DE4447287C1 - Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren - Google Patents
Präparat zum Wirkstofftransport durch BarrierenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Präparate zur Applikation von Wirk
stoffen in Form kleinster in einem flüssigen Medium suspendier
barer Flüssigkeitströpfchen mit einer membranartigen Hülle aus
einer oder wenigen Moleküllagen, die einen Wirkstoff umfassen und
insbesondere zum Transport des Wirkstoffes durch Barrieren, bei
spielsweise natürliche Permeabilitätsbarrieren und Konstriktionen
in Häuten, Schleimhäuten, Organen und dergleichen, geeignet sind.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung sol
cher Präparate, insbesondere zur nichtinvasiven Verabreichung von
Wirkstoffen.
Die Applikation von Wirkstoffen wird häufig durch natürliche Bar
rieren wie Häute eingeschränkt, die ein ausreichendes Einbringen
von Wirkstoffen verhindern, da sie für Wirkstoffe zu wenig durch
lässig sind. Aufgrund der Permeationsbarriere der Haut müssen z. B.
die meisten gängigen Therapeutika entweder peroral oder parenteral
(i.v., i.m., i.p.) verabreicht werden. Intrapulmonale und intra
nasale Anwendungen von Aerosolen, der Einsatz von Rektalzäpfchen,
die Applikation von Schleimhautgelen, occularen Präparaten usw.
lassen sich nur an bestimmten Stellen und nicht mit allen Wirk
stoffen realisieren. Das Einbringen von Wirkstoffen in das pflanz
liche Gewebe unterliegt aufgrund der kuticulären Wachsschichten
noch stärkeren Beschränkungen.
Nichtinvasive Applikationen von Wirkstoffpräparaten, die geeignet
sind, solche Permeabilitätsbarrieren zu durchdringen, wären in
vielen Fällen vorteilhaft. Bei Mensch und Tier würde beispiels
weise eine perkutane Applikation solcher Präparate die verabreich
ten Wirkstoffe vor der Zersetzung im Gastrointestinaltrakt schüt
zen und gegebenenfalls eine modifizierte Agensverteilung im Kör
per zur Folge haben; sie kann die Pharmakokinetik der Droge beein
flussen und sowohl häufige, als auch einfache, nichtinvasive Be
handlung erlauben (Karzel K., Liedtke, R.K. (1989) Arzneim.
Forsch./Drug Res. 39, 1487-1491). Bei Pflanzen könnte eine ver
besserte Penetration durch oder in die Kuticula die für eine ge
wünschte Wirkung erforderliche Wirkstoffkonzentration senken und
zusätzlich die Umweltbelastung signifikant herabsetzen (Price,
C.E. (1981) In: The plant cuticle (D.F. Cut-ler, K.L. Alvin, C.E.
Price, Hrsgb.), Academic, New York, pp 237-252).
Bestrebungen, die Hautdurchlässigkeit durch geeignete Maßnahmen zu
beeinflussen, sind vielfach besprochen worden (siehe z. B. Karzel
und Liedtke, op. cit.). Besonders erwähnenswert sind z. B. Jet
injektion (Siddiqui & Chien (1987) Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier.
Syst. 3, 195-208.), der Einsatz von elektrischen Feldern (Bur
nette & Ongpipattanakul (1987) J. Pharm. Sci. 76, 765-773) oder
die Verwendung von chemischen Additiva, wie z. B. von Lösungsmit
teln oder Tensiden. Eine lange Liste von Hilfsstoffen, die zwecks
Erhöhung der Penetration eines wasserlöslichen Wirkstoffes
(Nolaxon) in die Haut getestet wurden, ist z. B. in der Arbeit von
Aungst et. al. (1986, Int. J. Pharm. 33, 225-234) enthalten.
Das bekannteste Verfahren zur Erhöhung der Wirkstoffpenetration
durch die Haut oder Schleimhaut beruht auf der Verwendung von
Penetrationsverstärkern. Solche Penetrationsverstärker umfassen
nichtionische Stoffe (langkettige Alkohole, Tenside, zwitterioni
sche Phospholipide), anionische Stoffe (besonders Fettsäuren),
kationische langkettige Amine, Sulfoxide sowie diverse Aminoderi
vate; sowie amphothere Glycinate und Betaine. Trotz allem ist
jedoch das Problem der Wirkstoffpenetration in die Haut bisher
nicht - oder nicht befriedigend - gelöst worden.
Eine Übersicht der Maßnahmen, die zwecks Erhöhung der Wirkstoffpe
netration durch die pflanzliche Kuticula eingesetzt werden, ist in
der Arbeit von Price (1981, op. cit.) zusammengefaßt.
Die bisher ausschließlich occlusiv verwendeten Penetrationsver
stärker erhöhen die Penetrationsfähigkeit an der Permeabilitäts
barriere der Haut- oder Schleimhautoberfläche, indem sie die
Fluidität eines Teils der Lipide in dieser Barriere erhöhen. Wenn
chemische Penetrationsverstärker verwendet wurden, ist es bisher
üblich gewesen, diese dem wirkstoffhaltigen Gemisch einfach hin
zuzufügen; lediglich im Falle von menschlicher Haut wurden Addi
tiva manchmal auch vorab, in Form einer organischen Lösung, aufge
tragen. Diese Darbringungsform hing mit den bisher untersuchten
und diskutierten Wirkungsprinzipien von Additiven zusammen: Im
allgemeinen ging man davon aus, daß die verstärkte Agenspene
tration einerseits auf der Aufweichung (Fluidisierung) der Haut
basiert (Golden et. al., (1987) J. Pharm. Sci. 76, 25-28). Diese
Hautaufweichung geht in der Regel mit einer Zerstörung der Haut
oberfläche und ihren schützenden Barriereeigenschaften einher und
ist folglich unerwünscht. Andererseits wurde gezeigt, daß manche
Wirkstoffe durch die Haut in Form von niedrigmolekularen Komplexen
mit den Zusatzmolekülen permeiren (Green et. al., (1988) Int. J.
Pharm. 48, 103-111).
Von diesen Konzepten abweichende Vorschläge, wie die epidermale
Anwendung von Lipidsuspensionen, brachten bisher wenig Verbes
serung. Solche Suspensionen enthalten typischerweise Vesikel oder
O/W- bzw. W/O-Emulgatoren.
Der von mehreren Autoren theoretisch diskutierte perkutane Einsatz
von Trägern auf Lipidbasis, den Liposomen (Patel, Bioch. Soc.
Trans., 609th Meeting, 13, 513-517, 1985, Mezei, M. Top. Pharm.
Sci. (Proc. 45th Int. Congr. Pharm. Sci. F.I.P.,) 345-58
Elsevier, Amsterdam, 1985) zielte hauptsächlich auf die Beein
flussung der Wirkstoffkinetik. Es war vom Einsatz herkömmlicher
Lipidvesikel die Rede, die die Haut nicht oder extrem unvollkommen
passieren, wie in dieser Anmeldung gezeigt ist. Der Einsatz von
Liposomen, Niosomen oder anderen üblichen Lipidvesikeln ist daher
auf äußere Hautschichten beschränkt.
Die japanische Patentanmeldung JP 61/271204 A2 [86/271204] griff
die Verwendung von Liposomen durch Verwendung von Hydrochinon-
Glucosidal als wirkstoffstabilitätserhöhenden Stoff im ähnlichen
Sinne auf.
Als Verbesserung wurde in der WO 87/1938 A1 vorgeschlagen, die
wirkstoffbeladenen Lipidvesikel zusammen mit einem Gelbildner in
Form von "transdermal patches" zu verwenden. Die Wirkzeit konnte
auf diese Weise verlängert, die Penetrationsfähigkeit des Wirk
stoffes jedoch kaum erhöht werden. Durch massiven Einsatz von
penetrationsförderndem Polyethylenglycol und Fettsäuren zusammen
mit Lipidvesikeln gelang es Gesztes und Mezei (1988, Anesth.
Analg. 67, 1079-1081) eine lokale Analgesie mit lidocainhaltigen
Trägern zu erreichen, allerdings erst nach mehreren Stunden occlu
siver Applikation und in geringem Maßstab.
Weiterhin wurden Trägerformulierungen aufgefunden, die für eine
Penetration in und durch Permeabilitätsbarrieren geeignet sind. So
konnten die Ergebnisse von Gesztes und Mezei durch eine Spezial
formulierung, die filtrierte, detergenshaltige Lipidvesikel (Lipo
somen) mit einem deklarierten optimalen Lipid/Tensid Gehalt von
1-40/1, in der Praxis zumeist um 4/1 aufweisen, erstmalig dra
matisch übertroffen werden.
Weiterhin wurde erkannt, daß alle solchen Träger für eine Pene
tration in und durch die Permeabilitätsbarrieren geeignet sind,
die genügend elastisch sind, um durch die Konstriktionen der Bar
riere, z. B. der Haut, dringen zu können. Dies insbesondere dann,
wenn die Träger nach der Applikation selbst einen Gradienten an
der Permeabilitätsbarriere aufbauen, da sie in diesem Fall zur
spontanen Penetration der Permeabilitätsbarriere tendieren. In den
Patentanmeldungen DE-41 07 152 und DE-41 07 153 sind erstmalig
Träger, im folgenden als Transfersomen bezeichnet, beschrieben,
die zum Wirkstofftransport durch nahezu beliebige Permeations
hindernisse tauglich sind.
Transfersomen unterscheiden sich von den bisher für die topische
Anwendung beschriebenen Liposomen und von sonstigen verwandten
Trägern in mehreren Grundeigenschaften. Transfersomen sind in der
Regel viel größer als herkömmliche mizellenartige Trägerformu
lierungen und unterliegen daher anderen Diffusionsgesetzen. So ist
die Permeabilität keine lineare Funktion des Antriebsdruckes, wie
bei Liposomen, d. h. bei Transfersomen nimmt die Permeabilität im
Gegensatz zu Liposomen oder anderen bekannten ähnlichen Träger
systemen bei steigendem Druck überproportional bzw. nicht linear
zu. Ferner können mittels Transfersomen durch Konstriktionen ein
gebrachte Substanzen im Menschen fast 100% des maximal erreich
baren biologischen oder therapeutischen Potentials entfalten. So
erreichen beispielsweise regelmäßig mehr als 50%, häufig mehr als
90%, der perkutan applizierten transfersomal verpackten Wirkstoffe
ihren Bestimmungsort im Körper. Diese in der EP 475 160 und
WO 92/03122 beschriebenen Transfersomen weisen einen Gehalt
einer randaktiven Substanz auf, der bis zu 99 Mol-% des Gehaltes
und wenigstens 0,1 Mol-% dieser Substanz entspricht, durch den der
Solubilisierungspunkt der Tröpfchen erreicht wird.
Als entscheidende Bedingung für die gesteigerte Penetrationsfähig
keit der Transfersomen gegenüber Liposomen oder anderen ähnlichen
bekannten Trägern wurde dabei der Gehalt an randaktiver Substanz
angegeben, der eine optimierte Annäherung an die Solubilisierungs
grenze der Transfersomen bewirkt, (d. h. an einen Gehalt an rand
aktiver Substanz, der die Transfersomen vollkommen destabili
siert), damit sie genügend elastisch sind, um die Konstriktionen
in der Barriere, z. B. in der Haut, durchdringen zu können.
Es wäre nun höchst wünschenswert, bei der Formulierung solch hoch
gradig permeationsfähiger Präparate nicht an die genannten Ge
haltsbereiche gebunden zu sein.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, Transfersomen, die ent
weder keinen Solubilisierungspunkt haben oder weit entfernt vom
Solubilisierungspunkt sind, für die Applikation von Wirkstoffen
anzugeben, die deren schnellen und wirksamen Transport durch Bar
rieren und Konstriktionen gestattet.
Aufgabe der Erfindung ist es weiterhin, Transfersomen zum Wirk
stofftransport durch menschliche, tierische und pflanzliche Bar
rieren zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte Verfügbar
keit des Wirkstoffes am Wirkungsort ermöglichen.
Aufgabe der Erfindung ist es weiterhin, ein Verfahren zur Her
stellung solcher Transfersomen zum Wirkstofftransport anzugeben.
Zur Lösung dieser Aufgabe dienen die Merkmale der unabhängigen An
sprüche.
Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen ange
geben.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß auch Transfersomenpräpa
rate gebildet werden können, die zur Applikation bzw. zum Trans
port von wenigstens einem Wirkstoff, insbesondere für medizi
nische und biologische Zwecke, in und durch natürliche Barrieren
und Konstruktionen wie Häute und dergleichen geeignet sind und die
Form von in einem flüssigen Medium suspendierbaren Flüssigkeits
tröpfchen haben, die mit einer membranartigen Hülle aus einer oder
wenigen Lagen amphiphiler Trägersubstanz versehen sind, wobei die
Trägersubstanz wenigstens zwei (physiko)chemisch verschiedene
amphiphile Komponenten umfaßt, die sich in ihrer Löslichkeit im
Suspensionsmedium der Transfersomen (üblicherweise Wasser), um
einen Faktor von mindestens 10 unterscheiden, wenn deren Gehalt an
solubilisierenden Komponenten weniger als 0,1 Mol-% bezogen auf
den Gehalt an diesen Substanzen beträgt, bei dem der Solubili
sierungspunkt der umhüllten Tröpfchen erreicht wird oder die
amphiphilen Komponenten so ausgewählt sind, daß konzentrationsun
abhängig überhaupt keine Solubilisierung der umhüllten Tröpfchen
erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Präparate, im folgenden wiederum als Trans
fersomen bezeichnet, können aus beliebigen amphiphilen Komponenten
hergestellt werden, die ausreichend unterschiedliche Löslichkeiten
aufweisen. Diese Bedingung wird erfüllt, wenn die Löslichkeiten
der einzelnen Trägerkomponenten des Transfersoms im Suspensions
medium sich um mindestens den Faktor 10¹ (und bis zu 10⁷) unter
scheiden. Die Erfüllung dieser Bedingung sorgt dafür, daß die
membranartige Hülle der resultierenden Transfersomen unter dem
Einfluß eines Gradienten, beispielsweise an einer intakten
natürlichen Barriere wie der Haut, eine gesteigerte Deformier
barkeit besitzt. Diese Eigenschaft befähigt die erfindungsgemäßen
Transfersomen zur Penetration durch die Konstriktionen in be
liebigen Permeabilitätsbarrieren.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Präparate, durch Konstrik
tionen zu permiieren, beträgt mindestens 0,01 Promille, vorzugs
weise jedoch mehr als 1 Promille der Permeabilität von kleinen, im
wesentlichen ungehindert permeierten Molekülen.
Der Begriff Löslichkeit, wie hier verwendet, bezieht sich nach
gegenwärtiger Kenntnis (aber ohne an eine theoretisch-wissen
schaftliche Definition gebunden sein zu müssen) auf sogenannte
echte Lösungen. Jedenfalls wird bei Erreichen einer jeweiligen
Grenzkonzentration eine Löslichkeitsgrenze beobachtet, die durch
die Bildung eines Niederschlags, die Bildung von Kristallen, die
Bildung von Suspensionen oder durch die Bildung von molekularen
Aggregaten wie beispielsweise Micellen definiert ist. Für selbst
aggregierende Moleküle entspricht die Löslichkeitsgrenze
typischerweise der kritischen Selbstaggregationskonzentration
(CAC). Für micellen-bildende Moleküle entspricht die Löslichkeits
grenze typischerweise der kritischen Micellenbildungskonzentration
(CMC).
Die erfindungsgemäßen Transfersomen unterscheiden sich erheblich
von den bisher beschriebenen Transfersomen. Insbesondere unter
scheiden sich die Transfersomen der vorliegenden Anmeldung von be
kannten Transfersomen dadurch, daß die Transfersomen aus Kombi
nationen beliebiger Komponenten, unabhängig von ihrer Solubili
sierungsfähigkeit, gebildet werden können.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Transfersomen eine gegenüber
den bekannten Transfersomen (cf. Patentanmeldungen WO 92/03122
und EP 475 160 noch verbesserte Stabilität auf, da die Trans
fersomenzusammensetzung nicht nahe am Solubilisierungspunkt liegt.
Fig. 1 zeigt die Abnahme des Permeationswiderstandes an einer
Barriere in Abhängigkeit von der Konzentration randaktiver Sub
stanz bezüglich der Annäherung an den Solubilisierungspunkt bei im
Stand der Technik beschriebenen Transfersomen, (wobei jedoch die
ser Solubilisierungspunkt nicht erreicht wird).
Fig. 2 zeigt bei erfindungsgemäßen Transfersomen die Abnahme des
Permeationswiderstandes an einer Barriere in Abhängigkeit von der
Komponenten-Konzentration bezüglich der Annäherung an einen theo
retischen, in der Praxis nicht zu erreichenden Solubilisierungs
punkt.
Fig. 2 zeigt deutlich, daß für die Komponentensysteme der erfin
dungsgemäßen Transfersomen keinen Solubilisierungspunkt existiert
oder der Solubilisierungspunkt bei Erreichen der maximalen Permea
tionsfähigkeit noch weit entfernt ist.
Die erfindungsgemäßen Transfersomen öffnen somit einen eleganten,
einheitlich und allgemein nützlichen Weg für den Transport von
diversen Wirkstoffen in oder durch Permeabilitätsbarrieren. Diese
neu entdeckten Wirkstoffträger eignen sich für den Einsatz in Hu
man- und Tiermedizin, Dermatologie, Kosmetik, Biologie, Biotech
nologie, Agrartechnologie und in anderen Gebieten.
Ein Transfersom zeichnet sich ferner durch seine Fähigkeit aus,
unter der Wirkung eines Gradienten durch und/oder in Permeabili
tätsbarrieren zu dringen bzw. diffundieren zu können und dabei
Stoffe, insbesondere Wirkstoffe, zu transportieren. Diese Fähig
keit ist insbesondere in der nichtlinearen Permeationsfähigkeit
versus Gradient-Kurve leicht zu erkennen und zu quantifizieren.
Ein solches Transfersom setzt sich erfindungsgemäß aus mehreren
bis vielen Molekülen zusammen, die physiko-chemisch, physikalisch,
thermodynamisch und häufig funktionell eine Einheit bilden. Die
optimale Transfersomengröße ist dabei eine Funktion der Barriere
charakteristika. Sie hängt auch von der Polarität (Hydrophilie),
Mobilität (Dynamik) und Ladung sowie von der Elastizität der
Transfersomen(oberfläche) ab. Ein Transfersom ist vorteilhaft
zwischen 10 und 10 000 nm groß.
Für eine dermatologischen Applikationen werden erfindungsgemäß
vorzugsweise Transfersomen in der Größenordnung von 50 bis 10 000 nm,
häufig von 75 bis 400 nm, besonders häufig von 100 bis 200 nm
verwendet.
Für die Applikationen an Pflanzen werden zweckmäßig zumeist rela
tiv kleine Transfersomen, vorwiegend mit einem Durchmesser unter
500 nm eingesetzt.
Der Vesikelradius der Präparat-Tröpfchen (Transfersomen) beträgt
ungefähr von 25 bis 500, vorzugsweise von 50 bis 200 und besonders
vorzugsweise von 80 bis 180 nm.
Für erfindungsgemäße Transfersomen aus beliebigen Amphiphilen wer
den bevorzugt eine oder mehrere Komponenten mit einer Wasserlös
lichkeit zwischen 10-10 M und 10-6 M und ein oder mehrere Komponen
ten mit einer Wasserlöslichkeit zwischen 10-6 M und 10-3 M kombi
niert. Alternativ kann man die kombinierbaren amphiphilen Kompo
nenten einander auch über ihre HLB-Werte zuordnen, wobei der Un
terschied zwischen den HLB-Werten beider Komponenten vorzugsweise
bis 10, häufig zwischen 2 und 7 und besonders häufig 3-5 beträgt.
Die Penetrationsfähigkeit der erfindungsgemäßen Transfersomen kann
anhand von Vergleichsmessungen gegenüber Referenzteilchen oder Mo
lekülen bestimmt werden. Die verwendeten Referenzteilchen sind
deutlich kleiner als die Konstriktionen in der Barriere und somit
maximal permeationsfähig. Vorzugsweise soll sich die Transferso
menpermeationsrate durch eine Testbarriere (PTransf.) von der Permea
tionsrate der Vergleichsstoffe PRefer (z. B. Wasser), wenn die Bar
riere selbst der Bestimmungsort ist, um nicht mehr als einen Fak
tor zwischen 10-5 und 10-3 unterscheiden. Wenn ein relativ gleichmä
ßiger und langsamer Materialtransport durch die Barriere gewünscht
ist, soll das angegebene Verhältnis zwischen 10-4 und 1 liegen.
Maximale Penetrationsfähigkeit ist gegeben, wenn das Verhältnis
aus PTransf./PRefer. größer als 10-2 ist. Diese Angaben beziehen sich
auf Transfersomen, die die Konstriktion größenmäßig um mehr als
einen Faktor 2 und weniger als 4 überragen. Mit zunehmenden Grö
ßenunterschied, Träger/Konstriktion, d. h. bei einem Faktor < 4,
können die PTransf./PRefer.-Werte entsprechend kleiner sein.
Transfersomen gemäß dieser Anmeldungen können aus einer oder meh
reren Komponenten bestehen. Am häu
figsten verwendet man ein Gemisch von Grundsubstanzen. Geeignete
Grundsubstanzen umfassen Lipide und andere Amphiphile, sowie hy
drophile Flüssigkeiten; diese können mit den Wirkstoffmolekülen in
bestimmten Verhältnissen gemischt werden, die sowohl von der Wahl
der Substanzen als auch von ihren absoluten Konzentrationen abhän
gig sind.
Allgemein weisen die Präparate einen Gehalt von mindestens zwei
amphiphilen Komponenten unterschiedlicher Löslichkeit, zur Bildung
einer membranartigen Hülle um eine Tröpfchenmenge hydrophiler
Flüssigkeit auf, wobei der Wirkstoff in der membranartigen Hülle,
beispielsweise einer Doppelmembran und/oder in der hydrophilen
Flüssigkeit enthalten ist. Die Wirkstoff-Träger-Assoziierung kann
auch wenigstens teilweise erst nach der Bildung von transfersomen
artigen Tröpfchen erfolgen.
Wenn die Transfersomen nicht von sich aus ausreichend deformierbar
sind und ihre Permeationsfähigkeit durch den Zusatz von randakti
ven Stoffen erreicht werden soll, entspricht die Konzentration
dieser Stoffe weniger als 0,1 Mol-% der Menge, die für eine Solu
bilisierung der Transfersomen erforderlich wäre, oder aber diese
Solubilisierung ist im praktisch relevanten Konzentrationsbereich
gar nicht erreichbar.
Die erfindungsgemäßen Transfersomen sind zum Wirkstofftransport
durch fast beliebige Permeationshindernisse tauglich, z. B. für
eine perkutane Medikamentenapplikation. Sie können wasserlösliche,
amphiphile oder fettlösliche Agenzien transportieren und erreichen
je nach ihrer Zusammensetzung, Applikationsmenge und Form unter
schiedliche Penetrationstiefen. Die Spezialeigenschaften, die ei
nen Träger zum Transfersom machen, können sowohl von phospholipid
haltigen Vesikeln, als auch von anderen Amphiphilaggregaten er
reicht werden. So kann mittels solcher Transfersomen ein Großteil
von Wirkstoffmolekülen nicht nur in die Barriere, z. B. in die
Haut, sondern auch durch die Barriere getragen und folglich syste
misch aktiv werden. Transfersomen tragen z. B. Polypeptidmoleküle
1000fach effizienter durch die Haut als das bisher mit Hilfe von
permeationsfördernden strukturlosen Stoffen möglich war.
Ein Lipid im Sinne dieser Erfindung ist jede Substanz, die fett
artige oder fettähnliche Eigenschaften besitzt. In der Regel be
sitzt es einen ausgedehnten apolaren Rest (die Kette, X) und zu
meist auch einen wasserlöslichen, polaren, hydrophilen Teil, die
Kopfgruppe (Y) und hat die Grundformel 1.
- X - Yn (1) worin n größer oder gleich null ist. Lipide mit n = 0 werden als apolare Lipide bezeichnet, Lipide mit n 1 werden polare Lipide genannt. In diesem Sinn können alle Amphiphile, wie z. B. Glyceri de, Glycerophospholipide, Glycerophosphinolipide, Glycerophospho nolipide, Sulfolipide, Sphingolipide, Isoprenoidlipide, Steroide, Sterine oder Sterole und kohlehydrathaltige Lipide allgemein als Lipide bezeichnet werden.
Ein Phospholipid ist beispielsweise eine Verbindung der Formel 2:
worin n und R₄ die unter Formel 2 genannten Bedeutungen haben, aber
R₁, R₂ nicht Wasserstoff, OH oder kurzkettiger Alkylrest sein kann
und R₃ meist Wässerstoff oder OH ist. R₄ ist außerdem durch Tri
kurzkettiges-Alkylammonio, z. B. Trimethylammonio, oder Amino sub
stituiertes kurzkettiges Alkyl, z. B. 2-Trimethylammonioethyl (Cho
linyl).
Ein Lipid ist vorzugsweise eine Substanz gemäß der Formel 2, worin
n = eins, R₁ und R₂ Hydroxyacyl, R₃ Wasserstoff und R₄ 2-Trimethyl
ammonioethyl (das letztere entspricht der Phosphatidylcholinkopf
gruppe), 2-Dimethylammonioethyl, 2-Methylammonioethyl oder 2-Ami
noethyl (entsprechend Phosphatidylethanolaminkopfgruppe) darstel
len.
Ein solches Lipid ist z. B. ein natürliches Phosphatidylcholin -
veraltet auch Lecithin genannt. Es kann z. B. gewonnen werden aus
Ei (reich an Arachidonsäure), Sojabohne (reich an C-18 Ketten),
Kokosnuß (reich an gesättigten Ketten), Oliven (reich an einfach
ungesättigten Ketten), Safran (Saflor) und Sonnenblumen (reich an
n-6 Linoleinsäure), Leinsamen (reich an n-3 Linolensäure), aus
Walfett (reich an einfach ungesättigten n-3 Ketten), Nachtkerze
oder Primel (reich an n-3 Ketten). Bevorzugte natürliche Phosphat
idylethanolamine (veraltet auch Kephaline genannt) stammen häufig
aus Ei oder Sojabohnen.
Außerdem sind als Lipide synthetische Phosphatidylcholine (R₄ in
der Formel 2 entspricht 2-Trimethylammoniumethyl), synthetische
Phosphatidylethanolamine (R₄ gleich 2-Aminoethyl), synthetische
Phosphatidsäuren (R₄ ist ein Proton) oder ihre Ester (R₄ entspricht
z. B. einem kurzkettigen Alkyl, wie Methyl oder Ethyl), syntheti
sche Phosphatidylserine (R₄ gleich L- oder D-Serin), oder synthe
tische Phosphatidyl(poly)alkohole, wie z. B. Phosphatidylinositol,
Phosphatidylglycerol (R₄ gleicht L- oder D-Glycerol) bevorzugt,
worin R₁ und R₂ identische Acyloxyreste, z. B. Lauroyl, Oleoyl, Li
noyl, Linoleoyl oder Arachinoyl bedeuten, z. B. Dilauroyl-, Dimy
ristoyl-, Dipalmitoyl-, Distearoyl-, Diarachinoyl-, Dioleoyl-,
Dilinoyl-, Dilinolenyl-, Dilinoloyl-, Dilinolinoyl, Dilininole
noyl- oder Diarachinoylphosphatidylcholin oder -ethanolamin, oder
verschiedene Acylreste, z. B. R₁ = Palmitoyl und R₄ = Oleoyl, z. B. 1-
Palmitoyl-2-oleoyl-3-glycerophosphocholin; oder verschiedene Hy
droxyacylreste, z. B. R₁ = Hydroxypalmitoyl und R₄ = Oleoyl usw.
sind. Ferner kann R₁ Alkenyl und R₂ identische (Hydroxy)alkylreste
bedeuten, wie z. B. Tetradecylhydroxy oder Hexadecylhydroxy, z. B.
in Ditetradecyl- oder Dihexadecylphosphatidylcholin oder -ethano
lamin, R₁ kann Alkenyl und R₂ Hydroxyacyl, z. B. ein Plasmalogen (R₄
Trimethylammonioethyl), oder R₁ ein Acyl z. B. Lauryl, Myristoyl
oder Palmitoyl und R₂ Hydroxy sein; so z. B. in natürlichen oder syn
thetischen Lysophosphatidylcholinen oder Lysophosphatidylglycero
len oder Lysophosphatidylethanolaminen, z. B. 1-Myristoyl- oder 1-
Palmitoyllysophosphatidylcholin oder -phosphatidylethanolamin
sein; R₃ stellt häufig Wasserstoff dar.
Ein geeignetes Lipid im Sinne dieser Erfindung ist auch ein Lipid
der Formel 2, worin n = 1 ist, R₁ einen Alkenylrest, R₂ einen Acyl
amidorest, R₃ Wasserstoff und R₄ 2-Trimethylammonioethyl (Cholin
rest) darstellen. Ein solches Lipid ist unter dem Namen Sphingo
myelin bekannt.
Ein geeignetes Lipid ist außerdem ein Lysophosphatidylcholin-Ana
log, z. B. 1-Lauroyl-1,3-propandiol-3-phosphorylcholin, ein Mono
glycerid, z. B. Monoolein oder Monomyristin, ein Cerebrosid, Cera
midpolyhexosid, Sulfatid, Sphingoplasmalogen, ein Gangliosid oder
ein Glycerid, welches keine freie oder veresterte Phosphoryl- oder
Phosphonogruppe oder Phosphinogruppe in 3-Stellung enthält. Ein
solches Glycerid ist beispielsweise ein Diacylglycerid oder 1-Al
kenyl-1-hydroxy-2-acylglycerid mit beliebigen Acyl- bzw. Alkenyl
gruppen, worin die 3-Hydroxygruppe durch einen der genannten Koh
lenhydratreste, z. B. einen Galactosylrest, verethert ist, wie z. B.
in einem Monogalactosylglycerin.
Lipide mit erwünschten Kopf- oder Kettengruppen-Eigenschaften kön
nen auch auf biochemischem Wege, z. B. mittels Phospholipasen (wie
Phospholipase A1, A2, B, C und besonders D), Desaturasen, Elonga
sen, Acyl-Transferasen usw. aus natürlichen oder synthetischen
Prekursoren gebildet werden.
Ein geeignetes Lipid ist ferner ein jedes Lipid, welches in bio
logischen Membranen enthalten und mit Hilfe von apolaren organi
schen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, extrahierbar ist. Zu sol
chen Lipiden gehören außer den bereits erwähnten Lipide beispiels
weise auch Steroide, z. B. Oestradiol, oder Sterine, z. B. Chole
sterin, beta-Sitosterin, Desmosterin, 7-Keto-Cholesterin oder be
ta-Cholestanol, fettlösliche Vitamine, z. B. Retinoide, Vitamine,
z. B. Vitamin A1 oder A2, Vitamin E, Vitamin K, z. B. Vitamin K1
oder K2 oder Vitamin D1 oder D3 usw.
Die weniger lösliche(n) amphiphile(n) Komponente(n) umfaßt bzw.
umfassen vorzugsweise ein synthetisches Lipid wie Myristoleoyl-,
Palmitoleoyl-, Petroselinyl-, Petroselaidyl-, Oleoyl-, Elaidyl-,
cis- bzw. trans-Vaccenoyl-, Linolyl-, Linolenyl-, Linolaidyl-,
Octadecatetraenoyl-, Gondoyl-, Eicosaenoyl-, Eicosadienoyl-,
Eicosatrienoyl-, Arachidoyl-, cis- bzw. trans-Docosaenoyl-, Doco
sadienoyl-, Docosatrienoyl-, Docosatetraenoyl-, Lauroyl-, Tri
decanoyl-, Myristoyl-, Pentadecanoyl-, Palmitoyl-, Heptadecanoyl-,
Stearoyl- bzw. Nonadecanoyl-, Glycerophospholipid bzw. entspre
chend kettenverzweigte Derivate oder ein entsprechendes Dialkyl- bzw.
Sphingosinderivat, Glykolipid oder anderes Diacyl- bzw.
Dialkyl-Lipid.
Die besser lösliche(n) amphiphile(n) Komponente(n) ist häufig von
den oben aufgeführten weniger löslichen Komponenten abgeleitet und
zur Erhöhung der Löslichkeit mit einem Butanoyl-, Pentanoyl-,
Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl- oder
Undecanoyl-, Substituenten oder mehreren, voneinander unabhängig
ausgewählten Substituenten oder mit einem anderen zur Verbesserung
der Löslichkeit geeigneten Stoff substituiert und/oder
komplexiert, und/oder assoziiert.
Ein geeignetes Lipid ist ferner ein Diacyl- oder Dialkylglycero
phosphoethanolaminazopolyethoxylen-Derivat, ein Didecanoylphosphat
idylcholin oder ein Diacylphosphooligomaltobionamid.
Als Lipid im Sinne dieser Erfindung gilt auch eine jede andere
Substanz (z. B. eine Poly- oder Oligoaminosäure), die eine geringe
oder mindestens bereichsweise eine geringe Löslichkeit in polaren
Mitteln aufweist.
Alle Tenside ebenso sowie asymmetrische, und daher amphiphile,
Moleküle oder Polymere, wie z. B. manche Oligo- und Poly-
Kohlenhydrate, Oligo- und Polypeptide, Oligo- und Polynukleotide,
viele Alkohole oder Derivate solcher Moleküle gehören in diese Ka
tegorie.
Die Polarität der verwendeten "Lösungsmittel", Tenside, Lipide
oder Wirkstoffe hängt von der effektiven, relativen Hydrophilie/Hydro
phobie des jeweiligen Moleküls ab, ist aber auch von der Wahl
der sonstigen Systemkomponenten und Randbedingungen im System
(Temperatur, Salzgehalt, pH-Wert usw.) abhängig. Funktionelle
Gruppen, z. B. Doppelbindungen im hydrophoben Rest, welche den
hydrophoben Charakter dieses Restes abschwächen, erhöhen die
Polarität; Verlängerung oder raumbeanspruchende Substituenten im
hydrophoben Rest, z. B. im aromatischen Rest, erniedrigen die
Polarität einer Substanz. Geladene oder stark polare Gruppen in
der Kopfgruppe, bei gleichbleibender hydrophoben Kette, tragen
normalerweise zu einer höheren Polarität und Löslichkeit der Mole
küle bei. Direkte Bindungen zwischen den lipophilen und/oder
amphiphilen Systemkomponenten haben eine entgegengesetzte Wirkung.
Als hochpolare Substanzen sind insbesondere alle in der EP-Patent
anmeldung 475 160 als randaktiv genannten Verbindungen ge
eignet. Auf die Offenbarung dieser Patentanmeldung wird hiermit
ausdrücklich Bezug genommen.
Die erfindungsgemäßen Transfersomen eignen sich zur Applikation
unterschiedlichster Wirkstoffe, insbesondere z. B. zu thera
peutischen Zwecken. So können erfindungsgemäße Präparate insbeson
dere alle in der EP-Patentanmeldung 475 160 genannten Wirk
stoffe enthalten.
Ferner können erfindungsgemäße Präparate als Wirkstoff ein
Adrenocortostaticum, β-Adrenolyticum, Androgen oder Antiandrogen,
Antiparasiticum, Anabolicum, Anästheticum oder Analgesicum, Ana
lepticum, Antiallergicum, Antiarrhythmicum, Antiarteroscleroticum,
Antiasthmaticum und/oder Bronchospasmolyticum, Antibioticum, Anti
depressivum und/oder Antipsychoticum, Antidiabeticum, Antidotum,
Antiemeticum, Antiepilepticum, Antifibrinolyticum, Anticonvul
sivum, Anticholinergicum, Enzym, Koenzym oder ein entsprechender
Inhibitor, ein Antihistaminicum, Antihypertonicum, einen bio
logischen Aktivitätsinhibitor, ein Antihypotonicum, Antikoagulans,
Antimycoticum, Antimyasthenicum, einen Wirkstoff gegen morbus
Parkinson oder Alzheimer, ein Antiphlogisticum, Antipyreticum,
Antirheumaticum, Antisepticum, Atemanalepticum oder Atemstimulanz,
Broncholyticum, Cardiotonicum, Chemotherapeuticum, einen
Coronardilatator, ein Cytostaticum, Diureticum, einen Ganglien
blocker, ein Glucocorticoid, Grippetherapeuticum, Hämostaticum,
Hypnoticum, Immunglobulin bzw. -fragment oder eine andere immuno
logische bzw. Rezeptor-Substanz, ein bioaktives Kohlehydrat-
(derivat), ein Kontrazeptivum, ein Migränemittel, ein Mineral
corticoid, einen Morphin-Antagonisten, ein Muskelrelaxans,
Narcoticum, Neural- oder CNS-Therapeuticum, ein Nukleotid, oder
Polynukleotid, ein Neurolepticum, einen Neurotransmitter oder
entsprechenden Antagonisten, ein Peptid(derivat), ein
Opthalmicum, (Para)-Sympaticomimeticum oder (Para)-Sympathico
lyticum, ein Protein(derivat), ein Psoriasis/Neurodermitis
mittel, Mydriaticum, Psychostimulanz, Rhinologicum, Schlafmittel
oder dessen Antagonisten, ein Sedativum, Spasmolyticum, Tuber
lostaticum, Urologicum, einen Vasoconstrictor oder -dilator, ein
Virustaticum oder ein Wundenheilmittel oder mehrere solcher
Agentien enthalten.
Vorzugsweise ist der Wirkstoff ein nicht-steroidales Antiin
flammatoricum, beispielsweise Diclofenac, Ibuprofen oder ein
Lithium-, Natrium-, Kalium-, Cäsium-, Rubidium-, Ammonium-,
Monomethyl-, Dimethyl-, Trimethyl-Ammonium- oder Ethylammonium-
Salz davon.
Außerdem können erfindungsgemäße Präparate als Wirkstoff eine
wachstumsbeeinflussende Substanz für Lebewesen, ein Biozid,
beispielsweise ein Insektizid, Pestizid, Herbizid, Fungizid, oder
einen Lockstoff, insbesondere ein Pheromon aufweisen.
Erfindungsgemäße Präparate können als weniger polare Komponente
ein physiologisch verträgliches Lipid, bevorzugt aus der Klasse
der Phospholipide, besonders bevorzugt aus der Klasse der Phospha
tidylcholine, aufweisen, wobei der Wirkstoff beispielsweise
Ibuprophen, Diclofenac oder ein Salz davon, die löslichere Kom
ponente ist, gegebenenfalls mit einem Zusatz von weniger als 10 Gew.-%,
bezogen auf die Gesamtzusammensetzung des Präparates einer
weiteren löslichen Komponente und wobei die Konzentration der
löslicheren Komponente(n) typischerweise zwischen 0,01 Gew.-% und
15 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 Gew.-% und 10 Gew.-% und
besonders bevorzugt zwischen 0,5 Gew.-% und 3 Gew.-%, und die Ge
samtlipidkonzentration zwischen 0,005 Gew.-% und 40 Gew.-%, bevor
zugt zwischen 0,5 Gew.-% und 15 Gew.-% und besonders bevorzugt
zwischen 1 Gew.-% und 10 Gew.-% beträgt.
Erfindungsgemäße Präparate können zusätzlich Konsistenzbildner,
wie Hydrogele, Antioxidantien wie Probucol, Tocopherol, BHT,
Ascorbinsäure, Desferroxamin und/oder Stabilisatoren wie Phenol,
Cresol, Benzylalkohol und dergleichen umfassen.
Falls nicht anders spezifiziert, können alle angegebenen Sub
stanzen, Tenside, Lipide, Wirkstoffe oder Zusatzstoffe mit einem
oder mehreren chiralen Kohlenstoffatomen entweder als racemische
Mischungen oder als optisch reine Enantiomere verwendet werden.
Im Falle von Permeations-Barrieren kann der Wirkstofftransport
durch solche Transfersomen bewältigt werden, die die folgenden
Grundkriterien erfüllen:
- - Die Transfersomen sollen einen Gradienten spüren oder auf bauen, der sie in oder über die Barriere treibt, z. B. von der Körperoberfläche in und unter die Haut, von der Blattober fläche in das Blattinnere, von einer Seite der Barriere zur anderen;
- - Der Permeationswiderstand, den die Transfersomen in der Barriere spüren, soll möglichst klein sein im Vergleich zu der treibenden Kraft;
- - Die Transfersomen sollen fähig sein, in und/oder durch die Barriere zu permeiren, ohne dabei die eingeschlossenen Wirkstoffe unkontrolliert zu verlieren.
Ferner sollen die Transfersomen vorzugsweise eine Kontrolle über
die Wirkstoffverteilung, die Wirkstoffeffekte sowie den zeitlichen
Wirkungsablauf erlauben. Sie sollen fähig sein, im Bedarfsfall das
Material auch in die Tiefe der Barriere und über diese hinweg zu
bringen und/oder einen solchen Transport zu katalysieren. Und
nicht zuletzt sollen die Transfersomen den Wirkungsbereich und die
Wirkungstiefe sowie - in günstigen Fällen - die Art der Zellen,
Gewebsteile, Organe, oder Systemabschnitte, die erreicht oder be
handelt werden, beeinflussen.
In erster Hinsicht kommen für die biologischen Anwendungen die
chemischen Gradienten in Frage. Besonders geeignet sind die
physiko-chemischen Gradienten, wie z. B. der (De)Hydratationsdruck
(Feuchtigkeitsgradient) oder ein Konzentrationsunterschied
zwischen dem Applikations- und Wirkungsort; aber auch elektrische
oder magnetische Felder sowie thermische Gradienten sind in dieser
Hinsicht interessant. Für technologische Anwendungen sind ferner
der applizierte hydrostatische Druck oder ein bestehender Druck
unterschied wichtig.
Um die zweite Bedingung zu erfüllen, müssen die Transfersomen auf
der mikroskopischen Skala ausreichend "dünnflüssig" sein, d. h.
eine hohe mechanische Elastizität und Verformbarkeit und eine
ausreichend niedrige Viskosität; nur dann können sie durch die
Konstriktionen innerhalb der Permeabilitätsbarriere gelingen.
Der Permeationswiderstand nimmt verständlicherweise mit der
Trägergröße ab. Aber auch die treibende Kraft ist häufig von der
Trägergröße abhängig; bei größenunabhängigem Druck nimmt diese
Kraft mit der Größe typischerweise ab. Darum ist die Übertra
gungseffizienz keine einfache Funktion der Größe, sondern weist
häufig ein von der Wahl der Träger- und Wirkstoffe abhängiges
Maximum auf.
Ferner spielt die Wahl der Trägersubstanzen, Wirkstoffe und Zu
satzstoffe, sowie die applizierte Trägermenge oder Konzentration
eine Rolle. Niedrige Dosierung führt meistens zu einer ober
flächlichen Behandlung: Stoffe, die schlecht wasserlöslich sind,
bleiben dabei zumeist in der apolaren Region der Permeabilitäts
barriere (z. B. in den Membranen der Epidermis) hängen; gut lös
liche Wirkstoffe, die leicht aus den Trägern diffundieren, können
eine andere Verteilung haben als die Träger; für solche Stoffe ist
also auch die Durchlässigkeit der Transfersomen-Membran wichtig.
Substanzen, die dazu neigen, aus den Trägern in die Barriere über
zutreten, führen zu einer örtlich variablen Trägerzusammensetzung,
usw. Diese Zusammenhänge sollen vor jeder Applikation überdacht
und berücksichtigt werden. Bei der Suche nach Bedingungen, unter
denen die einfachen Trägervesikel zu Transfersomen werden, kann
die folgende Faustregel verwendet werden.
- - Als erstes werden zwei oder mehrere amphiphile Komponenten kombiniert, die sich in ihrer Löslichkeit im vorgesehenen Suspensionsmedium der Transfersomen, üblicherweise Wasser oder ein anderes polares, meist wäßriges Medium, um einen Faktor 10 bis 10⁷, vorzugsweise 10² und 10⁶ und besonders bevorzugt zwischen 10³ und 10⁵ unterscheiden, wobei die weniger lösliche Komponente eine Löslichkeit von 10-10 bis 10-6 und die besser lösliche Komponente eine Löslichkeit im Bereich von 10-6 bis 10-3 M aufweist. Die Löslichkeit der entsprechenden Komponenten, wenn nicht aus allgemein üblichen Nachschlagewerken bekannt, läßt sich beispielsweise durch herkömmliche Methoden zur Bestimmung der Sättigungsgrenze bestimmen.
- - Als nächstes wird die Trägerzusammensetzung bzw. Konzen tration der Komponenten im System so angepaßt, daß die Vesikel sowohl eine ausreichende Stabilität als auch eine ausreichende Deformierbarkeit, und daher zweckmäßige Per meationsfähigkeit, aufweisen. Unter Stabilität wird in die ser Anmeldung neben dem mechanischem "Zusammenhalt" auch verstanden, daß sich die Substanz-, insbesondere der Wirk stoffgehalt der Trägerzusammensetzung beim Transport, insbe sondere beim Permeationsvorgang, nicht oder nicht wesentlich ändert. Die Position des gesuchten Optimums ist dabei von der Wahl der Komponenten abhängig.
- - Abschließend werden die Systemparameter unter Berücksichti gung der angestrebten Applikationsmodi und Ziele nachop timiert. Für eine rasche Wirkung ist hohe Permeations fähigkeit erforderlich; für langsame Wirkstofffreisetzung eine allmähliche Barrieren-Penetration und entsprechend einge stellte Membranpermeabilität vorteilhaft; für die Tiefen wirkung ist eine hohe Dosis, für möglichst breite Verteilung eine nicht zu hohe Trägerkonzentration angeraten.
- - Der Gehalt an amphiphilen Komponenten wird insbesondere so eingestellt, daß die Fähigkeit des Transfersomen-Prä parates, durch Konstriktionen zu permeieren mindestens 0,01 Tausendstel der Permeabilität von kleinen Molekülen (beispielsweise Wasser) beträgt. Die Penetrationsfähig keit der erfindungsgemäßen Transfersomen kann anhand von Vergleichsmessungen gegenüber Referenzteilchen oder Molekülen bestimmt werden. Die verwendeten Referenzteil chen sind deutlich kleiner als die Konstriktionen in der Barriere und somit maximal permeationsfähig. Vorzugs weise soll die Transfersomenpermeationsrate durch eine Testbarriere (PTransf.) und die Permeationsrate der Vergleichsstoffe (PRefer) (z. B. Wasser), wenn die Barriere selbst der Bestimmungsort ist, sich um nicht mehr als um einen Faktor zwischen 10-5 und 10-3 unterscheiden.
In dieser Anmeldung werden relevante Eigenschaften von Trans
fersomen als Träger für die Lipidvesikel besprochen. Die meisten
Beispiele beziehen sich beispielhaft auf die Träger aus Phospho
lipiden, wobei jedoch die allgemeine Gültigkeit der Schlußfol
gerungen nicht auf diese Trägerklasse oder Moleküle beschränkt
ist. Die Lipidvesikel-Beispiele illustrieren lediglich die Eigen
schaften, die zur Penetration durch die Permeabilitätsbarrieren,
wie z. B. Haut, benötigt werden. Dieselben Eigenschaften ermög
lichen einen Trägertransport auch durch die tierische oder mensch
liche Epidermis, Schleimhäute, pflanzliche Kuticula, anorganische
Membranen, usw.
Der wahrscheinliche Grund für die spontane Permeation von
Transfersomen durch die "Poren" in der Hornhautzellenschicht ist,
daß diese auf einer Seite in einem wäßrigen Kompartment, der
Subcutis, münden; die Transfersomen werden dabei durch den
osmotischen Druck getrieben. Alternativ kann aber zusätzlich ein
externer, z. B. hydrostatischer oder elektro-osmotischer Druck
appliziert werden.
Je nach Vesikelmenge können nach einer perkutanen Applikation die
Lipidvesikel bis in die Subkutis gelangen. Die Wirkstoffe werden
dabei, je nach der Größe, Zusammensetzung und Formulierung der
Träger oder Agenzien, entweder lokal freigesetzt, proximal an
gereichert, oder aber über die Lymphgefäße bzw. Blutgefäße weiter
geleitet und über den Körper verteilt.
Manchmal ist es angebracht, den pH-Wert der Formulierung gleich
nach der Herstellung oder unmittelbar vor der Anwendung anzu
passen. Eine solche Anpassung soll die Zerstörung der System
komponenten und/oder der Wirkstoffträger unter den anfänglichen
pH-Bedingungen verhindern und die physiologische Verträglichkeit
der Formulierung gewährleisten. Zur Neutralisierung werden zumeist
physiologisch verträgliche Säuren oder Basen bzw. Pufferlösungen
mit einem pH-Wert von 3-12, vorzugsweise 5 bis 9, besonders häufig
6-8, je nach dem Zweck und Ort der Applikation, verwendet. Physio
logisch verträgliche Säuren sind beispielsweise verdünnte wäßrige
Mineralsäuren, wie z. B. verdünnte Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure, oder organische Säuren, z. B. Alkancarbonsäuren, wie
Essigsäure. Physiologisch verträgliche Laugen sind z. B. verdünnte
Natronlauge, entsprechend ionisierte Phosphorsäure, usw.
Die Herstellungstemperatur wird normalerweise den eingesetzten
Substanzen angepaßt und liegt für die wäßrige Präparationen
üblicherweise zwischen 0 und 95°C. Vorzugsweise arbeitet man in
einem Temperaturbereich von 18-70°C; besonders bevorzugt für die
Lipide mit fluiden Ketten ist der Temperaturbereich zwischen 15
und 55°C, für die Lipide mit geordneten Ketten zwischen 45 und
60°C. Andere Temperaturbereiche sind für die nichtwäßrigen
Systeme oder für Präparationen, die Kryo- oder Hitzekonservantien
enthalten, bzw. die in situ hergestellt werden, möglich.
Falls die Empfindlichkeit der Systemkomponenten das verlangt,
können die Formulierungen kühl (z. B. bei 4°C) gelagert werden.
Sie können auch unter Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre,
hergestellt und aufbewahrt werden. Die Lagerungsdauer kann durch
die Verwendung von Substanzen ohne Mehrfachbindungen sowie durch
das Eintrocknen und Verwendung von Trockensubstanz, die erst an
Ort und Stelle aufgelöst und aufgearbeitet wird, weiter erhöht
werden, insbesondere können die transfersomenartigen Tröpfchen
kurz vor der Anwendung aus einem Konzentrat oder Lyophilisat zu
bereitet werden.
In den meisten Fällen findet die Applikation der Träger bei Raum
temperatur statt. Einsätze bei tieferen Temperaturen oder bei
höheren Temperaturen mit synthetischen Substanzen noch höhere Tem
peraturen sind indes durchaus möglich.
Die Herstellung einer Transfersomensuspension kann mittels
mechanischer, thermischer, chemischer oder elektrischer Energie
zufuhr erfolgen. So kann eine Transfersomenherstellung auf Homo
genisierung oder Rühren basieren.
Eine Bildung von transfersomenartigen Tröpfchen kann durch Fil
tration bewirkt werden. Das dafür verwendbare Filtermaterial
sollte eine Porengröße von 0,01 bis 0,8 µm, insbesondere 0,05 bis
0,3 µm und besonders bevorzugt 0,08 bis 0,15 µm aufweisen, wobei
gegebenenfalls mehrere Filter hintereinandergeschaltet verwendet
werden.
Die Präparate können im voraus oder an Ort und Stelle der An
wendung vorbereitet werden, wie das
anhand mehrerer Beispiele im Handbuch "Liposomes" (Gregoriadis,
G., Hrsg., CRC Press, Boca Raton, Fl., Vols 1-3, 1987) im Buch
"Liposomes as drug carriers" (Gregoriadis, G., Hrsg., John Wiley & Sons,
New York, 1988), oder im Laboratoriumshandbuch "Liposomes.
A Practical Approach" (New, R., Oxford-Press, 1989) beschrieben
ist. Falls erforderlich, kann eine Wirkstoffsuspension unmittelbar
vor dem Gebrauch verdünnt oder aufkonzentriert (z. B. per Ultra
zentrifugation oder Ultrafiltration) bzw. mit weiteren Zusatz
stoffen vermengt werden. Dabei muß jedoch die Möglichkeit einer
Verschiebung des Optimums für die Trägerpermeation ausgeschlossen
oder einkalkuliert werden.
Die Transfersomen gemäß dieser Anmeldung sind als Träger von
lipophilen Stoffen, z. B. fettlöslichen biologischen Wirkstoffen,
Therapeutika und Giften, usw. geeignet; von einem großen
praktischen Wert ist auch ihre Anwendung im Zusammenhang mit
amphiphilen wasserlöslichen Substanzen, besonders wenn deren Mol-
Masse größer als 1000 ist.
Die Transfersomen können ferner zur Stabilisierung von hydro
lyseempfindlichen Stoffen beitragen und eine verbesserte Ver
teilung von Agentien in der Probe und am Ort der Applikation erm
öglichen, sowie einen günstigeren zeitlichen Verlauf der Wirk
stoffwirkung gewährleisten. Die Grundsubstanz, aus der die Trans
fersomen bestehen, kann selbst eine vorteilhafte Wirkung haben.
Die wichtigste Trägereigenschaft ist jedoch, den Materialtransport
in und durch die Permeabilitätsbarriere zu ermöglichen.
Die beschriebenen Formulierungen sind erfindungsgemäß optimiert
für die topische Applikation an - oder in der Nähe von - Per
meabilitätsbarrieren. Besonders interessant dürfte das Auftragen
auf die Haut oder auf die pflanzliche Kuticula sein. (Sie sind
aber auch für eine orale (p.o.) oder parenterale (i.v. i.m. oder
i.p.) Applikation gut geeignet, besonders wenn die Transfersomen
zusammensetzungen so gewählt sind, daß die Verluste am Applika
tionsort klein sind.). Substanzen bzw. Komponenten, die am Ap
plikationsort bevorzugt abgebaut, besonders stark aufgenommen oder
verdünnt werden, sind in letzter Hinsicht in Abhängigkeit vom
Einsatzzweck besonders wertvoll.
Im medizinischen Bereich werden bevorzugt bis zu 50, häufig bis zu
10, besonders häufig weniger als 2.5 oder sogar weniger als 1 mg
Trägersubstanz pro cm² Hautfläche aufgetragen; die optimale Menge
hängt ab von der Trägerzusammensetzung, angepeilten Wirktiefe und
Wirkdauer, sowie von dem Applikationsort. Im agrotechnischen Be
reich liegen Applikationsmengen typischerweise niedriger, häufig
unter 0.1 g pro m².
Insbesondere beträgt der Gesamtgehalt an amphiphiler Substanz zur
Applikation auf menschlicher und tierischer Haut zwischen 0,01 und
40 Gew.-% des Transfersoms, vorzugsweise zwischen 0,1 und 15 Gew.-%
und besonders bevorzugt zwischen 1 und 10 Gew.-%.
Zur Applikation bei Pflanzen beträgt der Gesamtgehalt an amphiphi
ler Substanz 0,000001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,001
und 1 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-%.
Je nach der angestrebten Anwendung können die Formulierungen er
findungsgemäß auch geeignete Lösungsmittel bis zu einer Konzen
tration, die durch die jeweilige physikalische (keine Solubili
sierung oder nennenswerte Optimumverschiebung), chemische (keine
Beeinträchtigung der Stabilität), oder biologische bzw. physiolo
gische (wenig unerwünschte Nebeneffekte) Verträglichkeit bestimmt
wird.
Vorzugsweise kommen dabei unsubstituierte oder substituierte, z. B.
halogenierte, aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder
aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol,
Methylenchlorid oder Chloroform, Alkohole, z. B. Methanol oder
Ethanol, Butanol, Propanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol,
Propandiol, Erithritol, Niederalkancarbonsäureester, z. B. Essig
säurealkylester, Ether wie z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetra
hydrofuran, oder Mischungen dieser Lösungsmittel, in Frage.
Übersichten der Lipide und Phospholipide, die zusätzlich zu den
vorstehend genannten für eine Verwendung im Sinne dieser Anmel
dung geeignet sind, sind in "Form and Function of Phospholipids"
(Ansell & Hawthorne & Dawson, Verfasser), "An Introduction to the
Chemistry and Biochemistry of Fatty acids and Their Glycerides"
von Gunstone und in anderen Übersichtswerken enthalten. Die er
wähnten Lipide und Tenside sowie andere, in Frage kommende rand
aktive Stoffe, und ihre Herstellung, sind bekannt. Ein Überblick
der käuflich erhältlichen polaren Lipide, sowie die Warenzeichen,
unter denen diese von den Herstellerfirmen vertrieben werden, ist
im Jahrbuch "Mc Cutcheon′s, Emulsifiers & Detergents", Manu
facturing Confectioner Publishing Co, angegeben. Ein aktuelles
Verzeichnis der pharmazeutisch akzeptablen Wirkstoffe ist z. B.
dem "Deutschen Arzneibuch" (und der jeweiligen Jahresausgabe der
"Rote Liste"), ferner aus British Pharmaceutical Codex, European
Pharmacopoeia, Farmacopoeia Ufficiale della Republica Italiana,
Japanese Pharmacopoeia, Nederlandse Pharmacopoeia, Pharmacopoeia
Helvetica, Pharmacopee Francaise, The United States Pharmacopoeia,
The United States NF, usw., entnehmbar. Ein ausführliches Ver
zeichnis der erfindungsgemäß geeigneten Enzyme ist in dem Band
"Enzymes", 3rd Edition (M. Dixon un E.C. Webb, Academic, San
Diego, 1979) enthalten, aktuelle Neuentwicklungen sind der Reihe
"Methods in Enzymology" zu entnehmen. Zuckererkennende Proteine,
die im Zusammenhang mit dieser Erfindung interessant sind, sind in
dem Buch "The Lectins: Properties, Functions, and Applications in
Biology and Medicine" (I.E. Liener, N. Sharon, I.T. Goldstein,
Eds. Academic, Orlando, 1986) sowie in aktuellen Fachpublika
tionen beschrieben; Agrotechnisch interessante Substanzen sind in
"The Pesticide Manual" (C.R. Worthing, S.B. Walker, Eds.
British Crop Protection Council, Worcestershier, England, 1986,
z. B. 8th edition) und in "Wirkstoffe in Pflanzenschutz und
Schädlingsbekämpfung", herausgegeben durch den Industrie-Verband
Agrar (Frankfurt) angeführt; käuflich erhältliche Antikörper sind
in dem Katalog "Linscott′s Directory", die wichtigsten Neuro
peptide in "Brain Peptides" (D.T. Krieger, M.J. Brownstein, J.B.
Martin, Eds. John Wiley, New York, 1983), entsprechenden Ergän
zungsbänden (z. B. 1987) und anderen Fachpublikationen aufgelistet.
Herstellungstechniken für Liposome, die sich überwiegend auch für
die Herstellung von Transfersomen eignen, sind in "Liposome Techno
logy" (Gregoriadis, Ed., CRC Press) oder in älteren Nachschlage
werken, z. B. in "Liposomes in Immunobiology" (Tom & Six, Eds.,
Elsevier), in "Liposomes in Biological Systems" (Gregoriadis & Allison,
Eds., Willey), in "Targeting of Drugs" (Gregoriadis & Senior & Trouet,
Plenum), usw., sowie in der einschlägigen Patent
literatur beschrieben.
Die Stabilität und Permeationsfähigkeit von Transfersomen kann
mittels Filtration, ggf. unter Druck, durch ein feinporiges Filter
oder durch anderweitige kontrollierte mechanische Aufwirbelung,
Scherung oder Zerkleinerung bestimmt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie
zu beschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius, Trägergrößen in
Nanometer, Drucke in Pascal und sonstige Größen in üblichen SI
Einheiten angegeben.
Verhältnis- und Prozentangaben sind molar, sofern nicht anders
angegeben. Meßtemperatur ist ca. 21°C, wenn nicht anders an
gegeben.
0-500 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
CMC ≈ 10-7 M (ca. 98% PC = SPC),
0-500 mg Distearoylglycerophosphoethanolamin triazopolyethoxylen (5000), CMC = 10-5 M,
4.50 ml Puffer, pH 7,3.
0-500 mg Distearoylglycerophosphoethanolamin triazopolyethoxylen (5000), CMC = 10-5 M,
4.50 ml Puffer, pH 7,3.
Es werden Gemische von SPC (angenommene Molmasse: 800 Da) mit
zunehmenden Mengen 0, 30 und 40 Mol-% DSPE-PEG (angenommene Mol
masse: 5800 Da) und reine DSPE-PEG Liposomen ohne einen Gehalt
an SPC hergestellt. Anschließend werden die jeweiligen erhaltenen
Gemische in einer Chloroform-Methanol-Lösung gelöst. Danach wird
die Lipid-Lösung in ein Rundkolbengefäß übertragen. Nach Entfernen
des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer bleibt ein dünner Lipid
film an der Kolbenwand zurück. Dieser Film wird im Vakuum (unter
10 Pa) weitergetrocknet, anschließend durch Pufferzugabe hydrati
siert und durch mechanisches Rühren suspendiert. Es wird eine
trübe Suspension erhalten, die in der Regel sehr viskos ist. Die
Größe der Teilchen in der resultierenden Suspension wird mittels
dynamischer Lichtstreuung sowie mittels optischer Mikroskopie be
stimmt. Die beobachtete Teilchengröße war in allen Fällen immer
größer als 0,5 µm. Anhand der dynamischen Lichtstreuung läßt sich
daher für die untersuchten Gemische eine Micellenbildung und
folglich auch eine Solubilisierung ausschließen.
Die Liposomen für die Vergleichsversuche werden nach einem ana
logen Verfahren aus reinem Phosphatidylcholin hergestellt.
Eine Trägersuspension wird unter einem gegebenen äußeren Druck
durch die Konstriktionen in einer künstlichen Permeationsbarriere
getrieben. Die Materialmenge, die pro Zeiteinheit durch die Ver
engung kommt, wird volumetrisch oder gravimetrisch bestimmt. Aus
der Gesamtfläche (Auftragsfläche des Materials), dem (Antriebs
)Druck, der Zeit und der Penetratmenge wird die Permeationsfähig
keit (P) der Suspension im jeweiligen untersuchten System wie
folgt berechnet:
Die Messung wird unabhängig für mehrere Drucke wiederholt. Aus den
Ergebnissen solcher Messungen wird die relative Abhängigkeit der
Permeationsfähigkeit, was ein Maß für die Trägerdeformierbarkeit
ist, in Abhängigkeit vom mechanischen Streß bzw. Druck berechnet.
Der Wert für eine reines SPC enthaltende hydratisierte 1%ige
Lösung beträgt bei einem Druck von 0,3 MPa ungefähr < 0,01 µl/MPa·s cm²
(siehe Fig. 3).
Die Permeationsfähigkeitsmessung für solche Versuchsreihen er
folgt bei 62°C, damit sichergestellt ist, daß beide Lipide als
fluide Phase vorliegen.
Die Ergebnisse einer solchen Meßreihe für die Beispiele 1-4 sind
in der Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 zeigt, daß die Permea
tionsfähigkeit mit steigendem Antriebsdruck stark, nicht linear
ansteigt und bei hohen Tröpfchenbelastungen (0,7 MPa) um mehrere
Größenordnungen über dem Wert liegt, der sich bei einer niedrige
ren Belastung (0,3 MPa) ergibt. Ein derartiger ausgeprägter nicht
linearer Zusammenhang gilt jedoch ausschließlich (im Sinne eines
Unterscheidungskriteriums) für Transfersomen und nicht für
Liposomen. Aus der Fig. 3 geht deutlich hervor, daß der Wert der
Permeationsfähigkeit für die letztgenannten im Vergleich zu Trans
fersomen um mehrere Größenordnungen kleiner. Dieser Unterschied
der Permeationsfähigkeit zwischen Transfersomen und Liposomen
zeigt deutlich die gegenüber Liposomen signifikant gesteigerte
Penetrationsfähigkeit.
410,05 mg, 809,25 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
(reiner als 95%) CMC ≈ 10-7 M,
289,95 mg, 190,75 mg Didecanoylphosphatidylcholin CMC ≈ 10-6,
7 ml, 10 ml Puffer, pH 7,3.
289,95 mg, 190,75 mg Didecanoylphosphatidylcholin CMC ≈ 10-6,
7 ml, 10 ml Puffer, pH 7,3.
Der jeweilige Lipidgehalt wird so gewählt, daß in der endgültigen
Formulierung beide Lipid-Komponenten in einem Molverhältnis von
1/1 bzw. 3/1 vorliegen. Die entsprechenden Substanzmengen Phos
phorlipid werden in einem 50 ml Rundkolben eingewogen und in je
weils 1 ml Chloroform/Methanol 1 : 1 gelöst. Nach Entfernen des Lö
sungsmittels im Rotationsverdampfer wird, wie in den Beispielen
1-4 zuvor beschrieben, eine Suspension aus dem Film erhalten,
die Träger mit einem mittleren Radius von ungefähr 450 nm
aufweist.
Die Bestimmung der Träger-Permeationsfähigkeit wird nach dem in
den Beispielen 1-4 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die
entsprechenden Ergebnisse sind in der Fig. 4 dargestellt. Sie
zeigen, daß ein Zusatz von Didecanoylphosphatidylcholin die Per
meationsfähigkeit der Träger, in Abhängigkeit von der Konzentra
tion, signifikant erhöht, insbesondere bei hohem Druck. Die aus
SPC und Didecanoylphosphatidylcholin in einem Molverhältnis von
1/1 gebildeten Träger (davon ausgenommen die Träger mit einem
Molverhältnis von 3/1) haben eine signifikant höhere Permeations
fähigkeit als aus reinem SPC gebildete Liposomen.
Die Werte der Permeationsfähigkeit für die gemessenen Träger der
Beispiele 5-6 sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die reines Didecanoylphosphatidylcholin enthaltende 10%ige Suspen
sion ist milchig trüb. Diese Suspension enthält Träger mit einem
mittleren Durchmesser von 700 ± 150 nm und bildet einen Bodensatz
aus. Dieses Verhalten zeigt deutlich, daß das Lipid weder per se
noch in Kombination mit SPC im relevanten Konzentrationsbereich
solubilisierbar ist.
345,6 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen (reiner als
95%, PC), CMC = 10-7 M,
154,4 mg Distearoylphosphomaltobionamid CMC 10-5 M,
4,5 ml Puffer, pH 7,3.
154,4 mg Distearoylphosphomaltobionamid CMC 10-5 M,
4,5 ml Puffer, pH 7,3.
Es wird gemäß dem für die Beispiele 5-6 beschriebenen Verfahren
eine Suspension aus SPC/DSPE-Maltobionamid in einem Molverhältnis
3 : 1 hergestellt. Die resultierenden Träger weisen eine außerge
wöhnlich gute Permeationsfähigkeit auf. Bei der Bestimmung der
Permeationsfähigkeit wird vor und nach jeder Messung die Größe der
Träger bestimmt. Die Messungen dienen dem Nachweis, daß zu keinem
Zeitpunkt eine Solubilisierung der Träger auftritt.
Die Permeationsfähigkeit der Träger wird bei einem Druck von 0,4 MPa
und im Gegensatz zu den Beispielen 5 und 6 bei einer Tempe
ratur von 52°C ermittelt. Bei diesem Druck ist die durch die
künstliche Permeationsbarriere beobachtete Trägerpermeation aus
reichend gut. Das zugesetzte Lipid (Glyko-Lipid) ist zur Solubi
lisierung des Phospholipids nicht fähig. Eine Untersuchung der
Suspension mittels dynamischer Lichtstreuung sowie mittels opti
scher Mikroskopie gibt keinen Hinweis auf die Existenz einer so
lubilisierten (mizellaren) Phase. Die Endgröße der Teilchen be
trägt nach der Permeation durch die künstliche Permeabilitäts
barriere in Abhängigkeit vom Antriebsdruck (0,3-0,9 MPa; mit
steigendem Druck, Tendenz fallend) zwischen 98 und 81 nm.
Reines Glykolipid geht weder in Lösung noch entsteht eine Mizel
lensuspension, sondern es bildet sich eine Vesikelsuspension aus.
Um das zu belegen, wurde ein Versuch unternommen, womit die os
motische Aktivität von DSPE im wäßrigen Medium nachgewiesen wer
den kann. Hierfür wurde die Lipidsuspension mit Wasser verdünnt.
Aufgrund des dadurch entstehenden Konzentrationsgefälles kommt es
zum Eintritt von Wasser in die Vesikel. Als unmittelbare Folge
nimmt der mittlere Vesikelradius meßbar zu. Dagegen verändern
Teilchen ohne Innenvolumen (z. B. Mischmizellen) unter vergleich
baren Versuchsbedingungen ihre Größe nicht.
203-86,5 µl Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
(als eine 1 : 1 Masse/V SPC-Lösung
in absolutem Ethanol),
CMC (in Wasser) ≈ 10-7 M,
9.04-61.4 mg Diclofenac, Löslichkeit 10-5 M,
1 ml Phosphatpuffer (nominal: pH 6,5).
9.04-61.4 mg Diclofenac, Löslichkeit 10-5 M,
1 ml Phosphatpuffer (nominal: pH 6,5).
Die Träger werden nach dem in den Beispielen 1-4 beschriebenen
Verfahren als SPC-/Diclofenac-Gemischen in einem Molverhältnis von
4 : 1 bis 1 : 4 hergestellt.
Die so erhaltenen Gemische werden einer Ultraschallquelle solange
ausgesetzt, bis die Proben makroskopisch klar sind (ungefähr 4
Minuten). Danach werden die Lösungen 15 min bei 15 000 Um
drehungen/min zentrifugiert. Die resultierenden Lösungen 1 : 1-1 : 4
sind nicht klar (Fig. 5), sondern zeigen eine Opaleszenz. Dagegen
weisen die Gemische 4 : 1, 3 : 1 und 2 : 1 einen deutlichen Niederschlag
auf. Nach 5-minütigen Stehenlassen trüben auch die anderen
Suspensionen ein, wobei bei den Gemischen 1 : 2, 1 : 3 und 1 : 4 ein
flockiger Niederschlag ausfällt (Tabelle 3). Dieses Verhalten
zeigen die Präparate auch nach Einstellen des pH′s (mit HCl) auf
Werte zwischen pH 7-pH 7,2.
Die Träger-Permeationsfähigkeit, die ein Maß für die Trägerdefor
mierbarkeit ist, wird wie in den vorangegangenen Beispielen be
schrieben, bestimmt. Dabei wird für die Gemische mit 15 mg/ml, 20 mg/ml
und 25 mg/ml Diclofenac bei einem Druck von 0,3 MPa (An
triebsdruck) folgende Permeabilitätswerte (P) erhalten: 6×10-11 m/Pa/s,
10-10 m/Pa/s und 2,5×10-10 m/Pa/s.
Diese Werte sind mit denen bekannter Transfersomen, die unter
ähnlichen Bedingungen gemessen wurden (SPC/NaChol 3/1 M/M; 2
Gew.-%: 3×10-10 m/Pa/s), vergleichbar. Das belegt, daß SPC/Diclo
fenac-Gemische geeigneter Zusammensetzung eine sehr hohe Per
meationsfähigkeit aufweisen und folglich extrem deformierbar sein
müssen, obwohl sie zu keinem Zeit- oder Konzentrationspunkt so
lubilisierbar sind.
475-325 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen,
CMC ≈ 10-7 M,
25-175 mg Ibuprofen, Löslichkeit 5 × 10-5 M,
5 ml Puffer, pH 6.5.
25-175 mg Ibuprofen, Löslichkeit 5 × 10-5 M,
5 ml Puffer, pH 6.5.
Die Herstellung erfolgt wie in den Beispielen 1-4 beschrieben,
mit der Ausnahme, daß der pH-Wert nach Suspensierung des Gemisches
durch Zugabe von 10 M NaOH auf pH 7 eingestellt wird. Es werden
jeweils 5 ml ibuprofenhaltige Transfersomen mit zunehmender Menge
an Ibuprofen und abnehmender Menge an SPC (in 25 mg-Schritten)
hergestellt, worin die Gesamtlipidkonzentration 10% beträgt.
Probe 1: keine Kristalle, sehr große Träger;
Probe 2: keine Kristalle, sehr große Träger;
Probe 3: im Hintergrund nur Flimmern;
Probe 4: sehr vereinzelt kleine Kristalle;
Probe 5: keine Kristalle, Tröpfchen;
Probe 6: überwiegend Kristalle;
Probe 7: Tröpfchen, vereinzelt sehr große Kristalle.
Probe 2: keine Kristalle, sehr große Träger;
Probe 3: im Hintergrund nur Flimmern;
Probe 4: sehr vereinzelt kleine Kristalle;
Probe 5: keine Kristalle, Tröpfchen;
Probe 6: überwiegend Kristalle;
Probe 7: Tröpfchen, vereinzelt sehr große Kristalle.
Die Bestimmung der Träger-Permeationsfähigkeit wird, wie in den
vorherigen Beispielen beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse
dieser Messung sind in den Fig. 6 und 7 dargestellt. Die unter
suchten Phospholipid-Wirkstoffgemische zeigen durchgehend insbe
sondere aber im Konzentrationsbereich von 35 mg Ibuprofen/ml und
darüber, ein für Transfersomen typisches Verhalten. Die Ibuprofen-
Konzentration der Träger bewirkt keine Solubilisierung.
120 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC)
24 mg Ölsäure
20 mg Arginin
60 ml PBS (eine Tablette in 200 ml dest. Wasser auflösen)
24 mg Ölsäure
20 mg Arginin
60 ml PBS (eine Tablette in 200 ml dest. Wasser auflösen)
Es wurden 120,0 mg DPPC und 24,1 mg Ölsäure in ein 100 ml Becher
glas eingewogen. Anschließend wurden die beiden Reagenzien ver
mischt. Eine Phosphatpuffersalz (PBS)-Tablette wurde in 200 ml
dest. Wasser vollständig aufgelöst, um einen 10 mM (PBS)-Puffer zu
erhalten. Dann wurden 20 mg Arginin in 60 ml PBS, mit einem pH-
Wert 7,46 gelöst und dem Lipid-Gemisch zugegeben. Die erhaltene
Lösung wurde für eine halbe Stunde auf 40-45°C erhitzt und homogen
verrührt.
270 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC)
30 mg DSPC
60 mg 1-Octadecansulfonsäure (ODS)
30 mg DSPC
60 mg 1-Octadecansulfonsäure (ODS)
Es wurden 270,05 mg (DPPC), 30,1 mg DSPC und 60,01 mg 1-Octa
decansulfonsäure (ODS) in Chloroform/Methanol 1 : 1 gelöst. Die
Probe wurde für zwei Stunden am Rotationsverdampfer bis zur
Trockne eingeengt. Anschließend wurde im Vakuum noch für eine
Stunde nachgetrocknet. Der Rückstand wurde mit 10 ml PBS re
hydriert. Die Mischung wurde auf 60°C erwärmt und homogenisiert.
Danach wurde die Probe für 5 Minuten einer Ultraschallquelle
ausgesetzt.
400 mg Setacin F spezial-Paste (Disodiumlaurylsulfo
succinat)
580 mg hydrogeniertes PC (PHPC)
200 mg Minoxidil, Acetatpuffer pH 5,5
580 mg hydrogeniertes PC (PHPC)
200 mg Minoxidil, Acetatpuffer pH 5,5
Es wurden 400 mg Setacin F spezial-Paste, 580,03 mg PHPC und
200,03 mg Minoxidil in einem Becherglas eingewogen und mit Chloro
form/Methanol 1 : 1 gelöst und in einen Rundkolben überführt. Das
Lipidgemisch wurde am Rotationsverdampfer für ca. 2,5 Stunden ein
geengt und anschließend im Vakuum vollständig getrocknet. Dann
wurde die Probe bei 50°C im warmen Wasserbad geschwenkt und mit 10
ml Acetatpuffer rehydratisiert. Nach vollständiger Lösung wurde
die Lösung für eine Stunde im Wasserbadschüttler stehen gelassen.
Als Antioxidans wurde 1 mg Deferoxamin-Mesylat zugegeben. Dann
wurde der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1 Tropfen 10 mM HCl
auf einen pH-Wert von ca. 7,24 eingestellt. Die Lösung ließ sich
bei einer Wasserbadtemperatur von 35°C unter Rühren makroskopisch
homogenisieren.
400 mg gereinigtes hydriertes Sojabohnen-Lecithin
40 mg HCO-60 (Polyoxyethylen hydriertes Rhizinusöl)
100 mg Vitamin E
9,46 ml bidest. Wasser
40 mg HCO-60 (Polyoxyethylen hydriertes Rhizinusöl)
100 mg Vitamin E
9,46 ml bidest. Wasser
Es wurden 400,04 mg Phospholipon 90 H (hydriertes Sojabohnen
lecithin), 40 mg Eumulgin HRE 60 (Polyoxyethylenhydriertes
Rhizinusöl) und 100,11 mg Vitamin E in ein 100 ml Becherglas
eingewogen und mit 9,46 ml bidest. Wasser aufgefüllt. Die Probe
wurde 45 Minuten, bis fast alles gelöst war, gerührt. Dann wurde
die Lipidlösung für 10 Minuten bei 79°C im Ultraschallbad be
schallt. Zur vollständigen Lösung wurde die Probe nochmals gerührt
und für 10 Minuten bei 56°C im Ultraschallbad beschallt.
300 mg SPC
150 mg Octadecyltrimethylammoniumbromid
2550 µl dest. Wasser
150 mg Octadecyltrimethylammoniumbromid
2550 µl dest. Wasser
Es wurden 300 mg SPC und 150 mg Octadecyltrimethylammoniumbromid
in ein 100 ml Becherglas eingewogen und mit 1 ml Chloroform/Methanol
1 : 1 gelöst. Die Probe wurde im Vakuum bis zur Trocknung
eingeengt. Durch Hinzugabe von dest. Wasser wurde eine 1%ige
Lösung hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten gerührt.
Die Probenzubereitungen der Vergleichsbeispiele A-E wurden (wenn
nicht anders angegeben) den jeweiligen Vorschriften in den ge
nannten Druckschriften entsprechend durchgeführt.
In Fig. 8 ist in Form einer Balkengraphik die Permeationsfähig
keit (bei einem konstanten Druck von 0,9 MPa) für die Vergleichs
beispiele A-E und für ein erfindungsgemäßes Ibuprofen-/SPC-
Transfersom aufgeführt. Aus der Balkengraphik (Fig. 8) geht
deutlich hervor, daß die Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele
A bis E bei höherem Druck (0,9 MPa) im Vergleich zu erfindungs
gemäßen Transfersomen eine signifikant geringere Permeationsfähig
keit aufweisen.
Claims (33)
1. Präparate zur Applikation bzw. zum Transport von wenigstens
einem Wirkstoff, insbesondere für medizinische oder biologi
sche Zwecke, in und durch Barrieren und Konstriktionen wie
Häute und dergleichen, in Form von in einem flüssigen Medium
suspendierbaren Flüssigkeitströpfchen, die mit einer membran
artigen Hülle aus einer oder wenigen Lagen amphiphiler
Trägersubstanz versehen sind, wobei die Trägersubstanz
wenigstens zwei (physiko)-chemisch verschiedene Komponenten
umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens zwei Kompo
nenten vorgesehen sind, die sich in ihrer Löslichkeit im
Suspensionsmedium der Präparate, üblicherweise Wasser, um
einen Faktor von mindestens 10 unterscheiden, und der Gehalt
solubilisierender Komponenten weniger als 0,1 Mol-%, bezogen
auf den Gehalt an diesen Substanzen, beträgt, bei dem der
Solubilisierungspunkt der umhüllten Tröpfchen erreicht wird
oder aber dieser Solubilisierungspunkt nicht erreicht werden
kann.
2. Präparat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphilen Komponenten so
ausgewählt sind, daß konzentrationsunabhängig keine
Solubilisierung erfolgt.
3. Präparat nach einem der Ansprüche 1 und 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Löslichkeit, insbesonders die
Wasserlöslichkeit der löslicheren Komponente(n) mindestens
10-3 bis 10-6 M und die Löslichkeit, insbesonders die Wasser
löslichkeit der weniger löslichen Komponente(n) mindestens
10-6 bis 10-10 M beträgt.
4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß der Löslichkeitsunterschied der
löslicheren Komponente(n) und der weniger löslichen Kompo
nente(n) ungefähr zwischen 10 und 10⁷, vorzugsweise zwischen
10² und 10⁶ und besonders bevorzugt zwischen 10³ und 10⁵
beträgt.
5. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die Fähigkeit des Präparates,
durch Konstriktionen zu permiieren, mindestens 0,01 Promille,
vorzugsweise 1 Promille, der Permeabilität von kleinen, im
wesentlichen ungehindert permeierenden Molekülen beträgt.
6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Permeations
fähigkeit gegenüber Referenzteilchen P(Transf.)/P(Refer),
wobei die Referenzteilchen, beispielsweise Wasser, viel
kleiner sind als die Konstriktionen in der Barriere, wenn die
Barriere selbst der Bestimmungsort ist, zwischen 10-5 und 1,
vorzugsweise zwischen 10-4 und 1 und besonders bevorzugt
zwischen 10-2 und 1 liegt.
7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat einen Gehalt von
mindestens zwei amphiphilen Komponenten unterschiedlicher
Löslichkeit, zur Bildung einer Trägersubstanz und/oder einer
membranartigen Hülle um eine Tröpfchenmenge hydrophiler
Flüssigkeit umfaßt, worin der Wirkstoff in der Träger
substanz, in oder an der membranartigen Hülle und/oder in der
hydrophilen Flüssigkeit enthalten ist.
8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß der Vesikelradius der umhüllten
Tröpfchen zwischen ungefähr 25 und ungefähr 500 nm, vorzugs
weise zwischen ungefähr 50 und ungefähr 200 nm, besonders
bevorzugt zwischen ungefähr 80 und ungefähr 180 nm liegt.
9. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung eine Doppelschicht
ist.
10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphile Komponente(n)
physiologisch verträgliche Lipide unterschiedlicher Polarität
und/oder solche Wirkstoff(e) umfaßt.
11. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphile Substanz ein Lipid
oder Lipoid biologischer Herkunft oder ein entsprechendes
synthetisches Lipid bzw. ein Derivat solcher Lipide ist, ins
besondere Diacyl- oder Dialkyl-glycerophosphoethanolaminazo
polyethoxylen-derivat, Didecanoylphosphatidylcholin, Diacyl
phosphooligomaltobionamid, ein Glycerid, Glycerophospholipid,
Isoprenoidlipid, Sphingolipid, Steroid, Sterin oder Sterol,
ein schwefel- oder kohlenhydrathaltiges Lipid, oder aber ein
anderes Lipid, das stabile Strukturen, z. B. Doppelschichten
bildet, vorzugsweise eine halb protonierte fluide Fettsäure,
insbesondere ein Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin,
Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinositol, eine Phosphatid
säure, ein Phosphatidylserin, ein Sphingomyelin oder Sphingo
phospholipid, Glykosphingolipid (z. B. Cerebrosid, Ceramid
polyhexosid, Sulfatid, Sphingoplasmalogen), Gangliosid oder
anderes Glykolipid umfaßt, oder ein synthetisches Lipid,
vorzugsweise ein Dioleoyl-, Dilinolyl-, Dilinolenyl-,
Dilinoloyl-, Dilinolinayl-, Diarachinoyl-, Dilauroyl,
Dimyristoyl-, Dilalmitoyl-, Distearoylphospholipid oder ein
entsprechendes Dialkyl- bzw. Sphingosinderivat, Glykolipid
oder anderes gleich- oder gemischtkettiges Acyl- bzw. Alkyl-
Lipid umfaßt.
12. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß die weniger lösliche amphiphile
Komponente ein synthetisches Lipid, vorzugsweise
Myristoleoyl-, Palmitoleoyl-, Petroselinyl-, Petroselaidyl-,
Oleoyl-, Elaidyl-, cis- bzw. trans-Vaccenoyl-, Linolyl-,
Linolenyl-, Linolaidyl-, Octadecatetraenoyl-, Gondoyl-,
Eicosaenoyl-, Eicosadienoyl-, Eicosatrienoyl-, Arachidoyl-,
cis- bzw. trans-Docosaenoyl-, Docosadie-noyl-,
Docosatrienoyl-, Docosatetraenoyl-, Caproyl, Lauroyl-,
Tridecanoyl-, Myristoyl-, Pentadecanoyl-, Palmitoyl-,
Heptadecanoyl-, Stearoyl- bzw. Nonadecanoyl-, glycero
phospholipid bzw. ein entsprechend ketten-verzweigtes Derivat
oder ein entsprechendes Sphingosinderivat, Glykolipid oder
anderes Acyl- bzw. Alkyl-Lipid umfaßt; und die besser lös
liche amphiphile Komponente(n) von einer der oben aufge
führten weniger löslichen Komponente abgeleitet ist und zur
Erhöhung der Löslichkeit mit einem Butanoyl-, Pentanoyl-,
Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-,
Dodecan oder Undecanoyl oder einem entsprechend einfach oder
mehrfach ungesättigten bzw. kettenverzweigten Substituenten
davon oder mehreren unabhängig voneinander ausgewählte
Substituenten derivatisiert ist und/oder mit einem anderen
zur Verbesserung der Löslichkeit geeigneten Stoff
substituiert, komplexiert und/oder assoziiert ist.
13. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an amphiphiler
Substanz zur Applikation auf menschlicher und tierischer Haut
zwischen 0,01 und 40 Gew.-% des Präparates, vorzugsweise
zwischen 0,1 und 15 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 1
und 10 Gew.-% beträgt.
14. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 13,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an amphiphiler
Substanz zur Applikation bei Pflanzen 0,000001 bis 10 Gew.-%,
vorzugsweise zwischen 0,001 und 1 Gew.-% und besonders bevor
zugt zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-% beträgt.
15. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 14,
dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Adreno
cortiostaticum, β-Adrenolyticum, Androgen oder Antiandrogen,
Antiparasiticum, Anabolicum, Anästheticum oder Analgesicum,
Analepticum, Antiallergicum, Antiarrhythmicum, Anti
arteroscleroticum, Antiasthmaticum und/oder Bronchospasmo
lyticum, Antibioticum, Antidepressivum und/oder Anti
psychoticum, Antidiabeticum, Antidotum, Antiemeticum,
Antiepilepticum, Antifibrinolyticum, Anticonvulsivum,
Anticholinergicum, Enzym, Koenzym oder ein entsprechender
Inhibitor, ein Antihistaminicum, Antihypertonicum, einen
biologischen Aktivitätsinhibitor, ein Antihypotonicum, Anti
koagulans, Antimycoticum, Antimyasthenicum, einen Wirkstoff
gegen morbus Parkinson oder Alzheimer, ein Antiphlogisticum,
Antipyreticum, Antirheumaticum, Antisepticum, Atemanalepticum
oder Atemstimulanz, Broncholyticum, Cardiotonicum, Chemo
therapeuticum, einen Coronardilatator, ein Cytostaticum,
Diureticum, einen Ganglienblocker, ein Glucocorticoid,
Grippetherapeuticum, Hämostaticum, Hypnoticum, Immunglobulin
bzw. -fragment oder eine andere immunologische bzw. Rezeptor-
Substanz, ein bioaktives Kohlehydrat(derivat), ein Kontra
zeptivum, ein Migränemittel, ein Mineralcorticoid, einen
Morphin-Antagonisten, ein Muskelrelaxans, Narcoticum, Neural- oder
CNS-Therapeuticum, ein Nukleotid oder ein Polynukleotid,
ein Neurolepticum, einen Neurotransmitter oder entsprechenden
Antagonisten, ein Peptid(derivat), ein Opthalmicum, (Para)-
Sympaticomimeticum oder (Para)-Sympathicolyticum, ein
Protein(derivat), ein Psoriasis/Neurodermitismittel,
Mydriaticum, Psychostimulanz, Rhinologicum, Schlafmittel oder
dessen Antagonisten, ein Sedativum, Spasmolyticum,
Tuberlostaticum, Urologicum, einen Vasoconstrictor oder
-dilator, ein Virusstaticum oder ein Wundenheilmittel oder
mehrere solcher Agentien, insbesondere Diclofenac bzw.
Ibuprofen, enthält.
16. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 15,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein nicht
steroidales Antiinflammatoricum, beispielsweise Diclofenac,
Ibuprofen oder ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Cäsium-,
Rubidium-, Ammonium-, Monomethyl-, Dimethyl-, Trimethyl
ammonium- oder Ethylammonium-Salz davon ist.
17. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 16,
dadurch gekennzeichnet, daß die weniger polare Komponente ein
physiologisch verträgliches Lipid, bevorzugt aus der Klasse
der Phospholipide, besonders bevorzugt aus der Klasse der
Phosphatidylcholine, umfaßt und der Wirkstoff die löslichere
Komponente ist, gegebenenfalls mit einem Zusatz von weniger
als 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung des
Präparates einer weiteren löslichen Komponente, die lös
lichere Komponente ist, wobei die Konzentration der
löslicheren Komponente(n) typischerweise zwischen 0,01 Gew.-%
und 15 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 Gew.-% und 10 Gew.-%
und besonders bevorzugt zwischen 0,5 Gew.-% und 3 Gew.-%, und
die Gesamtlipidkonzentration zwischen 0,005 Gew.-% und 40
Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,5 Gew.-% und 15 Gew.-% und be
sonders bevorzugt zwischen 1 Gew.-% und 10 Gew.-% beträgt.
18. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 17,
dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Konsistenzbildner,
wie Hydrogele, Antioxidantien wie Probucol, Tocopherol, BHT,
Ascorbinsäure, Desferroxamin und/oder Stabilisatoren wie
Phenol, Cresol, Benzylalkohol und dergleichen umfaßt.
19. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 18,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine wachstums
beeinflussende Substanz für Lebewesen ist.
20. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 18,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff biozide Eigen
schaften hat, insbesondere ein Insektizid, Pestizid, Herbizid
oder Fungizid ist.
21. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 18,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Lockstoff,
insbesondere ein Pheromon ist.
22. Verfahren zur Herstellung eines Präparates, zur Applika
tion bzw. Transport von wenigstens einem Wirkstoff, ins
besondere für medizinische oder biologische Zwecke, in
und durch natürlich Barrieren und Konstriktionen wie
Häute und dergleichen in Form von in einem flüssigen
Medium suspendierbaren Flüssigkeitströpfchen, die mit
einer membranartigen Hülle aus einer oder wenigen Lagen
amphiphiler Trägersubstanz versehen sind, wobei die Trä
gersubstanz wenigstens zwei (physiko)chemisch verschie
dene Komponenten umfaßt,
dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens zwei amphiphile
Komponenten ausgewählt werden, die sich in ihrer Lös
lichkeit im Suspensionsmedium des Präparats, üblicher
weise Wasser, um einen Faktor von mindestens 10 unter
scheiden, und der Gehalt solubilisierender Komponenten
weniger als 0,1 Mol-%, bezogen auf den Gehalt an diesen
Substanzen, beträgt, bei dem der Solubilisierungspunkt
der umhüllten Tröpfchen erreicht wird, oder aber dieser
Punkt im praktisch relevanten Bereich nicht erreicht
werden kann, und der Gehalt an amphiphilen Komponenten
so eingestellt wird, daß die Fähigkeit des Präparates
durch Konstriktionen zu permeieren mindestens 0,01 Tau
sendstel der Permeabilität von kleinen Molekülen, bei
spielsweise Wasser, beträgt.
23. Verfahren nach Anspruch 22,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der amphiphilen
Komponenten so eingestellt wird, daß das Verhältnis der
Permeationsfähigkeit gegenüber Referenzteilchen, welche viel
kleiner sind als die Konstriktionen in der Barriere, bei
spielsweise Wasser, wenn die Barriere selbst der Be
stimmungsort ist, zwischen 10-5 und 1, vorzugsweise zwischen
10-4 und 1, besonders bevorzugt zwischen 10-2 und 1 beträgt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 und 23,
dadurch gekennzeichnet, daß man Stabilität und Permeations
fähigkeit mittels Filtration, ggf. unter Druck, durch ein
feinporiges Filter oder durch anderweitige kontrollierte
mechanische Aufwirbelung, Scherung oder Zerkleinerung be
stimmt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24,
dadurch gekennzeichnet, daß das Substanzgemisch, zur Er
zeugung eines transfersomenartigen Präparats, einer
Filtration, Ultraschallbehandlung, Rühren, Schütteln oder
anderen mechanischen Zerteilungseinwirkungen ausgesetzt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25,
dadurch gekennzeichnet, daß man aus wenigstens zwei amphi
philen Komponenten unterschiedlicher Polarität, wenigstens
einer polaren Flüssigkeit und wenigstens einem Wirkstoff
transfersomenartige Tröpfchen erzeugt, die das Präparat
bilden.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 26,
dadurch gekennzeichnet, daß man aus wenigstens zwei amphi
philen Komponenten unterschiedlicher Polarität und wenigstens
einer polaren Flüssigkeit transfersomenartige Tröpfchen er
zeugt, die das Präparat bilden, worin die amphiphile Kompo
nente(n) den Wirkstoff umfaßt oder beinhaltet.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 27,
dadurch gekennzeichnet, daß man separat jeweils die
amphiphilen Komponenten und die hydrophile Substanz mit dem
Wirkstoff vermischt und ggf. zur Lösung bringt, die Gemische
bzw. Lösungen dann zu einer Mischung zusammenführt und in
dieser durch Zufuhr von insbesondere mechanischer Energie die
Tröpfchenbildung bewirkt.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 28,
dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphilen Komponenten
entweder als solche oder gelöst in einem physiologisch
verträglichen, mit polarer Flüssigkeit(en), insbesondere
Wasser mischbaren Lösungsmittel oder Lösungsvermittler mit
einer polaren Lösung zusammengegeben werden.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 29,
dadurch gekennzeichnet, daß die Bildung der umhüllten
Tröpfchen durch Einrühren, mittels Verdampfung aus einer
Umkehrphase, durch ein Injektions- oder Dialyseverfahren,
durch elektrische, thermische oder mechanische Beanspruchung
wie Schütteln, Rühren, Homogenisieren, Ultrabeschallen,
Reiben, Frieren bzw. Auftauen, Heizen oder Kühlen oder Hoch- oder
Niedrigdruck-Filtration herbeigeführt wird.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 30,
dadurch gekennzeichnet, daß die Bildung der umhüllten
Tröpfchen durch Filtration bewirkt wird und das Filter
material eine Porengröße von 0,01 bis 0,8 µm, insbesondere
0,05 bis 0,3 µm und besonders bevorzugt 0,08 bis 0,15 µm
aufweist, wobei ggf. mehrere Filter hintereinander geschaltet
verwendet werden.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 31,
dadurch gekennzeichnet, daß die Träger-Wirkstoffassoziation
wenigstens teilweise nach der Tröpfchenbildung erfolgt.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 32,
dadurch gekennzeichnet, daß die umhüllten Tröpfchen kurz vor
der Anwendung aus einem Konzentrat oder Lyophilisat zuberei
tet werden.
Priority Applications (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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