DE505564T1 - Ein hplc-lichtstreuungsdetektor fuer biopolymere. - Google Patents

Ein hplc-lichtstreuungsdetektor fuer biopolymere.

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DE505564T1 DE199292900681T DE92900681T DE505564T1 DE 505564 T1 DE505564 T1 DE 505564T1 DE 199292900681 T DE199292900681 T DE 199292900681T DE 92900681 T DE92900681 T DE 92900681T DE 505564 T1 DE505564 T1 DE 505564T1
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L. Robert Hercules Ca 94547 Cunico
D. Gavin San Francisco Ca 94114 Dollinger
G. Michael San Rafael Ca 94903 Kunitani
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Cetus Oncology Corp
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Claims (5)

re: Europäische Patentanmeldung Nr. 92 900 681.5 vom 23.10.1991 Veröffentlichungsnummer 0 505 564 Cetus Corporation in Emeryville (USA) Patentansprüche:
1. Einrichtung zum Erzeugen von Signalen, aus welchen das Molekulargewicht oder die Masse eines Teilchens in Lösung bestimmt werden kann, umfassend:
Mittel zum Abtrennen von Teilchen aus einer Probe basierend auf einem Kriterium, wie Größe, Molekulargewicht usw., und zum Ausbringen eines Lösungsmittelstroms, welcher die abgetrennten Teilchen enthält;
eine Lichtquelle;
ein Filter für die Eingrenzung des Lichtes aus dieser Lichtquelle auf eine bekannte Wellenlänge, welche wesentlich länger als die Größe der Teilchen ist:
eine Durchflußzelle für die Aufnahme des Stromes mit einem Eingangsfenster für die Aufnahme des Lichtes aus dem Filter, um den Strom zu beleuchten, und einem Austrittsfenster, durch welches das durch die Teilchen in einem großen Winkel von etwa 90° gestreute Licht, die Durchflußzelle verläßt;
einen Streulichtdetektor für die Aufnahme des in großen Winkeln gestreuten Lichtes, welches das Austrittsfenster verläßt, welcher Detektor eine Bandbreite maximaler Sensitivität aufweist und welcher einen Auslaß aufweist, bei welchem ein elektrisches Signal, welches proportional der Intensität des Streulichtes ist, abgegeben wird;
Mittel zur Aufnahme von wenigstens einem Teil des Lichtes , aus dem Filter, welches über die Durchflußzelle einfällt, und für die Bestimmung der Intensität des Lichtes und für die Abgabe is. eines elektrischen Signals, welches proportional hiezu ist;
Mittel zur Aufnahme des Lichtes aus der Lichtquelle; und
Mittel für das Detektieren der Konzentration der Teilchen in der Lösung und für das Abgeben eines hiezu proportionalen Signals.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Teilchengrößen so begrenzt sind, daß sie gleich oder kleiner als &lgr;/4 sind, worin &lgr; die Wellenlänge des auf die Durchflußzelle einfallenden Lichtes darstellt, welche Vorrichtung weiters Kalkulationseinrichtungen für die Aufnahme der elektrischen Signale, welche proportional dem Streulicht und den einfallenden Lichtintensitäten und der Gewichtskonzentration sind, und für die Berechnung des mittleren Molekulargewichts der Teilchen unter Verwendung des Verhältnisses
Is/I0 = BcMw,
umfaßt,
Is/Io = die Streulichtintensität bei einem großen Winkel
zwischen 35° und 145° relativ zur Intensität des
einfallenden Lichtes
B = eine vorbestimmte optische Konstante, welche experimentell für jedes spezifische optische System
durch Messen der Streulichtintensitäten für wenigstens zwei Arten von Teilchen, welche bekannte
Molekulargewichte aufweisen, bestimmt wird, und
C = die Gewichtskonzentration der Teilchen in Lösung,
und
Mw = die mittlere Molekularmasse bedeutet.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das Filter sämtliche Wellenlängen außer der Wellenlänge ausfiltert, welche so gelagert ist, daß sie ein maximales Ausgangssignal aus dem Streulichtdetektor bildet.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, welche weiters einen Polarisator umfaßt, welcher so angeordnet ist, daß er jedes Licht, welches eine andere als eine vertikale Polarisation beim Erreichen der Flußzelle aufweist, unterdrückt.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Durchflußzelle ein Streuvolumen von etwa 10 &mgr;&idiagr; aufweist, durch welches die Teilchen fließen.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin der Streulichtdetektor ein Photomultiplier ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, worin der Photomultiplier für die blau-grün-Wellenlänge optimiert ist und das -Filter alle Wellenlängen außer einer Wellenlänge in dem blau-grün-Bereich des Spektrums ausfiltert.
8. Vorrichtung nach Anspruch 6, worin der Photomultiplier gekühlt ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 6, worin der Photomultiplier eine Photonenzähleinrichtung ist.
10. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Lichtquelle eine Quecksilber-Bogenlampe ist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Lichtquelle eine Xenon-Bogenlampe ist.
12. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Lichtquelle ein Laser ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, worin der Laser ein blaugrün-Licht abgibt.
14. Vorrichtung zur Bestimmung des Molekulargewichtes von biologischen Proteinen, welche aus einer Flüssigkeitschromatographie-Säule eluliert wurden, umfassend:
eine Quecksilber-Bogenlampe-Lichtquelle, welche einen einer charakteristischen Kurve entsprechenden Output der Lichtintensität zu der Wellenlänge aufweist;
eine Glas-Durchflußzelle, welche einen kleinvolumigen Flußkanal, welcher ein Volumen von etwa gleich 10 &mgr;&idiagr; besitzt, welcher mit einem Index-anpassenden Material beschichtet ist, um etwa den Brechungsindex des Glases an den Brechungsindex des Lösungsmittels, welches von der Säule eluiert wird, anzupassen, und eine Fluidverbindung mit dem Output der Flüssigkeitschromatographie-Säule hält, ein Einlaßfenster zur Verfügungstellung einer Öffnung, durch welche das Licht aus der Lichtquelle auf das Fluid, welches durch den Flußkanal strömt und welches die biologischen Proteine führt, scheinen kann, und ein Auslaßfenster zur Verfügungstellung eines Durchganges besitzt, durch welches das durch die biologischen Proteine in hohen Winkeln gestreute Licht die Durchflußzelle verlassen kann, wobei
die Einlaß- und Auslaßfenster optisch mit einem Indexanpassenden Material beschichtet sind, um in etwa den Brechungsindex des Glases an den Brechungsindex der Luft anzupassen;
ein Filter, welches zwischen der Lichtquelle und dem Einlaßfenster zwischengeschaltet ist, um im wesentlichen sämtliches Licht außer der ausgewählten Wellenlänge herauszufiltern;
Fokussiereinrichtungen zum Fokussieren des Bildes der Lichtquelle auf das Einlaßfenster, um das Streulicht zu minimieren;
ein Photomultiplier-Lichtdetektor, welcher eine charakteristische Kurve besitzt, die die Größe des Ausgangssignals auf die detektierte Wellenlänge des Lichtes bezieht, und welcher gelagert ist, daß das durch die biologischen Proteine gestreute Licht, welches aus dem Austrittsfenster austritt, den Lichtdetektor dazu bringt, ein Austrittssignal, welches proportional der Intensität des Streulichtes ist, auszusenden und worin der Filter sämtliches Licht mit Ausnahme einer Wellenlänge, welche am oder nahe dem Maximum des Produktes der charakteristischen Kurve dieser Bogenlampe mit der Photomultiplierröhre liegt;
einen Konzentrationsdetektor, welcher in Fluidverbindung mit dem Fluid steht, welches die Flüssigkeitschromographie-Säule verläßt und in welchem die biologischen Proteine, deren Gewichtskonzentration detektiert werden soll, enthalten sind, um ein Signal zu bilden, welches proportional dieser Gewichtskonzentration ist; und
Mittel zum Empfangen dieser Signale, welche proportional der Streulichtintensität und der Gewichtskonzentration sind, um das Molekulargewicht der biologischen Proteine basierend auf dem Verhältnis
Is/I0 = C M Bw
Mw = die mittlere Molekularmasse der biologischen Proteine,
welche das Streulicht bewirken, ist,
Is/Io = die Intensität des Streulichts bedeutet, und
B = eine empirisch gemessene Konstante, welche von der
optischen Leistung des Systems abhängt und welche
durch Durchführen von wenigstens zwei biologischen
Proteinen mit unterschiedlichem bekannten Molekulargewichten durch die Flüssigkeitschromatographie-Säule und Messen der resultierenden Streulichtintensität von jedem mit den Ergebnissen für jedes
bekannte Molekulargewicht und Aufzeichnen der
linearen Funktion bestimmt wird, welche aus den Punkten (Ig/&Igr;&ogr;/ Mw) für die mittlere bekannte Molekularmasse des biologischen Proteins resultiert,
bedeutet, zu berechnen.
15. Verfahren zur Bestimmung des mittleren Molekulargewichtes von Teilchen in Lösung, umfassend:
Erzeugung von einfallendem Licht, welches eine erste Wellenlänge aufweist, die so gewählt ist, daß sie in einem Streulichtdetektor einen Output eines maximalen Signales bewirkt;
Richten dieses einfallenden Lichtes auf eine Lösung, welche die Teilchen enthält;
Bewirken einer einfallenden Bestrahlung, welche eine zweite Wellenlänge aufweist, die für die Messung der UV-Absorption geeignet ist;
Richten dieser einfallenden Bestrahlung mit der zweiten Wellenlänge auf eine Lösung, welche die Teilchen enthält;
Messen der Streulichtintensität für Streulicht mit einem großen Winkel bei der ersten Wellenlänge und die Intensität des einfallenden Lichtes auf die Lösung bei dieser ersten Wellenlänge;
Messen der Intensität des ausgesandten Lichtes mit der zweiten Wellenlänge, welches durch die Lösung durchtritt, und die Intensität des einfallenden Lichtes mit der zweiten Wellenlänge, welches auf diese Lösung trifft;
Berechnen der Gewichtskonzentration der Teilchen unter Verwendung der Werte des einfallenden Lichtes und des ausgesandten Lichtes mit der zweiten Wellenlänge unter Verwendung eines vorbestimmten Verhältnisses;
Berechnen des mittleren Molekulargewichtes der Teilchen in der Lösung unter Verwendung der Werte für die einfallenden und
gestreuten Lichtintensitäten der ersten Wellenlänge und dem Wert der berechneten Gewichtskonzentration der Teilchen unter Verwendung eines vorbestimmten Verhältnisses betreffend das mittlere Molekulargewicht zu der Streulichtintensität.
16. Verfahren zur Bestimmung des mittleren Molekulargewichtes von kleinen Teilchen in Lösung, umfassend:
Abtrennung der Teilchen in einem Lösungsmittelstrom;
Durchleiten dieses Lösungsmittelstromes durch einen Detektor, welcher fähig ist, die Gewichtskonzentration der Teilchen zu bestimmen; Bestimmen der Gewichtskonzentration und Ausgeben eines Signals, welches für diese Gewichtskonzentration kennzeichnend ist;
Durchleiten des Lösungsmittelstromes durch eine Durchflußzelle;
Beleuchten des Lösungsmittelstromes, welcher durch die Durchflußzelle strömt, mit einem Licht, welches eine Wellenlänge &lgr; aufweist, worin &lgr; wenigstens 4-mal größer als die Größe der
Teilchen ist;
Messen der Streulichtintensität in einem ausgewählten Winkel zwischen 35° und 145°;
Messen der Intensität des auf die Durchflußzelle einfallenden Lichtes;
Dividieren der Streulichtintensität mit der einfallenden Lichtintensität;
Berechnen des mittleren Molekulargewichtes mit der folgenden Gleichung
Is/Io = B C Mw
worin
Is/Io = die Intensität des Streulichtes in dem ausgewählten
Winkel ist;
C = die Gewichtskonzentration der Teilchen in dem
Lösungsmittelstrom darstellt;
Mw = das mittlere Molekulargewicht der Teilchen darstellt; und
B = eine Konstante bedeutet, welche empirisch für jedes
System durch Kalibrieren des Systems mit Toluol oder
durch Messen der relativen Streulichtintensität für
wenigstens zwei Teilchenproben, welche ein bekanntes mittleres Molekulargewicht besitzen, bestimmt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, worin der Schritt der Abtrennung der Teilchen das Durchleiten durch eine Flüssigkeitschromatographie-Säule einer Lösung, welche Teilchen enthält, umfaßt.
18. Verfahren nach Anspruch 16, worin der Schritt des Abtrennens der Teilchen den Schritt des Abtrennens der Teilchen in einer Kapillar-Elektrophorese-Einrichtung umfaßt.
19. Verfahren nach Anspruch 16, worin der Schritt des Beleuchtens des Lösungsmittelstromes mit Licht einer Wellenlänge den Schritt des Bildens dieses Lichtes mit einer Bogenlampe, das Filtern des Lichtauslasses, so daß nur eine Wellenlänge &lgr; durchgelassen wird, und das Fokussieren des gefilterten Lichtes auf den Lösungsmittelstrom umfaßt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, worin der Schritt des Messens der Intensität des Streulichtes den Schritt des Detektierens des Streulichtes unter Verwendung einer Photomultiplierröhre umfaßt, welche eine charakteristische Kurve der Empfindlichkeit in Abhängigkeit von der Wellenlänge aufweist, und worin die Bogenlampe eine charakteristische Kurve der Lichtauslaßintensität in Abhängigkeit von der Wellenlänge aufweist, und worin der Schritt des Filterns des austretenden Lichtes den Schritt des Herausfilterns von im wesentlichen sämtlichen Wellenlängen mit Ausnahme einer Wellenlänge oder in etwa der Wellenlänge umfaßt, bei welcher das Produkt der charakteristischen Kurve der genannten Bogenlampe und der charakteristischen Kurve der Photomultiplierröhre maximal sind.
21. Vorrichtung zum Bilden von Signalen, aus welchen das mittlere Molekulargewicht von Teilchen in Lösung berechnet werden kann, umfassend:
Mittel zum Erleuchten der Teilchen in Lösung mit einer einzelnen Wellenlänge von Licht;
Mittel zum Messen der Lichtintensität, welche von den Teilchen in einem gewählten Winkel zwischen 35° und 145° gestreut wurde, wobei die Streulichtintensität relativ zu der Intensität der auf die Teilchen einfallenden Lichtes gemessen
wird; und Mittel für die Abgabe eines für diese relative Streulichtintensität indikativen Signals; und
Mittel zum Messen der Gewichtskonzentration der Teilchen in Lösung und für das Abgeben eines dafür kennzeichnenden Signals.
22. Vorrichtung nach Anspruch 21, worin die Mittel für das Beleuchten eine Quecksilber-Bogenlampe, welche eine charakteristische Kurve der Abgabe der Lichtintensität in Abhängigkeit von der Wellenlänge aufweist, und ein Filter umfassen, und worin die Mittel für das Messen der Streulichtintensität eine Photomultiplierröhre umfassen, welche eine charakteristische Kurve in bezug auf die Ausgangssignalgröße in Abhängigkeit von der Wellenlänge besitzt, und worin das Filter sämtliche Wellenlängen außer einer Wellenlänge ausfiltert, welche nahe der oder die Wellenlänge ist, bei welcher das Produkt der zwei charakteristischen Kurven maximal ist.
23. Vorrichtung nach Anspruch 21, welche weiters Kalkulationsmittel für den Erhalt der Signale, welche für die Gewichtskonzentration und für die relative Streulichtintensität indikativ sind, und für das Berechnen des mittleren Molekulargewichts der Teilchen umfaßt, unter Verwendung der Gleichung
KC = T + 2A2C + 3A3C2
R MWP (&THgr;)
K = eine optische Konstante in bezug auf die Wellenlänge, den Brechungsindex der Lösung und die
Änderung des Brechungsindex in Lösung über die
Zeit und andere Parameter bedeutet, und welche
empirisch für jedes gewählte System unter Verwendung von wenigstens zwei Arten von Teilchen
mit bekanntem mittleren Molekulargewicht für
das Kalibrieren des Systems gemessen werden
kann;
R = die spezifische Raleigh-Konstante bedeutet;
Mw = die mittlere Molekularmasse der gestreuten
Teilchen bedeutet;
P(&thgr;) = ein Großenparameter ist, welcher das Verhältnis
für die Wirkungen der mehrfachen Intra-Teilchen-Streuung darstellt;
Ä2 und A3 = die zweiten und dritten Viralkoeffizienten bedeuten; und
C = die Gewichtskonzentration der streuenden Teilchen bedeutet,
&Rgr;(&thgr;)"1 = 1 + 16&pgr;2&eegr;2 Rs 2sin2 &thgr;/2
3&lgr;.2
bedeutet, worin
P(&thgr;)-1 = der negative Größenfaktor ist,
&eegr; = der Brechungsindex ist,
R3 = der radius of gyration der streuenden Teilchen
ist,
&thgr; = der Streuwinkel zwischen dem einfallenden Licht
und dem Streulicht ist, und
&lgr; = die Wellenlänge des einfallenden Lichtes be-
deutet,
und worin R3 für kleine Teilchen, welche eine Partikelgröße, die kleiner als &lgr;/4 ist, ignoriert werden kann, da sie im wesentlichen Null ist, wie beispielsweise für sämtliche interessierenden Bioproteine, und worin größere Teilchen, über welche ausrei-chende Informationen bekannt sind, in einer Tabelle über das Verhältnis zwischen R3 und Mw nachgesehen werden können, wobei Mw durch Substituieren in Gleichung (2) für R3 berechnet werden kann, wobei der Ausdruck in Mw äquivalent ist und in dem die Gleichung (2) für P (&THgr;) in Gleichung (1) substituiert wird und automatisch dieselbe in bezug auf Mw unter Verwendung eines digitalen Cumputers löst, geeignet sind.
2 5. N·■·>· "&iacgr;&ogr;-·
1992 11 20/Pa
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