JPH11501291A

JPH11501291A - 殺菌性アルコール、その生産及びその使用

Info

Publication number: JPH11501291A
Application number: JP8519519A
Authority: JP
Inventors: ベルシャイト、ラルフ; エッゲンシュペルガー、ハインツ; バイルフス、ヴォルフガング; ベーレンツ、ザビネ; プッフシュタイン、ブルクハルト
Original assignee: シェルケウントマイルゲーエムベーハー
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-20
Publication date: 1999-02-02
Also published as: DE4447361A1; AR002253A1; EP0799174B1; DE69511579T2; ZA9510889B; EP0799174A1; DE69511579D1; WO1996019428A1; AU4388696A

Abstract

(57)【要約】下記に示す一般式Ｉ及びIIでしめされる殺菌性アルコールが記載される。上記式中：R₂は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁-C₈のアルキル基、C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、R₁は、R₂とは独立していて、R₂の意味であり、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立的していて、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S- 又は-O- により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及びnは１又は２である。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の名称］殺菌性アルコール、その生産及びその使用本発明は殺菌性アルコール、その生産及びその使用に関する。特に、本発明は抗菌的、抗真菌的及び抗菌的に効果的なアルコール、その生産のための方法、及び殺菌剤、防腐剤、防臭剤及び保存剤における当該アルコールの使用に関する。脂肪族アルコールの抗菌作用は十分に知られている。当該殺菌効果は鎖長が増加するに従って増加し、1-オクタノールで最適化する。第一アルコールは一般的に、対応する第二アルコールより効果的であり、これらは順に、対応する第三アルコールよりも優れている、すなわちn-ブタノール、s-ブタノール、t-ブタノールの順に効果は減少する。 2-エチルヘキサノールは特に効果的であることがわかっている。しかしながら残念なことに、このアルコールは、実際に様々な芳香剤を添加しても隠すことができない強烈で、好まれない匂いがある。このため殺菌剤又は保存剤における有効成分としての使用はかなり制限される。通常、アルコールは、エタノール、イソプロパノール及びn-プロパノールが用いられ、表面の消毒には、50%（重量）以上の濃度で使用されなければならない。例えば、Ｂ型肝炎ウイルスのような、衛生的に非常に重大なウイルスの不活性化のためには、手の消毒のためのアルコール含有量を80％(重量)以上に増量しなければならない。高アルコール濃度の殺菌剤は、例えば低い引火点、例えばプラスチックガラスのようなとりわけ不適当な材質との適合性、例えば不可欠な外科手術の手の消毒などの皮膚や殺菌する表面からの急速蒸発及びそのための長時間における不十分な効果、及び粘質性の膜や傷への不適合性で不利であり、10％(重量)を越える濃度でも好ましくない引火を引き起こす。一連のアルキルアリールアルコールから、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール及び3-フェニル-1-プロパノールは抗菌的効果が知られている。ベンジルアルコールは比較的容易に、それ自身特に苦いアーモンドの匂いで注意を引くベンズアルデヒドに酸化される。フェネチルアルコールはバラの油の主要な構成成分であり、特に化粧品の保存のために用いられるとき、その香りの特徴を決定する。真菌に対してこれらの効果は弱いので、ベンジルアルコール及びフェネチルアルコールは他の有効成分と組み合わせなければならない。3-フェネチル-1- プロパノールは、その好ましく穏やかな香りのために、確かに抗菌活性成分としてそれ自身提供されている。しかしながら、その抗菌活性は、不幸にも殺菌剤や保存剤として単独に使用するには不十分である。例えば、フェノキシエタノール又は2-フェノキシ-1-プロパノールのような、フェノキシアルカノールの抗菌作用も知られている。それはまた実際に化粧品の保存に使用されている。しかしながら、その有効性、特に真菌に対する有効性には、かなり高い使用濃度が要求される。これらアルコールはそれ故、特に殺菌剤の生産のためには、例えば陽イオン化合物及び／又はアルデヒドのような他の活性成分と組み合わせられなければならない。それ故、本発明の目的は、抗菌的で真菌に効果的な、それ自身単独又は前述のアルコールとの組み合わせで使用され、引き下げられる全アルコール含量、細菌好ましくは真菌に対する優れた作用及び受け入れられる匂いに特徴を有する殺菌剤又は保存剤を製造するアルコールを見出すことである。この目的を達成するために、一般式Ｉ及びIIの新規化合物（アルコール）が請求項１に従って提案される。上記式中： R₂は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁ -C₈のアルキル基、C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、 R₁は、R₂とは独立していて、R₂の意味であり、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S- 又は -O- により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及び； nは１又は２で、ただし、式Ｉの化合物の場合、上記式中ｉ） R₁及びR₃からR₇のすべての基が水素原子、n=2； ii） R₁及びR₂がC₁-C₆のアルキル、R₃からR₇のすべての基が水素原子、n=2； iii） R₁、R₂及びR₄がメチル、及びR₃及びR₅からR₇のすべての基が水素原子、 n=2； iv） R₁及びR₃、R₄、R₆及びR₇のすべての基が水素原子、及びR₅がメチル又はメトキシ、n=2; ｖ） R₁、R₃、R₆及びR₇が水素原子、R₂がメチル、R₄及び／又はR₅が水素原子又はC₁-C₆アルキル、n=2; vi） R₁及びR₄からR₇が水素原子、R₂がメチル、及びR₃がメチル又はメトキシ、n=2; vii） R₁、R₃、R₅及びR₇が水素原子、R₂がメチル、R₄及びR₆がメチル、又はR₄ が水素原子、及びR₆がメチル、n=2;及び式IIの化合物の場合、 R₁がメチル又はペンチル、及び他の全ての基R₃からR₇が水素原子、n=2である。これらアルコールは請求項10又は11に基づいて製造することができる。好ましい実施態様は従属請求項の要旨である。驚いたことに、本発明によるアルコールの親化合物、例えば3-フェニル-1-プロパノール又は4-フェニル-1-ブタノール又はそれに対応するプロペノール又はブテノールの、特に真菌に対する作用は、置換基が例えばn=1でプロパノールの2 -位に導入され、又は例えばn=2でブタノールの3-位に導入され、及び芳香核に任意に付加的に導入されたとき、著しく増加した。好ましい実施態様において、 R₂が、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされる C₁-C₅のアルキル基(C₁-C₈ alkyl，uninterrupted or interrupted byoxygen and /or sulphur atoms)、C₂-C₅のアルケニル基及びC₃-C₅のアルキニル基から選択され、 R₁が、R₂の意味でR₂とは独立しており、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に -S- 又は -O - により結合され、水素原子、フッ素、塩素又は臭素原子であり、そして、好ましくは、 R₂がメチル、エチル、エテニル、プロピル、プロペニル、プロパルギル、ブチル及びアミルであり、 R₁が、R₂の意味で、R₂とは独立しており、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立していて、R₂の意味、水素原子、メチル-X-、エチル-X-、エテニル-X-、プロピル-X-、プロペニル-X-、プロパルギル-X-、イソプロピル-X、イソプロペニル-X-、t-ブチル-X-、メトキシメチル-X-、メトキシメチル-X-、エトキシメチル-X-、エトキシエチル-X-、メトキシプロピル-X-、又はエトキシプロピル-X-で、Xは -O- 又は -S-である。 n=1が好ましい。上記の定義による置換基の何れの組み合わせも同様に可能である。本発明によるこれらアルコールは、殺菌剤、防腐剤、抗真菌剤、防臭剤及び保存剤のための抗菌及び抗真菌成分として適している。本発明はまた、式Ｉ又はIIの当該化合物の少なくとも１つと、アルコール、界面活性剤及び溶剤から選択される化合物との組み合わせも包含する。式Ｉ又はII の化合物の含有量は、好ましくは0.01から10%(重量)、特に0.05から8%（重量）、好ましくは0.1から5%(重量)である。本発明によるさらに好ましい組成は、イ）0.01から10%(重量)の式Ｉ又はIIの化合物とロ）0.1から90%(重量)の、C₆-C₁₂アリール、アラルキル又はアリールオキシ(ary loxy)基により置換又は非置換のC₁-C₆アルキルアルコール、陰イオン、陽イオン、両性又は非イオン界面活性剤、ジメチルホルムアミド、ベタイン及びグリセリンから選択される一つの化合物とを含有している。ロ)で要約した好ましい化合物としては、例えば"Rewopal MPG 40(テトラエチレングリコールモノフェニルエーテル)のようなエチレングリコールエーテル、例えば"Brij 58"(ポリオキシエチレン-20-セチルアルコール)のようなエトキシ化高級アルキルアルコール、エタノール、1- プロパノール、2-プロパノールスルホサクシネート(2-propanol sulfosuccinate )、ベタイン、フェノキシエタノール及びフェネチルアルコールである。当該アルキルアルコール又はそれらの混合物は、20から85%(重量)、特に25から80%(重量)の量、存在している。当該界面活性剤又はそれらの混合物は、１から30%(重量)、特に５から25%(重量)の量、存在してもよい。他の言及した化合物は、0.1から20%(重量)、特に0.5から20%(重量)の量、例えば1.0、2.0又は3.0から10又は12%(重量)まで、それぞれ存在している。本発明は、式Ｉ又はIIの当該化合物の生産もまた包含している。DE3531585に、グリニャール(Grignard)反応を用いたアルコールの生産が記載されている。しかしながら、グリニャール反応の欠点は十分に知られている。本発明による方法はグリニャール法よりも有利な点をいくつか提供する。特に、本発明による一般式Ｉのすべてのアルコールは、同じ方法により製造することができる点で有利である。これは、その後に脱炭酸及び還元を伴うマロン酸エステル合成である。n=2の場合、一般式Ｉのアルコールは、水素化の代わりにアルキル化を用いて式IIの化合物を介して得ることができる。この一様で単純な方法は、次の反応工程により構成されている。１．ジアルキルマロン酸エステル、好ましくは、ジエチルマロン酸エステルの、アルキルハロゲン化物好ましくは臭素化物によるアルキル化で、一置換マロン酸エステルを提供し、その結果としてR₂の置換基が導入される。２．アリール置換ベンジルハロゲン化物好ましくは塩素又は臭素化物による第二次アルキル化であり、その結果として、R₃からR₇の置換基が導入される。ただし水素原子ではない。３．けん化及びそれに続く3-アリール置換プロピオン酸を供給する脱炭酸及びその蒸留による処理。４．例えば、ジエチルエーテル又はt-ブチルメチルエーテル中での水素化アルミニウムリチウムによる目的とする式Ｉの目的とするアルコールへの還元。式IIでn=1のアルコールは、例えば、同時に脱炭酸を伴う、対応する芳香族アルデヒドと酸無水物によるパーキン縮合反応、及び、次に続く水素化アルミニウムリチウムによる当該酸の還元を経由して得ることができる。式IIでn=2のアルコールは、例えば、n=1の場合のそれぞれのアルコールから鎖長伸長を介して得られる。アルコールII(n=1)のトシル化物は、NaCNにより求核置換されけん化される。生じる酸は水素化アルミニウムリチウムで還元され、目的とするアルコールII(n=2)を与える。 n=2のアルコールＩは、類似の方法で得ることができる。例えば、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤、又はジアルキルリチウム銅塩やトリアルキルホウ素のようなアルキル化剤による式IIのアルコールを還元することにより、式Ｉのアルコールを得ることができる。マロン酸ジエチルエステルを用いた式Ｉのアルコールの一般的合成手順１．マロン酸ジエチルエステルの第一次アルキル化の一般的方法 200mmolマロン酸ジエチルエステル及び200mmol R₂-アルキル臭化物(又は塩化物)を、最初、内部温度計、還流冷却器及び滴下漏斗備え付けの250mlの三つ口フラスコに入れ、全体を10℃から15℃に冷却する。68.05g（200mmol）20% NaOEtのエタノール溶液を、温度が20℃を越えないように滴下漏斗を介して、ゆっくり(3 0分以上)滴下する。その混合物を、20℃で、さらに30分間攪拌し、最終的に50から60℃にして１時間加熱する。冷却後、その混合物を氷酢酸で中和する(選択的に冷却；緩衝pH値に達するまで、pHを監視する。)。生じるNaBrを、フリットで分離し、少量の冷却エタノールで洗浄する。濾液中の主量のアルコールは常圧で留去する。濾液を50ml水及び１ml濃塩酸と混ぜ合わせ、有機相及び水相をそれぞれ分離する。有機相は、さらに使用する（下記参照）まで保存し、そして水相を２×50 mlエーテルで抽出する(相分離が起きなかったら、濾別されたNaBrが密度を増加するために使用され、その結果、相分離が開始される。)。混合性の有機相は硫酸ナトリムで乾燥し、溶剤は真空により取り除く。このようにして形成した粗製の生産物(R₂-置換マロン酸エステル)は直接次のけん化工程に用いることができる。２．アルキルマロン酸ジエチルエステルの第二次アルキル化の一般的方法 200mmol R₂-置換マロン酸ジエチルエステル及び200mmol R₃-R₇-置換臭化（塩化）ベンジルを、最初、内部温度計、還流冷却器及び滴下漏斗備え付けの250ml の三つ口フラスコに入れ、全体を10℃から15℃に冷却する。68.05g（200mmol）2 0% NaOEtのエタノール溶液が、温度が20℃を越えないように滴下漏斗を介してゆっくり(30分以上)滴下する。その混合物を、20℃で、さらに30分間攪拌し、最終的に50から60℃に１時間加熱する。冷却後、その混合物を氷酢酸で中和する(選択的に冷却；緩衝pH値に達するまで、pHを監視する。)。生じるNaBrを、フリットで分離し、少量の冷却エタノールで洗浄する。濾液中の主量のアルコールは常圧で留去する。濾液を50ml水及び１ml濃塩酸と混ぜ合わせ、有機相及び水相をそれぞれ分離する。有機相は、さらに使用する（下記参照）まで保存し、そして水相は、２×50mlエーテルで抽出する(相分離が起きなかったら、濾別されたNaBrは密度を増加するたみに使用され、その結果、相分離が開始される。)。混合性の有機相を硫酸ナトリムで乾燥し、溶剤を真空下、取り除く。このようにして形成した粗製の生産物(R₂-置換マロン酸エステル)は直接次のけん化に用いることができる。３．二置換マロン酸エステルのけん化の一般的方法 100mmolのニ置換マロン酸エステルは、45g濃水酸化ナトリウム(45%)溶液及び5 0mlエタノールで３時間還流させる。主量のエタノールを弱真空下、留去し、水が透明になまで残留物をH₂Oに溶解し、そしてpH値が１になるまで、氷で冷却しながら濃塩酸を滴下する。水相を100mlの水そして、２×50mlエーテルで抽出する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下、除去し、残留油を一昼夜デシケータで乾燥する。粗製生産物（二置換マロン酸）は、さらに精製することなしに、次に続く脱炭酸に用いることができる。すなわち、少量の残留エタノールや水は障害を起こさない。４．二置換マロン酸の脱炭酸の一般的方法二置換マロン酸を３時間180℃で加熱する(CO₂開裂)。エタノール及び水の残量及びフルーツ(fruit)エステルを常圧下、留去する(湯浴の温度230から250℃)。真空(20から25mbar)にした後、2,3-二置換プロピオン酸を分別蒸留に付する。蒸発したが、それほど揮発性成分でない湿気を除去するために、蒸留液をデシケータで乾燥させることができる。５．水素化アルミニウムリチウムを用いた二置換プロピオン酸の還元の一般的方法 3.13g(82.5mmol)LiAlH₄を100mlの無水エーテルに入れる。50mlエーテル中の10 0mmolの 2,3-二置換プロピン酸を、その後ゆっくり滴下添加する(できるだけ冷やして)。その結果、エーテルは容易に沸騰する。添加が終わった後、その混合物をさらに１時間室温で攪拌し、その後４時間還流する。冷却した反応混合物を注意深く、200mlの氷水に攪拌しながら入れ、水素の放出がもはや観察されなくなるまで攪拌する。全体を50mlの10%硫酸と混合し、その結果として水酸化アルミニウムの沈殿が溶解する。相は分離し、水相は３×100mlのエーテルで抽出される。有機相を合体して３×50mlの半濃縮した水酸化ナトリウム及び２× 50mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を真空下、除去する。2,3-二置換プロパノールは蒸留により精製される。合成例合成例として選択されるのは次の通り： (±)-2-ベンジルブタノール (R₁=H; R₂=Et; R₃=R₄=R₅=R₆=R₇=H)， (±)-2-(3-メチルベンジル)ブタノール (R₁=H，R₂=Et; R₃=H; R₄=Et; R₅=R₆=R₇=H)及び (±)-2-(3-クロロベンジル)ブタノール (R₁=H，R₂=Et; R₃=H; R₄=Cl; R₅=R₆=R₇=H) (±)-2-ベンジルブタノール：全収率20%; 弱い好ましい匂いがある無色の液体。 d=0.975; n_D20=1.5178; IRはその構造に対応する。 ¹H-NMR: 0.90(t; 3H，CH₂CH₃)，1.30(dq; 2H，CH₂CH₃)，おおよそ1.65(m; 1H，C H)，2.30(s，1H，OH)，2.60(d; 2H，ArCH₂)，3.45(d; 2H，CH₂OH)，7.0-7.4(“S ”; 5H，ArH)． (±)-2-(3-メチルベンジル)ブタノール：全収率16%; わずかに谷型(valley-type)ユリのようなの匂いがある無色の液体。 d=0.963; n_D20=1.5152; IRはその構造に対応する。 ¹H-NMR: 0.90(t; 3H，CH₂CH₃)，1.30(dq; 2H，CH₂CH₃)，おおよそ1.6(m; 1H，CH )，2.25(s; 3H，ArCH₃)，2.40(s; 1H，OH)，2.55(d; 2H，ArCH₂)，3.45(d; 2H， CH₂OH)，6.7-7.2(m; 4H，ArH)． (±)-2-(3-クロロベンジル)ブタノール：全収率16%; わずかに、好ましい匂いがある淡い黄色の液体 d=1.099; n_D20=1.5322; IRはその構造に対応する。 ¹H-NMR: 0.90(t; 3H，CH₂CH₃)，1.30(dq; 2H，CH₂CH₃)，1.55(m; 1H，CH)，2.25 (d; 2H，ArCH₂)，3.30(s; 1H，OH)，3.45(d; 2H，CH₂OH)，6.9-7.2(“s”; 4H， ArH)．処理されたアルコールの式を以下に示す：応用例(Applications) １． MIC(最小阻害濃度)値ａ） MIC値、水溶性標準の製剤形態 Rewopal MPG 40 25.0g 芳香族アルコール 10 mmol 脱イオン水にて100に調整乳酸（pH値を7.0に調整のため）微量(q.s.) 試験菌黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) ATCC 6538 プロテウスバルガリス(Proteus vulgaris) NCTC 4635 カンジダアルビカンス(Candida albicans) ATCC 10231 ペニシリウムファニキュロサム（Penicillium funiculosum） ATCC 36839 アスペルギルスニガー（Aspergillus niger） ATCC 6275 試験方法：滅菌試験管の中で、５mlのそれぞれの殺菌剤のWSH(標準硬度の水)での希釈液と５mlの２倍の濃度のカゼインペプトン大豆粉末ペプトン液(CSL)又は、CSLと非活性化物質とを混合する。ブドウ球菌及びプロテウスミラビリス(Proteusmirabilis)の静菌活性を測定するために、前記試験管に、0.1mlのCSLで1:10に希釈したCSL培養液を添加することにより接種し、37℃で24時間培養した。静真菌活性を測定するために、0.1mlの非希釈カンジダアルビカンスの培養液を用いて、37℃で72時間培養した。評価は37℃、72時間後に行った。 CSL又はCSLと非活性物質の中で、12時間培養後の試験菌の生育を抑制する当該調製試薬の最大希釈を分裂抑制作用の評価(抑制力価)とした。脱抑制試験の場合、培養液は、脱抑制の状態に従って、7.0±0.2のpH値に調節された。 μmol/100ml試験液におけるデータ標準の製材形態 - 芳香族アルコール 5.0 % - Brij 58 5.0 % - 1,3-ブタンジオールで100に調整試験菌：前記参照試験方法：前記参照 μmol/100ml試験液におけるデータ親化合物3-フェニルプロパノール(本発明のアルコール１)と比較して、本発明のアルコール2-8は、明らかに抗菌作用を示す。特に、アルコール2,6及び８は10倍低い濃度の使用でも効果を示す。ｂ） MIC値、水溶性アセトン中の芳香族アルコール溶液(重量/重量) 試験菌：黄色ブドウ球菌 ATCC 6538 大腸菌(Eschericia coli) ATCC 11229 カンジダアルビカンス ATCC 10231 アスペルギルスニガー ATCC 6275 試験方法：１．と同様に、希釈溶液はアセトン中で調製された。プレートを菌で覆われた領域の大きさを%で提供する。すなわち、100% は、阻害効果が無いことを意味する。アルコール11及び13は、非常に広範囲の活性範囲を示した。対照的に、アルコール10,14及び18は、非常に特異的な活性を示し、特に、真菌及び酵母に対して効果的だった。２．プレート希釈試験における抗菌効果標準の製剤形態 - 芳香族アルコール１部 (part) - ジメチルホルムアミド６部 (parts) 試験菌：黄色ブドウ球菌 ATCC 6538 緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 15442 プロテウスミラビリス(Proteus mirabilis) ATCC 14153 大腸菌 ATCC 11229 カンジダアルビカンス ATCC 10231 試験方法：寒天希釈試験阻害領域の直径をmmで評価する。アルコール12,15及び16は、試験菌の非常に強力な阻害が示され、アルコール13, 14及び17は強力な阻害効果がある。３．アルコールによる表面殺菌における使用標準的製剤形態エタノール（変性MEK） 25.0% 1-プロパノール 35.0% 香料 0.02% ベンゾトリアゾール 0.001% マーリパル(Marlipal) 013/70 0.1% （イソトリデカンポリエチレングリコール-(7)-エーテル = C₁₃ oxoアルコール+ 7molエチレンオキサイド）活性成分添加物 X % 脱イオン水で100に調整試験菌：緑膿菌試験方法： DFHM(Deutsche Gesellschaft fur Hygine and Microbiology = ドイツ衛生及び細菌学協会)に準じた表面定量試験。急速に揮発するアルコール組成(エタノール、1-プロパノール)の有効性を除外するために、調製試薬を表面に沈着させ、そしておよそ20分後に菌を沈着させた。試験表面： PVC及びOPタイル減少因子(reduction factor)としてのデータ(対数(log stage)) 本発明による式Ｉの芳香族アルコールでの調製のみ。 2,2-ジメチル-3-フェニル-1−プロパノール(2)は、PVC及びタイル上の緑膿菌に対する効果があり、作用時間の増加に伴って、効果は増加する。他の調製試薬は殺菌溶液である。４．運動選手の足部防臭及び同時予防のためのフットスプレー(foot spray)における使用製剤形態 2-プロパノール 40.0％芳香族アルコール 0.2％アラントイン 0.5％脱イオン水で100に調節試験菌：紅色白癬菌(Trichophyton rubrun)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes( ATCC9533))、ミクロスポルムギブセウム(Microsporon gypseum)のような特別な皮膚真菌試験方法：最小阻害濃度の測定(1.の方法参照)データは %で示す。試験菌：紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes) 、ミクロスポルムギブセウム(Microsporon gypseum)のような特別な皮膚真菌試験方法：寒天希釈試験阻害区域のミリメータをデータとする。皮膚に関連する典型的な真菌において、本発明のアルコール６及び８の製剤はMI C試験及び寒天希釈試験の両方において非常に良好な結果を示す。上述の製剤は、運動選手の足部予防のための防臭剤及び製品での使用に適している。親化合物の3-フェニルプロパノールはブランク値とほとんど同じ値を示しており、すなわち非効果的である。５．保存剤標準の製剤形態スルホサクシネート 12.0% ベタイン 3.0% 芳香族アルコール 0.5% リ-ファッティング剤(re-fatting agent) 肌の手入れ剤(skin care additives) 濃厚剤脱イオン水で100に調節試験菌：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)、大腸菌、クレブシェラ肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、エンテロバクタージェルゴビエ(En terobacter gergoviae)、緑膿菌、蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナスプチダ(Pseudomonas putida)、アスペルギルスニガー、ペニシリウムファニキュロサム、カンジダアルビカンスの菌混合物であり、総菌数は10⁸-10⁹/ml である。試験方法：菌懸濁液への試料の週ぎめの添加(loading)； CS及びサブロー(Sabouraud)寒天への塗布 K.-H．Dichl，P．Oltamans，J．Ramsbotham，Seife， Ole，Fette，Wachse 118(1992)546．参照半-定性的に示したデータ - 非増殖 <10² CFU/g （CFU=コロニー形成単位） + 微増殖およそ10³ CFU/g ++ 中増殖およそ10⁴-10⁶ CFU/g +++ 大増殖 >10⁵ CFU/g 0.5% 2,2-ジメチル-3-フェニルプロパノール(2)の保存性は、公知の保存剤フェノキシエタノールと同様の効果であるが、親化合物3-フェニルプロパノールとの第一週目の比較ではさらに確かな(さらに素早い効果)効果を示す。本発明によるアルコールはシャンプー及びシャワーゲル(shower gels)での保存添加剤として適している。６．粘膜殺菌標準の製剤形態コカミドプロピルベタイン(30%) 3.0% グリセリンDBA 10（85%） 0.5% フェノキシエタノール 1.0% 芳香族アルコール（arom．alcohol） 0.5% 脱イオン水で100に調節 pH値を5.5に調節するための水酸化ナトリウム微量(q.s) 試験菌：緑膿菌 ATCC 15442 黄色ブドウ球菌 ATCC 6538 試験方法：DGHMに準拠した定量的懸濁試験減少要素(log stage)をデータとした。Cは対照。本発明によるアルコールは、前述の菌、特に酵母に対して著しく効果を増大させた。７．皮膚殺菌ａ）標準の製剤形態 1-プロパノール 30.0% 2-プロパノール 45.0% 芳香族アルコール 1.0% 脱イオン水で100に調節試験菌：ミクロスポルムルテウス(Microsporon luteus) ATCC 15442 試験方法：0.2mlの調製物を10cm²の皮膚に塗布し、１時間活動した。0.1ml菌懸濁液を混入し、15 分後リング(ring)法により取り除いた。物質の数： 10物質すべての10物質の減少因子(reduction factors)(RF in log stage)の平均値をデータとした。 1.0% のα-アミルシンナミルアルコール(8)を含む製剤は、DGHMに準拠した希釈試験において、50%、30 を示し、同様に常在皮膚菌叢(the resident skin flora)に対しても等しい効果を示した（100%，15秒)。さらに前記結果は、式IIにより置換されたα-アミルシンナミルアルコール(8) が用いられたときのみ、一過性の叢(transient flora)に対する効果が保証され、親化合物3-フェニルプロパノール(1)ではそうでないことを示す。ｂ）標準の製剤形態 - 1-プロパノール 15.0% - 2-プロパノール 30.0% - 芳香族アルコール 1.0% - 脱イオン水で100に調整試験菌：黄色ブドウ球菌 ATCC 6538 緑膿菌 ATCC 15442 カンジダアルビカンス ATCC 10231 試験方法：DGHMに準拠した定量懸濁試験減少要素(log stage)をデータとした。前記プロパノール還元製剤において、α-アミルシンナミルアルコールの付加的な効果が特にカンジダアルビカンスの場合観察された。８．外科手術用での手部殺菌のためのアルコール殺菌における使用製剤の形態エタノール 80.0% フェネチルアルコール 2.0% 2,2-ジメチル-3-(3-メチルフェニル)プロパノール (3) 0.4% リ-ファッティング剤(re-fatting agent) 湿潤剤脱イオン水で100に調整外科手術用手部殺菌のDGHM指針の必要条件は、即効性作用と長期間作用のどちらにおいても前述の調合によって満たされている。フェネチルアルコールも2,2-ジメチル-3-(3-メチルフェニル)プロパノールも含んでいない調合は当該要求を満たさない。９．標準の綿での菌担体試験におけるマイコバクテリウム(M.terrae S)に対する効果標準の製剤形態： Rewopal MPG 40 25.0% 芳香族アルコール 2.0% 脱イオン水で100に調整試験菌：マイコバクテリウムテラエ(Mycobacterium terrae) ATCC 15755 試験方法：保菌物の生産：菌担体を調製するために標準綿繊維を用い、それを２回蒸留水で完全にリンスする。繊維をおよそ１cm²測り切り、アートクレーブ滅菌し乾燥する。細菌懸濁液の調製およそ直径９cmのCASプレートでの24時間(37℃)の培養菌から５mlのCSLに、細菌を溶出させ、その懸濁液は必要ならCSLで希釈する。 CFU/mlの数を測定し、表面培養に用いる。それは>10⁹/mlでなければならない。菌担体試験の方法：滅菌及び乾燥した菌担体を細菌懸濁液に導入し、15分間放置する。これらの操作を２回行う。取り除く時間(15，30，60及び120分)に対応した、幾らか（４）の汚染し、完全に菌をしみ込ませた菌担体を小皿に置き、そしてWSH試験のための10ml殺菌溶液にそれらを浸した。菌担体を何度も裏返すことにより気泡が取り除かれる。対応する作用時間後、菌担体を殺菌剤溶液から取り出し、10ml ML溶液中（添付参照）１分間それぞれ２回すすぎ,そこに非活性化物質を任意に添加した後、菌担体をピンセットでレーヴェンスタイン-エンゼン(Lowenstein-Jensen)栄養培地の表面に置き、光圧(light pressure)を用いて３、４回前後に動かす。栄養培地表面に接種後、小さい布地を栄養培地の濃縮水面に直接寝かしたままにする。殺菌溶液の代わりにWSH で120分間保持して、同様な方法で前処置された菌担体に対照として接種する。接種した試験管を37℃で、３週間培養する。データは定性的に示す。 E 個々の(individual)コロニー M 数個からなる(several)コロニー + 微増殖 ++ 中増殖 +++ 大増殖 ++++ 超大増殖(very heavy) ∞ 芝生のような(lawn)増殖本発明によるアルコールは、特に２,３及び８は比較的長期間にわたってマイコバクテリアに対して非常に良好な効果を示し、それ故、器具殺菌での使用に適している。親化合物１は非常に弱い作用示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年９月３日【補正内容】補正書請求の範囲２．R₂が、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁-C₅のアルキル基、 C₂-C₅のアルケニル基及びC₃-C₅のアルキニル基から選択され、 R₁が、R₂の意味でR₂とは独立しており、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇が、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に -S-又は -O-により結合され、水素原子、フッ素、塩素又は臭素原子である請求項１に記載の化合物。３．R₂がメチル、エチル、エテニル、プロピル、プロペニル、プロパルギル、ブチル及びアミルであり、 R₁が、R₂の意味で、R₂とは独立しており、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇が、独立していて、R₂の意味で、水素原子、メチル-X-、エチル-X-、エテニル-X-、プロピル-X-、プロペニル-X-、プロパルギル-X-、イソプロピル-X、イソプロペニル- X-、t-ブチル-X-、メトキシメチル-X-、メトキシエチル-X-、エトキシメチル-X- 、エトキシエチル-X-、メトキシプロピル-X-、又はエトキシプロピル-X-で、Xが -O- 又は -S-である請求項１又は２に記載の化合物。４．n=1である前記請求項の何れかに記載の化合物。５．(±)-2-(3-クロロベンジル)ブタノールである請求項１から４の一つに記載の化合物。６．請求項１から５の一つに記載する式Ｉ又はIIの化合物の少なくとも一つと、アルコール、界面活性剤及び溶剤から選択される一つの化合物とを含有する組成物。７．式Ｉ又はIIの化合物を0.01から10%(重量)、特に0.05から8%(重量)、好ましくは0.1から5%(重量)含有する請求項６に記載の組成物。８．イ） 0.01から10％(重量)の式Ｉ又はIIの化合物及び、ロ） 0.1から90%(重量)の、C₆-C₁₂アリール、アラルキル又はアリールオキシ(aryloxy)基により置換又は非置換のC₁-C₆アルキルアルコール、陰イオン、陽イオン、両性又は非イオン界面活性剤、ジメチルホルムアミド、ベタイン及びグリセリンから選択される一つの化合物。とを含有する請求項６又は７記載の組成物。９．殺菌剤、防腐剤、抗菌剤、防臭剤又は保存剤である請求項６から８の何れかに記載の組成物。 10．請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の生産方法。上記式中： R₂は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁ -C₈のアルキル基、 C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、 R₁は、R₂とは独立していて、R₂の意味であり、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S-又は -O-により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及び nは１又は２で、当該方法において、イ）マロン酸ジアルキルエステルがモノアルキル化され、その結果としてR₂の置換基が導入され；ロ）モノアルキル化されたマロン酸アルキルエステルが、芳香族環に任意に置換されたベンジルハロゲン化物でジアルキル化され、その結果として、R₃からR₇ の置換基が導入され(ただし水素原子ではない。)；ハ）ジアルキル化マロン酸ジアルキルエステルがけん化及び脱炭酸され、その結果として、対応する3-アリール置換プロピオン酸が生じ；及びニ）当該3-アリール置換プロピオン酸が還元されて、式Ｉで示される目的とするアルコールを生成する。 11．請求項１に記載の式II で示される化合物の生産方法。上記式中： R₁は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁ -C₈のアルキル基、C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₁の意味で、芳香族環に任意に-S-又は -O-により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及び nは１又は２で、当該方法において、 n=1の場合、対応する芳香族アルデヒドが、無水物と縮合し同時に脱炭酸を行い、その結果生じる酸が水素化アルミニウムリチウムで還元され、又は n=2の場合、n=1のそれぞれのアルコールのトシル化物が、NaCNにより求核置換され、その結果生じる酸が水素化アルミニウムリチウムで還元されて目的のアルコールを与える。 12．式Ｉ又はII で示される化合物の殺菌活性成分としての用途。上記式中、R₂は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁-C₈のアルキル基、C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、 R₁は、R₂とは独立していて、R₂の意味であり、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S-又は -O-により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及び nは１又は２であり、ただし、式Ｉの化合物の場合上記式中 R1及び他のすべての基R₃、R₄、R₆及びR₇が水素原子、及びR₅がイソプロピル、t-ブチル、n=2である。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１月７日【補正内容】補正書請求の範囲１．式Ｉ又はII：で示される化合物。上記式中： R₂は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁ -C₈のアルキル基、 C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、 R₁は、R₂とは独立していて、R₂の意味であり、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、及びそれぞれR₃からR₇は、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S-又は -O-により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、 nは１又は２で、ただし、式Ｉの化合物の場合、上記式中ｉ） R₁及びR₃からR₇のすべての基が水素原子、n=2； ii） R₁及びR₂がC₁-C₆のアルキル及び、イ）R₃からR₇のすべての基が水素原子、又はロ）R₅がメチル、メトキシ又は塩素原子及び他のすべての基R₃、R₄、R₆ 及びR₇が水素原子、n=2； iii） R₁、R₂及びR₄がメチル、及びR₃及びR₅からR₇のすべての基が水素原子、n= 2； iv） R₁及びR₃、R₄、R₆及びR₇のすべての基が水素原子、及びR₅がメチル、イソプロピル、t-ブチル又はメトキシ、n=2; ｖ） R₁、R₃、R₆及びR₇が水素原子、R₂がメチル、及び、R₄及び／又はR₆が水素原子又はC₁-C₆アルキル、n=2; vi） R₁及びR₄からR₇が水素原子、R₂がメチル又はエチル、及びR₃がメチル又はメトキシ、n=2; vii） R₁、R₃、R₅及びR₇が水素原子、R₂がメチル、R₄及びR₆がメチル又はR₄が水素原子、及びR₆がメチル、n=2; viii）R₁が水素原子、R₂がブチル、R₃及びR₅が塩素原子、及び他のすべての基R₄ 、R₆及びR₇が水素原子、n=2；又、式IIの化合物の場合、上記式中 ix） R₁がC₁-C₅アルキル又はアリル、及び他のすべての基R₃からR₇が水素原子、n=2；及びｘ） R₁がメチル、R₅がメチル、及び他のすべての基R₃、R₄、R₆及びR₇が水素原子、n=2である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 33/46 Ｃ０７Ｃ 33/46 // Ａ６１Ｌ 2/18 Ａ６１Ｌ 2/18 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バイルフス、ヴォルフガングドイツ連邦共和国、Ｄ−22339 ハンブルク、ティムコッペル 39 (72)発明者ベーレンツ、ザビネドイツ連邦共和国、Ｄ−25421 ピネベルク、ダツマーシヨセー 170 (72)発明者プッフシュタイン、ブルクハルトドイツ連邦共和国Ｄ−22309 ハンブルク、エドヴィン−シャルフ−リンク 60

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ又はII：で示される化合物。上記式中： R₂は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされる C₁-C₈のアルキル基、 C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、 R₁は、R₂とは独立していて、R₂の意味であり、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S- 又は -O- により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及び nは１又は２で、ただし、式Ｉの化合物の場合、上記式中ｉ） R₁及びR₃からR₇のすべての基が水素原子、n=2； ii） R₁及びR₂がC₁-C₆のアルキル、R₃からR₇のすべての基が水素原子、 n=2； iii） R₁、R₂及びR₄がメチル、及びR₃及びR₅からR₇のすべての基が水素原子、 n=2； iv） R₁及びR₃、R₄、R₆及びR₇のすべての基が水素原子、及びR₅がメチル又はメトキシ、n=2; ｖ） R₁、R₃、R₆及びR₇が水素原子、R₂がメチル、R₄及び／又はR₅が水素原子又はC₁-C₆アルキル、n=2; vi） R₁及びR₄からR₇が水素原子、R₂がメチル、及びR₃がメチル又はメトキシ、n=2; vii） R₁、R₃、R₅及びR₇が水素原子、R₂がメチル、及び、R₄及びR₆がメチル、又はR₄が水素原子、及びR₆がメチル、n=2;及び式IIの化合物の場合、上記式中 R₁がメチル又はペンチル、及びR₃からR₇の他の全ての基が水素原子、そして、 n=2である。２．R₂が、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁-C₅のアルキル基、 C₂-C₅のアルケニル基及びC₃-C₅のアルキニル基から選択され、 R₁が、R₂の意味でR₂とは独立しており、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇が、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S- 又は -O- により結合され、水素原子、フッ素、塩素又は臭素原子である請求項１に記載の化合物。３．R₂がメチル、エチル、エテニル、プロピル、プロペニル、プロパルギル、ブチル及びアミルであり、 R₁が、R₂の意味で、R₂とは独立しており、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇が、独立していて、R₂の意味で、水素原子、メチル-X-、エチル-X-、エテニル-X-、プロピル-X-、プロペニル-X-、プロパルギル-X-、イソプロピル-X、イソプロペニル-X-、t-ブチル-X-、メトキシメチル-X-、メトキシエチル-X-、エトキシメチル-X-、エトキシエチル-X-、メトキシプロピル-X-、又はエトキシプロピル-X-で、Xが -O- 又は -S-である請求項１又は２に記載の化合物。４．n=1である前記請求項の何れかに記載の化合物。５．(±)-2-ベンジルブタノール、(±)-2-(3-メチルベンジル)ブタノール又は( ±)-2-(3-クロロベンジル)ブタノールである請求項１から４の一つに記載の化合物。６．請求項１から５の一つに記載する式Ｉ又はIIの化合物の少なくとも一つと、アルコール、界面活性剤及び溶剤から選択される一つの化合物とを含有する組成物。７．式Ｉ又はIIの化合物を0.01から10%(重量)、特に0.05から8%(重量)、好ましくは0.1から5%(重量)含有する請求項６に記載の組成物。８．イ） 0.01から10%(重量)の式Ｉ又はIIの化合物及び、ロ） 0.1から90%(重量)の、C₆-C₁₂アリール、アラルキル又はアリールオキシ(aryloxy)基により置換又は非置換のC₁-C₆アルキルアルコール、陰イオン、陽イオン、両性又は非イオン界面活性剤、ジメチルホルムアミド、ベタイン及びグリセリンから選択される一つの化合物とを含有する請求項６又は７記載の組成物。９．殺菌剤、防腐剤、抗菌剤、防臭剤又は保存剤である請求項６から８の何れかに記載の組成物。 10．式Ｉで示される化合物の生産方法。上記式中： R₂は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされる C₁-C₈のアルキル基、 C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、 R₁は、R₂とは独立していて、R₂の意味であり、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S- 又は -O- により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及び nは１又は２で、当該方法において、イ）マロン酸ジアルキルエステルがモノアルキル化され、その結果としてR₂の置換基が導入され；ロ）モノアルキル化されたマロン酸アルキルエステルが、芳香族環に任意に置換されたベンジルハロゲン化物でジアルキル化され、その結果として、R₃からR₇の置換基が導入され（ただし水素原子ではない。）；ハ）ジアルキル化マロン酸ジアルキルエステルがけん化及び脱炭酸され、その結果として、対応する3-アリール置換プロピオン酸が生じ；及びニ）当該3-アリール置換プロピオン酸が還元されて、式Ｉで示される目的とするアルコールを生成する。 11．式II で示される化合物の生産方法：上記式中： R₁は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされる C₁-C₈のアルキル基、 C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₁の意味で、芳香族環に任意に-S- 又は -O- により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及び nは１又は２で、当該方法において、 n=1の場合、対応する芳香族アルデヒドが、無水物と縮合し同時に脱炭酸を行い、その結果生じる酸が水素化アルミニウムリチウムで環元され、又は n=2の場合、n=1のそれぞれのアルコールのトシル化物が、NaCNにより求核置換され、その結果生じる酸が水素化アルミニウムリチウムで還元されて目的のアルコールを与える。 12．式Ｉ又はII で示される化合物の殺菌活性成分としての用途：上記式中、R₂は、酸素及び／又は硫黄原子により非インタラプト又はインタラプトされるC₁-C₈のアルキル基、C₂-C₈のアルケニル基及びC₃-C₈のアルキニル基から選択され、 R₁は、R₂とは独立していて、R₂の意味であり、又は式Ｉの化合物の場合水素原子であり、それぞれR₃からR₇は、独立的に、R₂の意味で、芳香族環に任意に-S- 又は -O- により結合され、水素原子、ハロゲン、ニトリル又はチオシアネートであり、及び nは１又は２である。