DE4447361A1 - Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Gruppe antimikrobiell, fungizid und antimykobakteriell wirksamer Alkohole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung dieser Alkohole in Desinfektionsmitteln, Antiseptika, Antimykotika, Deodorantien und Konservierungsmitteln.
Die antimikrobielle Wirkung aliphatischer Alkohole ist hinreichend bekannt. Ihre desinfizierende Wirkung nimmt mit steigender Kettenlänge zu und erreicht etwa beim 1-Octanol ein Optimum. Primäre Alkohole sind im allgemeinen wirksamer als die entsprechen­ den sekundären Alkohole, und diese übertreffen wiederum die Wirkung der entsprechenden tertiären Alkohole, d. h. die Wirkung nimmt z. B. in der Reihenfolge n-Butanol - sek.-Butanol - tert.-Butanol ab.
Als besonders wirksam hat sich 2-Ethylhexanol erwiesen. Leider hat dieser Alkohol aber einen intensiven und unangenehmen Geruch, der sich durch den Zusatz verschiedener Riechstoffe praktisch nicht maskieren läßt. Seine Verwendung als Wirkstoff in Desinfektions- oder Konservierungsmitteln ist deshalb stark eingeschränkt.
Die üblicherweise verwendeten Alkohole Ethanol, Isopropanol und n-Propanol müssen zur Desinfektion von Flächen üblicherweise in Konzentrationen von mehr als 50 Gew.-% eingesetzt werden. Zur Inaktivierung hygienerelevanter Viren - wie z. B. Hepatitis B - müssen die Alkoholanteile in Händedesinfektionsmitteln auf über 80 Gew.-% erhöht werden.
Desinfektionsmittel mit hohen Anteilen an Alkoholen haben eine Reihe von Nachteilen wie beispielsweise niedrige Flammpunkte, eine unzureichende Materialverträglichkeit vor allem mit Kunststoffen wie z. B. Plexiglas, ein rasches Abdunsten von den zu desinfizieren­ den Haut- und Flächenarealen und damit keine ausreichende Langzeit­ wirkung, wie sie z. B. für die chirurgische Händedesinfektion unabdingbar ist, sowie eine Unverträglichkeit mit Schleimhäuten und Wunden; Konzentrationen von über 10 Gew.-% führen hierbei bereits zu einem unangenehmen Brennen.
Aus der Reihe der Arylalkylalkohole sind Benzylalkohol, Phen­ ethylalkohol und 3-Phenyl-1-propanol als antimikrobiell wirksam bekannt. Benzylalkohol wird relativ leicht zu Benzaldehyd oxi­ diert, der sich dann in der Praxis durch seinen Geruch nach bitteren Mandeln bemerkbar macht. Phenethylalkohol ist der Haupt­ bestandteil des Rosenöls und bestimmt besonders beim Einsatz zur Konservierung von Kosmetika die Geruchsnote. Wegen der schwachen Wirkung gegen Pilze müssen sowohl Benzylalkohol als auch Phen­ ethylalkohol mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. 3-Phenyl-1-pro­ panol bietet sich aufgrund seines angenehmen und milden Geruches durchaus als antimikrobieller Wirkstoff an; seine anti-mikrobielle Wirkung reicht aber leider nicht für seinen alleinigen Einsatz als Desinfektions- oder Konservierungsmittel aus.
Weiterhin bekannt ist die antimikrobielle Wirkung der Phenoxyalka­ nole, z. B. von Phenoxyethanol oder 2-Phenoxy-1-propanol. Sie wird auch praktisch zur Konservierung von Kosmetika genutzt. Die Wirksamkeit - besonders gegen Pilze - erfordert aber eine relativ hohe Einsatzkonzentration. Deshalb müssen diese Alkohole ins­ besondere zur Herstellung von Desinfektionsmitteln mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden, z. B. mit kationenaktiven Ver­ bindungen und/oder Aldehyden.
Aufgabe der Erfindung ist es daher biozide, insbesondere antimikro­ biell und fungizid wirksame Alkohole zu finden, die allein eingesetzt oder in Kombination mit den oben angeführten Alkoholen Desinfektionsmittel oder Konservierungsmittel ergeben, die sich durch einen verringerten Gesamtalkoholanteil, eine hervorragende Wirkung gegen Mikroorganismen - vorzugsweise gegen Pilze - und einen akzeptablen Geruch auszeichnen.
Zur Lösung dieser Aufgabe werden gemäß Anspruch 1 die neuen Alkohole der allgemeinen Formeln I und II vorgeschlagen:
in denen
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - Wasserstoffatomen (ausgenommen R₂),
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sind und
R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ außerdem jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sind und über eine Ether- oder Thioether­ brücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind, Halogenatomen (F, Cl, Br, I),
  • - Nitrilgruppen und
  • - Rhodanidgruppen,
wobei n = 1 oder 2 ist,
ausgenommen Verbindungen der Formel I, in denen
alle Gruppen R₁ bis R₇ Wasserstoff sind und n gleich 1 ist,
sowohl R₁ als auch R₂ Methyl sind, alle Gruppen R₃ bis R₇ Wasserstoff sind und n gleich 1 ist,
sowohl R₁ als auch R₂ Methyl sind, R₄ oder R₆ Methyl sind,
alle anderen R-Gruppen Wasserstoff sind und n gleich 1 ist,
alle R-Gruppen außer R₅ Wasserstoff sind, R₅ Methoxy ist und n gleich 1 ist,
sowie ausgenommen Verbindungen der Formel II, in denen
R₁ Methyl oder Pentyl ist, alle anderen Gruppen R₃ bis R₇ Wasserstoff sind und n gleich 1 ist.
Die Herstellung dieser Alkohole kann nach dem Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9 erfolgen.
Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die Wirkung der Stammverbindung der erfindungsgemäßen Alkohole, d. h. 3-Phenyl-1-pro­ panol oder 4-Phenyl-1-butanol bzw. die entsprechenden Propenole oder Butenole, insbesondere gegen Pilze, signifikant gesteigert wird, wenn Substituenten in die 2-Stellung bei den Propanolen, d. h. n = 1, oder in die 3-Stellung bei den Butanolen, d. h. n = 2, und gegebenenfalls zusätzlich in den aromatischen Kern eingeführt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen sind
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
  • - Wasserstoffatomen (ausgenommen R₂),
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, wobei
    R₁ und R₂ insbesondere ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Ethenyl, Propyl, Propenyl, Propargyl, Butyl oder Amyl und
    R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ insbesondere ausgewählt sind Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, Isopropyl, Isopropenyl, Propargyl oder tert.-Butyl,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sind und vorzugsweise aus Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl oder Ethoxypropyl bzw. deren Thioetheranalogen und
    R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ außerdem jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, die über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind und vorzugsweise aus Methoxy, Ethoxy, Ethenyloxy, Propyloxy, Propenyloxy, Propargyloxy, Isopropyloxy, Isopropenyloxy, tert.-Butyloxy bzw. deren Thioetheranalogen,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sind und über eine Ether- oder Thioether­ brücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind und insbesondere aus Methoxymethyloxy, Methoxyethyloxy, Ethoxymethyloxy, Ethoxyethyloxy, Methoxypropyloxy und Ethoxypropyloxy bzw. deren Thioetheranalogen, oder
  • - F, Cl und Br und insbesondere aus Fluor und Chlor, wobei n vorzugsweise = 1 ist.
Es sind auch beliebige Kombinationen von Gruppen gemäß obigen Definitionen möglich.
Diese erfindungsgemäßen Alkohole eignen sich als antimikrobielle und fungizide Wirkstoffe für Desinfektionsmittel, Antiseptika, Antimykotika, Deodorantien und Konservierungsmittel.
Ferner umfaßt die Erfindung ihre Herstellung.
In der DE 35 31 585 wird die Herstellung derartiger Alkohole mit Hilfe von Grignard-Reaktionen beschrieben. Die Nachteile von Grignard-Reaktionen sind jedoch hinreichend bekannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet gegenüber den Grignard-Ver­ fahren einige Vorteile. Es ist insbesondere vorteilhaft, daß erfindungsgemäß alle Alkohole der allgemeinen Formel I nach demselben Verfahren hergestellt werden können. Hierbei handelt es sich um eine Malonestersynthese mit anschließender Decarboxy­ lierung und Reduktion. Im Fall von n = 2 sind die Alkohole der allgemeinen Formel I über die Verbindungen der Formel II mittels Alkylierung anstelle von Hydrierung zugänglich.
Dieses einheitliche und einfache Verfahren besteht aus folgenden Reaktionsschritten:
  • 1. Alkylierung von Dialkylmalonat, vorzugsweise Diethylmalonat mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Bromid zum monosub­ stituierten Malonester, wodurch die Gruppe R₂ eingeführt wird.
  • 2. Zweitalkylierung mit einem arylsubstituierten Benzylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid, wodurch die Gruppen R₃ bis R₇ eingeführt werden, sofern sie nicht Wasserstoff sind.
  • 3. Verseifung und anschließende Decarboxylierung zur 3-arylsub­ stituierten Propionsäure und destillative Aufbereitung dersel­ ben.
  • 4. Reduktion zum gewünschten Alkohol der Formel I, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether oder tert.-Butyl­ methylether.
Die Alkohole der Formel II mit n = 1 sind beispielsweise über eine Perkin-Kondensationsreaktion eines entsprechenden aromatischen Aldehyds mit Anhydriden unter gleichzeitiger Decarboxylierung und anschließender Reduktion der betreffenden Säure mit Lithiumalumi­ niumhydrid zugänglich.
Die Alkohole der Formel II mit n = 2 erhält man beispielsweise aus den jeweiligen Alkoholen mit n = 1 über eine Kettenverlängerung. Das Tosylat des Alkohols II (n = 1) wird durch NaCN nucleophil substituiert und verseift. Die entstehende Säure kann mit Li­ thiumaluminiumhydrid zum gewünschten Alkohol II (n = 2) reduziert werden.
Die Alkohole I mit n = 2 kann man auf analoge Weise erhalten.
Durch Reduktion von Alkoholen der Formeln II mit einem Reduk­ tionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Alkylierungsmitteln wie Lithiumdialkylcuprat oder Trialkylbor kann man die Alkohole der Formel I erhalten.
Allgemeine Synthesevorschriften für Alkohole der Formel I unter Verwendung von Malonsäurediethylester 1. Allgemeine Vorschrift zur Erstalkylierung von Malonsäure­ diethylestern
In einem 250 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter werden 200 mmol Malonsäurediethylester und 200 mmol R₂-Alkylbromid (bzw.-chlorid) vorgelegt und auf 10 bis 15°C gekühlt. Über einen Tropftrichter werden 68,05 g (200 mmol) 20%iges NaOEt in EtOH langsam (über 30 Minuten) zugetropft, so daß die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 20°C gerührt und schließlich 1 h auf 50 bis 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Eisessig neutralisiert (ggf. Kühlen; pH-Kontrolle bis der Puffer-pH-Wert erreicht ist). Das ent­ standene NaBr wird mit einer Fritte abgetrennt und mit wenig kaltem EtOH nachgewaschen. Die Alkoholhauptmenge des Filtrats wird bei Normaldruck abdestilliert. Das Filtrat wird mit 50 ml H₂O und 1 ml konz. HCl versetzt, die organische und die wäßrige Phasen vonein­ ander getrennt. Die organische Phase für die weitere Verwendung aufgehoben (s. u.) und die wäßrige Phase wird mit 2×50 ml Ether extrahiert (falls keine Phasentrennung erfolgt, wird das abfil­ trierte NaBr zur Dichteerhöhung verwendet, wodurch eine Phasen­ trennung eingeleitet wird). Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das so entstandene Rohprodukt (R₂-substituierter Malonester) kann direkt zur nachfolgenden Verseifung weiter­ verwendet werden.
2. Allgemeine Vorschrift zur Zweitalkylierung von Alkylmalonsäu­ rediethylestern
In einem 250 ml Dreihalskolben mit Innenthermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter werden 200 mmol R₂-substituierter Malonsäu­ rediethylester und 200 mmol R₃-R₇-substituiertes Benzylbromid (bzw. -chlorid) vorgelegt und auf 10 bis 15°C gekühlt. Über einen Tropftrichter werden 68,05 g (200 mmol) 20%iges NaOEt in EtOH langsam (über 30 Minuten) zugetropft, so daß die Temperatur 20°C nicht übersteigt. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 20°C gerührt und schließlich 1 h auf 50 bis 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Eisessig neutralisiert (ggf. Kühlen; pH-Kontrolle bis der Puffer-pH-Wert erreicht ist). Das entstandene NaBr wird mit einer Fritte abgetrennt und mit wenig kaltem EtOH nachgewaschen. Die Alkoholhauptmenge des Filtrats wird bei Normaldruck abdestil­ liert. Das Filtrat wird mit 50 ml H₂O und 1 ml konz. HCl versetzt, die organische und die wäßrige Phasen voneinander getrennt. Die organische Phase für die weitere Verwendung aufgehoben (s. u.) und die wäßrige Phase wird mit 2×50 ml Ether extrahiert (falls keine Phasentrennung erfolgt, wird das abfiltrierte NaBr zur Dichteerhö­ hung verwendet, wodurch eine Phasentrennung eingeleitet wird). Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das so entstandene Rohprodukt (disubstituierter Malonester) kann direkt zur nachfol­ genden Verseifung weiterverwendet werden.
3. Allgemeine Vorschrift zur Verseifung disubstituierter Malon­ ester
100 mmol des disubstituierten Malonesters werden mit einer Lösung aus 45 g konz. KOH (45%) und 50 ml EtOH 3 h refluxiert. Die Hauptmenge des Ethanols wird unter schwachem Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand wird bis zum Aufklaren in H₂O gelöst und unter Kühlung mit Eis wird konz. HCl bis zum pH-Wert 1 zugetropft. Die wäßrige Phase wird mit 100 ml und anschließend 2×50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl wird über Nacht im Exsikkator getrocknet. Das Rohprodukt (disubstituierte Malonsäure) kann ohne weitere Aufreinigung zur nachfolgenden Decarboxylierung weiterverwendet werden; kleine Restmengen an Ethanol oder Wasser stören nicht.
4. Allgemeine Vorschrift zur Decarboxylierung disubstituierter Malonsäuren
Die disubstituierte Malonsäure wird 3 h bei 180°C erhitzt (CO₂- Abspaltung). Anschließend werden bei Normaldruck Restmengen Ethanol sowie H₂O und Fruchtester abdestilliert (Badtemperatur 230 bis 250°C). Nach Anlegen von Vakuum (20 bis 25 mbar) wird die 2,3-disubstituierte Propionsäure fraktioniert destilliert. Zur Entfernung überdestillierter Feuchtigkeit sowie wenig flüchtiger Anteile können die Destillate im Exsikkator getrocknet werden.
5. Allgemeine Vorschrift zur Reduktion disubstituierter Propion­ säuren mit Lithiumaluminiumhydrid
3,13 g (82,5 mmol) LiAlH₄ werden in 100 ml abs. Ether vorgelegt. Dann werden (eventuell unter Kühlung) langsam 100 mmol 2,3-disubstituierte Propionsäure in 50 ml Ether zugetropft, so daß der Ether leicht siedet. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4 h refluxiert. Die erkaltete Reaktionsmischung wird vorsichtig unter Rühren in 200 ml Eiswasser eingebracht und solange gerührt, bis keine Wasserstoff­ entwicklung mehr zu beobachten ist. Anschließend wird mit 50 ml 10%iger H₂SO₄ versetzt, wodurch sich der Aluminiumhydroxidnieder­ schlag auflöst. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 3×100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3×50 ml halbkonzentrierter NaOH und 2×50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Die Reinigung des 2,3-disubstituierten Propanols erfolgt über Destillation.
Synthesebeispiele
Als Synthesebeispiele wurden
(±)-2-Benzylbutanol (R₁=H; R₂=Et; R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=H),
(±)-2-(3-Methylbenzyl)butanol (R₁=H, R₂=Et; R₃=H; R₄=Et; R₅=R₆=R₇=H)
sowie
(±)-2-(3-Chlorbenzyl)butanol (R₁=H, R₂=Et; R₃=H; R₄=Cl; R₅=R₆=R₇=H)
ausgewählt.
(±)-2-Benzylbutanol
20% Gesamtausbeute; farblose Flüssigkeit mit schwachem, angenehmen Geruch; d = 0.975; nD20 = 1.5178; IR entspricht der Struktur.
¹H-NMR: 0.90 (t; 3H, CH₂CH₃), 1.30 (dq; 2H, CH₂H₃), ca. 1.65 (m; 1H, CH), 2.30 (s; 1H, OH), 2.60 (d; 2H, ArCH₂), 3.45 (d; 2H, CH₂H), 7.0-07.4 ("s"; 5H, ArH).
(±)-2-(3-Methylbenzyl)butanol
16% Gesamtausbeute; farblose Flüssigkeit mit leicht maiglöckchen­ artigem Geruch; d = 0.963; nD20 = 1.5152; IR entspricht der Struk­ tur.
¹H-NMR: 0.90 (t; 3H, CH₂CH₃), 1.30 (dq; 2H, CH₂CH₃), ca. 1.6 (m; 1H, CH), 2.25 ( s; 3H, ArCH₃), 2.40 (s; 1H, OH), 2.55 (d; 2H, ArCH₂), 3.45 (d; 2H, CH₂OH), 6.7-7.2 (m; 4H, ArH).
(±)-2-(3-Chlorbenzyl)butanol
16% Gesamtausbeute; schwach gelbliche Flüssigkeit mit dezentem, angenehmen Geruch; d = 1.099; nD20 = 1.5322; IR entspricht der Struktur.
¹H-NMR: 0.90 (t; 3H, CH₂CH₃), 1.30 (dq; 2H, CH₂H₃), 1.55 (m; 1H, CH), 2.55 (d; 2H, ArCH₂), 3.30 (s; 1H, OH), 3.45 (d; 2H, CH₂OH), 6.9-7.2 ("s"; 4H, ArH).
Formeln der nachstehend behandelten Alkohole:
Anwendungen 1. MHK-Werte a) MHK-Werte, wasserlöslich
Standardformulierung:
- Rewopal MPG 40: 25.0 g
- aromatischer Alkohol: 10 mmol
- VE*-Wasser, ad: 100 g
- Milchsäure zur pH-Werteinstellung 7.0: q.s.
(*VE = vollentsalzt)
Testkeime:
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Proteus vulgaris NCTC 4635
Candida albicans ATCC 10231
Penicillium funiculosum ATCC 36839
Aspergillus niger ATCC 6275
Testmethode
In sterilen Reagensröhrchen werden je 5 ml der Verdünnungen des Desinfektionsmittels in WSH (Wasser standardisierter Härte) mit 5 ml doppelt konzentrierter Caseinpepton-Sojabohnenmehlpepton-Lösung (CSL) bzw. CSL und Inaktivierungssubstanzen vermischt.
Zur Bestimmung der bakteriostatischen Wirkung auf Staphylococcus aureus und Proteus mirabilis werden die Röhrchen durch Zugabe von 0,1 ml einer 1 : 10 mit CSL verdünnten, 24 h bei 37°C bebrüteten CSL-Kultur beimpft.
Zur Prüfung der fungistatischen Wirkung werden je 0,1 ml einer unverdünnten, 72 h bei 37°C bebrüteten CSL-Kultur von Candida albicans verwendet. Die Auswertung erfolgt nach 72 h 37°C.
Als Maß der vermehrungshemmenden Wirkung (Hemmtiter) gilt die höchste Verdünnung des Präparates in CSL bzw. CSL und Inaktivie­ rungssubstanzen, die das Wachstum der Testkeime nach 12 h Bebrütung noch unterdrückt.
Bei den Enthemmungsversuchen sind die Nährmedien nach dem Zustand des Desinfektionsmittels auf ein pH-Wert von 7,0 ± 0,2 einzu­ stellen.
Angaben in µmol/100 ml Testlösung
Standardformulierung:
- aromatischer Alkohol: 5.0%
- Brÿ 58 : 5.0%
- 1,3-Butandiol, ad: 100
Testkeime: s. o.
Testmethode: s. o.
Angaben in µmol/100 ml Testlösung
Die erfindungsgemäßen Alkohole 2-8 gegenüber der Stammverbindung 3-Phenylpropanol (Alkohol 1) deutlich mikrobistatische Aktivitäten, insbesondere die Alkohole 2, 6 und 8 in nahezu zehnfach geringerer Einsatzkonzentration.
b) MHK-Werte, wasserunlöslich Lösungen des aromatischen Alkohols in Aceton (w/w)
Testkeime:
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 11229
Candida albicans ATCC 10231
Aspergillus niger ATCC 6275
Testmethode:
wie unter 1.; die Verdünnungslösungen wurden in Aceton angesetzt.
Angegeben ist die Größe der bewachsenen Flächen der Plättchen in %; 100% bedeuten keine Hemmwirkung.
Ein sehr gutes breites Wirkungsspektrum zeigen die Alkohole 11 und 13. Die Alkohole 10, 14 und 18 hingegen zeigen eine sehr gute selektive Wirkung, insbesondere gegen Pilze und Hefen.
2. Antimikrobielle Wirksamkeit im Plattendiffusionstest
Standardformulierung:
- aromatischer Alkohol: 1 Teil
- Dimethylformamid: 6 Teile
Testkeime:
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442
Proteus mirabilis ATCC 14153
Escherichia coli ATCC 11229
Candida albicans ATCC 10231
Testmethode: Agardiffusionstest
Angegeben sind die Hemmhofdurchmesser in mm
Die Alkohole 12, 15 und 16 zeigen eine sehr starke, die Alkohole 13, 14 und 17 eine starke Hemmung der getesteten Keime.
3. Verwendung in einem alkoholischen Flächendesinfektionsmittel
Standardformulierung:
- Ethanol (MEK vergällt): 25.0%
- 1-Propanol: 35.0%
- Parfüm: 0.02%
- Benzotriazol: 0.001%
- Marlipal 013/70: 0.1%
- Wirkstoff-Additiv: x%
- VE-Wasser, ad: 100
Testkeim: Ps. aeruginosa
Testmethode
Quantitativer Flächenversuch nach DGHM (Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie. Um die Wirksamkeit der leichtflüchtigen Alkoholkomponenten (Ethanol, 1-Propanol) auszuschließen, wurden die Präparate auf die Flächen aufgetragen und die Keime nach ca. 20 Minuten aufgetragen.
Testflächen: PVC und OP-Kacheln
Angaben als Reduktionsfaktoren (log-Stufen)
Lediglich die Zubereitung mit einem aromatischen Alkohol der erfindungsgemäßen Formel I, 2,2-Dimethyl-3-phenyl-1-propanol (2) weist gegen Pseudomonas aeruginosa auf PVC und Kacheln eine Wirksamkeit auf, die sich mit zunehmender Einwirkzeit verstärkt.
Bei den anderen Präparaten handelt es sich um Desinfektionsmittel­ lösungen.
4. Verwendung in einem Fußspray mit Deowirkung und gleichzeitiger Fußpilzprophylaxe
Formel:
- 2-Propanol: 40.0%
- aromatischer Alkohol: 0.2%
- Allantoin: 0.5%
- VE-Wasser, ad: 100
Testkeime:
spezielle Hautpilze wie Trichophyton rubrum, Trichphyton mentagrophytes (ATCC 9533), Microsporon gypseum
Testmethode:
Ermittlung der minimalen Hemmkonzentration (Methode s. unter 1.) Angaben in %
Testkeime:
spezielle Hautpilze wie Trichophyton rubrum, Trichphyton mentagrophytes, Microsporon gypseum
Testmethode:
Agardiffusionstest
Angaben als Millimeter Hemmhof
Die Formulierungen mit den erfindungsgemäßen Alkoholen 6 und 8 zeigen bei typischen hautrelevanten Pilzen eine sehr gute Wirkung sowohl im MHK-Test als auch im Agardiffusionstest. Die o.g. Formulierungen eignen sich daher für den Einsatz in Deos und Produkten zur Fußpilzprophylaxe.
Die Stammverbindung 3-Phenylpropanol zeigt nahezu ähnliche Werte, wie der Blindwert, d. h. ist wirkungslos.
5. Konservierungsmittel
Standardformulierung:
- Sulfosuccinat: 12.0%
- Betain: 3.0%
- arom. Alkohol: 0.5%
- Rückfetter:
- Hautpflegeadditive:
- Verdicker:
- VE-Wasser, ad: 100
Testkeime:
Keimgemisch aus Staphylococcus aureus, Staphylococ­ cus epidermis, Escherichia coli, Klebsiella pneumo­ niae, Enterobacter gergoviae, Pseudomonas aerugino­ sa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Aspergillus niger, Penicillium funiculosum, Candida albicans;
Gesamtkeimzahl 10⁸-10⁹/ml.
Testmethode:
wöchentliche Belastung der Probe mit Keimsuspension; Ausstrich auf CS- und Sabouraud-Agar. S. a. K.-H. Diehl, P. Oltmanns, J. Ramsbotham, Seife, Öle, Fette, Wachse 118 (1992) 546.
Angaben halbqualitativ:
-   kein Wachstum: <10² KBE/g
+   geringes Wachstum: ca. 10³ KBE/g
++  mäßiges Wachstum: ca. 10⁴-10⁵ KBE/g
+++ massives Wachstum: <10⁵ KBE/g
Die Konservierung mit 0.5% 2,2-Dimethyl-3-phenylpropanol (2) ist ebenso effektiv, wie die mit den bekannten Konservierungsstoff Phenoxyethanol, weist aber eine gegenüber der Stammverbindung 3-Phenylpropanol sicherere (schneller wirkende) Konservierung in den ersten zwei Wochen auf.
Die erfindungsgemäßen Alkohole eignen sich daher als konservieren­ der Zusatz in Shampoos und Duschbädern.
6. Schleimhautantiseptikum
Standardformulierung:
- Cocamidopropylbetain (30%): 3.0%
- Glycerin DAB 10 (85%): 0.5%
- Phenoxyethanol: 1.0%
- arom. Alkohol: 0.5%
- VE-Wasser, ad: 100
- NaOH zur pH-Werteinstellung auf 5.5: q.s.
Testkeime:
Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Testmethode:
Quantitativer Suspensionsversuch nach DGHM
Die erfindungsgemäßen Alkohole erhöhen die Wirksamkeit gegen die o.g. Keime insbesondere gegen Hefen signifikant.
7. Hautantiseptikum
a) Standardformulierung:
- 1-Propanol: 30.0%
- 2-Propanol: 45.0%
- aromatischer Alkohol: 1.0%
- VE-Wasser, ad: 100
Testkeim:
Microsporon luteus ATCC 15442
Testmethode:
0.2 ml Präparat auf 10 cm² Haut auftragen, trocknen lassen, mit TEGADERM®-Folie abdecken und 1 h ein­ wirken lassen, mit 0.1 ml Keimsuspension kon­ taminieren, nach 15 Minuten Entnahme mit Ringme­ thode
Referenz: Kontrolle gegen Neo-Kodan®
Probandenzahl: 10 Probanden
Angabe als Mittelwert der Reduktionsfaktoren (RF in log-Stufen) aller 10 Probanden
Die Formulierung mit 1.0% α-Ainylzimtalkohol (8) zeigt darüberhin­ aus die gleichen Werte im Suspensionsversuch nach DGHM wie das zur Referenz verwendete Hautantiseptikum Neo-Kodan® von 50%, 30 Sekunden, und zeigt ebenfalls eine gleiche Wirkung gegen die residente Hautflora (100%, 15 Sekunden).
Darüber hinaus zeigen die o.g. Ergebnisse, daß eine Wirkung gegen die transiente Flora nur gewährleistet ist, wenn der gemäß Formel II substituierte α-Amylzimtalkohol (8) eingesetzt wird und nicht die Stammverbindung 3-Phenylpropanol (1).
b) Standardformulierung:
- 1-Propanol: 15.0%
- 2-Propanol: 30.0%
- aromatischer Alkohol: 1.0%
- VE-Wasser, ad: 100
Testkeime:
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442
Candida albicans ATCC 10231
Testmethode:
Quantitativer Suspensionsversuch nach DGHM
Angabe als Reduktionsfaktoren (log-Stufen)
In der o.g. propanolreduzierten Formulierung zeigt sich die zu­ sätzliche Wirkung des α-Amylzimtalkohols insbesondere bei Candida albicans.
8. Verwendung in einem alkoholischen Desinfektionsmittel zur chirurgischen Händedesinfektion
Formulierung:
- Ethanol: 80.0%
- Phenethylalkohol: 2.0%
- 2,2-Dimethyl-3-(3-methylphenyl)propanol (3): 0.4%
- Rückfetter
- Feuchthaltemittel
- VE-Wasser, ad: 100
Die Anforderungen der DGHM-Richtlinie zur chirurgischen Händedes­ infektion wird von der o.g. Formel sowohl in der Sofortwirkung als auch der Langzeitwirkung erfüllt.
Eine Formulierung, die weder Phenethylalkohol noch 2,2-Dimethyl- 3-(3-methylphenyl)propanol (3) enthält, erfüllt diese Anforderun­ gen nicht.
9. Wirksamkeit gegenüber H. terrae S im Keimträgerversuch mit Standardbaumwolle
Standardformulierung:
- Rewopal MPG 40 : 25.0%
- aromatischer Alkohol: 2.0%
- VE-Wasser, ad: 100
Testkeim: Mycobacterium terrae ATCC 15755
Testmethode:
Herstellung der Keimträger: Zur Fertigung der Keimträger wird Standardbaumwollgewebe, das in Aqua bidest. gründlich gespült wurde, verwendet.
Das Gewebe wird in Stücke von etwa 1 cm² geschnit­ ten, im Autoklaven sterilisiert und getrocknet.
Herstellung der Bakteriensuspension
Die Bakterien werden mit 5 ml CSL von einer 24 h alten (37°C) Kultur auf CSA-Platten von ca. 9 cm Durchmesser abgeschwemmt, gegebenenfalls wird die Suspension mit CSL verdünnt. Die Zahl der KBE/ml ist mittels Oberflächenkultur zu bestimmen. Sie soll < 10⁹/ml betragen.
Durchführung des Keimträgerversuches
Die sterilisierten und getrockneten Keimträger werden in die Bakteriensuspension eingelegt und darin unter zweimaligem Umwenden 15 Minuten belassen.
Eine den vorgesehenen Entnahmezeiten - 15, 30, 60 und 120 Minu­ ten - entsprechende Zahl (4) kontaminierter, gut durchtränkter Keimträger wird in eine kleine Schale gelegt und mit 10 ml der zu prüfenden Desinfektionsmittel-Lösung in WSH übergossen. Luft­ bläschen sind durch wiederholtes Wenden der Keimträger zu entfer­ nen.
Nach den entsprechenden Einwirkungszeiten sind die Keimträger aus der Desinfektionsmittel-Lösung zu entnehmen, nach zweimaligem Spülen für jeweils 1 min in 10 ml ML-Lösung (s. Anhang) der gege­ benenfalls die Inaktivierungssubstanzen zugesetzt wurden, werden die Keimträger mit einer Pinzette auf die Oberfläche eines Löwen­ stein-Jensen-Nährbodens gebracht und 3 bis 4 mal unter leichtem Druck hin und her bewegt. Nach der Beimpfung der Nährbodenober­ fläche soll das Läppchen unmittelbar über dem Kondenswasser­ spiegel des Nährbodens liegenbleiben.
Zur Kontrolle sind in gleicher Weise vorbehandelte, aber statt in Desinfektionsmittelverdünnung in WSH für 120 Minuten aufbe­ wahrte Keimträger auszuimpfen. Die beimpften Röhrchen werden bei 37°C 3 Wochen bebrütet.
Angaben qualitativ:
E einzelne Kolonien
M mehrere Kolonien
+ schwaches Wachstum
∞ Rasenwachstum
++ mäßiges Wachstum
+++ starkes Wachstum
++++ sehr starkes Wachstum
Die erfindungsgemäßen Alkohole, insbesondere 2, 3 und 8, zeigen gegenüber Mycobakterien eine sehr gute Wirkung bei längeren Ein­ wirkzeiten und eignen sich daher für den Einsatz in Instrumen­ tendesinfektionsmitteln. Die Stammverbindung 1 zeigt eine sehr viel schwächere Wirkung.

Claims (16)

1. Biozide Alkohole der allgemeinen Formeln I und II, in denen
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - Wasserstoffatomen (ausgenommen R₂),
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefel­ atome unterbrochen sind und
R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ außerdem jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - geradkettigen öder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefel­ atome unterbrochen sind und über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind,
  • - Halogenatomen (F, Cl, Br, I),
  • - Nitrilgruppen und
  • - Rhodanidgruppen,
wobei n = 1 oder 2 ist,
ausgenommen Verbindungen der Formel I, in denen
alle Gruppen R₁ bis R₇ Wasserstoff sind und n gleich 1 ist,
sowohl R₁ als auch R₂ Methyl sind, alle Gruppen R₃ bis R₇ Wasserstoff sind und n gleich 1 ist,
sowohl R₁ als auch R₂ Methyl sind, R₄ oder R₆ Methyl sind, alle anderen R-Gruppen Wasserstoff sind und n gleich 1 ist,
alle R-Gruppen außer R₅ Wasserstoff sind, R₅ Methoxy ist und n gleich 1 ist,
sowie ausgenommen Verbindungen der Formel II, in denen
R₁ Methyl oder Pentyl ist, alle anderen Gruppen R₃ bis R₇ Wasserstoff sind und n gleich 1 ist.
2. Biozide Alkohole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - Wasserstoffatomen (ausgenommen R₂),
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, wobei
    R₁ und R₂ insbesondere ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Ethenyl, Propyl, Propenyl, Propargyl, Butyl oder Amyl und
    R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ insbesondere ausgewählt sind Me­ thyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, Isopropyl, Isopropenyl, Propargyl oder tert.-Butyl,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefel­ atome unterbrochen sind und vorzugsweise aus Methoxy­ methyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Meth­ oxypropyl oder Ethoxypropyl bzw. deren Thioethera­ nalogen und
    R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ außerdem jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, die über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind und vorzugs­ weise aus Methoxy, Ethoxy, Ethenyloxy, Propyloxy, Propenyloxy, Propargyloxy, Isopropyloxy, Isoprope­ nyloxy, tert.-Butyloxy bzw. deren Thioetheranalogen,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefel­ atome unterbrochen sind und über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind und insbesondere aus Methoxymethyloxy, Methoxy­ ethyloxy, Ethoxymethyloxy, Ethoxyethyloxy, Methoxypro­ pyloxy und Ethoxypropyloxy bzw. deren Thioetherana­ logen oder
  • - F, Cl und Br und insbesondere aus Fluor und Chlor.
3. Biozide Alkohole nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzei­ chnet, daß n = 1 ist.
4. Biozide Alkohole nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um (±)-2-Benzylbutanol, (±)-2-(3-Methylbenzyl)butanol oder (±)-2-(3-Chlorbenzyl)butanol handelt.
5. Biozide Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen der bioziden Alkohole gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
6. Biozide Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie den Alkohol in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,05 bis 8 Gew.-% und bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% enthält.
7. Biozide Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Desinfektionsmittel, Antiseptikum, Antimykotikum, Deodorant oder Konservierungs­ mittel handelt.
8. Verfahren zur Herstellung der bioziden Alkohole der Formel I in der
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - Wasserstoffatomen (ausgenommen R₂),
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefel­ atome unterbrochen sind und
R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ außerdem jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefel­ atome unterbrochen sind und über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind,
  • - Halogenatomen (F, Cl, Br, I),
  • - Nitrilgruppen und
  • - Rhodanidgruppen,
wobei n = 1 oder 2 ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein Malonsäuredialkylester monoalkyliert wird, wodurch die Gruppe R₂ eingeführt wird,
  • b) der monoalkylierte Malonsäuredialkylester mit einem am aromatischen Ring gegebenenfalls substituierten Benzylhalo­ genid dialkyliert wird, wodurch die Gruppen R₃ bis R₇ einge­ führt werden, sofern sie nicht Wasserstoff sind,
  • c) der dialkylierte Malonsäuredialkylester verseift und de­ carboxyliert wird, wodurch sich die entsprechend 3-arylsub­ stituierte Propionsäure ergibt und
  • d) diese 3-arylsubstituierte Propionsäure unter Bildung des gewünschten Alkohols der Formel I reduziert wird.
9. Verfahren zur Herstellung der bioziden Alkohole der Formel II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeich­ net, daß bei n = 1 ein entsprechendes aromatisches Aldehyd mit einem Anhydrid unter gleichzeitiger Decarboxylierung kondensiert wird und anschließender die entstandene Säure mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, oder bei n = 2 das Tosylat des jeweiligen Alkohols mit n = 1 durch NaCN nucleophil substituiert und verseift wird und die ent­ stehende Säure mit Lithiumaluminiumhydrid zum gewünschten Alkohol reduziert wird.
10. Verwendung der Alkohole der allgemeinen Formeln I und II, in denen
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - Wasserstoffatomen (ausgenommen R₂),
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefel­ atome unterbrochen sind und
R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ außerdem jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind,
  • - geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Sauerstoff- und/oder Schwefel­ atome unterbrochen sind und über eine Ether- oder Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden sind,
  • - Halogenatomen (F, Cl, Br, I),
  • - Nitrilgruppen und
  • - Rhodanidgruppen,
wobei n = 1 oder 2 ist,
als biozide Wirkstoffe.
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