KR20030015274A - 운동장애 처치방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사람환자에게 치료 유효량의 신경독, 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 A를 두개내 투여하여 운동 장애를 처치하는 방법에 관한 것이다.
Description
운동장애는 하나 이상의 근육 또는 근육군에 영향을 미치는 신경학적 장애이다. 운동장애는 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 진핵성핵상마비, 윌슨병, 뚜렛 증후군, 간질 및 다양한 만성 진전, 틱 및 디스토니아를 포함한다. 임상적으로는 상이하게 관찰되는 운동장애들이 뇌의 동일한 또는 유사한 부위와 관련될 수 있다. 예를 들어, 기저신경절(뇌반구 깊은 곳에 있는 세포의 큰 클러스터)의 이상은 여러가지의 운동장애들에서 원인요소로서 추정된다.
진전(tremor)은 비정상적인, 불수의적 운동으로 특징지워진다. 본태성 진전은 아픈 신체 부분을 사용할 때 극대화되며, 예를 들어, 글씨를 쓰려고 하거나 미세한 근육공조 손 운동시에 나타난다. 전형적인 화학요법은 약물 프로프라놀올(인테랄)을 사용하는 것이나, 이는 혈압이 떨어지고, 심박수가 변화하는 부작용이 있다. 휴식 진전은 파킨슨병에서 일반적으로 나타나는, 파킨슨 증후군의 특징이다. 휴직 진전은 사지가 휴식상태일때 극대화된다. 종종, 환자가 미세하게 움직이려고 할때, 예를 들어, 컵으로 손을 뻗을 때는, 진전이 가라앉는다. 전신적인 항콜린성약물을 사용하여 약간의 성공을 거둔 바 있다.
디스토니아는 불수의적 운동 장애로서, 지속적인 근육 수축으로 인해 몸통 또는 사지를 포함하여 꼬이고 일그러진 자세를 나타낼 수 있는 것을 특징으로 한다. 디스토니아의 원인은 생화학적 이상, 변성 장애, 정신의학적 기능부전, 독소, 약물 및 중추 외상을 포함한다. 시상파괴술 및/또는 시상하부절제술 또는 포렐절제술이 현재 디스토니아를 처치하는 신경외과적 방법이며, 파킨슨병의 외과적 처치와 유사한 기술들 및 뇌 표적을 이용하여 실시된다. Tasker R., Surgical Treatment of the Dystonias, chapter 105, pages 1015-1032, in Gildenberg P.L. 등, Textbook of Stereotatic and Functional Neurosurgery, McGrawHill(1998).
특정한 디스토니아로는 경직성 사경, 안검경련 및 서경이 포함될 수 있다. 사경은 일반적으로 어른들에서 나타나는 증후군으로, 불수의적으로 목을 한쪽으로 돌리는 것을 포함한다. 어떤 사람들은 처음에는 머리와 목이 돌아갔다는 것을 인식조차 하지 못할 수도 있다. 안검경련은 간헐적으로 눈꺼풀이 강제로 감겨지는 것을 포함하는 불수의적인 운동이다. 서경은 글씨를 쓸때 또는 손으로 하는 다른 행동을 할 때 나타나는 비정상적인 자세이다. 이러한 증후군들은 팔 및 어깨로 진행될 수 있다.
틱 장애(뚜렛 증후군 포함)는 일반적으로 매우 빠르고, 짧게 지속되는 정형화된 반복 운동이다. 더욱 일반적인 틱은 운동적 시스템에 영향을 미치거나, 사실상 음성적인 것이다. 운동성 틱은 종종 눈꺼풀, 눈썹 또는 다른 얼굴근육뿐아니라 상지에도 영향을 미친다. 음성적 틱은 툴툴거림, 헛기침, 기침 또는 악담하기를포함할 수 있다. 틱 장애가 있는 사람들은 종종 특정한 틱을 하려는 강한 충동을 이야기할 것이며, 그 행동을 하지 않으면, 그들 내부에서 생겨나는 압박을 실제로 강하게 느낄것이다. 예를 들어, 운동성 틱으로 인해 한쪽 팔의 갑작스러운 운동이 나타난 경우, 그 손 위에 앉으면 단기간에 통제할 수 있을 것이다; 그러나, 그 행동을 하려는 거의 뿌리칠 수 없는 충동이 일어나 틱 행동을 하게 된다.
뚜렛 증후군은 종종 아동기 또는 사춘기에 시작되는 장애로, 남자에서 더 보편적이다. 다중적인 운동성 틱뿐아니라, 음성적 틱이 함께 나타난다. 틱이 영향을 미치는 부위는 종종 신체 한부분에서 다른 부분으로 변화되며, 이 질환은 종종 간헐적으로 좋아졌다 나빠졌다하고, 어떤 환자에서는 활동성이 거의 최소화되는 기간과 기능 장애가 나타나는 기간이 있다. 다른 신경행동적 장애들이 종종 이 증후군을 수반한다. 이러한 것들로는 주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 및 강박-강제 장애(obsessive-compulsive disorder)가 포함된다. 대부분의 틱 장애를 처치하는 데는 도파민 길항제와 같은, 뇌의 도파민 양을 감소시키는 약물을 사용한다. 불행히도, 이러한 약물은 다른 운동 장애, 예를 들어, 파킨슨증(경화, 느린 운동 및 전진)과 같은 부작용이 있다. 뚜렛 증후군 외에, 틱은 두부 손상, 일산화탄소 중독, 졸중, 약물사용 및 정신지체와 관련된 것일 수 있다.
진핵성핵상마비는 처음에는 눈을 수직으로(위아래로) 움직이는 것이 상당히 어렵다가, 나중에는 모든 눈운동이 제한(안근마비)되는 운동장애이다. 환자는 또한 치매, 경직, 운동완서(느린 운동) 및 넘어지는 경향을 나타낼 수 있다.
헌팅톤 무도병은 유전되는 장애로, 신경학적 및 정신의학적 특성을 모두 가진다. 대부분의 경우 40대 또는 50대에 나타나며, 더 빠르거나 늦은 발병도 가능하다. 이 질환은 신경학적 또는 정신적 상태의 변화로 시작될 수 있다. 신경학적 증상은 다양할 수 있으나, 무도병을 포함한다. 무도병(그리스어로 "춤추다"에서 유래)은 춤추는 것과 같은 이어지는 운동으로, 신체 일부분에서 다른 부분으로 이동한다. 손발이 곱는 것, 안절부절하거나 뛰어오르는 것이 또한 일어날 수 있다. 특히 턱 주위의 안면 운동이 나타날 수 있다. 종종, 걷거나 자세를 잡는 것이 어렵다. 정신의학적 증상은 편집증, 착란 또는 인격변화로서 나타날 수 있다. 병이 진행됨에 따라, 심각한 치매가 나타난다. MRI 뇌 영상으로, 미상핵으로 알려진 기저 신경절 부위의 위축(수축)을 볼 수 있다.
윌슨병은 신경계 및 간기능에 영향을 미치는 장애이다. 신경학적 문제는 진전, 협조불능, 넘어짐, 분명치 않은 발음, 경화 및 발작을 포함할 수 있다. 정신의학적 문제가 나타날 수 있으며, 처치하지 않으면 환자에서 심각한 간 손상이 나타난다. 증가된 구리 레벨 및 세룰로플라스민 레벨로 진단가능하다.
불행히, 상기한 장애들을 포함하는 운동장애는 약물 요법에 내성이 생길 수 있다. 약물 내성 진전으로는 또한 파킨슨병에서 나타나는 것과 같은 휴식진전, 본태성 진전과 같은 활동 진전, 다발성 경화증 진전, 외상후 진전, 편마비후 진전(졸중후 경직), 신경병증과 관련된 진전, 필기 진전 및 간질이 포함된다.
파킨슨병
파킨슨병은 노인들에게서 발병이 증가하고 있는 운동장애이다. 파킨슨병은 미국의 60세 이상 인구의 약 1%에서 나타나는 일반적인 노인 무력화 질환이다. 파킨슨병의 발생빈도는 나이가 들수록 증가하며, 일생에 이 질환이 나타날 확률은 약 1/40이다. 증상은 상기한 사지 진전, 운동완서, 경화 및 자세변화를 포함한다. 파악된 파킨슨병의 병태생리학적 원인은, 흑질의 치밀부, 뇌간에 위치하는 기저핵을 포함하는 기저 신경절에서 도파민 생성 세포의 점진적인 파괴이다. 도파민작용성 뉴런이 적어지므로, 상대적으로 아세틸콜린이 과다해진다. Jellinger, K.A., Post Mortem Studies in Parkinson's Disease - Is It Possible to Detect Brain Areas For Specific Symptoms?, J Nerural Transm 56 (Supp);1-29:1999.
파킨슨병은 가벼운 사지 경화, 드물게 나타나는 진전에서 시작하여, 잦은 진전 및 기억 장해로, 통제불가능한 진전 및 치매로 까지 10년 넘게 진행하는 점진적인 장애이다.
파킨슨병을 처치하는데 사용하는 약물로는 L-도파, 셀레길린, 아포모르핀 및 항 콜린성 제제가 포함된다. L-도파(레보-디히드록시-페닐알라닌)(씨네멧)는 혈액뇌장벽을 통과하여 뇌에서 도파민으로 전환될 수 있는 도파민 전구체이다. 불행히, L-도파는 체내에서의 반감기가 짧고, L-도파의 효과를 보기 위해 장기간(즉, 약 4-5년) 사용한 후에는 산발적이고, 예견할 수 없는 결과로서, 운동기능의 변동, 디스키네시아 및 정신의학적 부작용이 나타나게 된다. 또한, L-도파는 B 비타민 결핍증의 원인이 될 수 있다.
뇌에서의 도파민 파괴를 감소시키는 작용을 하는, 셀레길린(데프레닐, 엘데프릴)을 L-도파 대체물로서 사용하여 왔다. 불행히, 셀레길린은 약 9개월 사용한 후에는 효과가 없어진다. 그 자체로 사용하는 경우 심각한 구토뿐아니라, 피부반응, 감염, 졸음 및 몇몇 정신의학적 부작용을 유발함에도 불구하고, 도파민 수용체 작용물질인 아포모르핀을 파킨슨병 처치에 사용해 왔다.
또한, 뇌에서 생성되는 아세틸콜린의 양을 감소시키는 작용을 하여, 파킨슨병에서 나타나는 도파민/아세틸콜린 불균형을 바로잡는, 항콜린성 약물(벤즈헥솔 및 오르페네드린과 같은)을 전신적으로 투여하여 파킨슨병의 처치에 사용하여 왔다. 불행히, 항콜린성 약물을 전신적으로 투여한 환자의 약 70%는 운동이상, 환각을 포함하는 심각한 신경정신적 부작용 및 환시, 연하장애, 입마름 및 요정류를 포함하는 광범위한 항콜린성 약물 분포로 인한 다른 효과를 나타냈다. Playfer, J.R., Parkinson's Disease, Postgrad Med J, 73;257-264:1997 및 Nadeau, S.E., Parkinson's Disease, J Am Ger Soc, 45;233-240:1997 참조.
1969년 L-도파가 소개되기 전, 입체공간적 외과수술이 파킨슨병의 몇가지 효과적인 처치 중 하나로 제공되었다. 장기간 사용할 수 없는 L-도파 요법의 제한성을 포함하는, 파킨슨병 처치용 치료약물과 관련된 공지된 심각한 결점 및 결함은, 신경외과적 개입에 대한 관심을 다시 불러일으켰다. 일측성 입체공간적 시상파괴술이 대측성 진전 및 강직을 통제하는데 효과적인 것으로 판명되었으나, 편측부전마비의 위험성이 수반되며, 양측 시상파괴술로 인해서는 언어장애 및 연하 장애의 위험성이 증가된다. 또한, 입체공간적 담창구절제술, 담창구 부분(기저 신경절)의 외과적 박리를 사용하여 약간의 성공을 거두었다. 외과적 절제술 외에, 고주파 자극 전극을 복측 중간 내측핵에 위치시키는 것이 몇몇 케이스에서 비정상적인 운동을 가라앉히는 것으로 나타났다. 전산화단층촬영술 및 자기공명영상법을 포함하여, 탐침의 정밀한 위치를 가능하게 하는 기술은 다양하다. 불행히, 이러한 방법들은 파괴적인 뇌 손상으로 인한, 파킨슨병의 무동증, 언어 및 보행 장애 증상에는 거의 도움이 되지 않는다.
간질
발작은 중추신경계 뉴런의 응집물로부터의 비정상적인, 과도한, 전파동시성항진 디스차지(discharge)로 인한 발작성 사건이다. 간질은 만성의, 근원적인 프로세스로 인한 재발성 발작이 있는 사람의 상태를 말한다. 간질의 많은 원인 중에는, 임상 및 병리학적 특성으로 구별되며, 근원적인 특정 병인을 암시하는 다양한 간질 증후군이 있다. 간질의 이환수는 인구 1000명당 5 내지 10명으로 추산된다. 심각한, 관통 두부 외상과 관련하여 간질이 유발될 위험성은 50% 이상이다. 간질의 다른 원인은 졸중, 감염 및 유전적 감수성을 포함한다.
항간질 약물 요법은 대부분의 환자에서 간질을 처치하는 주된 방법으로, 다양한 약물이 사용되어 왔다. Fauci, A.S. 외, Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, 14th Edition(1988), page 2321 참조. 항간질 약물의 효과적인 조합을 찾으려는 노력에도 불구하고, 간질 환자의 20%가 약물요법에 내성을 나타낸다. 그리고, 외과 수술은 선택사항일 수 있다. 비디오-EEC 모니터링을 발작 초점의 해부학적 위치를 결정하고, 비정상적인 전기생리학적 활성과 발작의 행동발현을 서로 관련시키는 데 사용할 수 있다. 보통 위치측정에는 일상적인 두피 또는 두피-접형골 기록이 있으면 충분하다. 고해상도 MRI 스캔을 구조적 손상을 확인하는데 일상적으로 사용한다. 해부학적으로 비정상적인 식별가능한 간질발생영역의 위치를 측정하는데 도움이 될 수 있는 SPECT 및 PET와 같은 실용적인 영상법들이 부속 테스트로 사용된다. 일단 발작 발병의 추정된 위치를 확인하면, 신경심리학적 테스트 및 경동맥내 아모르비탈 테스트(와다 테스트)를 포함하는 추가적인 방법을 사용하여 언어 및 기억 부위를 할당하고, 간질발생 부위의 외과적 제거시에 일어날 수 있는 기능적인 결과를 결정할 수 있다. 몇몇 케이스에서, 외과적 방법을 실시할 때 절제할 정확한 넓이는 피질 맵핑을 실시하여 결정할 수 있다. 여기에는 간질형 분포의 넓이 및 해당 피질 영역의 기능을 확인하기 위한, 깨어있는 환자의 전기생리학적 기록 및 피질 자극 포함된다.
측두엽 간질 환자의 가장 일반적인 외과적 방법은 전내측 측두엽의 절제(측두엽절제술) 또는 밑에 있는 해마 및 소뇌편도의 더욱 제한된 제거를 포함한다. 측두부위에서 일어나는 초점 발작은 초점 신피질 절제를 통하여 가라앉힐 수 있다. 불행히, 약 5%의 환자에서는 외과수술에 따라 여전히 임상적으로 심각한 합병증이 나타나고, 측두엽절제술로 처치한 환자의 약 30%에서는 여전히 발작이 나타날 수 있다.
초점 간질은 거의 모든 뇌 부위를 포함하며, 보통 국소 손상에 의한 기능 이상으로 인해 나타난다. 초점 간질의 한 종류로서 정신운동성 발작이 있다. 현재의 치료법은 초점 간질 공격이 쉽게하는 기질적인 뇌 질병 영역에서 발생하는 비정상적인 스파이크파의 위치를 EEG를 사용하여 측정한 다음, 앞으로의 공격을 방지하기 위해 병소를 외과절제하는 것을 포함한다.
뇌 운동 시스템
대뇌의 몇몇 영역은 운동 활성에 영향을 준다. 그러므로, 대뇌 운동 피질의 손상은 졸중을 일으킬 수 있으며, 전정 및 망상체 뇌간핵의 억제작용이 제거될 수 있으므로, 자발적으로 활성이 되어, 이제는 억제되지 않은, 아래쪽 뇌 영역에 의해 영향을 받은 근육 경직을 유발한다.
대뇌의 부속 운동 시스템은 기저신경절이다. 기저 신경절은 대부분의 입력신호를 받아들이고, 그 신호를 대부분 다시 피질로 내보낸다. 기저 신경절은 미상핵, 피각, 담창구, 흑질(치밀부를 포함) 및 시상하부핵을 포함한다. 기저 신경절로부터 운동 피질로의 비정상적인 신호는 파킨슨병에서 대부분의 이상을 유발하며, 이러한 신호를 차단하여 파킨슨병을 처치하려는 시도들이 있었다. 즉, 시상의 복측외측 및 복측전측핵을 손상시켜 피질의 기저 신경절로부터 피드백 회로를 차단하였다. 또한, 파킨슨병의 운동 장애를 효과적으로 처치하기 위하여 담창구절제술, 담창구 부분의 외과적 박리를 사용하였다.
외과적 개입은, 도파민작용성 결핍으로 인해, 병리학적으로 시상을 억제하는 운동 경로를 가로막음으로써 도움이 되는 것으로 여겨진다. 억제된 시상은 반대로 운동을 발생시키는 피질의 뉴런성 네트워크를 자극한다. 반면에, 외과수술은 시상의 억제를 없애고, 약물내성 운동 장애의 처치에 사용되었다. Speelman, J.D. 외, Thalamic Surgery and Tremor, Mov Dis 13(3);103-106:1998.
진전 및 다른 파킨슨증후군의 증상을 처치하기 위해 담창구 및 렌즈핵 계제에 두개내 손상을 일으켰다. 담창구절제술의 장기적인 결과는 때때로 실망적이다.
전진의 외과적 정지로 인한 긍정적인 결과는 다음의 시상핵을 손상시켜 얻었다:(1) 중간복측핵(Vim) 또는 외측후복측핵(VLp);(2) 문측내복측핵(Voa)(Voa 및 Vop는 합하여 복측외측전측핵(VLa)으로 불린다);(3) 문측후복측핵(Vop);(4) 시상하부핵(포렐절제술) 및;(5) CM-Pf 시상핵.
일반적으로, 파킨슨병 및 전신적으로 투여되는 약물에 내성이 있는 진전의 처치에는 외측복측 시상이 외과수술 표적으로 선택되었다. Brophy, B.P. 외, Thalamotomy for Parkinsonian Tremor, Strereotact Funct Neurosurg, 69;1-4:1997. 피질의 시상 자극이 거의 모든 피질 활성에 필요하다.
활동항진성 담창구 및 시상하부핵을 표적으로하는 입체공간적 외과수술(신경영상법 및 전기생리학적 기록으로 보조되는)을 진전된, 약물내성 파킨슨병에 사용한다. 보조로 컴퓨터 단층촬영술 또는 자기공명영상법에 의한 뇌 영상을 보조하고, 참조로 뇌 도해서를 사용하여 전극 또는 탐침을 뇌 속에 위치시킨다. 파킨슨병의 운동장애를 처치하기 위하여 담창구(즉, 후복측 담창구), 기저 신경절, 시상 및 시상하부핵의 상이한 부분들의 손상을 실시하였다. 불행히, 외과적 뇌 손상은 언어, 시각 및 인식 뇌 영역을 손상시킬 수 있는 위험성이 있다. 신경이식 징후가 나타나지만 좀더 조사가 필요하다. 또한, 진전의 억제를 위한 전극을 사용한 깊은 뇌 자극은 와이어 부식, 리드 마찰, 이식가능한 펄스 발생기의 감염, 이식가능한 펄스 발생기의 고장, 전기 쇼크 및 리드 이동으로 인한 문제를 일으킬 수 있다. 전극 자극으로 인한 다른 합병증으로는 구어장애, 불안정, 부전마비 및 보행장애가 포함될 수 있다. Koller, W.C. 외, Surgical Treatment of Parkinson's Disease, J Neurol Sci 167;1-10:1999, 및 Schuurman P.R. 외, A Comparison of ContinuousThalamic Stimulation and Thalamotomy for Suppression of Severe Tremor, NEJM 342(7);461-468:2000 참조.
외과적 박리 또는 자극외에, 외부 방사선요법(감마 나이프 방사선외과수술)을 또한 제한된 범위의 약물 내성 파킨슨증후군의 진전에 사용하였다. 이러한 방법의 결점은 방사선외과수술후 일주일 내지 8개월까지 진전의 감소가 지연된다는 것이고, 장기적인 이점 및 방사선 부작용은 아직 공지되어 있지 않다.
상기한 바와 같이, 파킨슨증후군의 진전 및 다른 운동장애는 시상파괴술 및/또는 시상하부 영역에서 담창구원심성섬유의 중단에 의해서 실시되며, 담창구절제술을 또한 사용하였다. 현재 기저 신경절 회로의 개념은, 파킨슨병에서 선조체 도파민의 손실이 담창구 외측부분으로의 선조체 투사의 과도한 활동성을 유발하는 것으로 제안된다. 그 결과 외측 담창구 활성이 감소되어 시상하부핵, 이의 주된 투사부위의 억제가 풀리게 된다. 반대로 시상하부 활성이 증가되면 뇌교뇌경핵(PPN) 및 복측외측(VL) 시상으로 투사된 담창구 내측부분의 과도한 활동성을 야기한다. 즉, 시상하부핵 및 내측 담창구의 과도한 활동성은 PPN 및 VL 시상으로의 투사를 통하여 진전, 운동완서 및 운동저하와 같은 파킨슨증후군 증상들을 일으킨다. 시상하부핵의 손상 및 담창구절제술, 특히 후복측 담창구절제술의 결과는 파킨슨 증후군 환자에서 무동증의 효과적인 처치를 가능하게 하였다.
보툴리눔 독소
클로스트리디움 속은 127 종이며, 형태 및 기능에 따라 구분된다. 혐기성, 그람 양성 박테리아 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 사람 및동물에서 보툴리즘이라는 신경마비 질환을 일으키는, 강력한 폴리펩티드 신경독인, 보툴리눔 독을 제공한다. 클로스트리디움 보툴리눔의 포자는 토양에서 발견되며, 제대로 살균되지 않고 밀봉된 집에서 통조림된 식품 용기에서 배양될 수 있어, 이러한 것들이 많은 보툴리즘의 원인이 된다. 보툴리즘 증상은 전형적으로 클로스트리디움 보툴리눔 배양물 또는 포자에 감염된 음식을 먹은 후 18 내지 36시간이 지나서 나타난다. 보툴리눔 독소는 독성이 감소되지 않은채로 장 내막을 통과하여 말초 운동 뉴런을 공격할 수 있는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 중독의 증상은, 보행장애, 연하장애 및 언어장애, 호흡근육의 마비 및 죽음으로 증상이 진행될 수 있다.
보툴리눔 독소 타입 A은 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물학제이다. 마우스에서 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 타입 A(정제된 신경독 복합체)(캘리포니아 어바인 소재 Allergan, Inc.사제, 상표명 BOTOX100 유닛 바이알)의 LD50은 약 50 피코그램이다(즉, 1 유닛). BOTOX1 유닛은 약 50 피코그램의 보툴리눔 독소타입 A 복합체를 포함한다. 흥미롭게도, 몰을 기준으로 할때, 보툴리눔 독소 타입 A는 디프테리아보다 18억배, 시안화 나트륨보다 6억배, 코브로톡신 (cobrotoxin)보다 3천만배, 그리고, 콜레라보다 1천2백만배 더 치명적이다. Singh,Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, page 63-84(chapter 4) of Natural Toxins II, edited by B.R.Sigh et al., Plenum Press, New York(1976)(보툴리눔 독소 타입 A의 상기한 LD500.3ng이 1U과 동일하다는 것은 약 0.05ng의BOTOX?가 1유닛이라는 사실에 의해 보정된다). 보툴리눔 독소 1 유닛(U)은, 체중이 각각 18-20g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mice)에 복강내 주사를 통한 LD50로서 정의할 수 있다.
7개의 면역학적으로 구별되는 보툴리눔 신경독은, 타입-특이적인 항체로 중화하여 구별되는 각각 신경독 세로타입(serotype) A, B, C1, D, E, F 및 G로 특징지워진다. 신경독 구성요소는 비독성 단백질에 비공유적으로 결합되어 고분자량 복합체를 형성한다. 상이한 세로타입의 보툴리눔 독소는 작용하는 동물 종 및 일으키는 마비의 정도 및 지속시간에 따라 차이가 있다. 예를 들어, 래트에서 발생하는 마비율로 측정할 때, 보툴리눔 독소 타입 A는 보툴리눔 독소 타입 B에 비하여 500배 더 강력한 것으로 측정되었다. 또한, 보툴리눔 독소 타입 B는, 보툴리눔 독소 타입 A 영장류 LD50의 약 12배인 480U/kg을 영장류에 투여할 때도 독성이 없는 것으로 측정되었다. Moyer E 외, Botulinum Toxin Type B:Experimental and Clinical Experience, being chapter 6, pages 71-85 of "Therapy With Botulinum Toxin", edited by Jankovic, J외.(1994), Morcel Dekker, Inc. 보툴리눔 독소는 콜린성 운동 뉴런에 강한 친화도를 가지고 결합하고, 뉴런으로 들어가 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 여겨진다.
세로타입에 관계없이, 독소 중독의 분자적 메카니즘은 유사하며, 적어도 3 단계로 구성되는 것으로 보인다. 이 과정의 첫번째 단계에서는, 중쇄(H 사슬)와 세포 표면 수용체의 특이적인 상호작용에 의해서, 독소가 표적 뉴런의 시냅스전 막에 결합한다; 이 수용체는 보툴리눔 독소 타입 및 테타니 독소에 따라 다른 것으로 여겨진다. 세포 표면에 대한 독소의 표적화에는 H 사슬의 카르복실 말단 단편, Hc이 중요한 것으로 여겨진다.
두번째 단계에서는, 독소가 중독된 세포의 원형질막을 가로질러 통과한다. 일차로 독소는 수용체-매개 엔도시토시스를 통하여 세포에 의해서 감싸져서, 독소를 포함하는 엔도좀이 형성된다. 그리고 나서, 독소는 엔도좀을 빠져나와 세포의 세포질로 들어간다. 이 단계는 약 pH 5.5 이하에서 독소의 구조 변경을 유발하는 H 사슬의 아미노 말단 단편, HN에 의해서 매개되는 것으로 여겨진다. 엔도좀은 엔도좀 내부 pH를 감소시키는 양성자 펌프를 가지는 것으로 알려져 있다. 구조적 위치이동으로 인해 독소의 소수성 잔기가 노출되어, 독소가 엔도솜 막으로 둘러싸일 수 있게 된다. 그리고 나서, 독소(또는 최소한 경쇄)는 엔도솜 막을 통하여 시토졸로 전위된다 .
보툴리눔 독소 활성화 메카니즘의 마지막 단계는 중쇄, H 사슬과 경쇄, L 사슬을 연결하는 디설파이드 결합의 환원을 포함하는 것으로 여겨진다. 보툴리눔 및 테타니 독소의 전체 독성 활성은 완전독(holotoxin)의 L 사슬에 포함되며; L 사슬은 인식, 및 신경전달물질-함유 소포(vesicle)와 원형질 막의 세포질 표면과의 도킹, 및 원형질 막과 소포와의 융합에 꼭 필요한 단백질을 선택적으로 절단하는 아연(Zn++) 엔도펩티다아제이다. 테타니 신경독, 보툴리눔독소 B, D, F 및 G는 시냅토브레빈(또는 소포-관련 막 단백질(VAMP)라 칭함), 시냅토솜 막 단백질의 분해를야기한다. 시냅스 소포의 세포질 표면에 존재하는 VAMP은 대부분 이러한 분해작용 중 하나의 결과로 제거된다. 보툴리눔 세로타입 A 및 E는 SNAP-25를 절단한다. 보툴리눔 세로타입 C1은 원래 신택신을 절단하는 것으로 여겨졌으나, 신택신 및 SNAP-25를 절단하는 것으로 밝혀졌다. 각각의 보툴리눔 독소는 상이한 결합을 특이적으로 절단하지만, 예외적으로 보툴리눔 독소 타입 B(및 테타니 독소)는 동일한 결합을 절단한다.
보툴리눔 독소는 활동항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근 장애의 치료를 위해 임상 세팅에 사용되고 있다. 보툴리눔 독소 타입 A는 1989년 미국 식품의약청에 의해서, 본태성 안검경련, 사시 및 반측안면 경련의 치료에 사용되는 것이 허가되었다. 독소 타입 A 이외의 보툴리눔 세로타입들은 보툴리눔 독소 타입 A와 비교할때, 활성에 있어서 더 낮은 효력 및/또는 더 짧은 지속시간을 가지는 것으로 보인다. 말초 근육내 주사된 보툴리눔 독소 타입 A의 임상 효과는 보통 주사 후 1주 내에 나타난다. 일회 보툴리눔 독소 타입 A의 근육내 주사에 의한 증상 구제의 전형적인 지속시간은 약 3개월이다.
모든 보툴리눔 독소 세로타입이 신경근 접합부에서 신경전달물질 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 보인다 하더라도, 이들은 상이한 신경분비성 단백질에서 작용하며, 및/또는 이 단백질을 상이한 부위에서 절단한다. 예를 들어, 보툴리눔 타입 A 및 E는 모두 25kD 시냅토솜 관련 단백질(SNAP-25)을 절단하지만, 이 단백질의 상이한 아미노산 서열을 표적으로 한다. 보툴리눔 독소 타입 B, D, F 및G는 소포 관련 단백질(VAMP, 소위 시냅토브레빈)에 작용하며, 각각의 세로타입은 이 단백질의 상이한 부위를 절단한다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 C1은 신택신 및 SNAP-25를 모두 절단하는 것으로 보인다. 이러한 작용 메카니즘의 상이성은 여러 보툴리눔 독소 세로타입들의 작용에 의한 상대적인 효력 및/또는 지속시간에 영향을 미칠 것이다. 분명히, 다양한 세포 타입의 보툴리눔 독소의 기질을 발견할 수 있다. Biochem J 1; 339(pt 1):159-65(April 1999) [Mov Disord, 10(3): 376: 1995(특히, 췌장 섬 B 세포는 적어도 SNAP-25 및 시냅토브레빈을 포함한다)참조.
보툴리눔 독소 단백질 분자의 분자량은, 알려진 보툴리눔 독소 세로타입 7가지 모두에서, 약 150kD이다. 흥미롭게도, 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 보툴리눔 독소는 관련된 비독성 단백질과 함께 150kD 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체로서 방출된다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 900k, 500Dk 및 300kD 형으로 생성될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 B 및 C1은 700kD 또는 500kD 복합체로서만 생성되는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 타입 D는 300kD 및 500kD 복합체로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 E 및 F는 약 300kD 복합체로서만 생성된다. 이 복합체들(즉, 분자량이 약 150kD 보다 큰 것)은 비독성 적혈구응집소 단백질 및 비독소 및 비독성 비적혈구응집소 단백질을 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 두가지 비독소 단백질(보툴리눔 독소 분자와 함께 관련 신경독 복합체를 포함하는)은 보툴리눔 독소 분자 변성에 대한 안정성 및 독소가 섭취될 때 소화성 산에 대한 보호를 제공하는데에 작용할 것이다. 또한, 보툴리눔 독소 복합체가 더 클수록(분자량이 약 150kD 이상), 보툴리눔 독소 복합체가 근육 주사된 부위로부터 보툴리눔 독소가 더 천천히 확산될 것이다.
in vitro연구에서, 보툴리눔 독소가, 뇌 조직의 일차 세포 배양물로부터 아세틸콜린 및 노르에피네프린의 칼륨 양이온 유도 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 보툴리눔 독소는 척수 뉴런의 일차 배양물에서 글리신 및 글루타메이트의 유발 방출을 억제하며, 뇌 시냅토솜 표본에서 신경전달물질 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린(Habermann E. 등, Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51(2);522-527:1998), CGRP, 물질 P 및 글루타메이트(Sanchez-Prieto, J. 등, Botulinum Toxin A Blocks Glutamate Exytosis From Guine Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem 165:675-681:1987) 각각의 방출을 억제하는 것으로 보고되었다. 그러므로, 충분한 농도로 사용하는 경우, 대부분의 신경전달물질의 자극-유발 방출이 보툴리눔 독소에 의해서 차단된다. 예를 들어, Pearce, L.B., Pamacologic Characterization of Botulimun Toxin For Basic Science and Medicine, Toxicon 35(9);1373-1412, 1393(1997); Bigalke H. 등, Botulinum A Neurotoxin inhibits Non-Cholinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360;318-324:1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin of the Release of[3H]Noradrenaline and [3H]GABA From Rat Brain Homogenate, Experientia 44;224-226:1988, Bigalke H. 등, Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate Prearations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316;244-251:1981, 및 Jankovic J. 등, Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), page 5. 참조.
보툴리눔 독소 타입 A는 발효조에서 클로스트리디움 보툴리눔의 배양물을 만들어 배양한 다음, 발효 혼합물을 공지의 방법으로 수확 및 정제하여 얻을 수 있다. 처음에는 모든 보툴리눔 독소 세로타입이, 프로테아제에 의해 절단 또는 닉킹되어(nicked) 신경활성화되어야만 하는, 비활성 단일 사슬 단백질로서 합성된다. 보툴리눔 독소 세로타입 A 및 G를 생성하는 박테리아 균주는 내재성 프로테아제를 지니며, 따라서 세로타입 A 및 G는 박테리아 배양물로부터 주로 활성형으로서 회수될 수 있다. 이와 대조적으로, 보툴리눔 독소 세로타입 C1, D 및 E는 비단백분해성 균주에 의해 합성되므로, 배양물에서 회수될 때 전형적으로 비활성화된 상태이다. 세로타입 B 및 F는 단백분해성 및 비단백분해성 균주 모두에 의해서 생성되므로, 활성 또는 비활성 형으로 회수될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 B 세로타입을 생성하는 단백분해성 균주는 생성된 독소의 일부만을 절단한다. 닉킹되지 않은 분자에 대한 닉킹된 분자의 정확한 비율은 배양시간 및 배양물의 온도에 따라 다르다. 그러므로, 아마도 알려진대로 보툴리눔 독소 타입 A에 비해 보툴리눔 독소 타입 B은 효력이 상당히 낮기 때문에, 예를 들어, 소정 백분율의 어떤 표본의 보툴리눔 독소 타입 B 독소도 비활성일 것이다. 임상 표본에서 비활성 보툴리눔 독소 분자의 존재는 표본의 총체적인 단백질 부하에 기여할 것이며, 이는 임상적인 효과에는 기여하지 않으면서 항원성의 증가와 연관된다. 또한, 동일한 투여량 레벨에서 보툴리눔 독소 타입 B는 보툴리눔 독소 타입 A에 비하여, 근육 주사시, 활성의 지속시간이 더 짧고 또한 효력이 떨어지는 것으로 알려져 있다.
클로스트리디움 보툴리눔의 홀 A 종(Hall A strain)으로부터 ≥3 X 107U/mg이고, A260/A278이 0.60 이하이고, 겔 전기영동에서 독특한 밴드 패턴을 보이는 특징을 가지는, 질 높은 결정형 보툴리눔 독소 타입 A를 얻을 수 있다. Shantz, E.J. et al.,Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56:80-99:1992에 기재된 바와 같은, 공지의 산츠 프로세스(Shantz process)를 결정형 보툴리눔 독소 타입 A를 얻는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 적절한 배지에서 클로스트리디움 보툴리눔 타입 A를 배양한 혐기성 발효물로부터 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 공지의 프로세스는 또한, 예를 들어: 분자량이 약 150 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 108LD50U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 A를 정제하거나; 분자량이 약 156 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 108LD50U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 B를 정제하거나; 분자량이 약 155 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 107LD50U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 F를 정제하는 등의, 비독소 단백질들로부터 순수한 보툴리눔 독소들을 분리하여 얻는데 사용할 수 있다.
보툴리눔 독소 및/또는 보툴리눔 독소 복합체를 List Biological Laborotories, Inc., Campbell, Califonia; the Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, U.K.; Wako(Osaka, Japan), 및 Sigma Chemicals of St Louis, Missouri.로부터 입수할 수 있다.
순수한 보툴리눔 독소는 불안정하므로, 일반적으로 약제학적 조성물의 제조에 사용하지 않는다. 게다가, 독소 타입 A 복합체와 같은 보툴리눔 독소 복합체는 또한 표면 변성, 열 및 알칼리 조건으로 인한 변성에 극히 민감하다. 비활성화 독소는, 면역원성일 수 있는 톡소이드 단백질을 형성한다. 이렇게 얻어진 항체는 환자에 대한 독소 주사를 어렵게 한다.
일반적으로 효소에서 그렇듯이, 보툴리눔 독소들(이들은 세포내 펩티다아제임)의 생물학적 활성은, 적어도 일부분, 그들의 3차원적 구조에 따라 달라진다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A는 열, 다양한 화학물질, 표면 긁힘 및 표면 건조에 의해서 독성이 제거될 수 있다. 또한, 공지의 배양, 발효 및 정제에 의해 얻어진 독소 복합체를 아주 아주 낮은 독소 농도로 희석하여 약제학적 조성물 제제에 사용하는 경우, 적합한 안정화제가 없으면, 독소의 독성이 빠르게 제거된다는 것이 공지되어 있다. 대량으로 희석하면 특이적 독성이 빠르게 손실되기 때문에, 수 밀리그램 양의 독소를 밀리리터당 수 나노그램을 함유하는 용액으로 희석하는 것은 상당히 어렵다. 또한, 독소를 함유하는 약제학적 조성물을 제조한 후, 수개월 또는 수년동안 사용할 수도 있기 때문에, 알부민 및 젤라틴과 같은 안정화제를 사용하여, 독소를 안정화할 수 있다.
상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 함유 약제학적 조성물이 BOTOX?(Allergan, Inc., of Irvine, Califonia으로부터 입수가능)라는 상표로 시중에 유통되고 있다. BOTOX?는 정제된 보툴리눔 독소 타입 A 복합체, 알부민 및 염화나트륨으로 구성되며, 살균, 진공건조 형태로 포장된다. 보툴리눔 독소 타입 A는, N-Z 아민 및 효모 추출물을 함유하는 배지에서 배양된 클로스트리디움 보툴리눔 홀 종(Hall strain)의 배양물로부터 제조한다. 보툴리눔 독소 타입 A 복합체를 배양물 용액으로부터 일련의 산 침전을 통하여, 활성 고분자량 독소 단백질 및 관련 적혈구응집소 단백질로 구성되는 결정형 복합체로 정제한다. 결정형 복합체를 염수 및 알부민에 재-용해하고, 살균 여과(0.2미크론)한 후, 진공건조한다. 진공-건조 제품은 냉동고에서 -5℃ 이하로 보관한다. 근육내 주사 전에, BOTOX?는 살균된, 방부제없는 염수로 재구성(reconstitute)될 수 있다. 각각의 BOTOX? 바이알은 방부제없는, 살균된, 진공-건조 형태로서, 약 100 유닛(U)의 클로스트리디움 보툴리눔 독소 타입 A 복합체, 0.5 밀리그램의 사람 혈청 알부민 및 0.9 밀리그램의 염화나트륨을 함유한다.
진공-건조된 BOTOX?를 재구성하기 위해서, 방부제없는, 살균된 일반 염수( 0.9% 염화 나트륨 주사액)을 사용하여, 적정량의 희석제를 알맞은 크기의 주사기에넣는다. BOTOX?는 거품내기 또는 유사한 격렬한 교반에 의해서 변성될 수 있으므로, 희석제는 서서히 바이알에 주입한다. 멸균상태를 유지하기 위해서, BOTOX?는 바이알을 냉동고에서 꺼내어 재구성한 후 4시간 이내에 투여하는 것이 바람직하다. 이 4시간 동안은, 재구성된 BOTOX?를 냉장고(약 2 내지 약 8℃)에 보관할 수 있다. 재구성된, 냉장보관된 BOTOX?는 2주 이상 효력을 유지한다. Neurology, 48:249-53:1997.
하기와 같이, 임상 세팅에서 보툴리눔 독소 타입 A를 사용하는 것이 보고되었다:
(1) 여러 근육부위에 1회 근육내 주사당 약 75-125 유닛의 BOTOX?를 사용하여, 경부 디스토니아(cervical dystonia)를 처치;
(2) 1회 근육내 주사당 5-10 유닛의 BOTOX?를 사용하여, 미간 주름(이마 주름)을 처치(5 유닛을 비근근에 근육내 주사하고, 10 유닛을 각각의 추미근에 근육내 주사)
(3) 치골직장근에 약 30-80 유닛의 BOTOX?를 괄약근내 주사하여 변비를 처치
(4) 윗눈꺼풀의 측면연골전 안윤근 및 아래 눈꺼풀의 측면연골전 안윤근에, 근육당 약 1-5 유닛의 BOTOX?를 근육내 주사하여 안검경련을 처치
(5) 외안근에 약 1-5 유닛의 BOTOX?를 근육내 주사하여 사시를 치료, 주사량은 주사하는 근육의 크기 및 원하는 근육마비 정도(즉, 원하는 디옵터 교정 정도)에 따라 달라짐.
(6) 하기와 같이, 상이한 5부위의 상지 굴근에 BOTOX?를 근육내 주사하여 졸중 후의 상지 경련을 처치
(a) 심지굴근 : 7.5 U 내지 30 U
(b) 천지굴근 : 7.5 U 내지 30 U
(c) 척측수근굴근 : 10 U 내지 40 U
(d) 요측수근굴근 : 15 U 내지 60 U
(e) 상완이두근 : 50 U 내지 200 U
한번에 각각 상기한 5가지 근육에 주사하여, 각 처치 때마다 환자의 상지 굴근에 90 U 내지 360 U의 BOTOX?를 근육내 주사.
(7) 25 U의 BOTOX?를 두부 주위에 주사(미간, 전두근 및 측두근에 대칭적으로 주사)하여 편두통을 처치
25 U을 주사한 후 3개월간 편두통의 발생빈도, 최대강도, 수반되는 구토 및 급성의 약물사용의 감소정도로 측정할 때, 편두통의 예방처치로서 비히클에 견줄만한 상당한 장점을 제공함.
또한, 보고된 결과가 인상적이지는 않지만, 근육내 보툴리눔 독소를 파킨슨병이 있는 환자에서 진전의 처치에 사용하였다. Marjama-Jyons, J. 외, Tremor-Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16(4);273-278:2000.
보툴리눔 독소 타입 A는 12개월까지(European J. Neurology 6 (Supp 4):S111-S1150:1999), 어떤 경우에는 27개월까지(The Laryngoscope 109:1344-1346:1999)도 효능을 나타내는 것으로 알려져있다. 그러나, BOTOX?의 근육내 주사에 의한 일반적인 지속시간은 전형적으로 약 3 내지 4개월이다.
다양한 임상 조건에서 보툴리눔 독소 타입 A가 성공을 이루자, 다른 보툴리눔 독소 세로타입들도 관심을 끌었다. 상업적으로 입수가능한 두가지 보툴리눔 독소 타입 A 제제(BOTOX? 및 Dysport? ) 및 보툴리눔 독소 타입 B 및 F 제제(두가지 모두 Wako Chemical, Japan에서 입수)에 대한 연구가 행하여졌고, 국부 근육 약화 효능, 안정성 및 항원 가능성이 결정되었다. 보툴리눔 독소 제제를 우측 비복근의 상부에 주사(0.5 내지 200.0 유닛/kg)하고, 마우스 지 외전 채점 검사법(mous digit abduction scoring assay; DAS)을 사용하여 근육 약화를 평가하였다. 투여량 반응 곡선으로부터 ED50값을 계산하였다. 또다른 마우스들에 근육내 주사하여 LD50투여량을 결정하였다. LD50/ED50으로서 치료 지수를 계산하였다. 별도 그룹의 마우스들에서, 뒷다리에 BOTOX?(5.0 내지 10.0 유닛/kg) 또는 보툴리눔 독소 타입 B (50.0 내지 400.0 유닛/kg)을 주사하고, 근육 약화 및 물 소비(입이 마르는 것으로 추정되는 모델)에 대하여 시험하였다. 항원 가능성은 래빗에 매월 근육내 주사(보툴리눔 독소 타입 B를 1.5 내지 6.5 ng/kg 또는 BOTOX?를 0.15ng/kg)하여 평가하였다. 근육 약화 피크 및 지속시간은 모든 세로타입에서 투여량과 관련이 있었다. DAS ED50값(유닛/kg)은 다음과 같았다: BOTOX? : 6.7, Dysport? : 24.7, 보툴리눔 독소 타입 B : 27.0 내지 244.0, 보툴리눔 독소 타입 F : 4.3. BOTOX?는 보툴리눔 독소 타입 B 또는 보툴리눔 독소 타입 F보다 작용의 지속시간이 더 길었다. 치료 지수는 다음과 같았다: BOTOX? : 10.5, Dysport? : 6.3, 보툴리눔독소 타입 B : 3.2. 보툴리눔 독소 타입 B가 근육 약화에는 덜 효과적임에도 불구하고, 물 소비는 보툴리눔 독소 타입 B를 주사한 마우스가 BOTOX?를 주사한 것에서 보다 더 많았다. 주사한지 4개월 후에, 래빗 4마리중 2마리(1.5ng/kg으로 처치한 경우) 및 4마리 중 4마리(6.5ng/kg으로 처치한 경우)에서 보툴리눔 독소 타입 B에 대한 항체가 발현되었다. 또다른 연구에서, BOTOX? 처치 래빗 9마리중 0마리에서 보툴리눔 독소 타입 A에 대한 항체가 나타났다. DAS 결과에서는 보툴리눔 독소 타입 A가 보툴리눔 독소 타입 F와 동일한 상대적 최대 효력을 나타내며, 보툴리눔 독소 타입 F는 보툴리눔 독소 타입 B보다 값이 더 크게 나타났다. 효과의 지속시간에 있어서는, 보툴리눔 독소 타입 A가 보툴리눔 독소 타입 B보다 크며, 보툴리눔 독소 타입 B의 효과 지속시간은 보툴리눔 독소 타입 F보다 더 크게 나타났다. 상업적인 보툴리눔 독소 타입 A 제제 두가지(BOTOX? 및 Dysport?)은 치료 지수에 있어서 서로 달랐다. 보툴리눔 독소 타입 B의 뒷다리 주사 후에 관찰되는 물 소비행동 증가는, 임상적으로 상당한 양의 보툴리눔 독소 타입 B가 쥐의 대순환으로 들어간다는 것을 나타낸다. 또한, 이 결과는 보툴리눔 독소 타입 A에 상당하는 효과를 얻기 위해서, 실험된 다른 세로타입들에서는 투여량을 증가시켜야만 한다는 것을 나타낸다. 투여량의 증가는 안전성 문제를 수반할 수 있다. 또한, 래빗에서, 타입 B는 BOTOX?보다 더욱 항원적이었고, 이는 아마도 보툴리눔 독소 타입 B의 유효량에서 단백질 부하가 더 크기 때문일 것이다. Eur J Neurol 1999 Nov; 6(Suppl 4):S3-S10.
말초 부위에서 약리학적 작용을 가지는 것 외에, 보툴리눔 독소는 또한 중추신경계에서 억제 효과를 나타낼 수 있다. Weigand 등(Nauny-Schumiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976;292,161-165) 및 Harbermann(Nauny-Schumiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974;281,47-56)의 연구는 보툴리눔 독소가 역행 운송(retrograde transport)에 의해서 척수부위로 올라갈 수 있음을 나타낸다. 따라서, 말초부위에서 주사, 예를 들어, 근육내 주사된 보툴리눔 독소는 척수로 역행 운송될 수도 있다.
미국 특허 5,989,545호는, 척수에 제제를 투여하는 방법으로, 특정 표적 잔기에 화학적으로 접합 또는 재조합적으로 융합된 변형 클로스트리디움 신경독 또는 이의 단편, 바람직하게 보툴리눔 독소를 동통 치료에 사용할 수 있음을 개시하였다.
아세틸콜린
전형적으로 포유류 신경계에서는, 단일 형태의 작은 분자 신경전달물질만이 각각의 형태의 뉴런에 의해서 방출된다. 이 신경전달물질 아세틸콜린은 뇌의 여러 부위의 뉴런, 특히, 운동피질의 큰 피라미드 세포, 대뇌핵의 몇가지 상이한 뉴런, 골격근에 분포하는 운동 뉴런, 자율신경계(교감신경계 및 부교감신경계 모두)의 신경절이전 뉴런, 부교감신경계의 신경절이후 뉴런 및 교감신경계의 신경절이후 뉴런 몇가지에 의해서 분비된다. 본래, 대부분의 교감신경계의 신경절이후 뉴런은 신경전달물질인 노르에피네프린을 분비하는데 비하여, 땀샘, 기모근 및 몇몇 혈관으로의 신경절이후 교감신경 섬유만이 콜린성이다. 대부분의 경우, 아세틸콜린은 흥분효과를 나타낸다. 그러나, 아세틸콜린이 몇몇 말초 부교감신경 말단에서는 억제효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 미주신경에 의한 심장박동의 억제).
자율신경계의 원심성 신호는 교감신경계 또는 부교감신경계를 통하여 몸에 전달된다. 교감신경계의 신경절이전 뉴런은 척수의 중간외측각에 위치하는 신경절이전 교감 뉴런 세포체로부터 뻗어나온다. 세포체로부터 뻗어나온 신경절이전 교감신경 섬유는, 척추주위 교감 신경절 또는 척추전 신경절에 위치하는 신경절이후 뉴런과 시냅스를 이룬다. 교감신경계 및 부교감신경계의 신경절이전 뉴런은 모두 콜린성이므로, 신경절에 아세틸콜린을 적용하면 교감 및 부교감 신경절이후 뉴런을 흥분시킬 것이다.
아세틸콜린은 두가지 형태의 수용체, 무스카린성 수용체 및 니코틴성 수용체를 활성화시킨다. 무스카린성 수용체는 부교감신경계의 신경절이후 뉴런 및 교감신경계의 신경절이후 콜린성 뉴런에 의해서 자극된 모든 효과기(effector) 세포에서 발견된다. 니코틴성 수용체는 신경절 이후 신경의 세포 표면에 있는, 부신수질 및 자율 신경절 내에서, 교감신경계 및 부교감신경계 모두의 신경절이전 및 신경절이후 뉴런사이 시냅스에서 발견된다. 니코틴성 수용체는 또한 골격근 섬유의 여러 막들의 신경근 접합부에서 발견된다.
아세틸콜린은, 작은, 투명한, 세포내 소포가 시냅스전 뉴런성 세포막과 융합될 때, 콜린성 뉴런으로부터 방출된다. 부신수질(또한, PC12 세포라인) 및 췌장의 섬세포과 같은, 광범위한 비-뉴런성 분비 세포는 큰 고밀도 중심 소포(large dense-core vesicle)로부터 각각 카테콜아민 및 부갑상선 호르몬을 방출한다. PC12 세포라인은 교감신경부신 발달(sympathoadrenal develpoment) 연구를 위한 조직 배양 모델로서 광범위하게 사용되는 래트 크롬친화성세포종 세포의 클론이다. 탈신경된 세포에 독소를 투과가능하게 하거나(전기충격법 등에 의해서), 직접주사하면, 보툴리눔 독소는in vitro에서 두가지 세포종류 모두에서 두가지 화합물 종류의 방출을 모두 억제한다. 보툴리눔 독소는 또한 피질의 시냅토솜 세포 배양물로부터 신경전달물질인 글루타메이트가 방출되는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다.
신경근 접합부는 근육세포의 주변 액손에 의해서 골격근에서 형성된다. 신경계를 통하여 전달된 신호는 말단 액손에서 작용 포텐셜이 되고, 이온 채널을 활성화하며, 그 결과로 예를 들어, 신경근 접합부의 운동 종판에서, 뉴런내 시냅스성 소포로부터 신경전달물질인 아세틸콜린이 방출된다. 아세틸콜린은 세포외 공간을 가로질러 근육 종판 표면의 아세틸콜린 수용체 단백질과 결합한다. 일단 충분하게 결합되면, 근육 세포의 작용 포텐셜이 특이적인 막 이온 채널 퇴원하였으를 일으키고, 그 결과로 근육세포가 수축한다. 그리고 나서, 아세틸콜린은 근육세포로부터 방출되어, 세포외 공간에서 콜린에스테라아제에 의해서 대사된다. 대사생성물은 아세틸콜린으로의 재생을 위해서 말단 액손으로 다시 회수된다.
콜린성 뇌 시스템
운동 및 시각 시상의 콜린성 작용은 뇌간 및 기저 전뇌로부터 유래한다. Billet S., 외 Cholinergic Projections to the Visual Thalamus and Superior Colliculus, Brain Res. 847;121-123:1999 및 Oakman, S.A.외, Characterizartion of the Extent of Pontomesencephalic Cholinergic Neurons' projections to theThalamus:Comparison with Projections to Midbrain Dopaminergic Groups, Neurosci 94(2);529-547;1999 참조. 따라서, 아세틸콜린에스테라아제(AchE) 염색을 사용하는 조직화학 연구 및 콜린 아세틸트랜스퍼라아제(ChAT) 면역화학을 이용한 역행추적에 기초하여, 뇌간의 시상 뉴런에 의해 콜린성 자극이 상승할 수 있다는 것이 공지되어 있다. Steriade M. 외, Brain Cholinergic Systems, Oxford Univercity Press (1990), chapter 1. 실제로, 많은 시상핵이 뇌간 망상 구조물로부터 조밀한 콜린성 신경지배를 받아들인다. 동일문헌, page 167. 알려진 뇌간 콜린성 세포군은 (1) 결합완 주위의 중추 피개야 내에 위치하며, 뇌교뇌각 피개핵을 형성하는, 소위 Ch5 위치의 문측뇌교, 및; (2) 소위 Ch6 위치의 중뇌의 미부, 중뇌수도주위 및 실주위의 회백질에 둘러쌓인, 배측외측 피개핵에 위치한다. Ch5 및 Ch6 세포군은 콜린성 뉴런을 거의 제외하여 구성될 수 있으며, 함께 니교 콜린성 시스템을 형성한다. Ch5-Ch6 콜린성 군은 똑바로 위를 향하다가, 상구, 전측시개전방영역, 후측교련의 간질성 대세포핵, 외측 유상핵, 시강, 대세포성 시삭전핵, 외측 유두핵, 기저 전뇌, 후구, 내측 전두엽 전방 피질 및 교핵을 포함하는 중뇌, 간뇌 및 종뇌 의 많은 표적 구조물에서 끝나는 투사를 제공한다. Stone T.W., CNS Neurotransmitters and Neuromodulators; Acetylcholine, CRC Press(1995), page 16. 또한, Schafer M.K.-H.외, Cholinergic Neurons and Terminal Fields Revealed by Immunochemistry for the Vesicular Acetylcholine Transporter. I. Central Nervous System, Neuroscience, 84(2);331-359:1998 참조. 사람에서 Ch1-8 콜린성 핵의 3차원 위치가 맵핑되어 있다. Tracey, D.J. 외, Neurotransmittersin the Human Brain, Plenum Press(1995), pages 136-139 참조.
또한, 기저 전뇌(전뇌)는 신피질, 해마, 편도 및 후구에서 뿐아니라 배측 시상에 콜린성 신경지배를 제공한다. Steridae, page 136-136 참조. 뉴런의 대부분이 콜린성인 기저 전뇌 영역은 내측 중격핵(Ch1), 비스듬한 띠 핵의 수직 가지(Ch2), 비스듬한 띠 핵의 수평 가지(Ch3), 및 Ch3 세포군의 배측외측에 위치하는 대세포성 기저핵(Ch4)을 포함한다. Ch1 및 Ch2는 해마로 뻗은 콜린성 투사의 주된 구성요소를 제공한다. Ch3 섹터의 세포는 후구로 투사된다.
더욱이, 콜린성 뉴런이 시상에 존재한다. Rico, B. 외, A Population of Cholinergic Neurons is Present in the Macaque Monkey Thalamus, Eur J Neurosci, 10;2346-2352:1998.
뇌의 콜린성 시스템의 이상은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 루이소체가 있는 치매를 포함하는 다양한 신경정신병적 장애에서 일관되게 확인되어 왔다. 즉, 알츠하이머병에서는, 해마 및 피질로의 콜린성 투사의 활동저하가 나타난다. 루이소체가 있는 치매 환자에서는 광범위한 신피질 콜린성 결손이 나타나는 것으로 여겨지며, 파킨슨병에서는 뇌교뇌각의 콜린성 뉴런의 손실이 있는 것으로 여겨진다. 특히,in vivo에서 사람 뇌의 콜린 활성의 영상이 보고된 바 있다. Perry 외, Acetylcholine in Mind: a Neurotransmitter correlate of Consciousness?, TINS 22(6);273-280:1999.
그러므로, 활성의 지속시간이 길고, 투여되는 선택 두개내 표적 세포 밖으로 확산되는 비율이 낮고, 치료학적 투여 레벨에서 전신적인 작용이 아주 적은 것을특징으로 하는 약물을 투여하여 운동장애를 효과적으로 처치하기 위한 방법이 요구된다.
본 발명은 운동장애 처치방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신경독을 두개내 투여하는 운동장애 처치방법에 관한 것이다.
개요
본 발명은 이러한 요구를 충족시켜, 활성의 지속시간이 길고, 투여되는 두개내 부위 밖으로 확산되는 비율이 낮고, 치료학적 투여 레벨에서 전신적인 작용이 무시할만한 정도인 것을 특징으로 하는 신경독을 두개내 투여하여 운동장애를 효과적으로 처치하기 위한 방법을 제공한다.
본 명세서에서는 하기의 정의들을 적용한다:
"약"이라는 단어는 대략 또는 거의라는 뜻으로, 본 명세서에서 설명하는 수치 또는 범위가 참조 또는 청구된 수치 또는 범위의 ± 10% 범위에 포함되는 것을 의미한다.
"생물학적 활성"은, 신경독과 관련하여, 합성, 엑소사이토시스, 수용체 결합 및/또는 아세틸콜린과 같은 신경전달물질 흡수 또는 각각 인슐린이나 췌액과 같은 내분비물 또는 외분비물의 흡수에 영향을 줄 수 있는 능력을 포함한다.
"국소 투여"는 약물의 생물학적 활성이 요구되는 동물 신체 상 또는 내의 부위에 또는 그 근처에 약물을 직접 투여하는 것을 의미한다. 국소 투여는 정맥내 또는 경구 투여와 같은 전신적 경로의 투여는 배제한다.
"신경독"은 뉴런성 세포 표면 수용체에 특이적인 친화도를 가지는 생물학적으로 활성인 분자를 의미한다. 신경독은 순수 독소 및 하나이상의 비독소, 독소관련 단백질과의 복합체로서 클로스트리디움계 독소를 포함한다.
"두개내"는 머리뼈 안, 또는 척수의 배측 말단 또는 그 근처를 의미하며, 수질, 뇌간, 뇌교, 소뇌 및 대뇌를 포함한다.
본 발명의 범주에 속하는 운동장애의 처치방법은 환자에게 신경독을 두개내 투여하여 운동장애 증상을 완화하는 것이다. 신경독은클로스트리디움 보툴리눔,클로스트리디움 부티리쿰, 및클로스트리디움 베라티로 구성된 그룹에서 선택된 박테리아에 의해 생성될 수 있고, 또는클로스트리디움 보툴리눔,클로스트리디움 부티리쿰또는클로스트리디움 베라티에 의해 제조되는 신경독을 인코딩하는 적합한 숙주(즉, 재조합적으로 변형된 E.Coli)에 의해 발현될 수 있다. 특히, 신경독은 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, D, E, F 및 G와 같은 보툴리눔 독소이다.
신경독은 운동장애의 치료적 처치를 위하여, 아래쪽 뇌 영역(lower brain region), 뇌교 영역(pontine region), 중간뇌교 영역(mesopontine region), 담창구(globus pallidus) 및/또는 뇌의 시상(thalamus) 영역을 포함하는 다양한 뇌 영역에 투여될 수 있다.
신경독은 천연 신경독과 비교할 때, 적어도 하나의 아미노산이 제거, 변형 또는 치환된 변형 신경독일 수 있으며, 변형 신경독은 재조합적으로 제조된 신경독 또는 이의 유도체나 단편일 수 있다.
본 발명에 따른 신경독의 두개내 투여는 보툴리눔 독소 방출제어 시스템을 이식하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시형태는 치료학적으로유효한 양의 보툴리눔 독소를 환자에 두개내 투여하여 운동장애의 증상을 처치하는 운동장애의 처치방법일 수 있다. 처치되는 운동장애는 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 진핵성핵상마비, 윌슨병, 뚜렛증후군, 간질, 만성 진전, 틱, 디스토니아 및 경련성을 포함할 수 있다.
본 발명의 범주에 속하는 다른 실시형태는 진전 억제 활성을 가지는 신경독을 선별하는 단계; 운동장애에 영향을 미치는 두개내 표적 조직을 선택하는 단계; 및, 상기 표적 조직에 치료학적으로 유효한 양의 선별된 신경독을 두개내 투여하여 운동장애를 처치하는 단계를 포함하여 이루어지는 운동장애의 처치방법일 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 운동장애의 처치방법은 신경독을 표유류에 두개내 투여하여 포유류에서의 운동장애 증상을 완화시키는 단계를 포함할 수 있다. 사용하는 보툴리눔 독소 타입으로는 효력이 크고, 쉽게 입수가능하며, 다양한 장애를 처치하기 위해 임상에서 사용한 역사가 길기 때문에 보툴리눔 독소 타입 A가 가장 바람직하다.
본 발명자는 놀랍게도 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 보툴리눔 독소를 약 10-3U/kg 내지 약 10U/kg의 양으로 두개내 투여하여 사람 환자의 운동장애를 완화시킬 수 있음을 알아내었다. 두개내 투여되는 보툴리눔 독소의 양은 약 10-2U/kg 내지 약 1U/kg가 바람직하다. 투여되는 보툴리눔 독소의 양은 약 10-1U/kg 내지 약 1U/kg가 더욱 바람직하다. 투여되는 보툴리눔 독소의 양은 약 0.1 유닛 내지 약 5유닛이 가장 바람직하다. 특히, 본 방법의 운동장애 완화 효과는 신경독 수용액을 투여하는 경우, 약 2개월 내지 약 6개월간 지속될 수 있고, 신경독을 방출제어 임플란트로 투여하는 경우, 약 5년까지 지속될 수 있다.
본 발명의 범주에 속하는 더욱 바람직한 방법은 진전 억제 활성을 가지는 신경독을 선별하는 단계, 운동장애에 영향을 미치는 두개내 표적 조직을 선택하는 단계, 및 상기 표적 조직에 치료학적으로 유효한 양의 선별된 신경독을 두개내 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 운동장애의 처치방법이다.
본 발명의 범주에 속하는 또다른 바람직한 방법은 환자에게 신경독을 두개내 투여하여 동통의 감소, 누워있는 시간의 감소, 보행의 증가, 더욱 건강한 행동태도 및 더욱 다양한 라이프스타일과 같은 요인들 중 하나 이상이 향상되는 것으로 결정되는 환자 기능을 향상시키는 단계를 포함하는, 환자 기능을 향상시키는 방법이다.
상세한 설명
본 발명은 신경독을 두개내 투여함으로써 다양한 여러종류의 운동장애를 장기간동아 상당하게 구제할 수 있다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 두개내 투여는 혈액뇌장벽을 우회하여, 전신 경로의 투여일때 가능한 것보다 훨씬 더 많은 독소가 뇌로 송달될 수 있게 한다. 더욱이, 보툴리눔 독소와 같은 신경독의 전신적 투여는, 보툴리눔 독소가 일반 순환으로 들어가 생길 수 있는 심각한 합병증(즉, 보툴리즘)으로 인해 금기이다. 또한, 보툴리눔 독소는 상당한 정도로는 혈액뇌장벽을 통과할 수 없기 때문에, 보툴리눔 독소의 전신적 투여는 두개내 표적 조직을 처치하는데 실제로 적용할 수 없다.
본 발명은 선택된 표적 부위에 신경독 수용액의 주사 및 신경독 함유 폴리머임플란트와 같은 방출제어시스템의 이식을 포함하는, 선택된 표적세포에 신경독을 두개내 투여하는 적합한 방법을 모두 포함한다. 방출제어 임플란트를 사용하면 주사를 반복할 필요가 줄어든다.
두개내 임플란트가 공지되어 있다. 예를 들어, 악성 신경교종의 단거리요법은 입체공간적으로 이식된, 일시적인, 요오드-125 간질성 카테터를 포함할 수 있다. Scharfen.C.O. 외, High Activity Iodine-125 Interstitial Implant For Gliomas, Int. J. Radiation Oncology Biol Phys 24(4);583-591:1992. 또한, 반영구적인, 두개내, 낮은 투여량125I 시드 카테터 임플란트를 뇌 종양에 사용하였다. Gaspar, 외. Permanent125I Implants for Recurrent Malignant Gliomas, Int J Radiation Oncology Biol Phys 43(5);977-982:1999. 또한, chapter 55, pages 577-580, Bellezza D., 외, Stereotactic Interstitial Brachytherapy, in Glidenberg P.L.외, Textbook of Strereotactic and Functional Neurosurgery, McGraw-Hill(1998) 참조.
더욱이, 악성 신경교종을 처치하기 위해 외과적으로 이식된 생분해성 임플란트를 사용한 간질성 화학요법으로 항암 약물을 국소 투여하는 것이 공지되어 있다. 예를 들어, 3-비스(클로로-에틸)-1-니트로소우레아(BCNU)(카르무스틴) 함유 폴리안하이드라이드 웨이퍼의 두개내 투여가 치료학적으로 응용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. Brem, H 외, The Safety of Interstitial Chemotherapy with BCNU-Loaded Polymer Followed by Rediation Therapy in the Treatment of Newly DiagnosedMalignant Glimomas: Phase I Trial, J Neuro-Oncology 26:111-123:1995.
폴리안하이드라이드 폴리머, Gladel(Stelle R & D, Inc., Cincinnati, OH) 폴리-카르복시페녹시프로판과 세바스산의 20:80 비율 코폴리머를, 악성 신경교종을 처치하기 위해 두개내 이식하는 임플란트를 제조하는 데 사용하였다. 폴리머 및 BCNU는 염화메틸렌에 함께 용해되어, 마이크로스피어로 분무건조될 수 있다. 그리고 나서, 압축 몰딩에 의해서 마이크로스피어를 지름 1.4cm, 두께 1.0mm의 디스크로 압착하여, 질소 대기하에서 알루미늄 포일 파우치로 포장하고, 2.2 메가라드의 감마선을 방사하여 멸균하였다. 폴리머가 대부분 분해되는 데는 1년 이상이 걸리지만, 폴리머로부터 카르무스틴이 2-3주간 방출될 수 있다. Brem, H. 외, Placebo-Controlled Trial of Safety and Efficiency of Intraoperative Controlled Delivery by Biodegradable Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas, Lancet 345;1008-1012:1995.
임플란트는 실온에서, 원하는 량의 안정화된 신경독(비-재조합 BOTOX와 같은)을 염화메틸렌에 용해된 적합한 폴리머 수용액에 혼합하여 제조할 수 있다. 그리고 나서, 용액을 페트리 접시로 옮겨, 진공 데시케이터에서 염화메틸렌을 증발시킨다. 원하는 임플란트 크기 및 함유된 신경독 양에 따라, 적합한 양의 건조 신경독 함유 임플란트를 몰드에서 약 8000 p.s.i.에서 5초 또는 3000 p.s.i.에서 17초간 압축하여, 신경독을 함입 임플란트 디스크를 형성한다. Fung L.K. 외, Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine 4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable PolymerImplant in the Monkey Brain, Cancer Research 58;672-684:1998 참조.
생물학적 활성 보툴리눔 독소의 조직내 확산은 투여량에 대한 함수로서 나타나며, 누적될 수 있다. Jankovic J. 외, Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), page 150.
보툴리눔 독소와 같은 신경독의 국소, 두개내 송달은 높은 국소 치료 레벨의 독소를 제공할 수 있으며, 보툴리눔 독소와 같은 대부분의 신경독들이 혈액뇌장벽을 통과하기엔 너무 크기 때문에 전신 중독의 발생을 상당하게 방지할 수 있다. 두개내 부위에 신경독을 장기간, 국소 송달할 수 있는 방출제어 폴리머는 전신중독 및 혈액뇌장벽에 의한 제한을 피할 수 있으며, 두개내 표적 조직에 효과적인 투여량이 가능하다. 발명의 명칭 "신경독 임플란트"인 함께 계류중인 미합중국 특허출원 제09/587250호에서 설명된 바와 같이, 적합한 임플란트는 방출제어 폴리머를 통하여 화학치료제가 뇌 표적 조직에 직접 도입될 수 있게 한다. 독소가 표적 조직 환경으로 방출될 때까지 폴리머에 함유된 신경독을 물로인한 분해로부터 보호하도록 사용된 임플란트 폴리머는 소수성인 것이 바람직하다.
예를 들어, 콜린성 시상에 본 발명에 따른 주사 또는 임플란트에 의한 보툴리눔 독소의 국소 두개내 투여를 사용하여, 특히, 파킨슨병 관련 진전의 처치에서 시상파괴술을 훌륭히 대체할 수 있다.
본 발명의 범주에 속하는 방법은 리헤르트-문딩어 유닛 및 ZD(차모라노-듀조브니) 다목적 배치 유닛을 사용한 신경독 함유 임플란트의 입체공간적 배치를 포함한다. 120ml의 옴니파큐, 350mg 요오드/ml를 2mm 슬라이스 두께로 주사하는 조영증강 전산화 단층촬영(CT) 스캔으로 삼차원 다평면 처치 계획(STP, Fischer, Freiburg, Germany)이 가능하다. 이러한 장비는 정확한 표적 구조에 대한 CT 및 MRI 표적 정보와 통합하여 자기 공명 영상 연구에 기초한 계획이 가능하다.
GE CT 스캐너(General Electric Company, Milwaukee, WI)를 사용하기 위해 변형된 LekSell 입체공간 시스템(Downs Surgical, Inc. Decatur, GA) 및 브라운-로버츠-웰스(BRW) 입체공간 시스템(Radionics, Burlington, MA)을 이러한 목적으로 사용하였다. 그러므로, 임플란트의 초기에는, BRW 입체공간 프레임의 환상 베이스 링을 환자의 두개에 부착할 수 있다. 베이스 플레이트에 고정된 그래파이트 로드 위치측정 프레임을 사용하여 (표적 조직) 영역에 대해 3mm 간격으로 일련의 CT 섹션을 얻을 수 있다. 그래파이트 로드 영상의 CT 좌표를 사용하여 CT 스페이스와 BRW 스페이스 사이를 맵핑하는 VAX 11/780 컴퓨터(Digital Equipment Corporation, Maynard, MA)에서 전산화 처치 계획 프로그램을 실행할 수 있다.
이론에 의해 뒷받침되기를 바라는 범위 내에서, 본 발명에 따라 실시되는 방법의 치료학적 효과에 대한 메카니즘을 제안할 수 있다. 즉, 보툴리눔 독소와 같은 신경독은 몇몇 상이한 CNS 신경전달물질, 특히 아세틸콜린의 뉴런성 엑소사이토시스를 억제할 수 있다. 시상이 콜린성 뉴런에 존재한다는 것이 공지되어 있다. 또한, 콜린성 핵이 운동 또는 감각 대뇌 영역을 보호하면서, 기저 신경절 또는 기저 전뇌에 존재한다. 즉, 본 발명의 범주에 속하는 방법에서의 표적 세포는 두개내 운동영역(시상과 같은) 및 두개내 운동영역으로 투사되는 콜린성 시스템 자체(기저핵과 같은)의 신경독 유도 가역 탈신경을 포함한다. 예를 들어, 콜린작용적으로 신경지배된 시상핵(Vim과 같은)에 신경독을 주사 또는 이식하면, (1) 기저 신경절에서 시상으로 투사하는 콜린성 종말에서 독소의 작용으로 인해 Vim 활성이 하향조절되고; (2) 시상체(thalamic somata)에서 독소의 작용으로 인해 콜린성 및 비-콜린성 모두, 시상 출력이 감소되어 화학적 시상파괴술을 제공한다.
바람직하게, 신경독 본 발명의 범주에 속하는 방법을 실시하는데 사용되는 신경독은 세로타입 A, B, C1, D, E, F 또는 G 중 어느하나와 같은 보툴리눔 독소이다. 사람에서의 효력이 높고, 쉽게 입수가능하며, 근육내 주사로 국소 투여하면 골격근 및 평활근 장애의 처치에 사용할 수 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 보툴리눔 독소 타입 A를 사용하는 것이 바람직하다. 보툴리눔 독소 타입 B는 타입 A에 비하여 상당히 낮은 효력 및 효과를 가지는 것으로 알려져 있고, 쉽게 입수할 수 없고, 사람에서 임상적으로 사용한 이력이 제한적이기 때문에, 본 방법을 실시할때 신경독으로 사용하기에 보툴리눔 독소 타입 B는 덜 바람직하다. 더욱이, 타입 B에서는 단백질 부하가 높아서 타입 B 신경독에 대한 항체를 발현하는 면역원성 반응을 유발할 수 있다.
본 발명에 따라 표적 조직에 두개내 투여를 하기 위해 선별된 신경독의 양은 치료될 운동장애, 장애의 경중, 및 침습 또는 치료할 뇌 조직의 넓이, 선택된 신경독 독소의 용해도 특성뿐아니라, 나이, 성별, 체중 및 환자의 건강상태와 같은 기준에 기초하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 종양 억제 효과의 양은, 대부분의 투여량 범위에서, 주사된 신경독의 농도에 비례하는 것으로 여겨지는 반면에, 영향을받는 뇌 조직 부위의 넓이는 주사된 신경독의 부피에 비례하는 것으로 여겨진다. 적합한 투여 경로 및 투여량을 결정하는 방법은 일반적으로 주치의에 따라 케이스별로 결정된다. 이러한 결정은 당해 기술분야의 당업자에게는 일상적인 것이다(예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine(1998), edited by Anthony Fauci 등, 14th edition, published by MaGraw Hill 참조)
본 발명자는 본 방법에 따라 보툴리눔 독소와 같은 신경독이 약 10-3U/kg 내지 약 10U/kg의 양으로 두개내 투여될 수 있다는 것을 알아내었다. 약 10-3U/kg의 투여량으로 소핵으로 송달되는 경우 종양 억제 효과를 얻을 수 있다. 약 10-3U/kg 투여량 보다 적은 두개내 투여로는 상당한 또는 지속적인 치료 결과를 얻지 못한다. 보툴리눔 독소와 같은 신경독의 두개내 투여량이 10 U/kg 이상이면, 표적 인접 뉴런의 감각 또는 바람직한 운동 기능의 상당한 탈신경이 일어날 수 있는 위험성을 내포한다.
처치된 환자에서 진전 억제 효과를 달성하기 위한, 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 보툴리눔 독소의 두개내 투여에 바람직한 범위는 약 10-2U/kg 내지 약 1 U/kg이다. 약 10-2U/kg 이하이면 여전히 주목할만한 진전 억제 효과가 있음에도 불구하고, 결과가 비교적 작다. 처치된 환자에서 항외상수용성 효과를 달성하기 위한, 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 보툴리눔 독소의 두개내 투여에 더욱 바람직한 범위는 약 10-1U/kg 내지 약 1 U/kg이다. 약 10-1U/kg이하이면 최적 또는 가능한 가장 긴 지속시간보다는 적지만 원하는 치료 효과를 얻을 수는 있다. 처치된 환자에서 진전 억제 효과를 달성하기 위한, 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 보툴리눔 독소의 두개내 투여에 가장 바람직한 범위는 약 0.1 유닛 내지 약 100 유닛이다. 이러한 바람직한 범위에서 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 보툴리눔 독소의 두개내 투여는 극적인 치료학적 성공을 제공할 수 있다.
본 발명은 그 범주 내에, 환자에게 두개내 국소투여할 때, 지속시간이 긴 진전 억제 효과를 가지는 신경독의 용도를 포함한다. 예를 들어,클로스트리디움 보툴리눔,클로스트리디움 부티리쿰또는클로스트리디움 베라티와 같은 독소 생성 클로스트리디움계 박테리아의 모든 종에서 생성되는 신경독을 사용하거나, 본 발명의 방법에 사용하도록 개조할 수 있다. 또한, 보툴리눔 세로타입 A, B, C, D, E, F 및 G 모두를 본 발명의 실시에 유리하게 사용할 수 있으나, 상기한 바와 같이 타입 A가 가장 바람직한 세로타입이고, 타입 B가 최소로 바람직한 세로타입이다. 본 발명의 실시는 사람에서 1회 주사당 3개월 이상의 진전 억제 효과를 제공할 수 있다.
특히, 본 발명의 범주에 속하는 방법은 향상된 환자 기능을 제공할 수 있다. "향상된 환자 기능"이란 동통의 감소, 누워있는 시간의 감소, 보행의 증가, 더욱 건강한 행동태도 및 더욱 다양한 라이프스타일 및/또는 정상 근육 긴장에 의해 허용되는 치유와 같은 요인들에 의해 측정된 향상에 의해 정의될 수 있다. 향상된환자 기능은 향상된 삶의 질(QOL)과 동일한 의미이다. QOL은 예를 들어, 공지의 SF-12 또는 SF-36 건강 조사 채점 방법을 사용하여 평가할 수 있다. SF-36은 신체적 기능, 신체적 문제로 인한 역할 한계, 사회적 기능, 몸의 통증, 일반적인 정신 건강, 감정적 문제로 인한 역할 한계, 활력, 및 일반적인 건강 인지의 8가지 분야에서 환자의 신체 및 정신 건강을 평가한다. 얻어진 점수는 다양한 일반 및 환자 집단에 사용할 수 있는 출판된 수치와 비교할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명자는 운동장애가 있는 환자에 신경독을 두개내 투여함으로써 놀랍게도 효과적이고 오래 지속되는 운동장애의 처치가 달성될 수 있음을 알아내었다. 가장 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 보툴리눔 독소 타입 A를 두개내 주사 또는 이식하여 실시할 수 있다.
본 발명의 범주에는 (a) 박테리아 배양, 독소 추출, 농축, 방부, 동결 건조 및/또는 재조합에 의해 얻어지거나 처리된, 신경독; 및 (b) 공지의 화학적/생화학적 아미노산 변형 방법에 의해서, 또는 공지의 숙주세포/재조합 벡터 재조합 기술을 사용하여, 하나이상의 아미노산 또는 아미노산 서열이 고의로 제거, 변형 또는 치환된, 변형 또는 재조합 신경독, 및 이렇게 만들어진 신경독의 유도체 또는 단편이 포함된다.
본 발명에 따라 사용되는 보툴리눔 독소는 진공하에서 동결건조 또는 진공건조된 상태로 또는 안정한 액제로서 용기내에 보관할 수 있다. 동결건조하기 전에, 보툴리눔 독소를 알부민과 같은, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 캐리어와 혼합할 수 있다. 동결건조된 물질은 염수 또는 물로 재구성할 수 있다.
하기의 실시예들은 운동장애를 처치하는 본 발명에 속하는 특정한 방법을 설명하는 것으로서, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
두개내 표적 조직 위치결정 및 방법론
원하는 표적 조직에 액체 형태 또는 임플란트로 신경독의 정밀한 두개내 투여를 위해 입체공간적 방법이 사용될 수 있다. 즉, 약물 내성 진전(즉, 파킨슨병에서 발생할 수 있는 것과 같은 휴식 진전, 또는 본태성 진전과 같은 활동 진전, 다발성 경화증 진전, 외상후 진전, 편마비후 진전(졸중후 경직), 신경병증과 관련된 진전, 필기 진전 및 간질)을 처치하기 위한 신경독의 두개내 투여는 다음과 같이 실시할 수 있다.
환자의 예비 MRI 스캔을 실시하여 전교련-후교련 라인의 길이 및 외측 골질 표인점으로의 방향을 알 수 있다. 그리고 나서, 프레임의 베이스를 내교련-후교련 라인 평면에 일직선으로 맞출 수 있다. CT 가이던스를 사용하고, 뇌실조영법을 보충사용할 수 있다. 후교련은 2-mm CT 슬라이스 상에 시각화될 수 있고, 참조 포인트로서 사용될 수 있다. 표적 주사 부위가 복측외측 시상의 중간복측핵의 기저부인 경우, 평균 좌표는 후교련에서 전방 6.5 mm, 제 3 뇌실 벽 외측에서 11 mm 및 전교련-후교련 라인에서 위로 2 mm이다. 이 위치는 감각 시상 또는 시상하부 영역을 침범하지 않을 것으로 예상된다.
표적 조직 위치측정의 생리학적 보강을 위해, 전극이 첨부 또는 병합된 긴 바늘 실린지를 통한 고주파 및 저주파 자극을 사용할 수 있다. 끝이 2 mm 노출된 지름 1.6 mm의 서미스터 전극을 사용할 수 있다(Radionics, Brlington, Massachusetts). 전극을 사용한 고주파 자극(75Hz) 지각이상 반응이 라디오닉스 손상 발생기(Radionics Radiofrequency Lesion Generator Model RFG3AV)를 사용하여 0.5-1.0V에서 전완 및 손에 유도될 수 있다. 저주파(5Hz)에서 사지 진전의 활성화 또는 중단이 2-3V에서 발생한다. 본 발명의 방법에서는, 손상을 일으키는 데 전극을 사용하지 않는다. 표적 조직의 위치를 확인한 다음, 신경독을 주사하여 가역적인, 화학적 시상파괴술을 야기할 수 있다. 전형적인 주사는 원하는 수치의 유닛(즉, 물 또는 염수 약 0.1ml 내지 약 0.5ml 중의 보툴리눔 독소 타입 A 복합체 약 0.1 내지 약 5 유닛)으로 한다. 표적으로부터 독소가 확산되는 것을 최소화하기 위하여 주사 부피를 적게 사용할 수 있다. 전형적으로, 신경전달물질 방출 억제 효과는 약 2-4개월 내에 소멸할 것으로 예상할 수 있다. 따라서, 신경독 대체 형태인 폴리머 임플란트 내에 병합된 신경독을, 연장된 기간(즉, 약 1년 내지 약 6년)동안 원하는 위치에 치료학적 양의 독소를 제어된, 지속적인 방출로 제공하여 독소주사를 반복할 필요가 없도록 하는 데 사용할 수 있다.
파킨슨병의 처치를 위해 입체공간적으로 안내하여 시상하부핵(STN)과 같은 다양한 두개내 표적에 신경독을 주사하는 데에 몇가지 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 외과수술 계획을 위한 삼차원(3D) T1-가중 영상 및 STN의 직접적인 시각화를 위한 다중평면 T2-가중 영상에 의지하는 입체공간적 자기 공명(MRI)법을 전기생리학적 기록 및 편측성 또는 양측성 STN 주사를 위한 주사 가디언스와 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, Bejjani, B.P. 외, Bilateral Subthalamic Stimulation for Parkinson's Disease by Using Three-Dimensional Stereotatic Magnetic Resonance Imaging and Electrophysiological Guidance, J Neurosurg 92(4);615-25:2000 참조. STN은 위쪽 중뇌에 위치하는 3D 알모양의 양쪽이 볼록한 저신호강도 구조물로서 가시화될 수 있다. SNT 중심의 좌표는 적핵의 전측 경계를 표인점으로서 사용하여 환자의 전교련-후교련 라인을 참조함으로써 결정할 수 있다.
기능성 표적을 정밀하게 한정함과 동시에 몇몇 평행 신경삭을 통한 전기생리학적 모니터링을 실시할 수 있다. 미소 전극 기록으로 고주파, 자발적인, 운동관련 활성 및 STN 내의 진전관련 세포를 확인할 수 있다. STN에 신경독을 주사하면 대측성 경화 및 무동증을 개선할 수 있으며, 진전이 있는 경우 이를 억제할 수 있다. MRI 영상을 사용하여 미리결정된 표적을 향한 중심 신경삭이 신경독 주사를 위해 선택될 수 있다. 어떠한 외과적 합병증도 예상되지 않는다. 환자는 "off" 및 "on" 약물처리 상태에서 파킨슨증후군의 운동 불능이 상당히 개선될 수 있으며, 레보도파-유발 디스키네시아 및 운동 변동의 정도에 비하여 항파킨슨증후군 약물 처치의 사용을 극적으로 감소시킬 수 있다.
컴퓨터-보조 도해서-기초 기능성 신경외과 방법론을 사용하여 정밀하고 정확하게 원하는 신경독을 주사하거나 신경독 방출제어 임플란트를 이식할 수 있다. 이러한 방법론은 삼차원 디스프레이 및 대뇌 구조물의 실시간 조작을 가능하게 한다.
그러므로, 모두 3개의 직각방향에서 서로 미리공인된 다중 뇌 도해서를 사용한 신경외과적 계획이 가능하며, 이로써 신경독을 주사 또는 이식할 표적을 한정하는 정확도가 증가되고, 신경삭의 수를 감소시켜 외과적 방법의 시간이 감소되며, 더욱 정교한 궤도의 계획을 용이하게 한다. 예를 들어, Nowinski W.L. 외, Computer-Aided Stereotactic Functional Neurosurgery Enhanced by the Use of the Multiple Brain Atlas Database, IEEE Trans Med Imaginf 19(1);62-69:2000 참조.
실시예 2
보툴리눔 독소 타입 A를 사용한 파킨슨병처치
사지에서 뚜렷한 진전, 운동완서, 강직 및 자주 넘어지는 것과 같은 자세퇴원하였으를 보이는 64세 오른손잡이 남자환자에 실시하였다. 현저한 필 롤링 진전(pill rolling tremor)이 이 환자의 오른쪽 손에서 관찰되었다. 졸중을 배제하고, 이 환자의 오른쪽에서 증상이 더 나쁘게 나타났다. 파킨슨병으로 진단되었다. 상기 실시예 1에서 설명한 바와 같이, CAT 스캔 또는 MRI 보조 입체공간을 사용하여, 2 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A(BOTOX또는 약 8 유닛의 Dysport와 같은)를 좌측 담창구에 주사하였다. 환자가 48시간 내에 퇴원하였으며, 환자의 우측에서 더욱 명확히, 그러나 좌측에서도, 파킨슨증후군의 운동 증상이 몇일(1-7일)간 상당히 향상되었다. 환자의 디스키네시아가 거의 완전히 사라졌다. 파킨슨병의 운동장애 증상이 약 2내지 약 6개월간 상당히 완화된 채로 유지되었다. 장기간의 치료학적 구제를 위하여, 적당량의 보툴리눔 독소 타입 A가 합입된 하나 이상의폴리머 임플란트를 표적 조직 부위에 위치시킬 수 있다.
실시예 3
보툴리눔 독소 타입 B를 사용한 파킨슨병처치
사지에서 뚜렷한 진전, 운동완서, 강직 및 자주 넘어지는 것과 같은 자세변화를 보이는 68세 왼손잡이 남자환자에 실시하였다. 현저한 필 롤링 진전(pill rolling tremor)이 이 환자의 좌측에서 관찰되었다. 졸중을 배제하고, 이 환자의 왼쪽에서 증상이 더 나쁘게 나타났다. 파킨슨병으로 진단되었다. 상기 실시예 1에서 설명한 바와 같이, CAT 스캔 또는 MRI 보조 입체공간을 사용하여, 10내지 약 50 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B 제제(Neurobloc또는 Innervate와 같은)를 우측 담창구에 주사하였다. 환자가 48시간 내에 퇴원하였으며, 환자의 좌측에서 더욱 명확히, 그러나 우측에서도, 파킨슨증후군의 운동 증상이 몇일(1-7일)간 상당히 향상되었다. 환자의 디스키네시아가 거의 완전히 사라졌다. 파킨슨병의 운동장애 증상이 약 2내지 약 6개월간 상당히 완화된 채로 유지되었다. 장기간의 치료학적 구제를 위하여, 적당량의 보툴리눔 독소 타입 B가 합입된 하나 이상의 폴리머 임플란트를 표적 조직 부위에 위치시킬 수 있다.
실시예 4
보툴리눔 독소 타입 C
1
-G를 사용한 파킨슨병처치
통제불가능한 잦은 진전이 있는 71세 여자환자에 적용하였다. 진전을 없애기 위하여 0.1 내지 100유닛의 보툴리눔 독소 타입 C1, D, E, F 또는 G을 복측외측시상 한쪽에만 주사하였다. 뇌실조영법으로 보충하여, 상기 실시예 1에서 설명한 바와 같이, CAT 스캔 또는 MRI 보조 입체공간을 사용하였다. 환자가 48시간 내에 퇴원하였으며, 진전이 상당히 경감되어, 약 2내지 약 6개월간 상당히 완화된 채로 유지되었다. 장기간의 치료학적 구제를 위하여, 적당량의 보툴리눔 독소 타입 C1, D, E, F 또는 G가 합입된 하나 이상의 폴리머 임플란트를 표적 조직 부위에 위치시킬 수 있다.
실시예 5
보툴리눔 독소 타입 A를 사용한 디스토니아 처치
두개 외상에 2차적으로, 근위 사지 근육을 무력하게 하는 심각한 디스토니아가 있는 16세 아동이 좌측에서 편측 시상파괴술, 의원성 디스토니아 및 가연수성 효과의 위험성이 높은 양측 시상파괴술에 지원하였다. 환자는 경피 신경 자극 및 EMG의 피드백 표시 및 항콜린성약물에 반응하지 않거나 반응이 늦었다. 디스토니아는 비교적 안정적이었고, 환자는 외과수술을 견디도록 충분히 적응시켰으며, 원위 위상성 및 긴장성 사지 디스토니아로 상당히 무력해졌다.
국소마취된 손에 적합한 입체공간 프레임을 적용할 수 있으며, 뇌실조영법 및 입체공간적 MRI를 실시할 수 있다. 전교련(AC)과 후교련(PC)의 입체공간적 좌표는 스캐너의 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 결정할 수 있다. 프레임을 실제로 환자의 두부에 적용하기 위해서 환자의 AC-PC 거리에 필요한대로 늘이거나 줄이고, 입체공간적 좌표에 선을 그어서, 샬텐브랜드 앤 배일리(Schaltenbrand and Baily)및 샬텐브랜드 앤 워렌 도해서(Schaltenbrand and Wahren atlas)로부터 시상봉합 뇌 지도를 다시 그리는데는 PC에 기초한 소프트웨어를 사용할 수 있다. 표적 부위를 선택하고, 이들의 좌표를 읽어서, 적합한 프레임 세팅을 만든다. 버르 홀 또는 트위스트-드릴을 표적과 동일한 시상봉합면에서 관상봉합에 또는 그의 문측에 만들 수 있다. 이렇게 하면 전극 궤도가 하나의 시상봉합면만 가로지르기 때문에, 표적 확인에 사용되는 생리학적 데이터를 플롯하는 것이 용이해진다. 시상(Vc)의 복측미측핵을 중심선에서 15mm에 위치하는 생리학적 표인점으로서 선택할 수 있다. Vc는 그의 이산적 수용 필드로 그 안의 개개의 촉각 세포를 기록하거나, 또는 지각 투사 필드에서의 자극으로 지각이상을 유도하여 쉽게 알아볼 수 있다.
미소전극 기록 바늘(지름이 약 25 미크론인 기록 전극을 가지는 단일 섬유 근전도검사 기록에 사용하는 것과 같은)이 미소실린지의 내경에 위치할 수 있으며, 바늘을 Vc에서 예상되는 손가락 촉각 재현부(representation) 쪽으로 나아가게 하고, 기록을 계속 실시하여 확인할 수 있는 뉴런을 찾도록 한다. 표적 위쪽 약 10mm에서 시작하여 표적아래로 일정치않은 거리까지 뻗어 1 밀리미터 마다 미소자극을 실시할 수 있다. 제 1 미소전극 궤도가, 예를들어, 상지 디스토니아가 있는 환자의 입술 촉각 재현부로 들어가면, 제 2 궤도는 2mm 더 외측에서 실시될 수 있다. 하지 반응이 있으면, 다음 궤도는 2mm 더 중심쪽에서 행할 수 있다. 일단 손 촉각 재현부를 알아내었으면, 다음 궤도는 그의 2mm 문측에서 행할 수 있으며, 여기서, 기록은 특정 대측성 관절을 굽히도록 반응하거나 특정 대측성 부위를 압박하는 운동감각성 뉴런을 밝혀낸다. 디스토니아가 다리에 제한되면, 상기한 과정은다리의 시상 재현부를 목표로 할 수 있다.
표적에 대한 입체공간적-MRI 안내된 기록/자극 바늘 전극의 미소자극 위치측정 시에, 신경독 임플란트를 주사할 수 있다. 임플란트는 적어도 약 4년동안 치료학적 레벨의 독소가 임플란트 방출 부위 지점에 그리고, 표적세포에서 지름 약 2-3mm 부위에 지속적으로 방출되는 임플란트 특성을 가지는, 생분해성 폴리머 마이크로스피어 또는 생분해성 펠릿, 또는 총 약 20 유닛(약 1ng)의 독소를 함유하는 다른 임플란트 형태에 함입된 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 신경독을 포함할 수 있다. 임플란트는 약 1 유닛의 독소를 본질적으로 즉시 방출한 다음, 약 1 유닛의 양을 이어지는 2-4 개월동안 점증적으로 방출할 수 있다.
환자의 디스토이아성 수측을 거의 즉시 가라앉힐 수 있고, 독소 1회 주사당 약 2개월 내지 약 6개월간, 또는 임플란트 폴리머의 특정한 방출 특성 및 로딩된 신경독 양에 따라 약 1내지 5년간, 실질적으로 완화가 지속될 수 있다.
실시예 6
보툴리눔 독소 타입 B-G를 사용한 디스토니아 처치
상기 실시예 5의 환자에서 동일한 프로토콜을 사용하고, 약 1 유닛 및 약 1000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B, C1, D, E, F 또는 G를 수용액 또는 적합한 신경독 임플란트 형태로 표적에 적용하여 유사하게 처치할 수 있다. 이러한 처치를 하여, 디스토니아 수축이 1-7일내에 완화되었고, 독소 1회 주사당 약 2-6개월간, 또는 임플란트 폴리머의 특정한 방출 특성 및 로딩된 신경독 양에 따라 약 1내지 5년간, 실질적으로 완화가 지속될 수 있다.
실시예 7
보툴리눔 독소 타입 A를 사용한 진전 처치
무력하게 하는 심각한 진전이 3년간 지속되어 일상생활이 불가능한 44세 남자 환자에 실시하였다. 신체 양쪽에서 비대칭적인 운동 증상이 또한 나타났으며, 레보도파가 사지 디스토니아를 야기하였다. 제안된 표적 세포에 전기적 자극을 가하여 진전에 영향을 미치는 지를 알아보는 입체공간적 시험을 통하여 진전 세포를 확인한다. 진전을 억제하는 자극의 영향에 주목한다. 운동감각 및/또는 수의적 진전 세포의 중앙에, 중심선으로부터 약 14 내지 15mm 및 상기 AC-PC 라인 위쪽 2-3mm 부위에 입체공간적으로 안내된(실시예 1에서와 같이) 임플란트 배치가 가능하다. 표적 부위는 VL 또는 Vi일 수 있다.
임플란트는 적어도 약 4년동안 치료학적 레벨의 독소가 임플란트 방출 부위 지점에 그리고, 각각의 바깥쪽으로 약 2-3mm 부위에 지속적으로 방출되는 임플란트 특성을 가지는, 보툴리눔 독소 타입 A 수용액이 함입된 생분해성 폴리머 마이크로스피어 또는 보툴리눔 독소 타입 A 생분해성 펠릿, 또는 총 약 20 유닛(약 1ng)의 독소를 함유하는 다른 임플란트 형태일 수 있다. 임플란트는 약 1 유닛의 독소를 본질적으로 즉시 방출한 다음, 약 1 유닛의 양을 이어지는 2-4 개월동안 점증적으로 방출할 수 있다.
환자의 진전이 1-7일내에 완화되었고, 독소 1회 주사당 약 2-6개월간, 또는 임플란트 폴리머의 특정한 방출 특성 및 로딩된 신경독 양에 따라 약 1내지 5년간,실질적으로 완화가 지속될 수 있다. 특히, 원위 사지 운동, 우측에서의 위상성 및 긴장성이 모두 상당히 감소될 수 있다.
실시예 8
보툴리눔 독소 타입 B-G를 사용한 진전 처치
상기 실시예 7의 환자에서 동일한 프로토콜을 사용하고, 약 1 유닛 및 약 1000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B, C1, D, E, F 또는 G를 수용액 또는 적합한 신경독 임플란트 형태로 표적에 적용하여 유사하게 처치할 수 있다. 이러한 처치를 하여, 진전이 1-7일내에 완화되었고, 독소 1회 주사당 약 2-6개월간, 또는 임플란트 폴리머의 특정한 방출 특성 및 로딩된 신경독 양에 따라 약 1내지 5년간, 실질적으로 완화가 지속될 수 있다.
실시예 9
보툴리눔 독소 타입 A를 사용한 간질 처치
간질 병력이 있는 22세 오른손잡이 여성환자에서 실시하였다. MRI 및 EEG 기록 연구에 기초하여, 측두엽 간질로 진단되었다. 약 5-50 유닛의 신경독(보툴리눔 독소 타입 A와 같은)을, 비우세 좌반구 한쪽으로만 접근하여, 5-6cm측두엽의 전방부, 중측두회를 따라 측두엽의 끝으로부터 5-6cm에 삽입할 수 있다. 간질성 발작이 1-7일내에 실질적으로 감소되었고, 독소 1회 주사당 약 2-6개월간, 또는 임플란트 폴리머의 특정한 방출 특성 및 로딩된 신경독 양에 따라 약 1내지 5년간, 실질적으로 완화가 지속될 수 있다.
실시예 10
보툴리눔 독소 타입 B-G를 사용한 간질 처치
상기 실시예 9의 환자에서 동일한 프로토콜을 사용하고, 약 1 유닛 및 약 1000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B, C1, D, E, F 또는 G를 수용액 또는 적합한 신경독 임플란트 형태로 표적에 적용하여 유사하게 처치할 수 있다. 이러한 처치를 하여, 간질성 발작이 1-7일내에 완화되었고, 독소 1회 주사당 약 2-6개월간, 또는 임플란트 폴리머의 특정한 방출 특성 및 로딩된 신경독 양에 따라 약 1내지 5년간, 실질적으로 완화가 지속될수 있다.
본 발명에 따른 신경독 주사 또는 신경독 방출제어 임플란트는, 3D MR 영상 및 전기생리학적 가이던스를 보조로 사용하여, 심각한, 진행된 레보도파-반응성 파킨슨병과 같은 다양한 운동장애 환자를 안전하고, 효과적으로 치료할 수 있다는 결론을 내릴 수 있다. 적합한 환자로는 본 명세서에서 설명한 두개내 신경독 투여 이전에, 화학요법, 전형적으로는 경구 L-도파에 대해서 완전히는 아니더라도 크게 내성이 생긴 환자를 포함된다.
본 발명에 따른 방법은 또한 본태성 진전, 다발성 경화증 관련 진전, 외상후 진전, 편마비후 진전, 파킨슨증후군 진전 및 간질을 포함하는 다양한 운동장애에 사용할 수 있다.
본 명세서에서 설명한 방법에 따른, 운동장애 처치를 위한 두개내 신경독 투여 방법은 하기와 같은 많은 이점 및 장점을 가진다:
1. 운동장애의 증상이 극적으로 감소될 수 있다.
2. 운동장애의 증상이 신경독 1회 주사당 약 2 내지 약 4개월 동안, 신경독 방출제어 임플란트 사용시 약 1년 내지 약 5년 동안 감소될 수 있다.
3.주사되거나 이식된 신경독이 두개내 표적 조직 부위에서 특정한 진전 억제 효과를 발휘한다.
4. 주사되거나 이식된 신경독이 두개내 주사 또는 이식 부위로부터 확산되거나 이동하는 경향이 거의 또는 전혀 나타나지 않는다.
5. 신경독의 두개내 주사 또는 이식으로 인한 바람직하지 못한 상당한 부작용이 거의 또는 전혀 나타나지 않는다.
6. 두개내 주사되는 신경독의 양은 다른 경로(즉, 근육내, 괄약근내, 경구 또는 비경구)로 투여될 때 필요한 동일 신경독의 양에 비하여 상당히 적을 수 있다.
7. 본 방법의 진전 억제 효과로 인해 환자 운동성 증가, 더욱 긍정적인 태도 및 삶의 질 향상 등의 바람직한 부작용이 생길 수 있다.
본 발명을 특정한 바람직한 방법과 관련하여 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범주 내에서 다른 실시형태, 개조 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 광범위한 종류의 신경독을 본 발명의 방법에 효과적으로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 두가지 이상의 보툴리눔 독소와 같이, 두가지 이상의 신경독을 동시에 또는 연속하여 투여하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 임상적인 반응이 감소되거나, 항체 발현이 중성화될 때까지 보툴리눔 독소 타입 A를 두개내 투여한 다음, 보툴리눔 독소 타입 B를 투여할 수 있다. 이와 달리, 원하는 치료결과의 개시 및 지속시간을 제어하기 위해서 둘 이상의 보툴리눔 세로타입 A-G의 혼합물을 두개내 투여할 수 있다. 또한, 보툴리눔 독소와 같은 신경독이 더욱 오래 지속되는 진전 억제 효과를 발휘하기 전에 진전 억제의 향상된 또는 더욱 신속한 개시와 같은 부가 효과를 얻기 위하여, 신경독을 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 비신경독 화합물을 두개내 투여할 수 있다.
본 발명에 범주에는 또한 신경독를 두개내 투여하여 운동 장애의 처치를 위한 의약품의 제조시에 사용되는 보툴리눔 독소와 같은 신경독의 용도가 포함된다.
상기한 모든 참조문헌, 기사, 특허, 출원 및 간행물은 본 명세서에 완전히 참조로 병합되어 있다.
따라서, 하기의 청구범위의 정신 및 범주는 상기한 바람직한 실시형태의 설명에 제한되지 말아야 한다.
Claims (23)
- 환자에게 신경독을 두개내 투여하여 운동장애의 증상을 완화시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 운동장애의 처치방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 신경독이클로스트리디움 보툴리눔,클로스트리디움 부티리쿰및클로스트리디움 베라티로 구성된 그룹에서 선택된 박테리아에 의해 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 신경독이 보툴리눔 독소임을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 세로타입 A, B, C1, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A임을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 보툴리눔 독소를 약 10-3U/kg 내지 10 U/kg의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 증상의 완화 효과가 약 1 개월 내지 약 5년 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 신경독을 아래쪽 뇌 영역(lower brain region)에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 신경독을 뇌교 영역(pontine region)에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 신경독을 중간뇌교 영역(mesopontine region)에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 신경독을 담창구(globus pallidus)에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 신경독을 시상에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 신경독이 변형 신경독임을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,상기 변형 신경독이 천연 신경독과 비교할때 적어도 하나의 아미노산이 제거, 변형 또는 치환된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,상기 변형 신경독이 재조합 제조 신경독 또는 이의 유도체나 단편임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 두개내 투여 단계가 보툴리눔 독소 방출제어 시스템의 이식을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 치료학적으로 효과적인 양의 보툴리눔 독소를 환자에게 두개내 투여하여 운동장애의 증상을 처치하는 단계를 포함하여 이루어지는 운동장애의 처치방법.
- 제 17 항에 있어서,상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A임을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서,상기 운동장애가 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 진핵성핵상마비, 윌슨병, 뚜렛 증후군, 간질, 만성 진전, 틱, 디스토니아 및 경련성으로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 치료학적으로 효과적인 양의 보툴리눔 독소를 환자에게 두개내 투여하여 파킨슨병의 운동 장애 증상을 처치하는 단계를 포함하여 이루어지는 파킨슨병의 처치방법.
- 제 19 항에 있어서,상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A임을 특징으로 하는 방법.
- (a) 진전 억제 활성이 있는 신경독을 선별하는 단계;(b) 운동장애에 영향을 미치는 두개내 표적 조직을 선택하는 단계; 및(c) 상기 선별된 신경독을 치료학적으로 유효한 양으로 상기 표적 조직에 두개내 투여하여 운동장애를 처치하는 단계를 포함하여 이루어지는 운동장애의 처치방법.
- 제 22 항에 있어서,상기 신경독이 보툴리눔 독소임을 특징으로 하는 방법.
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