives kristallines Botulinumtoxin Typ A kann aus dem Stamm Hall A von Clostridium Botulinum mit Merkmalen von ≥ 3 × 10⁷ E/mg, einem A260/A278 von weniger als 0,60 und einem spezifischen Bandenmuster bei der Gelelektrophorese erzeugt werden. Das bekannte Shantz-Verfahren kann verwendet werden, um kristallines Botulinumtoxin Typ A zu erhalten, wie angegeben in E. J. Shantz et al., Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol. Rev. 56; 80–99: 1992. Allgemein kann der Botulinumtoxin Typ A-Komplex aus einer anaeroben Fermentation durch Kultivieren von Clostridium Botulinum Typ A in einem geeigneten Medium isoliert und gereinigt werden. Das bekannte Verfahren kann nach Aussortieren der Nicht-Toxinproteine ebenfalls verwendet werden, um reine Botulinumtoxine zu erhalten, wie z. B.: gereinigtes Botulinumtoxin Typ A mit einem Molekulargewicht von ca. 150 kD bei einer spezifischen Wirksamkeit von 1–2 × 10⁸ LD₅₀ E/mg oder mehr; gereinigtes Botulinumtoxin Typ B mit einem Molekulargewicht von ca. 156 kD bei einer spezifischen Wirksamkeit von 1–2 × 10⁸ LD₅₀ E/mg oder mehr; und gereinigtes Botulinumtoxin Typ F mit einem Molekulargewicht von ca. 155 kD bei einer spezifischen Wirksamkeit von 1–2 × 10⁷ LD₅₀ E/mg oder mehr.
Botulinumtoxine und/oder Botulinumtoxin-Komplexe können erhalten werden von List Biological Laboratories, Inc., Campbell, Kalifornien; vom Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, U. K.; von Wako (Osaka, Japan), Metabiologics (Madison, Wisconsin) sowie von Sigma Chemicals, St. Louis, Missouri.
Reines Botulinumtoxin ist so labil, daß es allgemein nicht zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird. Außerdem komplexiert das Botulinumtoxin, so daß der Toxin Typ A-Komplex ebenfalls äußerst empfindlich für Denaturierung aufgrund von Oberflächendenaturierung, Hitze und alkalischen Bedingungen ist. Inaktiviertes Toxin bildet Toxoidproteine, die immunogen sein können. Die resultierenden Antikörper können einen Patienten refraktär für die Toxininjektion machen.
Wie mit Enzymen allgemein, sind die biologischen Aktivitäten der Botulinumtoxine (die intrazelluläre Peptidasen sind) zumindest teilweise von ihrer dreidimensionalen Konformation abhängig. So wird Botulinumtoxin Typ A durch Hitze, verschiedene Chemikalien, Oberflächenstreckung und Oberflächentrocknung entgiftet. Zusätzlich ist es bekannt, daß die Verdünnung des Toxinkomplexes, der durch die bekannte Kultivierung, Fermentation und Reinigung erhalten wird, auf die sehr viel niedrigeren Toxinkonzentrationen, die für die Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, zu einer schnellen Entgiftung des Toxins führt, wenn kein geeignetes Stabilisierungsmittel vorhanden ist. Die Verdünnung des Toxins von Milligrammengen zu einer Lösung, die Nanogramm pro Milliliter enthält, stellt wegen des schnellen Verlusts an spezifischer Toxizität bei einer solch starken Verdünnung beträchtliche Schwierigkeiten dar. Da das Toxin Monate oder Jahre verwendet werden kann, nachdem die toxinhaltige pharmazeutische Zusammensetzung formuliert wird, kann das Toxin mit einem Stabilisierungsmittel wie Albumin und Gelatine stabilisiert werden.
Eine handelsübliche, Botulinumtoxin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung wird unter dem Markennamen BOTOX^® verkauft (erhältlich von Allergan, Inc., Irvine, Kalifornien). BOTOX^® besteht aus einem gereinigten Botulinumtoxin Typ A-Komplex, Albumin und Natriumchlorid, verpackt in steriler, vakuumgetrockneter Form. Das Botulinumtoxin Typ A wird aus einer Kultur des Hall-Stammes von Clostridium botulinum hergestellt, das in einem Medium gezüchtet wird, das N-Z-Amin und Hefeextrakt enthält. Der Botulinumtoxin Typ A-Komplex wird aus der Kulturlösung durch eine Reihe von Säureausfällungen zu einem kristallinen Komplex gereinigt, der aus dem aktiven Toxinprotein mit hohem Molekulargewicht und einem assoziierten Hämagglutininprotein besteht. Der kristalline Komplex wird in einer Lösung erneut gelöst, die Kochsalzlösung und Albumin enthält, und vor dem Vakuumtrocknen steril filtriert (0,2 μm). Das vakuumgetrocknete Produkt wird im Tiefkühlschrank bei –5°C oder darunter gelagert. BOTOX^® kann mit steriler, nicht-konservierter Kochsalzlösung vor der intramuskulären Injektion rekonstituiert werden. Jedes Fläschchen von BOTOX^® enthält ca. 100 Einheiten (E) von gereinigtem Clostridium Botulinumtoxin Typ A-Neurotoxinkomplex, 0,5 mg Humanserumalbumin und 0,9 mg Natriumchlorid in steriler, vakuumgetrockneter Form ohne Konservierungsmittel.
Zur Rekonstituierung von vakuumgetrocknetem BOTOX^® wird sterile physiologische Kochsalzlösung ohne Konservierungsmittel (0,9%ige Natriumchloridinjektion) verwendet, indem die geeignete Menge Verdünnungsmittel in der Spritze geeigneter Größe aufgezogen wird. Da BOTOX^® durch Bläschenbildung oder ähnliches kräftiges Bewegen denaturiert werden kann, wird das Verdünnungsmittel vorsichtig in das Fläschchen injiziert. Aus Sterilitätsgründen wird BOTOX^® bevorzugt innerhalb von 4 Stunden verabreicht, nachdem das Fläschchen aus dem Tiefkühlschrank entfernt und rekonstituiert wurde. Während dieser vier Stunden kann rekonstituiertes BOTOX^® in einem Kühlschrank bei ca. 2 bis 8°C gelagert werden. Es wurde berichtet, daß rekonstituiertes, gekühltes BOTOX^® seine Wirksamkeit für wenigstens ca. zwei Wochen beibehält. Neurology 48: 249–53: 1997.
Es wurde berichtet, daß Botulinumtoxin Typ A in klinischen Umgebungen wie folgt verwendet wurde:

(1) ca. 75–125 Einheiten BOTOX^® pro intramuskulärer Injektion (mehrfache Muskeln) zur Behandlung von zervikaler Dystonie;
(2) 5–10 Einheiten BOTOX^® pro intramuskulärer Injektion zur Behandlung von glabellaren Linien (Stirnfurchen) (5 Einheiten intramuskulär injiziert in den Musculus procerus und 10 Einheiten intramuskulär injiziert in jeden Musculus corrugator supercilii);
(3) ca. 30–80 Einheiten BOTOX^® zur Behandlung von Konstipation durch intrasphinktäre Injektion des Musculus puborectalis;
(4) ca. 1–5 Einheiten pro Muskel von intramuskulär injiziertem BOTOX^® zur Behandlung von Blepharospasmus durch Injektion des lateralen prätarsalen Musculus orbicularis oculi des Oberlids und des lateralen prätarsalen Musculus orbicularis oculi des Unterlids.
(5) Zur Behandlung von Strabismus wurden extraokuläre Muskeln intramuskulär mit ca. 1–5 Einheiten BOTOX^® injiziert, wobei die injizierte Menge auf Basis sowohl der Größe des zu injizierenden Muskels und des Ausmaßes der gewünschten Muskellähmung (d. h. der Menge der gewünschten Dioptrinkorrektur) variierte.
(6) Zur Behandlung der Spastizität oberer Gliedmaßen im Anschluß an Schlaganfall durch intramuskuläre Injektionen von BOTOX^® in fünf unterschiedliche Beugemuskeln der oberen Gliedmaßen wie folgt:
(a) Flexor digitorum profundus: 7,5 bis 30 E
(b) Flexor digitorum sublimus: 7,5 bis 30 E
(c) Flexor carpi ulnaris: 10 bis 40 E
(d) Flexor carpi radialis: 15 bis 60 E
(e) Biceps brachii: 50 bis 200 E. Jeder der fünf angegebenen Muskeln wurde bei der gleichen Behandlungssitzung injiziert, so daß der Patient 90 bis 360 E von BOTOX^® in den Beugemuskel der oberen Gliedmaßen durch intramuskuläre Injektion bei jeder Behandlungssitzung erhält.
(7) Zur Behandlung von Migräne hat eine perikranial injizierte Injektion von 25 E BOTOX^® (symmetrisch injiziert in die glabellaren Muskeln und den Musculus frontalis und temporalis) einen bedeutenden Nutzen als prophylaktische Behandlung von Migräne gezeigt, verglichen mit Träger gemäß Messung durch verringertes Ausmaß der Migränehäufigkeit, der maximalen Schwere, des verbundenen Erbrechens und der akuten Medikationsverwendung über den dreimonatigen Zeitraum im Anschluß an die Injektion von 25 E.

Zusätzlich wurde intramuskuläres Botulinumtoxin in der Behandlung von Tremor bei Patienten mit Parkinson-Krankheit verwendet, obwohl berichtet wurde, daß die Ergebnisse nicht beeindruckend waren. J. Marjama-Jyons et al., Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16(4); 273– 278: 2000.
Es ist bekannt, daß Botulinumtoxin Typ A eine Wirksamkeit für bis zu 12 Monate (European J. Neurology 6 (Supp. 4): S111–S1150: 1999) und in manchen Fällen für bis zu 27 Monate haben kann (The Laryngoscope 109: 1344– 1346: 1999). Jedoch beträgt die gewöhnliche Dauer einer intramuskulären Injektion von BOTOX^® typischerweise ca. 3 bis 4 Monate.
Der Erfolg von Botulinumtoxin Typ A zur Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände hat zu Interesse an anderen Botulinumtoxin-Serotypen geführt. Eine Studie von zwei handelsüblichen Botulinumtoxin Typ A-Zubereitungen (BOTOX^® und Dysport^®) und Zubereitungen der Botulinumtoxine Typ B und F (beide erhalten von Wako Chemicals, Japan) wurde durchgeführt, um die lokale Muskelschwächungswirksamkeit, Sicherheit und das antigene Potential zu bestimmen. Botulinumtoxin-Zubereitungen wurden in den Kopf des rechten Musculus gastrocnemius injiziert (0,5 bis 200,0 Einheiten/kg), und die Muskelschwäche wurde unter Verwendung des Zehenabspreiz-Bewertungstests ("digit abduction scoring assay", DAS) der Maus bewertet. ED₅₀-Werte wurden aus Dosis-Reaktions-Kurven berechnet. Weiteren Mäusen wurden intramuskuläre Injektionen zur Bestimmung der LD₅₀-Dosen verabreicht. Der therapeutische Index wurde als LD₅₀/ED₅₀ berechnet. Separate Gruppen von Mäusen erhielten Injektionen von BOTOX^® (5,0 bis 10,0 Einheiten/kg) oder Botulinumtoxin Typ B (50,0 bis 400,0 Einheiten/kg) in die hinteren Gliedmaßen und wurden auf Muskelschwäche und erhöhte Wasseraufnahme getestet, wobei letzteres ein mutmaßliches Modell für den trockenen Mund ist. Das antigene Potential wurde durch monatliche intramuskuläre Injektionen in Kaninchen bewertet (1,5 oder 6,5 ng/kg für Botulinumtoxin Typ B oder 0,15 ng/kg für BOTOX^®).
Die Spitzen-Muskelschwäche und Dauer waren für alle Serotypen dosisabhängig. DAS-ED₅₀-Werte (Einheiten/kg) waren wie folgt: BOTOX^®: 6,7, Dysport^®: 24,7, Botulinumtoxin Typ B: 27,0 bis 244,0, Botulinumtoxin Typ F: 4,3. BOTOX^® hatte eine längere Wirkungsdauer als Botulinumtoxin Typ B oder Botulinumtoxin Typ F. Die Werte des therapeutischen Index waren wie folgt: BOTOX^®: 10,5, Dysport^®: 6,3, Botulinumtoxin Typ B: 3,2. Die Wasseraufnahme war größer bei Mäusen, denen Botulinumtoxin Typ B injiziert worden war, als bei BOTOX^®, obwohl Botulinumtoxin Typ B weniger wirksam bei der Muskelschwächung war. Nach vier Monaten von Injektionen entwickelten 2 von 4 (wenn mit 1,5 ng/kg behandelt) und 4 von 4 (wenn mit 6,5 ng/kg behandelt) der Kaninchen Antikörper gegen Botulinumtoxin Typ B. In einer separaten Studie zeigten 0 von 9 BOTOX^®-behandelten Kaninchen Antikörper gegen Botulinumtoxin Typ A. DAS-Ergebnisse zeigen relative Spitzenwirksamkeiten von Botulinumtoxin Typ A, die gleich Botulinumtoxin Typ F sind, und von Botulinumtoxin Typ F, die größer als Botulinumtoxin Typ B sind. In bezug auf die Wirkungsdauer war sie bei Botulinumtoxin Typ A größer als bei Botulinumtoxin Typ B, und die Wirkungsdauer bei Botulinumtoxin Typ B war größer als bei Botulinumtoxin Typ F. Wie durch die Werte des therapeutischen Index gezeigt, sind die zwei kommerziellen Zubereitungen von Botulinumtoxin Typ A (BOTOX^® und Dysport^®) unterschiedlich. Das erhöhte Wasseraufnahmeverhalten, das im Anschluß an die Injektion von Botulinumtoxin Typ B in die hinteren Gliedmaßen beobachtet wurde, zeigt, daß klinisch signifikante Menge dieses Serotyps in den murinen systemischen Kreislauf eintraten. Die Ergebnisse zeigen ebenfalls, daß es zur Erreichung einer Wirksamkeit, die vergleichbar mit Botulinumtoxin Typ A ist, notwendig ist, die Dosen der anderen untersuchten Serotypen zu erhöhen. Eine erhöhte Dosierung kann Sicherheit umfassen. Außerdem war Typ B bei Kaninchen antigener als BOTOX^®, möglicherweise wegen der höheren injizierten Proteinlast, um eine wirksame Dosis von Botulinumtoxin Typ B zu erreichen. Eur. J. Neurol., Nov. 1999; 6 (Suppl. 4): S3–S10.
Zusätzlich zu pharmakologischen Wirkungen am peripheren Ort können Botulinumtoxine ebenfalls inhibitorische Wirkungen im zentralen Nervensystem besitzen. Arbeiten von Weigand et al., Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976; 292, 161–165 und Habermann, Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281, 47–56 zeigten, daß Botulinumtoxin in den Wirbelsäulenbereich durch retrograden Transport aufsteigen kann. Als solches kann ein Botulinumtoxin, das in einem peripheren Ort z. B. intramuskulär injiziert wird, retrograd zum Rückenmark transportiert werden.
US-PS 5 989 545 offenbart, daß ein modifiziertes Clostridium-Neurotoxin oder Fragment davon, bevorzugt ein Botulinumtoxin, das chemisch oder rekombinant mit einer besonderen Zieleinheit fusioniert ist, zur Behandlung von Schmerz durch Verabreichung des Mittels in das Rückenmark verwendet werden kann.
Acetylcholin
Typischerweise wird nur ein einzelner Typ von Neurotransmitter mit kleinem Molekül durch jeden Typ von Neuron im Säugetier-Nervensystem freigesetzt. Der Neurotransmitter Acetylcholin wird durch Neuronen in vielen Gebieten des Hirns sekretiert, aber spezifisch durch die großen Pyramidenzellen des motorischen Kortex, durch verschiedene unterschiedliche Neuronen in den Basalganglien, durch die motorischen Neuronen, die die Skelettmuskulatur innervieren, durch die präganglionären Neuronen des vegetativen Nervensystems (sowohl sympathetisch als auch parasympathetisch), durch die postganglionären Neuronen des parasympathetischen Nervensystems und durch einige der postganglionären Neuronen des sympathetischen Nervensystems. Im wesentlichen sind nur die postganglionären sympathetischen Nervenfasern zu den Schweißdrüsen, die Haaraufrichtungsmuskeln und einige wenige Blutgefäße cholinerg, da die meisten der postganglionären Neuronen des sympathetischen Nervensystems den Neurotransmitter Norepinephrin sekretieren. In den meisten Fällen hat Acetylcholin eine exzitatorische Wirkung. Jedoch ist bekannt, daß Acetylcholin inhibitorische Wirkungen an einigen der peripheren parasympathetischen Nervenenden hat, wie z. B. die Inhibierung des Herzschlags durch den Vagusnerv.
Die efferenten Signale des vegetativen Nervensystems werden zum Körper entweder durch das sympathetische Nervensystem oder das parasympathetische Nervensystem übertragen. Die präganglionären Neuronen des sympathetischen Nervensystems gehen von präganglionären sympathetischen Neuron-Zellkörpern aus, die sich im intermediolateralen Horn des Rückenmarks befinden. Die präganglionären sympathetischen Nervenfasern, die vom Zellkörper ausgehen, bilden eine Synapse mit postganglionären Neuronen, die sich entweder in einem paravertebralen sympathetischen Ganglion oder in einem prävertebralen Ganglion befinden. Da die präganglionären Neuronen sowohl des sympathetischen als auch des parasympathetischen Nervensystems cholinerg sind, wird die Einwirkung von Acetylcholin auf die Ganglien sowohl sympathetische als auch parasympathetische postganglionäre Neuronen anregen.
Acetylcholin aktiviert zwei Typen von Rezeptoren, Muscarin- und Nicotin-Rezeptoren. Die Muscarin-Rezeptoren werden in allen Effektorzellen gefunden, die durch die postganglionären Neuronen des parasympathetischen Nervensystems stimuliert werden, sowie in denjenigen, die durch die postganglionären cholinergen Neuronen des sympathetischen Nervensystems stimuliert werden. Die Nicotin-Rezeptoren werden in der adrenalen Medulla sowie innerhalb der autonomen Ganglien gefunden, d. h. auf der Zelloberfläche des postganglionären Neurons an der Synapse zwischen den präganglionären und postganglionären Neuronen sowohl des sympathetischen als auch des parasympathetischen Systems. Nicotin-Rezeptoren werden ebenfalls in vielen nicht-autonomen Nervenenden gefunden, z. B. in den Membranen der Skelettmuskelfasern an der neuromuskulären Synapse.
Acetylcholin wird aus cholinergen Neuronen freigesetzt, wenn kleine, klare, intrazelluläre Vesikel mit der präsynaptischen Nervenzellmembran verschmelzen. Eine große Vielzahl nicht-neuronaler sekretorischer Zellen, wie z. B. adrenale Medullazellen (sowie die PC12-Zellinie) und Langerhanssche Inselzellen, setzen Catecholamine bzw. Parathyroidhormon aus großen Vesikeln mit dichtem Kern frei. Die PC12-Zellinie ist ein Klon aus Phäochromozytomzellen der Ratte, die umfassend als Gewebekulturmodell für Untersuchungen der sympathoadrenalen Entwicklung verwendet werden. Botulinumtoxin hemmt die Freisetzung beider Typen von Verbindungen aus beiden Typen von Zellen in vitro, permeabilisiert (wie durch Elektroporation) oder durch Direktinjektion des Toxins in die entnervte Zelle. Botulinumtoxin ist ebenfalls dafür bekannt, die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat aus kortikalen Synaptosom-Zellkulturen zu blockieren.
Eine neuromuskuläre Synapse wird im Skelettmuskel durch die Nähe von Axonen zu Muskelzellen gebildet. Ein durch das Nervensystem übertragenes Signal führt zu einem Aktionspotential am terminalen Axon mit einer Aktivierung von Ionenkanälen und einer resultierenden Freisetzung des Neurotransmitters Acetylcholin aus intraneuronalen synaptischen Vesikeln, z. B. an der motorischen Endplatte der neuromuskulären Synapse. Das Acetylcholin überquert den extrazellulären Raum, um mit Acetylcholin-Rezeptorproteinen auf der Oberfläche der Muskel-Endplatte zu binden. Sobald eine ausreichende Bindung aufgetreten ist, verursacht ein Wirkungspotential der Muskelzelle spezifische Membran-Ionenkanalveränderungen, was zur Muskelzellkontraktion führt. Das Acetylcholin wird dann aus den Muskelzellen freigesetzt und durch Cholinesterasen im extrazellulären Raum metabolisiert. Die Metaboliten werden zurück in das terminale Axon zur Zurückverarbeitung zu weiterem Acetalcholin recycliert.
Cholinerge Hirnsysteme
Cholinerger Einfluß sowohl des motorischen als auch visuellen Thalamus stammt sowohl aus dem Hirnstamm als auch aus dem basalen Vorderhirn. Siehe z. B. S. Billet et al., Cholinergic Projections to the Visual Thalamus and Superior Colliculus, Brain Res. 847; 121–123: 1999 und S. A. Oakman et al., Characterization of the Extent of Pontomesencephalic Cholinergic Neurons' projections to the Thalamus: Comparison with Projections to Midbrain Dopaminergic Groups, Neurosci. 94(2); 529–547; 1999. So ist es auf Basis histochemischer Untersuchungen unter Verwendung von Acetylcholinesterase-(AchE)-Anfärbung und retrograder Verfolgung mit Cholinacetyltransferase-(ChAT)-Immunochemie bekannt, daß es eine aufsteigende cholinerge Stimulation von Thalamus-Neuronen durch den Hirnstamm geben kann. M. Steriade et al., Brain Cholinergic Systems, Oxford University Press (1990), Kapitel 1. Tatsächlich erhalten viele Thalamuskerne eine dichte cholinerge Innervierung aus dem Formatio reticularis des Hirnstamms. Ibid., Seite 167. Bekannte cholinerge Hirnstamm-Zellgruppen befinden sich: (1) innerhalb der rostralen Brücke an einem als Ch5 bezeichneten Ort, der sich innerhalb des zentralen tegmentalen Feldes um das Brachium conjunctivum unter Bildung eines pedunculopontinen tegmentalen Kerns befindet, und (2) innerhalb des kaudalen Teils des Mittelhirns an einem als Ch6 bezeichneten Ort, dem laterodorsalen tegmentalen Kern, der in der periaqueduktalen und periventrikulären grauen Substanz eingebettet ist. Die Ch5- und Ch6-Zellgruppen können fast ausschließlich aus cholinergen Neuronen bestehen und zusammen das pontine cholinerge System bilden. Die Ch5-Ch6-cholinergen Gruppen liefern direkte aufsteigende Projektionen, die in einer Anzahl von Zielstrukturen im Mittelhirn, Zwischenhirn und Endhirn enden, einschließlich Colliculus superior, Area anterior praetectalis, Nucleus interstitialis magnocellularis der Commissura posterior, Nucleus lateralis habenularis, Thalamus, Nucleus praeopticus magnocellularis, lateraler mammillärer Kern, basales Vorderhirn, Riechkolben, medialer präfrontaler Kortex und Nuclei pontis. T. W. Stone, CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Acetylcholine, CRC Press (19950, Seite 16). Siehe ebenfalls M. K.-H. Schaf er et al., Cholinergic Neurons and Terminal Fields Revealed by Immunochemistry for the Vesicular Acetylcholine Transporter. I. Central Nervous System, Neuroscience, 84(2); 331–359: 1998. Die dreidimensionale Lokalisierung von Chl-8 cholinergen Kernen wurde im Menschen kartiert. Siehe z. B. D. H. Tracey et al., Neurotransmitters in the Human Brain, Plenum Press (1995), Seiten 136–139.
Zusätzlich liefert das basale Vorderhirn (Proenzephalon) eine cholinerge Innervierung des dorsalen Thalamus sowie für den Neokortex, Hippocampus, die Mandelkerne und den Riechkolben. Siehe z. B. Steridae, Seite 136–136. Basale Vorderhirnbereiche, in denen der große Anteil der Neuronen cholinerg ist, schließen den Nucleus medialis septalis (Ch1), die vertikalen Zweige der Kerne des diagonalen Bandes (Ch2), die horizontalen Zweige der Kerne des diagonalen Bandes (Ch3) und den magnozellulären Nucleus basalis (Ch4) ein, der sich dorsolateral zur Ch3-Zellgruppe befindet. Ch1 und Ch2 liefern die Hauptkomponente der cholinergen Projektion für den Hippocampus. Die Zellen im Ch3-Sektor projizieren auf den Riechkolben.
Außerdem sind cholinerge Neuronen im Thalamus vorhanden. B. Rico et al., A Population of Cholinergic Neurons is Present in the Macaque Monkey Thalamus, Eur. J. Neurosci., 10; 2346–2352: 1998.
Abnormalitäten im cholinergen System des Hirns wurden übereinstimmend in einer Vielzahl neuropsychiatrischer Störungen identifiziert, die Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen einschließen. So gibt es bei der Alzheimer-Krankheit eine Hypoaktivität cholinerger Projektionen auf den Hippocampus und Cortes. In Individuen mit Demenz mit Lewy-Körperchen wird angenommen, daß umfassende neokortikale cholinerge Defizite bestehen, und bei der Parkinson-Krankheit gibt es einen Verlust an pedunculopontinen cholinergen Neuronen. Besonders wurde die Invivo-Bildgebung cholinerger Aktivität im menschlichen Hirn angegeben. Perry et al., Acetylcholine in Mind: a Neurotransmitter Correlate of Consciousness? TINS 22(6); 273–280: 1999.
Was daher benötigt wird, ist ein Verfahren zur effektiven Behandlung einer Bewegungsstörung durch Verabreichung eines Pharmazeutikums, das die Eigenschaften einer langen Wirkungsdauer, langsamer Diffusionsgeschwindigkeiten aus einem gewählten intrakranialen Zielgewebe bei Verabreichung und nominelle systemische Wirkungen bei therapeutischen Dosismengen besitzt.
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung erfüllt dieses Bedürfnis und sieht die wirksame Behandlung einer Bewegungsstörung durch intrakraniale Verabreichung von Botulinumtoxin, ein Neurotoxin, vor, das die Eigenschaften einer langen Wirkungsdauer, langsamer Diffusionsgeschwindigkeiten aus einem intrakranialen Ort bei Verabreichung und insignifikante systemische Wirkungen bei therapeutischen Dosismengen besitzt.
Die folgenden Definitionen finden hier Anwendung:
"Ca." bedeutet ungefähr oder beinahe und bedeutet im Zusammenhang eines hier angegebenen numerischen Wertes oder Bereichs ±10% des angegebenen oder beanspruchten numerischen Wertes oder Bereichs.
"Biologische Aktivität" schließt in bezug auf ein Neurotoxin die Fähigkeit ein, die Synthese, Exozytose, Rezeptorbindung und/oder Aufnahme eines Neurotransmitters, wie Acetylcholin, oder eines endokrinen oder exokrinen sekretorischen Produktes, wie Insulin oder Pankreassaft, zu beeinflussen.
"Lokale Verabreichung" bezeichnet die direkte Verabreichung eines Pharmazeutikums an oder in der Nähe einer Stelle auf oder innerhalb eines tierischen Körpers, an der eine biologische Wirkung des Pharmazeutikums gewünscht ist. Die lokale Verabreichung schließt systemische Verabreichungswege, wie die intravenöse oder die orale Verabreichung, aus.
"Neurotoxin" bezeichnet ein biologisch aktives Molekül mit einer spezifischen Affnität für einen Nervenzell-Oberflächenrezeptor. Neurotoxin schließt Clostridium-Toxine sowohl als reines Toxin als auch komplexiert mit einem bis mehreren Nicht-Toxin, Toxin-assoziierten Proteinen ein.
"Intrakranial" bedeutet innerhalb des Kraniums oder an oder nahe dem dorsalen Ende des Rückenmarks und schließt die Medulla, den Hirnstamm, die Brücke, das Zerebellum und Zerebrum ein.
Ein Verfahren zur Behandlung einer Bewegungsstörung im Umfang der vorliegenden Erfindung kann durch die intrakraniale Verabreichung eines Neurotoxins an einen Patienten erfolgen, um dadurch ein Symptom der Bewegungsstörung zu lindern. Das Neurotoxin wird durch ein Bakterium hergestellt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Clostridium botulinum, Chlostridium butyricum und Clostridium beratti besteht, oder kann durch einen geeigneten Wirt (d. h. ein rekombinantes verändertes E. coli) exprimiert werden, der für ein durch Clostridium botulinum, Chlostridium butyricum oder Clostridium beratti hergestelltes Neurotoxin codiert. Bevorzugt ist das Neurotoxin ein Botulinumtoxin, wie ein Botulinumtoxin Typ A, B, C₁, D, E, F und G.
Das Neurotoxin kann an verschiedene Hirnbereiche zur therapeutischen Behandlung einer Bewegungsstörung verabreicht werden, einschließlich an eine untere Hirnregion, an eine Pontinregion, an eine Mesopontinregion, an einen Globus pallidus und/oder an eine Thalamusregion des Hirns.
Das Neurotoxin kann ein modifiziertes Neurotoxin sein, d. h. ein Neurotoxin, das wenigstens eine seiner Aminosäure deletiert, modifiziert oder ausgetauscht aufweist, verglichen mit einem nativen Neurotoxin, oder das modifizierte Neurotoxin kann ein rekombinant erzeugtes Neurotoxin oder ein Derivat oder Fragment davon sein.
Die intrakraniale Verabreichung eines Neurotoxins kann den Schritt der Implantation eines Botulinumtoxin-Systems mit kontrollierter Freisetzung einschließen. Die intrakraniale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Botulinumtoxins an einen Patienten, um dadurch ein Symptom einer Bewegungsstörung zu behandeln, kann verwendet werden. Die behandelten Bewegungsstörungen können Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, progressive supranukleäre Lähmung, Wilson-Krankheit, Tourette-Syndrom, Epilepsie, chronischen Tremor, Tics (Zuckungen), Dystonien und Spastik einschließen.
Am meisten bevorzugt ist das verwendete Botulinumtoxin ein Botulinumtoxin Typ A wegen der hohen Wirksamkeit, leichten Verfügbarkeit und langen Geschichte der klinischen Verwendung von Botulinumtoxin Typ A zur Behandlung verschiedener Störungen.
Ich habe überraschend festgestellt, daß ein Botulinumtoxin, wie Botulinumtoxin Typ A, intrakranial in Mengen zwischen ca. 10^–3 E/kg und 10 E/kg verabreicht werden kann, um eine Bewegungsstörung zu lindern, die ein menschlicher Patient erfährt. Bevorzugt wird das verwendete Botulinumtoxin intrakranial in einer Menge zwischen ca. 10^–2 E/kg und ca. 1 E/kg verabreicht. Besonders bevorzugt wird das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 10^–1 E/kg und ca. 1 E/kg verabreicht. Am meisten bevorzugt wird das Botulinumtoxin in einer Menge zwischen ca. 0,1 Einheiten und ca. 5 Einheiten verabreicht. Signifikanterweise kann der die Bewegungsstörung lindernde Effekt der vorliegend offenbarten Verfahren für ca. 2 Monate bis ca. 6 Monate fortbestehen, wenn die Verabreichung eine wäßrige Lösung des Neurotoxins ist, und für bis zu ca. fünf Jahre, wenn das Neurotoxin als Implantat mit kontrollierter Freisetzung verabreicht wird.
Eine Bewegungsstörung kann behandelt werden durch Auswählen eines Neurotoxins mit Tremor-unterdrückender Aktivität, Auswählen eines intrakranialen Zielgewebes, das eine Bewegungsstörung beeinflußt; und intrakraniales Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge des ausgewählten Neurotoxins an das Zielgewebe.
Die Funktion des Patienten kann verbessert werden durch intrakraniales Verabreichen eines Neurotoxins an einen Patienten, wodurch die Patientenfunktion verbessert wird, wie es durch Verbesserung eines oder mehrerer der Faktoren aus reduziertem Schmerz, reduzierter im Bett verbrachter Zeit, erhöhter Ambulanz, einer gesünderen Einstellung und eines vielseitigeren Lebensstils bestimmt wird.
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Befund, daß eine signifikante und langandauernde Linderung ein Vielzahl unterschiedlicher Bewegungsstörungen durch intrakraniale Verabreichung eines Neurotoxins erreicht werden kann. Die intrakraniale Verabreichung erlaubt die Umgehung der Blut-Hirn-Schranke und überträgt viel mehr Toxin in das Hirn, als es auf einem systemischen Verabreichungsweg möglich ist. Außerdem ist die systemische Verabreichung eines Neurotoxins, wie z. B. eines Botulinumtoxins, aufgrund der schweren Komplikationen (d. h. Botulismus) kontraindiziert, die aus dem Eintritt eines Botulinumtoxin in den allgemeinen Kreislauf resultieren können. Da das Botulinumtoxin zusätzlich nicht die Blut-Hirn-Schranke in einem signifikanten Ausmaß durchdringt, hat die systemische Verabreichung eines Botulinumtoxins keine praktische Anwendung zur Behandlung eines intrakranialen Zielgewebes.
Für die vorliegende Erfindung kann jedes geeignete Verfahren zur intrakranialen Verabreichung eines Neurotoxins an ein ausgewähltes Zielgewebe verwendet werden, einschließlich Injektion einer wäßrigen Lösung eines Neurotoxins und Implantation eines Systems mit kontrollierter Freisetzung, wie z. B. eines ein Neurotoxin beinhaltenden polymeren Implantats am ausgewählten Zielort. Die Verwendung eines Implantats mit kontrollierter Freisetzung reduziert die Notwendigkeit wiederholter Injektionen.
Intrakraniale Implantate sind bekannt. Zum Beispiel kann die Brachytherapie für maligne Gliome stereotaktisch implantierte temporäre Iod-125-Interstitialkatheter einschließen. C. O. Scharfen et al., High Activity Iodine-125 Interstitial Implant For Gliomas, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 24(4); 583–591: 1992. Zusätzlich wurden intrakraniale niedrigdosierte ¹²⁵I-geimpfte Dauerkatheter-Implantate zur Behandlung von Hirntumoren verwendet. Gaspar et al., Permanent ¹²⁵I Implants for Recurrent Malignant Gliomas, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 43(5); 977– 982: 1999. Siehe ebenfalls Kapitel 66, Seiten 577–580, D. Bellezza et al., Stereotactic Interstitial Brachytherapy, in P. L. Gildenbert et al., Textbook of Stereotactic and Functional Neurosurgery, McGraw-Hill (1998).
Außerdem ist die lokale Verabreichung eines Antikrebswirkstoffs zur Behandlung maligner Gliome durch interstitielle Chemotherapie unter Verwendung chirurgisch implantierter, biologisch abbaubarer Implantate bekannt. Z. B. hat die intrakraniale Verabreichung von Polyanhydrid-Wafern, die 3-Bis(chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff (BCNU) (Carmustin) enthalten, therapeutische Anwendung gefunden. H. Brem et al., The Safety of Interstitial Chemotherapy with BCNU-Loaded Polymer Followed by Radiation Therapy in the Treatment of Newly Diagnosed Malignant Gliomas: Phase I Trial, J. Neuro-Oncology 26: 111–123: 1995.
Ein Polyanhydridpolymer, Gliadel^® (Stolle R & D, Inc., Cincinnati, OH), ein Copolymer aus Poly-carboxyphenoxypropan und Sebacinsäure in einem Verhältnis von 20 : 80, wurde verwendet, um Implantate herzustellen, die intrakranial zur Behandlung maligner Gliome implantiert werden. Polymer und BCNU können zusammen in Methylenchlorid gelöst und zu Mikrokügelchen sprühgetrocknet werden. Die Mikrokügelchen können dann zu Scheiben mit 1,4 cm Durchmesser und 1,0 mm Dicke durch Preßformen gepreßt, in Taschen aus Aluminiumfolie unter einer Stickstoffatmosphäre verpackt und durch 2,2 megaRad gamma-Strahlung sterilisiert werden. Das Polymer erlaubt die Freisetzung von Carmustin über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen, obwohl es mehr als ein Jahr dauern kann, bis das Polymer größtenteils abgebaut ist. H. Brem et al., Placebo-Controlled Trial of Safety and Efficacy of Intraoperative Controlled Delivery by Biodegradable Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas, Lancet 345; 1008–1012: 1995.
Ein Implantat kann hergestellt werden durch Vermischen einer gewünschten Menge eines stabilisierten Neurotoxins (wie nicht-rekonstituiertes BOTOX^®) in einer Lösung aus einem in Methylenchlorid gelösten, geeigneten Polymer bei Raumtemperatur. Die Lösung kann dann in eine Petrischale überführt und das Methylenchlorid in einem Vakuumexsikkator verdampft werden. Abhängig von der gewünschten Implantatgröße und damit der Menge des beinhalteten Neurotoxins wird eine geeignete Menge des das getrocknete Neurotoxin beinhaltenden Implantats mit ca. 8000 psi für 5 Sekunden oder 3000 psi für 17 Sekunden in einer Form verpreßt, um Implantatscheiben zu bilden, die das Neurotoxin verkapseln. Siehe z. B. L. K. Fung et al., Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine 4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain, Cancer Research 58; 672–684: 1998.
Die Diffusion der biologischen Aktivität eines Botulinumtoxins innerhalb eines Gewebes scheint eine Funktion der Dosis zu sein und kann abgestuft werden. J. Jankovic et al., Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc. (1994), Seite 150.
Die lokale intrakraniale Übertragung eines Neurotoxins, wie eines Botulinumtoxins, kann eine hohe lokale therapeutische Menge des Toxins bereitstellen und kann signifikant das Auftreten etwaiger systemischer Toxizität verhindern, da viele Neurotoxine, wie die Botulinumtoxine, zu groß sind, um die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren. Ein Polymer mit kontrollierter Freisetzung, das fähig für die lokale Langzeitübertragung eines Neurotoxins an einen intrakranialen Ort ist, kann die Beschränkungen umgehen, die durch die systemische Toxizität und die Blut-Hirn-Schranke auferlegt werden, und kann die wirksame Dosierung an ein intrakraniales Zielgewebe erlauben. Ein geeignetes Implantat, wie in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 09/587250 mit dem Titel "Neurotoxin Implant" dargestellt, erlaubt die direkte Einführung eines Chemotherapeutikums in ein Hirn-Zielgewebe über ein Polymer mit kontrollierter Freisetzung. Die verwendeten Implantatpolymere sind bevorzugt hydrophob, um das in das Polymer eingeführte Neurotoxin vor wasserinduzierter Zersetzung zu schützen, bis das Toxin in die Zielgewebeumgebung freigesetzt wird.
Die lokale intrakraniale Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden kann, durch Injektion oder Implantation an z. B. den cholinergen Thalamus liefert eine überlegene Alternative zur Thalamotomie in der Behandlung von u. a. Tremor, der mit Parkinson-Krankheit verbunden ist.
Ein Verfahren, das verwendet werden kann, ist die stereotaktische Plazierung eines Neurotoxin-haltigen Implantats unter Verwendung der Riechert-Mundfinger-Einheit und der ZD-(Zamorano-Dujovny)-Mehrzwecklokalisierungseinheit. Eine kontrastverstärkte Computertomographie-(CT)-Abtastung unter Injektion von 120 ml Omnipaque, 350 mg Iod/ml, bei 2 mm Scheibendicke kann die dreidimensionale multiplanare Behandlungsplanung erlauben (STP, Fischer, Freiburg, Deutschland). Diese Ausrüstung erlaubt die Planung auf der Grundlage von Magnetresonanz-Bildgebungsuntersuchungen, die die CT- und MRI-Zielinformationen für eine eindeutige Zielbestätigung vereinigen.
Das stereotaktische Leksell-System (Downs Surgical, Inc., Decatur, GA), das zur Verwendung mit einem GE CT-Scanner (General Electric Company, Milwaukee, WI) modifiziert wurde, sowie das stereotaktische Brown-Roberts-Wells (BRW)-System (Radionics, Burlington, MA) wurden für diesen Zweck verwendet. So kann am Morgen der Implantation der kreisförmiges Basisring des stereotaktischen BRW-Rahmens am Schädel des Patienten angebracht werden. Serielle CT-Schnitte können mit 3 mm-Intervallen durch die (Ziel gewebe)-Region erhalten werden, wobei ein Graphitstab-Leitrahmen an die Basisplatte eingespannt ist. Ein computergestütztes Behandlungsplanungsprogramm kann auf einem VAX 11/780-Computer (Digital Equipment Corporation, Maynard, MA) unter Verwendung der CT-Koordinaten der Graphitstab-Bilder zur Kartierung zwischen dem CT-Raum und dem BRW-Raum gestartet werden.
Ohne durch die Theorie gebunden zu sein zu wünschen, kann ein Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen eines erfindungsgemäß durchgeführten Verfahrens vorgeschlagen werden. So kann ein Neurotoxin, wie ein Botulinumtoxin, die neuronale Exozytose verschiedener unterschiedlicher ZNS-Neurotransmitter, insbesondere Acetylcholin, hemmen. Es ist bekannt, daß cholinerge Neuronen im Thalamus vorhanden sind. Zusätzlich existieren cholinerge Kerne in den Basalganglien oder im basalen Vorderhirn, mit Schutz für die motorischen und sensorischen zerebralen Regionen. So können Zielgewebe für ein Verfahren im Umfang der vorliegenden Erfindung die Neurotoxin-induzierte reversible Denervierung intrakranialer motorischer Gebiete (wie der Thalamus) sowie cholinerger Systeme selbst (wie basale Kerne) einschließen, die auf die intrakranialen motorischen Gebiete projizieren. Zum Beispiel kann die Injektion oder Implantation eines Neurotoxins in einen cholinerg innervierten Thalamuskern (wie Vim) (1) zur Abregulierung von Vim-Aktivität aufgrund der Wirkung des Toxins auf cholinerge Enden, die in den Thalamus aus Basalganglien projizieren, und (2) zur Abschwächung des Thalamusausgangs aufgrund der Wirkung des Toxins auf Thalamus-Somata, sowohl cholinerge als auch nicht-cholinerge, führen, wodurch eine chemische Thalamotomie erzeugt wird.
Bevorzugt ist ein verwendetes Neurotoxin ein Botulinumtoxin, wie eines der Serotypen A, B, C, D, E, F oder G Botulinumtoxine. Bevorzugt ist das verwendete Botulinumtoxin Botulinumtoxin Typ A wegen seiner hohen Wirksamkeit im Menschen, seiner leichten Verfügbarkeit und der bekannten Verwendung zur Behandlung von Störungen der Skelett- und glatten Muskulatur, wenn es lokal durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird. Botulinumtoxin Typ B ist ein weniger bevorzugtes Neurotoxin zur Verwendung in der Durchführung der offenbarten Verfahren, weil Typ B dafür bekannt ist, eine signifikant niedrigere Wirksamkeit und Effizienz im Vergleich mit Typ A zu haben, nicht leicht verfügbar ist und eine beschränkte Historie der klinischen Verwendung bei Menschen besitzt. Außerdem kann die höhere Proteinbeladung in Bezug auf Typ B zum Auftreten einer immunogenen Reaktion mit der Entwicklung von Antikörpern gegen das Typ B-Neurotoxin führen.
Die Menge eines Neurotoxins, das zur intrakranialen Verabreichung an ein Zielgewebe gemäß der vorliegend offenbarten Erfindung ausgewählt wird, kann auf der Basis von Kriterien wie der behandelten Bewegungsstörung, ihrer Schwere, dem Umfang des beteiligten oder zu behandelnden Hirngewebes, der Löslichkeitseigenschaften des gewählten Neurotoxins sowie Alter, Geschlecht, Gewicht und Gesundheit des Patienten variiert werden. Zum Beispiel wird angenommen, daß das Ausmaß des Gebiets des betroffenen Hirngewebes proportional zum Volumen von injiziertem Neurotoxin ist, während für die meisten Dosisbereiche angenommen wird, daß die Größe der tumorsuppressiven Wirkung proportional zur Konzentration des injizierten Neurotoxins ist. Verfahren zur Bestimmung des geeigneten Verabreichungswegs und der Dosierung werden allgemein von Fall zu Fall durch den behandelnden Arzt bestimmt. Solche Bestimmungen sind Routine für einen Durchschnittsfachmann (siehe z. B. Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), herausgegeben von Anthony Fauci et al., 14. Auflage, veröffentlicht von McGraw Hill).
Ich habe festgestellt, daß ein Neurotoxin, wie ein Botulinumtoxin, intrakranial gemäß den vorliegend offenbarten Verfahren in Mengen zwischen ca. 10^–3 E/kg und ca. 10 E/kg verabreicht werden kann. Eine Dosis von ca. 10^–3 E/kg kann zu einer tumorsuppressiven Wirkung führen, falls sie an kleine Kerne übertragen wird. Eine intrakraniale Verabreichung von weniger als ca. 10^–3 E/kg führt nicht zu einem signifikanten oder andauernden therapeutischen Ergebnis. Eine intrakraniale Dosis von mehr als 10 E/kg eines Neurotoxins, wie eines Botulinumtoxins, stellt ein signifikantes Risiko der Denervierung der sensorischen oder wünschenswerten motorischen Funktionen von Neuronen dar, die zum Ziel benachbart sind.
Ein bevorzugter Bereich zur intrakranialen Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie eines Botulinumtoxins Typ A, um eine tremorsuppressive Wirkung im behandelten Patienten zu erreichen, beträgt von ca. 10^–2 E/kg bis ca. 1 E/kg. Weniger als ca. 10^–2 E/kg kann zu einer relativ geringen, obwohl noch beobachtbaren tremorsuppressiven Wirkung führen. Ein besonders bevorzugter Bereich zur intrakranialen Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie eines Botulinumtoxins Typ A, um eine schmerzlindernde Wirkung im behandelten Patienten zu erreichen, beträgt von ca. 10^–1 E/kg bis ca. 1 E/kg. Weniger als ca. 10^–1 E/kg kann dazu führen, daß der gewünschte therapeutische Effekt weniger als die optimale oder längstmögliche Dauer ist. Ein am meisten bevorzugter Bereich zur intrakranialen Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie eines Botulinumtoxins Typ A, um eine gewünschte tremorsuppressive Wirkung im behandelten Patienten zu erreichen, beträgt von ca. 0,1 Einheiten bis ca. 100 Einheiten. Die intrakraniale Verabreichung eines Botulinumtoxins, wie von Botulinumtoxin Typ A, in diesem bevorzugten Bereich kann einen dramatischen therapeutischen Erfolg liefern.
Die vorliegende Erfindung nutzt ein Neurotoxin, das eine langandauernde tremorsuppressive Wirkung besitzt, wenn es lokal intrakranial für einen Patienten eingesetzt wird, d. h. Neurotoxine, die durch jede der Arten der toxinerzeugenden Clostridium-Bakterien hergestellt werden, wie z. B. Clostridium botulinum, Clostridium butyricum und Clostridium beratti, können zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet oder angepaßt werden. Zusätzlich können alle Botulinum-Serotypen A, B, C₁, D, E, F und G vorteilhaft in der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, obwohl Typ A der am meisten bevorzugte und Typ B der am wenigsten bevorzugte Serotyp ist, wie oben erläutert. Die Durchführung der vorliegenden Erfindung kann eine tremorsuppressive Wirkung, pro Injektion, für 3 Monate oder länger bei Menschen liefern.
Signifikanterweise kann das im Umfang der vorliegenden Erfindung hergestellte Medikament eine verbesserte Patientenfunktion liefern. Eine "verbesserte Patientenfunktion" kann als eine Verbesserung definiert werden, die durch Faktoren wie reduzierter Schmerz, reduzierte im Bett verbrachte Zeit, erhöhte Ambulanz, gesündere Einstellung, vielseitigerer Lebensstil und/oder Heilung, die durch den normalen Muskeltonus erlaubt wird, gemessen wird. Eine verbesserte Patientenfunktion ist synonym mit einer verbesserten Lebensqualität ("quality of life", QOL). QOL kann z. B. unter Verwendung der bekannten SF-12- oder SF-36-Gesundheitsübersichtsbewertungsverfahren getestet werden. SF-36 testet die physikalische und mentale Gesundheit eines Patienten in den acht Domänen aus physikalischer Funktion, Rollenbeschränkungen aufgrund physikalischer Probleme, soziale Funktion, körperlicher Schmerz, allgemeine mentale Gesundheit, Rollenbeschränkungen aufgrund emotionaler Probleme, Vitalität und allgemeine Gesundheitsempfindungen. Die erhaltenen Bewertungen können mit veröffentlichten Werten verglichen werden, die für verschiedene allgemeine und Patientenpopulationen erhältlich sind.
Wie oben dargestellt wurde, habe ich gefunden, daß eine überraschend wirksame und langandauernde Behandlung einer Bewegungsstörung durch die intrakraniale Verabreichung eines Neurotoxins an einen betroffenen Patienten erreicht werden kann. In ihrer am meisten bevorzugten Aus führungsform wird die vorliegende Erfindung durch intrakraniale Injektion oder Implantation von Botulinumtoxin Typ A durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang ein: (a) Neurotoxin, das durch Bakterienkultur, Toxinextraktion, Auf konzentrieren, Konservieren, Gefriertrocknen und/oder Rekonstituierung erhalten oder verarbeitet wird, und (b) modifiziertes oder rekombinantes Neurotoxin, d. h. Neurotoxin, in dem eine oder mehrere Aminosäuren oder Aminosäuresequenzen durch bekannte chemische/biochemische Aminosäuremodifizierungsverfahren oder durch Verwendung bekannter rekombinanter Techniken mit Wirtszelle/rekombinantem Vektor absichtlich deletiert, modifiziert oder ausgetauscht sind, sowie Derivate oder Fragmente von so hergestellten Neurotoxinen.
Botulinumtoxine zur erfindungsgemäßen Verwendung können in lyophilisierter, vakuumgetrockneter Form in Behältern unter Vakuumdruck oder als stabile Flüssigkeiten gelagert werden. Vor der Lyophilisierung kann das Botulinumtoxin mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Stabilisatoren und/oder Trägern, wie Albumin, kombiniert werden. Das lyophilisierte Material kann mit Kochsalzlösung oder Wasser rekonstituiert werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele geben spezifische Verfahren zur Behandlung einer Bewegungsstörung wieder und sind nicht zur Beschränkung des Umfangs der Erfindung gedacht.
Beispiel 1
Intrakraniale Zielgewebelokalisierung und Methodik
Stereotaktische Verfahren können zur präzisen intrakranialen Verabreichung von Neurotoxin in wäßriger Form oder als Implantat an das gewünschte Zielgewebe verwendet werden. So kann die intrakraniale Verabreichung eines Neurotoxins zur Behandlung eines arzeimittelresistenten Tremors (d. h. ein Ruhetremor, wie er bei der Parkinson-Krankheit auftreten kann, oder ein aktiver Tremor, wie essentieller Tremor, multiple Sklerose-Tremoren, posttraumatische Tremoren, posthemiplegische Tremoren (Spastik nach Schlaganfall)), von Tremoren, die mit Neuropathie verbunden sind, Schreibtremoren und Epilepsie wie folgt durchgeführt werden.
Eine vorläufige MRI-Abtastung des Patienten kann durchgeführt werden, um die Länge der Linie Commissura anterior – Commissura posterior und ihre Orientierung gegenüber externen Knochenmarkierungen zu erhalten. Die Basis des Rahmens kann dann an die Ebene der Linie Commissura anterior – Commissura posterior angeglichen werden. CT-Lenkung wird verwendet und kann durch Ventrikulographie ergänzt werden. Die Commissura posterior kann an 2 mm-CT-Scheiben visualisiert und als Referenzpunkt verwendet werden. Wenn der Zielinjektionsort der basale Teil des ventralen Nucleus intermedius des ventrolateralen Thalamus ist, betragen die durchschnittlichen Koordinaten 6,5 mm anterior zur Commissura posterior, 11 mm lateral zur dritten ventrikulären Wand und 2 mm oberhalb der Linie Commissura anterior – Commissura posterior. Es wird erwartet, daß dieser Ort nicht den sensorischen Thalamus oder eine Subthalamus-Region beeinträchtigt.
Die physiologische Bestätigung der Zielgewebelokalisierung kann durch Verwendung von Hoch- und Niedrigfrequenzstimulation durch eine Elektrode erfolgen, die die verwendete lange Kanüle begleitet oder darin eingebaut ist. Eine Thermistorelektrode mit einem Durchmesser von 1,6 mm und einer freien Spitze von 2 mm kann verwendet werden (Radionics, Burlington, Massachusetts). Mit einer Elektroden-Hochfrequenzstimulation (75 Hz) können parästhetische Reaktionen im Unterarm und in der Hand mit 0,5 bis 1,0 V unter Verwendung eines Radionics Lesion-Generators hervorgerufen werden (Radionics Radiofrequency Lesion Generator Modell RFG3AV). Bei niedriger Frequenz (5 Hz) trat eine Aktivierung oder Unterbrechung des Tremors im betroffenen Gliedmaß bei 2 bis 3 V auf. Bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Elektrode nicht verwendet, um eine Läsion zu erzeugen. Im Anschluß an die Bestätigung der Zielgewebelokalisierung kann ein Neurotoxin injiziert werden, wodurch eine reversible, chemische Thalamotomie verursacht wird. Eine typische Injektion ist die gewünschte Anzahl von Einheiten (d. h. ca. 0,1 bis ca. 5 Einheiten eines Botulinumtoxin Typ A-Komplexes in ca. 0,1 ml bis ca. 0,5 ml Wasser oder Kochsalzlösung). Ein niedriges Injektionsvolumen kann verwendet werden, um die Toxindiffusion weg vom Ziel zu minimieren. Typischerweise kann erwartet werden, daß die Inhibierungswirkung für die Neurotransmitterfreisetzung innerhalb von 2 bis 4 Monaten abklingt. Daher kann ein alternatives Neurotoxinformat, in einem polymeren Implantat eingearbeitetes Neurotoxin, zur Bereitstellung einer kontrollierten, kontinuierlichen Freisetzung einer therapeutischen Menge des Toxins am gewünschten Ort über einen anhaltenden Zeitraum verwendet werden (d. h. von 1 Jahr bis ca. 6 Jahre), wodurch die Notwendigkeit für wiederholte Toxininjektionen ausgeräumt wird.
Verschiedene Verfahren können zur stereotaktisch gelenkten Injektion eines Neurotoxins in verschiedene intrakraniale Ziele verwendet werden, wie den Nucleus subthalamicus (STN) zur Behandlung von Parkinson-Krankheit (Parkinson-Krankheit). So kann ein stereotaktisches Magnetresonanz-(MRI)-Verfahren verwendet werden, das auf dreidimensionalen (3D) T1-gewichteten Bildern zur chirurgischen Planung und auf multiplanaren T2-gewichteten Bildern zur direkten Visualisierung der STN beruht, gekoppelt mit elektrophysiologischer Aufzeichnung und Injektionsführung für die unilaterale oder bilaterale STN-Injektion. Siehe z. B. B. P. Bejjani et al., Bilateral Subthalamic Stimulation for Parkinson's Disease by Using Three-Dimensional Stereotactic Magnetic Resonance Imaging and Electrophysiological Guidance, J. Neurosurg. 92(4); 615–25: 2000. Die STNs können als ovoide bikonvexe hypointense 3D-Strukturen visualisiert werden, die sich im oberen Mittelhirn befinden. Die Koordinaten der Zentren der STNs können unter Bezug auf die Linie von Commissura anterior – Commissura posterior des Patienten unter Verwendung der vorderen Grenze des Nucleus ruber als Referenzpunkt bestimmt werden.
Die elektrophysiologische überwachung durch verschiedene parallele Spuren kann gleichzeitig durchgeführt werden, um das funktionelle Ziel genau zu definieren. Mikroelektrodenaufzeichnung kann spontane bewegungsbezogene Hochfrequenz-Aktivität und tremorbezogene Zellen innerhalb der STNs identifizieren. Die Neurotoxininjektion in den STN kann die kontralaterale Rigidität und Akinesie verbessern und den Tremor, falls vorhanden, unterdrücken. Die zentrale Spur, die auf das vorher festgelegte Ziel unter Verwendung von MRI-Bildgebung gerichtet wird, kann zur Neurotoxininjektion ausgewählt werden. Keine chirurgischen Komplikationen werden erwartet. Der Patient kann eine signifikant verbesserte motorische Parkinson-Behinderung in den Medikationszuständen "aus" und "ein" zeigen, und die Verwendung einer Antiparkinson-Arzneimittelbehandlung kann dramatisch reduziert werden, ebenso wie die Schwere der Levodopa-induzierten Dyskinesien und motorischen Fluktuationen.
Die computergestützte, Atlas-basierte funktionelle Neurochirurgiemethodik kann verwendet werden, um das gewünschte Neurotoxin genau und präzise zu injizieren oder ein Neurotoxinimplantat mit kontrollierter Freisetzung zu implantieren. Solche Methodiken erlauben die dreidimensionale Darstellung und Echtzeitmanipulation zerebraler Strukturen. Die neurochirurgische Planung mit gegenseitig vorregistrierten Hirnatlanten in allen drei orthogonalen Richtungen ist daher möglich und erlaubt eine erhöhte Genauigkeit der Zieldefinition zur Neurotoxininjektion oder -implantation, eine reduzierte Dauer des chirurgischen Verfahrens durch Verringerung der Anzahl von Trakten und erleichtert die Planung von ausgeklügelteren Trajektorien. Siehe z. B. W. L. Nowinski et al., Computer-Aided Stereotactic Functional Neurosurgery Enhanced by the Use of the Multiple Brain Atlas Database, IEEE Trans. Med. Imaging 19(1); 62–69: 2000.
Beispiel 2
Behandlung von Parkinson-Krankheit mit Botulinumtoxin Typ A
Ein 64 Jahre alter rechtshändiger Mann zeigt einen betonten Tremor der Extremitäten, Bradykinesie, Rigidität und Haltungsveränderungen, so daß er häufig fällt. Ein betonter Pillendreh-Tremor wird in seiner rechten Hand bemerkt. Schlaganfall wird ausgeschlossen, und es wird festgestellt, daß die Symptome auf seiner rechten Seite schlimmer sind. Die Diagnose von Parkinson-Krankheit wird gestellt. Unter Verwendung von CAT-Abtastung oder MRI-gestützter Stereotaxie, wie oben in Beispiel 1 dargestellt, werden 2 Einheiten eines Botulinumtoxins Typ A (wie BOTOX^® oder ca. 8 Einheiten Dysport^®) in die linke Seite des Globus pallidus injiziert. Der Patient wird innerhalb von 48 Stunden entlassen und geniest innerhalb einiger (1–7) Tage eine sifnifikante Verbesserung der motorischen Parkinson-Symptome, besonders deutlich auf der rechten, aber ebenfalls auf der seiner linken Seite. Seine Dyskinesien verschwinden fast vollständig. Die Symptome der motorischen Störung der Parkinson-Krankheit bleiben signifikant gelindert für zwischen ca. 2 und ca. 6 Monate. Für eine ausgedehnte therapeutische Erleichterung können ein oder mehrere polymere Implantate, die eine geeignete Menge eines Botulinumtoxins Typ A beinhalten, in den Zielgewebeort plaziert werden.
Beispiel 3
Behandlung von Parkinson-Krankheit mit Botulinumtoxin Typ B
Ein 68 Jahre alter linkshändiger Mann zeigt einen betonten Tremor der Extremitäten, Bradykinesie, Rigidität und Haltungsveränderungen, so daß er häufig fällt. Ein betonter Pillendreh-Tremor wird auf seiner linken Seite bemerkt. Schlaganfall wird ausgeschlossen, und es wird festgestellt, daß die Symptome schlimmer auf seiner linken Seite sind. Die Diagnose von Parkinson-Krankheit wird gestellt. Unter Verwendung von CAT-Abtastung oder MRI-gestützter Stereotaxie, wie oben in Beispiel 1 dargestellt, werden 10 bis ca. 50 Einheiten einer Botulinumtoxin Typ B-Zubereitung (wie Neurobloc^® oder Innervate^TM) in die rechte Seite des Globus pallidus injiziert. Der Patient wird innerhalb von 48 Stunden entlassen und geniest innerhalb weniger (1–7) Tage eine signifikante Verbesserung der motorischen Parkinson-Symptome besonders deutlich auf der linken, aber ebenfalls auf seiner rechten Seite. Seine Dyskinesien verschwinden fast vollständig. Die Symptome der motorischen Störungen der Parkinson-Krankheit bleiben signifikant gelindert für ca. 2 bis ca. 6 Monate. Für eine ausgedehnte therapeutische Erleichterung können ein oder mehrere polymere Implantate, die eine geeignete Menge eines Botulinumtoxins Typ B beinhalten, in den Zielgewebeort plaziert werden.
Beispiel 4
Behandlung von Parkinson-Krankheit mit Botulinumtoxin-Typen C₁-G
Eine Frau im Alter von 71 Jahren wird mit unkontrollierbarem und häufigem Tremor eingeliefert. 0,1 bis 100 Einheiten eines Botulinumtoxins Typ C₁, D, E, F oder G werden unilateral in den ventrolateralen Thalamus zur Unterdrückung der Tremoren injiziert. CAT-Abtastung oder MRI-geschützte Stereotaxie, wie in Beispiel 1 oben dargestellt, ergänzt von Ventrikulographie werden verwendet. Die Patientin wird innerhalb von 48 Stunden entlassen und geniest innerhalb weniger (1–7) Tage eine signifikante Remission der Tremoren, die signifikant gelindert für ca. 2 bis ca. 6 Monate gemildert. Für eine ausgedehnte therapeutische Erleichterung können ein oder mehrere polymere Implantate, die eine geeignete Menge eines Botulinumtoxins Typ C₁, D, E, F oder G beinhalten, in den Zielgewebeort plaziert werden.
Beispiel 5
Behandlung von Dystonie mit Botulinumtoxin Typ A
Ein 16 Jahre altes männliches Kind mit schwerer behindernder Dystonie nach Schädeltrauma, das die proximalen Gliedmaßenmuskeln beeinträchtigt, ist ein Kandidat für die unilaterale Thalamotomie auf der linken Seite, wobei die bilaterale Thalamotomie ein hohes Risiko von iatrogener Dysarthrie und pseudobulbären Effekten in sich trägt. Der Patient reagierte nicht oder wurde unempfänglich für eine transkutane Nervenstimulation, Feedback-Anzeige des EMG und Anticholinergika. Die Dystonie ist relativ stabil, der Patient ist ausreichend tauglich, um eine Operation durchzustehen, und ist signifikant beeinträchtigt mit distaler phasischer und tonischer Gliedmaßendystonie.
Ein geeigneter stereotaktischer Rahmen kann an den Kopf mit lokaler Betäubung angelegt und Vetrikulographie und stereotaktisches MRI können durchgeführt werden. Die stereotaktischen Koordinaten der Commissura anterior (CA) und der Commissura posterior (CP) können unter Verwendung der Computer-Software im Scanner bestimmt werden. Software auf PC-Basis kann verwendet werden, um die sagittalen Hirnkarten aus den Atlanten von Schaltenbrand und Bailey und Schaltenbrand und Wahren neu zu zeichnen, nach Bedarf für den CA-CP-Abstand des Patienten gestreckt oder gestaucht und angeordnet in stereotaktischen Koordinaten für die tatsächliche Anbringung des Rahmens am Kopf des Patienten. Die Zielorte werden ausgewählt, ihre Koordinaten werden abgelesen, und entsprechende Rahmeneinstellungen werden vorgenommen. Ein Bohrungsloch oder Spiralbohrungsloch kann an oder rostral zur Grenznaht in der gleichen sagittalen Ebene wie das Ziel vorgenommen werden. Dies kann die Zeichnung der physiologischen Daten erleichtern, die zur Zielbestätigung verwendet werden, da die Elektrodentrajektorien eine einzelne sagittale Ebene durchqueren. Der Nucleus ventrocaudalis des Thalamus (Vc) kann als physiologischer Orientierungspunkt ausgewählt werden, der 15 mm von der Mittellinie entfernt liegt. Der Vc kann leicht erkannt werden durch Aufzeichnen individueller taktiler Zellen darin mit ihren diskreten rezeptiven Feldern oder durch Induzieren von Paresthesien mit Stimulation in diskreten projizierten Feldern.
Eine Mikroelektroden-Aufzeichnungsnadel (wie sie für die elektromyographische Aufzeichnung mit Einzelfaser mit einem Durchmesser von ca. 25 μm verwendet wird) kann innerhalb der Bohrung einer Mikrokanüle lokalisiert werden und wird zur erwarteten taktilen Darstellung der Finger im Vc vorgeschoben, und die kontinuierliche Aufzeichnung wird durchgeführt, um nach indentifizierbaren Neuronen zu suchen. Die Mikrostimulation kann bei jedem Millimeter durchgeführt werden, beginnend ca. 10 mm oberhalb und weiterführend bis zu einem variablen Abstand unterhalb des Ziels. Falls die erste Mikroelektrodentrajektorie z. B. die taktile Darstellung der Lippen eines Patienten mit Dystonie der oberen Gliedmaßen betritt, kann eine zweite Trajektorie 2 mm stärker lateral durchgeführt werden. Beim Antreffen von Reaktionen der unteren Gliedmaßen kann die nächste Trajektorie 2 mm stärker medial vorgenommen werden. Sobald die taktile Darstellung der Hand gefunden ist, kann die nächste Trajektorie 2 mm rostral dazu vorgenommen werden, wo eine Aufzeichnung kinästetische Neuronen aufzeigt, die auf Beugen der spezifischen kontralateralen Gelenke oder Druck auf spezifische kontralaterale Stellen reagieren. Falls die Dystonie auf das Bein beschränkt ist, kann der oben beschriebene Prozeß auf die Thalamus-Darstellung für das Bein gerichtet werden.
Nach der Mikrostimulationslokalisierung der stereotaktisch-MRI-gelenkten Aufzeichnungs/Stimulationsnadelelektrode im Ziel kann ein Neurotoxinimplantat injiziert werden. Das Implantat kann ein Neurotoxin umfassen, wie aus einem Botulinumtoxin Typ A, das innerhalb biologisch abbaubarer polymerer Mikrokügelchen oder eines biologisch abbaubaren Pellets enthalten ist, wobei jedes Implantatformat ca. 20 Gesamteinheiten (ca. 1 ng) des Toxins enthält, mit Implantateigenschaften einer kontinuierlichen Freisetzung über einen Zeitraum von wenigstens ca. 4 Jahren mit einer therapeutischen Menge des Toxins am Punkt der Implantatfreisetzungsstelle und für einen Radius von ca. 2 bis 3 mm auf jeder Seite des Zielorts. Das Implantat kann ca. 1 Einheit Toxin im wesentlich unmittelbar und weitere Mengen von ca. 1 Einheit kumulativ über den Zeitraum der anschließenden 2 bis 4 Monate freisetzen.
Die dystonischen Kontraktionen des Patienten können fast unmittelbar abklingen und können substantiell gemildert für ca. 2 Monate bis ca. 6 Monate pro Toxininjektion oder für ca. 1 bis 5 Jahre in Abhängigkeit von den besonderen Freisetzungseigenschaften des Implantatpolymers und der darin enthaltenen Neurotoxinmenge gemildert bleiben.
Beispiel 6
Behandlung von Dystonie mit Botulinumtoxin Typen B-G
Der Patient aus dem obigen Beispiel 5 kann äquivalent unter Verwendung des gleichen Protokolls und Zielansatzes mit zwischen ca. 1 Einheit und ca. 1000 Einheiten eines Botulinumtoxins Typ B, C₁, D, E, F oder G in wäßriger Lösung oder in Form eines geeigneten Neurotoxinimplantats behandelt werden. Bei einer solchen Behandlung klingen die dystonischen Kontraktionen innerhalb von 1 bis 7 Tagen ab und verbleiben substantiell gemildert für ca. 2 bis 6 Monate pro Toxininjektion oder für ca. 1 bis 5 Jahre, abhängig von den besonderen Freisetzungseigenschaften des Implantatpolymers und der darin enthaltenen Neurotoxinmenge.
Beispiel 7
Behandlung von Tremor mit Botulinumtoxin Typ A
Ein 44 Jahre alter Mann zeigt einen schweren behindernden Tremor seit drei Jahren, der seine Aktivitäten des täglichen Lebens unterbricht. Es besteht ebenfalls eine Asymmetrie der motorischen Symptome zwischen den zwei Seiten des Körpers, und Levodopa hat eine Extremitäten-Dyskinesie induziert. Tremorzellen werden durch stereotaktische Untersuchung des Effekts auf den Tremor durch elektrische Stimulation der vorgeschlagenen Zielzelle identifiziert. Es wird festgestellt, daß die Wirkung der Stimulation die Inhibierung des Tremors ist. Eine stereotaktisch gelenkte (wie in Beispiel 1) Implantatplazierung kann an einer Stelle ca. 14 bis 15 mm von der Mittellinie und 2 bis 3 mm oberhalb der CA-CP-Linie in der Mitte der kinästhetischen und/oder spontanen Tremorzellen vorgenommen werden. Der Zielort kann das VL oder Vi sein.
Das Implantat kann entweder eine wäßrige Lösung von Botulinumtoxin Typ A sein, enthalten in biologisch abbaubaren polymeren Mikrokügelchen, oder biologisch abbaubare Botulinumtoxin Typ A-Pellets, wobei jedes Implantatformat ca. 20 Gesamteinheiten (ca. 1 ng) des Toxins enthält, mit Implantateigenschaften einer kontinuierlichen Freisetzung über einen Zeitraum von wenigstens ca. 4 Jahren mit einer therapeutischen Menge des Toxins am Punkt der Implantatfreisetzungsstelle und ca. 2 bis 3 mm zu jeder Seite. Das Implantat kann ca. 1 Einheit Toxin im wesentlichen unmittelbar und weitere Mengen von ca. 1 Einheit kumulativ über den Zeitraum der anschließenden 2 bis 4 Monate freisetzen.
Die Tremoren des Patienten können innerhalb von 1 bis 7 Tagen abklingen und können substantiell gelindert für ca. 2 Monate bis ca. 6 Monate pro Toxininjektion oder für ca. 1 bis 5 Jahre bleiben, abhängig von den besonderen Freisetzungseigenschaften des Implantatpolymers und der darin enthaltenen Neurotoxinmenge. Bemerkenswert kann es eine signifikante Abschwächung der distalen Gliedmaßenbewegungen geben, sowohl phasisch als auch tonisch auf der rechten Seite.
Beispiel 8
Behandlung von Tremor mit Botulinumtoxin Typen B-G
Der Patient aus dem obigen Beispiel 7 kann äquivalent unter Verwendung des gleichen Protokolls und Zielansatzes mit zwischen ca. 1 Einheit und ca. 1000 Einheiten eine Botulinumtoxins Typ B, C₁, E, F oder G in wäßriger Lösung oder in Form eines geeigneten Neurotoxinimplantats behandelt werden. Bei einer solchen Behandlung können die Tremoren innerhalb von 1 bis 7 Tagen abklingen und können substantiell gemildert für ca. 2 bis 6 Monate pro Toxininjektion oder für ca. 1 bis 5 Jahre bleiben, abhängig von den besonderen Freisetzungseigenschaften des Implantatpolymers und der darin enthaltenen Neurotoxinmenge.
Beispiel 9
Behandlung von Epilepsie mit Botulinumtoxin Typ A
Eine rechtshändige weibliche Patientin im Alter von 22 Jahren zeigt eine Historie von Epilepsie. Auf Basis von MRI und einer Studie mit EEG-Aufzeichnung wird eine Diagnose von Schläfenlappenepilepsie gestellt. Ein Implantat, das ca. 5 bis 50 Einheiten eines Neurotoxins (wie Botulinumtoxin Typ A) bereitstellt, kann am vorderen Teil des Schläfenlappens eingefügt werden, 5 bis 6 cm von der Spitze des Lobus entlang der mittleren Schläfenlappenwindung mit einer unilateralen Annäherung an die nicht-dominante linke Hälfe. Die epileptischen Anfälle können innerhalb von ca. 1 bis 7 Tagen substantiell reduziert werden und können substantiell gemildert für ca. 2 Monate bis ca. 6 Monate pro Toxininjektion oder für ca. 1 bis 5 Jahre bleiben, abhängig von den besonderen Freisetzungseigenschaften des Implantatpolymers und der darin enthaltenen Neurotoxinmenge.
Beispiel 10
Behandlung von Epilepsie mit Botulinumtoxin Typen B-G
Die Patientin aus Beispiel 9 kann äquivalent behandelt werden unter Verwendung des gleichen Protokolls und Zielansatzes mit zwischen ca.
1 Einheit und ca. 1000 Einheiten eines Botulinumtoxins Typ B, C₁, D, E, F oder G in wäßriger Lösung oder in Form eines geeigneten Neurotoxinimplantats. Bei einer solchen Behandlung können die epileptischen Anfälle innerhalb von 1 bis 7 Tagen abklingen und können substantiell gelindert bleiben für zwischen 2 und 6 Monate pro Toxininjektion oder für ca. 1 bis 5 Jahre, abhängig von den besonderen Freisetzungseigenschaften des Implantatpolymers und der darin enthaltenen Neurotoxinmenge.
Es wird gefolgert, daß die Neurotoxininjektion oder -implantation eines Neurotoxinimplantats mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung mit Hilfe der 3D-MR-Bildgebung und elektrophysiologischen Lenkung eine sichere und wirksame Therapie für Patienten sein kann, die an verschiedenen Bewegungsstörungen leiden, wie schwerer fortgeschrittener Levodopa-responsiver Parkinson-Krankheit. Geeignete Patienten schließen diejenigen ein, die weitgehend, falls nicht vollständig, refraktär für die Chemotherapie geworden sind, typischerweise orales L-Dopa, vor der intrakranialen Neurotoxin-Verabreichung wie hier dargestellt.
Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls für diverse Bewegungsstörungen verwendet werden, die essentiellen Tremor, multiple Sklerosebezogene Tremoren, posttraumatische Tremoren, posthemiplegische Tremoren, Parkinson-Tremoren und Epilepsie einschließen.
Ein Verfahren der intrakranialen Neurotoxinverabreichung zur Behandlung einer Bewegungsstörung hat viele Vorzüge und Vorteile, einschließlich der folgenden:

1. Die Symptome einer Bewegungsstörung können dramatisch reduziert werden.
2. Die Symptome einer Bewegungsstörung können für ca. 2 bis ca. 4 Monate pro Injektion von Neurotoxin und für ca. 1 Jahr bis zu ca. 5 Jahren bei Verwendung eines Neurotoxinimplantats mit kontrollierter Freisetzung reduziert werden.
3. Das injizierte oder implantierte Neurotoxin übt eine intrakraniale Zielgewebeort-spezifische tremorsuppressive Wirkung aus.
4. Das injizierte oder implantierte Neurotoxin zeigt wenig oder keine Tendenz zur Diffusion oder zum Abtransport von der intrakranialen Injektions- oder Implantationsstelle.
5. Wenige oder keine signifikanten ungewünschten Nebenwirkungen treten aufgrund der intrakranialen Injektion oder Implantation des Neurotoxins auf.
6. Die Menge des intrakranial injizierten Neurotoxins kann beträchtlich niedriger als die Menge des gleichen Neurotoxins sein, die bei anderen Verabreichungswegen erforderlich ist (d. h. intramuskulär, intrasphinktär, oral oder parenteral), um eine vergleichbare tremorsuppressive Wirkung zu erreichen.
7. Die tremorsuppressiven Wirkungen der vorliegenden Verfahren können zu den gewünschten Nebenwirkungen von größerer Mobilität des Patienten, einer positiveren Einstellung und einer verbesserten Lebensqualität führen.
8. Hohe therapeutische Dosen eines Neurotoxins können in ein intrakraniales Zielgewebe über einen ausgedehnten Zeitraum ohne systemische Toxizität übertragen werden.

Obwohl die vorliegende Erfindung detailliert in bezug auf bestimmte bevorzugte Verfahren beschrieben wurde, sind andere Ausführungsformen, Versionen und Modifikationen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung möglich. Zum Beispiel kann eine große Vielzahl von Neurotoxinen wirksam in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zusätzlich schließt die vorliegende Erfindung intrakraniale Verabreichungsverfahren ein, in denen zwei oder mehr Neurotoxine, wie zwei oder mehr Botulinumtoxine, gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden. Z. B. kann Botulinumtoxin Typ A intrakranial verabreicht werden, bis sich ein Rückgang an klinischer Reaktion oder neutralisierende Antikörper entwickeln, gefolgt von der Verabreichung von Botulinumtoxin Typ B. Alternativ kann eine Kombination aus beliebigen zwei oder mehr Vertretern der Botulinum-Serotypen A-G intrakranial verabreicht werden, um das Einsetzen und Anhalten des gewünschten therapeutischen Ergebnisses zu steuern. Außerdem können Nicht-Neurotoxinverbindungen intrakranial vor, gleichzeitig mit oder anschließend an die Verabreichung des Neurotoxins zur Bereitstellung einer Zusatzwirkung verabreicht werden, wie ein gesteigertes oder schnelleres Einsetzen der Tremorsuppression, bevor das Neurotoxin, wie ein Botulinumtoxin, seine länger andauernde tremorsuppressive Wirkung auszuüben beginnt.
Meine Erfindung beansprucht die Verwendung eines Botulinumtoxins in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Bewegungsstörung durch intrakraniale Verabreichung des Neurotoxins.
Entsprechend sollte der Umfang der folgenden Ansprüche nicht auf die Beschreibungen der oben dargestellten bevorzugten Ausführungsformen beschränkt sein.

Claims

Verwendung eines Botulinumtoxins in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Bewegungsstörung durch intrakraniale Verabreichung des Botulinumtoxins an einen Patienten.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Botulinumtoxin-Typen A, B, C₁, D, E, F und G besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin Botulinumtoxin Typ A ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin an eine untere Gehirnregion verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin an eine pontine Region verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin an eine mesopontine Region verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin an einen Globus pallidus verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Botulinumtoxin an einen Thalamus verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die intrakraniale Verabreichung die Implantation eines Botulinumtoxin-Systems mit kontrollierter Freisetzung umfaßt.
Verwendung eines Botulinumtoxins Typ A in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Bewegungsstörung durch intrakraniale Verabreichung des Botulinumtoxins Typ A an einen Patienten.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 10, worin die Bewegungsstörung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, progressiver supranukleärer Lähmung, Wilson-Krankheit, Tourette-Syndrom, Epilepsie, chronischem Tremor, Zuckungen, Dystonien und Spastik besteht.
Verwendung eines Botulinumtoxins in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Parkinson-Krankheit durch intrakraniale Verabreichung des Botulinumtoxins an einen Patienten.
Verwendung gemäß Anspruch 12, worin das Botulinumtoxin Botulinumtoxin Typ A ist.