DE4344661A1 - Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika - Google Patents

Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika

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DE4344661A1
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Walter Dr Phil Haldemann
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Description

EINLEITUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue biotenside Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (Hydrotrope) bei der Erzeugung von spontan dispergierbaren Konzentraten mit pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen.
In den CH-Patentschriften No. 678276-0, 681153-0, 681152-8 und 681′891-2 werden spontan dispergierbare Mittel beschrieben, welche als Wirkstoffe wasserunlösliche, antitumorale Sterole, deren Glucoside, deren Phosphatide, sowie deren Fettsäure-, Retinsäure- und Azafrinsäureester enthalten.
Diese spontan dispergierbaren Mittel weisen als Hydrotrope, bzw. Cotenside bevorzugt Ester eines aliphatischen Alkohols auf mit einer aliphatischen Carbonsäure wie z. B. Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyllaurat, Isopropylmy­ ristat, Isopropylpalmitat und/oder Laurylmyristat.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die neu syntheti­ sierten biotensiden Ester deutlich besser für die Herstellung von spontan dispergierbaren Mitteln mit pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstof­ fen eignen als die bislang üblicherweise als Lösungsvermittler, bzw. Co- Emulgatoren verwendeten Verbindungen.
Verdünnt man die erfindungsgemäß mit den neu synthetisierten, biotensiden Estern hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate mit Wasser, so entstehen von selbst Mikromizellen, deren Teilchenradius beachtlich unter dem Masse liegt, welches bislang für Mizellen üblich und erreichbar war. Die sich bildenden "Ultra"-Mikroemulsionenen zeichnen sich durch eine her­ vorragende Phasenstabilität aus. Infolge des überaus deutlich erhöhten Permeations- und Spreitungsvermögens derartiger Mikroemulsionen, welche aus den erfindungsgemäßen Konzentraten durch Verdünnen mit Wasser hervorgehen, wird die Bioverfügbarkeit der darin enthaltenen pharma­ zeutischen oder kosmetischen Wirkstoffe verbessert und potentiell maßgeblich gesteigert.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die neuen biotensiden Ester haben die allgemeinen Formeln (I) bis (VII):
wobei in den Formeln (I) bis (VII)
R₁ 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (β-Rhodinyl) [CITRONELLYL]
(E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl [GERANYL]
3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-yl [FARNESYL]
3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl [PHYTYL] oder
3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl [ISOPHYTYL] bedeutet
R₂ Wasserstoff, Halogen, C₁ bis C₄-Alkyl, 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodeca­ trien-1-yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl oder 3,7,11,15- Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bezeichnet
m die Zahlen 1 bis 18 meint
R₃ für Wasserstoff oder Methyl steht
R₅ C₁ bis C₃₂-Alkyl oder C₂ bis C₃₂-Alkenyl, bzw. Alkapolyen darstellt
n, o, p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 symbolisieren und
R₄ für eines der Radikale der nachstehenden Formeln steht:
Die Verbindungen der Formel (II) liegen gemäß den Ausgangsprodukten Maleinsäure, bzw. Fumarsäure in ihrer cis- oder trans-Form vor. Unter Ha­ logen bei R₂ ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere aber Chlor zu verstehen. Der Begriff C₁ bis C₄-Alkyl umfaßt Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorab jedoch Methyl oder Äthyl. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkapolyengruppen bei R₅ können geradkettig oder verzweigt sein und haben in der Kette bevorzugt 8 bis 22 Kohlenstoffatome. Unter Alkapolyen sind dabei die entsprechenden Alka­ diene, Alkatriene, Alkatetraene, Alkapentaene, Alkahexaene und Alka­ heptaene zu verstehen. Beispiele solcher Alkyl-, Alkenyl- und Alkapolyen­ gruppen bei R₅ sind u. a.:
Die wichtigsten Verbindungen bei den Formeln (V) und (VI) sind gekenn­ zeichnet durch die Formeln (VIII), (IX) und (X):
worin R₁ 3,7-Dimethyl-6-octenyl; (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2- hexa-decen-1-yl, oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl bedeutet.
Die Radikale 3,7-Dimethyl-6-octenyl; (E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-yl; 3,7,11,15-Tetramethyl-2- hexa-decen-1-yl. oder 3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl,
sowie die Radikale der Formeln:
können in verschiedenen stereoisomeren oder Drehformen vorliegen.
Von besonderer Bedeutung sind die biotensiden Ester der allgemeinen Formeln (I), (II), (VII), (VIII), (IX) und (X):
worin R₁ Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl; R₂ Was­ serstoff, Chlor, Methyl, Äthyl, Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl; R₃ Wasserstoff und R₅ C₈ bis C₂₂-Alkyl oder C₈ bis C₂₂-Alkenyl, bzw. Alkapolyen bedeuten.
Beispiele von erfindungsgemäßen neuen biotensiden Estern sind u. a.:
Bernsteinsäure-bis-Phytylester
Malonsäure-bis-Phytylester
Glutarsäure-bis-Phytylester
Fumarsäure-bis-Phytylester
Adipinsäure-bis-Phytylester
Pimelinsäure-bis-Phytylester
Suberinsäure-bis-Phytylester
Azelainsäure-bis-Phytylester
Sebacinsäure-bis-Phytylester
Glutarsäure-bis-Citronellylester
Fumarsäure-bis-Citronellylester
Azelainsäure-bis-Citronellylester
Sebacinsäure-bis-Citronellylester
All trans-Retinsäure-Citronellylester
All trans Retinsäure-Geranylester
All trans-Retinsäure-Farnesylester
All trans-Retinsäure-Phytylester
Azafrin-Phytylester
Crotonyl-Phytolat
Valeryl-Phytolat
Pivaloyl-Phytolat
Caproyl-Phytolat
Pelargonyl-Phytolat
10-Undecenoyl-Phytolat
trans-2-Dodecenyl-Phytoloat
Lauryl-Phytolat
Palmoyl-Phytolat
Elainsäure -Phytolat
Linolsäure-Phytolat
Linolensäure-Phytolat
Bernsteinsäure-Methyl-Phytyl-diester
Bernsteinsäure-Äthyl-Phytyl-diester
Glutarsäure-Methyl-Phytyl-diester
Glutarsäure-Äthyl-Phytyl-diester
Azelainsäure-Methyl-Phytyl-diester
Sebacinsäure-MethylPhytyl-diester
Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (X) lassen sich allgemein nach folgenden, an sich bekannten Verfahren herstellen:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formeln (XI) und (XII): worin n, o und p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 darstellen und R₄ für eines der Radikale der folgenden Formeln steht: mit N,N′-Carbonyldiimidazol bei 25 bis 70°C unter Zusatz einer katalyti­ schen Menge eines Alkoholates in einem indifferenten Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, Benzol oder Chloroform und anschließender Alkoho­ lyse der gebildeten Imidazolide mit Citronellol, Geraniol, Farnesol, Phytol oder Isophytol.
  • b) Bildung des Chlorides, bzw. Bromides einer Verbindung der Formeln (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) und (XVII) worin n die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 bezeichnet und R₄ für ein Radikal der Formeln: wobei in der Formel (XIII) m die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 meint, R₃ in der Formel (XIV) Wasserstoff oder Methyl bezeichnet und R₅ in der Formel (XVII) C₁ bis C₃₂-Alkyl oder C₂ bis C₃₂-Alkenyl, bzw. Alkapolyen bedeutet, mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Oxalylbromid und anschließender Umsetzung mit Citro­ nellol, Geraniol, Farnesol, Phytol oder Isophytol bei einer Temperatur von 40 bis 120°C in einem indifferenten Lösungsmittel wie z. B. Toluol oder Xylol und in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Dimethylformamid oder p-Di­ methylaminopyridin.
  • Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) eignen sich als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (d. h. Hydrotrope) bei der Herstellung spontan dispergierbarer Konzentrate, welche pharmazeutische und/oder kosmetische Wirkstoffe enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch spontan dis­ pergierbare Konzentrate von pharmazeutischen und kosmetischen Wirk­ stoffen, welche die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittler bzw. Cotenside (Hydrotrope) enthalten.
Verdünnt man diese erfindungsgetreuen Konzentrate mit Wasser, so bilden sich überraschenderweise spontan Mikromizellen aus, deren Teilchenradius deutlich unter dem der Masse liegt, das bislang für derartige Mizellen als üblich galt.
Die entstehende "Ultra-Mikroemulsion" besitzt, dank des kleinen Teilchen­ radius der sich ausformenden Mikromizellen, eine hervorragende Phasen­ stabilität, ein beachtlich erhöhtes Permeationsvermögen (Transfusion) und eine sehr gute Spreitung. Die beschriebenen Eigenschaften der aus erfin­ dungsgemäßen Konzentraten mit eingearbeiteten pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen zubereiteten Mikroemulsionen führen dazu, daß deren biologische Wirkungsweise dank erhöhter Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe überraschenderweise maßgeblich gesteigert wird.
Alle experimentellen Beobachtungen an dergestalt ausgebildeten Ultra­ mikroemulsionen lassen sich einheitlich durch die Annahme deuten, daß die ausgewählten Tenside und Cotenside als ausgewogenes System genommen in der wäßrigen Phase organisierte Aggregate, sog. Mizellen bilden. Sie besitzen mehr oder weniger kugelförmige Gestalt, mit einem hydro­ dynamischen Radius von 1,5 bis 3 nm. Die Tenside und Hydrotrope (Cotenside) lassen zwischen der äußeren, wäßrigen Phase und der inneren, öligen Phase der Mikroemulsion [enthaltend die pharmazeutischen oder kosmetischen Wirksubstanzen, gelöst im biotensiden Lösungsvermittler der Formeln (I) bis (VII)] eine Grenzschicht entstehen, wodurch die Mischung dieser beiden Phasen unterbleibt. In der öligen, inneren Phase liegen die Wirksubstanz-Moleküle in monomerer oder in oligomer agglomerierter Form vor.
Die Mizellen der Wirksubstanz-haltigen inneren Phase der erfindungs­ gemäßen Ultramikroemulsionen sind an der Grenzschicht mit einem Tensidmantel geschützt, was sie instand setzt, leicht durch die Zellmembran ins Innere der Zelle zu diffundieren. Die Diffusion durch die Plasmamembran von Tumorzellen erfolgt ausschließlich aufgrund thermischer Molekularbewegungen.
Die Richtung, die ein konkreter Diffusionsvorgang einschlägt, wird vom Konzentrationsunterschied bestimmt, welcher an der Plasmamembran zwi­ schen außerhalb und innerhalb der einzelnen Zelle besteht. Die Diffusion verläuft solange entlang dem Konzentrationsgefälle, bis es abgebaut ist. Zwischen der extrazellulären Zone und dem Inneren der einzelnen Zelle wird die Konzentration an Wirksubstanz, bzw. am Wirkstoffsystem ("multiple drug system") ausgeglichen, wobei auch verzögerte Abgabeeffekte ("slow release effects") auftreten können. Derartige Diffusionsvorgänge verlaufen unab­ hängig von jeglicher Energiezufuhr. Sie haben keinen Bezug auf die zelluläre Stoffwechselenergie.
Die Diffusionsgeschwindigkeit gehorcht dem Fick′schen Gesetz für Dif­ fusionsvorgänge in Richtung eines Konzentrationsgefälles:
wobei dm die Menge in Mol der eine Zellmembranoberfläche q (in cm²) durchdringenden Wirkstoffmoleküle pro Zeit dt (in Sekunden) ist. D ist der Diffusionskoeffizient und dc der Konzentrationsunterschied über die Distanz dx.
Nach Nernst ist der Diffusionskoeffizient abhängig von der absoluten Tem­ peratur und dem Reibungswiderstand f
Der Reibungswiderstand hängt gemäß dem Stoke′schen Gesetz
f = 6 π η r GLEICHUNG (C)
von der Viskosität der diffundierenden Lösung und vom Radius der diffun­ dierenden Partikel ab. Durch Substitution von f mit 6 π η r in der Nernst- Gleichung erhält man die Sutherland-Einstein Gleichung für den Diffusions­ koeffizienten
worin k die Boltzmann-Konstante darstellt.
Wird bei einem Diffusionsvorgang ein gleichmäßiger Konzentrationsabfall in der Membran der Tumorzelle angenommen, so kann der Ausdruck
im Diffusionsgesetz durch
ersetzt werden. (Konzentrationsunterschied Δc über der Zellmembran der Dicke x). x ist für eine bestimmte Zellmembran eine konstante Größe, weshalb man sie zusammen mit dem Diffusionskoeffizienten zu einer neuen Konstanten, dem Permeabilitätskoeffizienten P, vereinigen kann
Der Ausdruck
in der Diffusionsgleichung wird der Flux J genannt und hat die Dimension Mol pro Sekunde pro cm². Das negative Vorzeichen auf der rechten Seite der Diffusionsgleichung deutet an, daß der Transport der Wirkstoffmoleküle oder des Wirkstoffsystems in Richtung der abnehmenden Konzentration abläuft.
Es ist somit
Aus dieser Gleichung folgt, daß die Geschwindigkeit des Diffusions­ vorganges, bzw. die Stärke des Wirkstofftransportes durch die Membran der Tumorzelle bestimmt wird:
  • - 1. vom Konzentrationsunterschied Δc in den beiden Kompartimenten
  • - 2. vom Teilchenradius des diffundierenden Wirkstoffmoleküls oder Wirkstoffsystems
  • - 3. von der Viskosität der diffundierenden wäßrigen Lösung (Emulsion)
  • - 4. von der Temperatur.
Die erfindungsgemäß spontan dispergierbaren Konzentrate enthalten:
0,001 bis 30 Gewichts-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
0,001 bis 50 Gewichts-% eines erfindungskonformen Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen solcher Ester, als Lösungsvermittler, bzw. Hydrotrop
0,001 bis 90 Gewichts-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensid­ gemisches
0 bis 10 Gewichts-% eines Vitamins oder Provitamins
0 bis 10 Gewichts-% einer freien Fettsäure oder einer Aminosäure und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
Unter pharmazeutischen Wirkstoffen sind im vorliegenden Falle alle üblicherweise in der Humanmedizin verwendbaren Wirkstoffe zu verstehen. Hierzu zählen z. B.:
Beta-Blocker
Pindolol [1-(4-Indolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol]
Propanolol [1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol]
Oxprenolol [1-(o-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol]
Metoprolol [Di-{(+-)-1-(isopropylamino)-3-[p-{2-methoxyäthyl)- phenoxy-2-propanol]-L (+) tartrat}]
Labetalol [5-[1-Hydroxy-2{(1-methyl-3-phenylpropyl-aminoäthyl} salicylamid]
Diuretica
Acetazolamid [5-Acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid]
Hydrochlorothiazid [6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7- sulfonamid-1,1-dioxid]
Chlortalidon [1-Oxo-3-(3-sulfamyl-4-chlorphenyl)-3-hydroxy­ isoindolin]
Metolazon [7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolyl-6- chinazolinsulfonamid]
Schwache Beruhigungsmittel
Diazepam [7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on]
Medazepan [7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzo­ diazepin-2-on]
Starke Beruhigungsmittel
Sulpirid [N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl­ benzamid]
Muskelentspannende Mittel
Baclofen [β-(Aminoaethyl)-p-chlorhydrozimtsäure]
Antibiotica
Sulfamethoxazol [5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol]
Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin]
Chloramphenicol [D (-)-threo-2-dichlor-acetamido-1-(4-nitrophenyl)- 1,3-propandiol]
Cefaclor [3-Chloro-7-D(2-phenyl-glycinamido)-cephalosporansäure­ monohydrat]
Cefradin [7-{D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido}-3-me­ thyl-cephalosporansäure]
Bacampicillin [1-Äthoxycarbonyloxy-aethyl-6-(D-α-aminophenyl- acetat-amido)-penicillinat]
Minocyclin [7-Diäthylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin]
Sulfadoxin [N′-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid]
Sulfamethoxazol [3-Methyl-3-sulfanil-amido-isoxazol]
Sulfisoxazol [3,4-Dimethyl-5-sulfanil-amido-isoxazol]
Sulfadimethoxin [2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-1,3,diazin]
Dermatologica
Chlorquinaldol [5,7-Dichlor-8-hydroxy-chinaldin]
Crotamiton [N-Crotonyl-N-äthyl-o-toluidin]
Diamthazol [6(-)2-Dimethylamino-äthoxy-(β-diaethylamino-)-benzo­ thiazol-dihydrochlorid]
Flumethason-pivalat [6α,9-Difluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methyl­ pregna-1,4-dien-3,20,dion-21-pivalat]
Tretinoin [Vitamin-A-Säure]
Corticosteroide
Cortison [17α-21,Dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trien-21-acetat]
Prednison [11β-17,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion]
Dexamethason [9-Fluor-11β,17,21-dihydroxy-16α-methyl-pregna-1,4- dien-3,20-dion]
Desoxycorton-acetat [21-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-acetat]
Coronarmittel
Pentaerythrityltetranitrat (PETN)
Nitroglycerin (Glyceryltrinitrat)
Pindolol [1-(4-Indolyloxy-3-isopropylamino-2-propanol]
Cytostatica
Melphalan [p-Di-(2-chloräthyl)-amino-L-phenylalanin]
Procarbazin [p-(N′-Methyl-hydrazinomethyl)-N-isopropyl-benzamid]
Dactinomycin [Actinomycin D]
Polyöstradiolphosphat
Cyclophosphamid [N,N-bis-(β-Chloräthyl)-amino-1-oxa-3-aza-2- phosphocyclohexan-2-oxid]
Entzündungshemmende Mittel
Mefenaminsäure [3-Xylyl-2-aminobenzoesäure]
Dexamethason [9-Fluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methyl-pregna-1,4- dien-3,20-dion]
Hydrocortison [17α-Hydroycorticosteron]
Coronardilatoren
Nifedipin [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure-dimethylester]
Isosorbid-dinitrat [1,4;3,6-Dianhydrosorbit-2,5-dinitrat]
Nitroglycerin (Glyceryl-trinitrat)
Dipyramidol [2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino (5,4- dipyrimidin)]
Periphere Vasodilatoren
Cinepazid [4-(-3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazin-essigsäure­ pyrrolidid]
Cyclandelat [3,3,5-Trimethyl-cyclohexylmandelat]
Cinnazarin [1-trans-Cinnamyl-4-diphenylmethyl-piperazin]
Pentoxyfyllin [3,7-Dimethyl-1-(5-oxo-hexyl)-xanthin]
Antirythmica
Procainamid [4-Aminobenzoesäure-β-diäthylaminoäthylamid]
Disopyramid [4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl)-butyramid]
Antigichtmittel
Allopurinol [1H-Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-4-ol]
Antiepileptica
Phenytoin {Diphenylhydantoin}; [5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidin-dion]
Carbamazepin [5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin]
Antihistaminica
Chlorphenamin [{3-(p-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)-propyldimethylamin]
Clemastin {Hydrogenfumarat}; [1-Methyl-2-{2-(α-methyl-p-chlor-di­ phenylmethoxy)äthyl}pyrrolidin]
Mequitazin [10-(3-Chinuclidinylmethyl) phenothiazin]
Alimemazin [10-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-phenothiazin]
Mittel gegen Übelkeit und Schwindel
Domperidon [5-Chlor-1-{1-(3-[2-oxo-1-benzimidazolinyl]-propyl)-4- piperidyl}2-benzimidazolinon]
Betahistin [2-{2-Methylaminoäthyl}pyridin]
Metoclopramid [4-Amino-5-chlor-N-(2-diäthylaminoäthyl)-2-methoxy­ benzamid]
Blutdrucksenkende Mittel
Reserpin [3,4,5-Trimethoxybenzoyl-methylreserpat]
Rescinnamin [3,4,5-Trimethoxy-methylreserpat]
Methyldopa {L-α-Methyldopa}; [L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl­ alanin]
Clomidinhydrochlorid [2,6-Dichlor-N-2-imidazoidinyliden-benzamin hydrochlorid]
Sympathomimetica
Isoproterenol [N-Isopropyl-nor-adrenalin]
Etilefrin [DL-1-{α-Äthylaminomethyl}-m-hydroxy-benzylalkohol]
Expectorantien
Carbocystein [(S-Carboxymethyl)cystein]
Bromhexin [N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)amin HCL]
L-Äthylcystein
L-Methylcystein
Orale Antidiabetica
Glibenclamid [N-4-2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl-phenyl­ sulfonyl-N′-cyclohexyl-harnstoff]
Tolbutamid [N-(4-Tolylsulfonyl)-N′-n-butyl-harnstoff]
Cardiovasculäre Mittel
Ubidecarenon
Adenosin [6-Amino-9-β-D-ribo-furanosyl-9H-purin]
Immunsuppressivum
Ciclosporin
Die neuen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII) sind in bevorzugter Weise als Lösungsvermittler, bzw. Cotenside (Hydrotrope) für die Herstel­ lung von spontan dispergierbaren Konzentraten von folgenden antitumoralen Wirkstoffen geeignet:
Ergosta-5,7-dien-3-ol-9-hexadecenoat (Ergosta-5,7-dienylpalmitoelat)
Ergosta-8,22-dien-3-0I14-methyl-4,9-octadecenoat (14α-Methylergosta-8,22-dienyloleat)
Lanost-8-en-3-ol-9-octadecenoat (Dihydrolanosterol-oleat)
Ergost-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (Dihydrobrassicasteryl-linolenat)
Ergost-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat
Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoat (Dihydrobrassicasteryl-olaet)
Ergosta-7,24 (28)-dien-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat (Gramisteryl-oleat)
Stigmasta-8,24 (28)-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat (Δ⁷-Avenasteryl-linoleat)
Ergosta-7,24 (28)-dien-3-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat (Gramisteryl-linoleat)
Stigmast-24 (28)-en-3-ol-9,12-octadecadienoat
Ergosta-5,22-dien-3-ol-4,23-dimethyl-9-octadecenoat
Ergostan-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat
5α-Stigmastan-3-β-ol-linolenat
5α-Stigmastan-3-β-ol-oleat
Stigmastan-3-ol-9,12-octadecadienoat (5α-Stigmastan-3-β-ol-linoleat)
22-Dihydrospinasteryl-linoleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9,12-octa-decadienoat (Ergosterol-Linoleat)
Stigmasta-5,24 (28)-dien-3-ol-9-octadecenoat
Stigmasta-5,24 (28)-3-ol-9,12-octadecadienoat
Stigmasta-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat (β-Sitosterol-Arachidonat)
Ergost-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat
Stigmasta-7,24 (28)-dien-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-9-hexadecenoat (Cholesteryl-trans-9-hexadecenoat)
Ergost-7-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat
Ergost-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (Campesteryl-linolenat)
Ergostan-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat
Cholest-7-en-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat
Ergosta-5,24-(28)-dien-3-ol-9-hexadecenoat
Cholestan-3-ol-9-hexadecenoat
Ergosta-5,22-dien-3-ol-octadecenoat (Brassicasteryl-oleat)
Cholest-7-en-3-ol-9-octadecenoat (Lathosteryl-oleat)
Lanosta-8,24-dien-3-ol-9-octadecenoat (Lanosterol-oleat)
Stigmasta-5,24 (28)-dien-3-ol-9-octadecenoat (Fucosteryl-oleat)
Cholesta-5,22-dien-3-ol-9-octadecenoat (Desmosteryl-oleat)
Ergost-5-en-3-ol-12-octadecadienoat (Campesteryl-linoelat)
Ergosta-5,22-dien-3-ol-9-octadecenoat
Ergost-22-en-3-ol-9-hexadecenoat
Cholesta-5,22-dien-3-ol-9-hexadecenoat
Ergosta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat (Brassicasteryl-linoleat)
Ergosta-7,24 (2β)-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (Stigmasteryl-linolenat)
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat (Stigmasteryl-linoleat)
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-5,8,11,14-eicosatetraenoat
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoat
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-9,12-octadecadienoat
Cholesta-8, (14), 24, dien-3-ol-9-octadecenoat (Zymosteryl-oleat)
Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoat (Campesteryl-oleat)
Cholest-5,7,9 (11)-trien-3-ol-9-octadecenoat
(Cholesta-5,7,9 (11))-trien-3β-yl-oleat)
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9-hexadecenoat (Ergosteryl-9-hexadecenoat)
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-11-octadecenoat (Cholesteryl-11-octadecenoat)
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-9,12-octadecadienoat (Cholesteryl-9,12-octadecadienoat)
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-9-octadecenoat (Cholesterol-elaidat)
5a-Stigmasta-7,22-dien-3β-ol-oleat (α-Spinasterol-oleat)
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-9-hexadecenoat (Cholesterol-palmitoleat)
Cholestan-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (Cholestanol-linolenat)
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-11-octadecenoat (Cholesterol-11-octadecenoat)
Cholesta-5,7-dien-3-ol-9-octadecenoat
Cholesta-5,7-dien- (3β)-ol-linoleat (Cholecalciferon-linoleat; Cholecalciol-linoleat)
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9-octadecenoat (Ergosterol-oleat)
Stigmast-5-en-3-ol-9-octadecenoat (β-Sistosterol-oleat)
Stigmast-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat (β-Sistosterol-linoleat)
Stigmast-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (β-Sistosterol-linolenat)
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-9,12,15-octadecatrienoat (Cholesteryl-linolenat)
Cholestan-3-ol-9-octadecenoat (Cholestanol-oleat)
Cholestan-3-ol-9,12-octadecadienoat (Cholestanol-linoleat)
Cholest-5-en-3-ol- (3β)-9-hexadecenoat (Cholesterol-9-hexadecenoat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-5,8,11,14-eicosatetraenoat (Cholesterol-arachidonat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-9,12-octadecadienoat (Cholesterol-linoleat)
Cholest-5-en-3-ol-(3β)-9-octadecenoat (Cholesterol-oleat)
β-Sitosterol-undecenoat
β-Sitosterol-lauroylat
β-Sitosterol-palmitat
Stigmasterol-undecenoat
Stigmasterol-laurat
Stigmasterol-palmitat
γ-Sitostanol-oleat
γ-Sitostanol-Iinoleat
γ-Sitostanol-linolenat
γ-Sitosterol-oleat
Cholest-5-en-3α-ol-oleat
5-α-Stigmastan-3β-ol-oleat
5-α-Stigmastan-3β-ol-linolenat
Cholesta-5,7-dien-3β-ol-linoleat
Cholecalciferol-linolenat (Cholecalciol-linoleat)
10-α-Ergosta-5,7,22-trien-3β-ol-linoleat
Stigmast-5-en-3-ol-dodecenoat (β-Sitosterol-2-dodecenoat)
Ergost-5-en-3-ol-dodecenoat (Campesteryl-10-dodecenoat)
Cholest-7-en-3-ol-dodecenoat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-dodecenoat (Stigmasterol-2-dodecenoat)
γ-Sitosterol-dodecenoat
Cholest-5-en-3-ol-10-undecenoat
Cholest-5-en-3-ol-2-dodecenoat
5-Cholestan-3β-ol-2-dodecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-all-trans-retinat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-13-cis-retinat
Cholest-5-en-13-cis-retinat
Stigmast-5-en-3-ol-all-trans-retinat (β-Sitosterol-all-trans-retinat)
Stigmast-5-en-3-ol-13-cis-retinat (β-Sitosterol-13-cis-retinat)
Stigmast-5-en-3-ol-azafrinat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-all-trans-retinat (Stigmasterol-all-trans-retinat)
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-13-cis-retinat (Stigmasterol-13-cis-retinat)
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-arachidonat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-azafrinat
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-1,2-dipalmitoyl-glycero-phosphatid
Stigmasta-5,22-dien-3-ol-1,2-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatid
Ergosta-5,7,2 2-trien-3-ol-1,2-dipalmitoyl-glycero-phosphatid
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-crotonat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-caproylat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-10-undecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-2-trans-dodecenoat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-palmitat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-oleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-linoleat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-linolenat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-arachidonat
Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-azafrinat
β-Oestradiol-3,17-di-all trans-retinat
β-Oestradiol-3-benzoat-17-retinat
Cholecalciferol-caproylat
Ergocalciferol-caproylat
Cholecalciferol-10-undecenoylat
Ergocalciferol-10-undecenoylat
Cholecalciferol-laurat
Ergocalciferol-laurat
Cholecalciferol-palmitat
Ergocalciferol-palmitat
Cholecalciferol-linoleat
Ergocalciferol-linoleat
Cholecalciferol-linolenat
Ergocalciferol-linolenat
Cholecalciferol-all trans-retinat
Ergocalciferol-all trans-retinat
Cholecalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoylglycero-phosphatid
Cholecalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoylglycero-thiophosphatid
Cholecalciferol-geranyl-phosphatid
Cholecalciferol-farnesyl-phosphatid
Ergocalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-glycero-phosphatid
Ergocalciferol-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatid
Ergocalciferol-geranyl-phosphatid
Ergocalciferol-farnesyl-phosphatid
DL-α-Tocopherol-10-undecenoat
DL-α-Tocopherol-palmitat
DL-α-Tocopherol-all trans-retinat
DL-α-Tocopherol-13 cis-retinat
Malonsäure-bis-Stigmasterylester
Bernsteinsäure-bis-Stigmasterylester
Glutarsäure-bis-Stigmasterylester
Adipinsäure-bis-Stigmasterylester
Pimelinsäure-bis-Stigmasterylester
Suberinsäure-bis-Stigmasterylester
Azelainsäure-bis-Stigmasterylester
Sebacinsäure-bis-Stigmasterylester
Azelainsäure-bis-β-Sitosterylester
Sebacinsäure-bis-β-Sitosterylester
Azelainsäure-bis-Ergosterylester
Sebacinsäure-bis-Ergosterylester
Azelainsäure-bis-Cholesterylester
Sebacinsäure-bis-Cholesterylester
Maleinsäure-bis-Stigmasterylester
Fumarsäure-bis-Stigmasterylester
Maleinsäure-bis-β-Sitosterylester
Fumarsäure-bis-β-Sitosterylester
Maleinsäure-bis-Ergosterylester
Fumarsäure-bis-Ergosterylester
Maleinsäurebis-Cholesterylester
Fumarsäure-bis-Cholesterylester
Azelainsäure-Calciferyl-diester
Sebacinsäure-Calciferyl-diester
Azelainsäure-Cholecalciferyl-diester
Sebacinsäure-Choleclaciferyl-diester
Azelainsäure-DL-α-Tocopheryl-diester
Sebacin säure-DL-α-Tocopheryl-diester
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Tenside oder Tensidgemische können anionaktiv, kationaktiv, amphoter oder nicht-ionogen sein. Am besten sind sie nicht-ionogen und haben ein HLB-Verhältnis (d. h. eine "hydrophilic- lipophilic-balance") zwischen 2 und 18; bevorzugt liegt er zwischen 2 und 6 einerseits und 10 und 15 anderseits. HLB-Werte geben Auskunft über die hydrophilen und lipophilen Eigenschaften eines Emulgators. Vgl. dazu "Hydrophile-Lipophile Balance: History and recent Developments" von Paul Becher im Journal of Dispersion Science and Technology: 5 (1), 81-96 (1984).
Geeignete an ionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische Verbindungen sein.
Als Seifen eignen sich die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C₁₀ bis C₂₂), wie z. B. die natürlichen Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, welche sich u. a. aus Kokosnuß- oder Talgöl gewinnen lassen. Ferner sind als Tenside auch die Fettsäure-Methyl­ taurinsalze, sowie modifizierte und nicht-modifizierte Phospholipide zu erwähnen.
Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, ins­ besondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazol-Derivate oder Alkylarylsulfonate.
Die Fettsulfonate und -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen im allgemeinen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschließt. Beispiele hiefür sind das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfosäure, des Dodecylschwefelsäureesters und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxyd-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazol-Derivate enthalten vorzugsweise zwei Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit etwa 8 bis 22 C-Atomen. Alkylaryl-Sulfonate sind beispielsweise die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzol-Sulfonsäure, der Dibutyl­ naphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehyd-Kon­ densationsproduktes.
Als nichtionische Tenside stehen in erster Linie zur Wahl die Polygly­ kolätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen, welche 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 C-Atome im (aliphatischen) Koh­ lenwasserstoffrest und 6 bis 18 C-Atome im Alkylrest enthalten können.
Weiterhin kommen als nichtionische Tenside in Frage die wasserlöslichen, 20 bis 250 Äthylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylen­ äthergruppen enthaltenden Polyäthylenoxydaddukte an Polypropylenglykol und Alkylpolypropylenglykol mit 1 bis 10 C-Atomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykoleinheit 1 bis 5 Äthylenglykoleinheiten.
Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien erwähnt:
Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylenpo­ lyäthylenoxyd-Addukte, Tributylphenoxypolyäthoxyäthanol, Polyäthylengly­ kol und Octylphenoxypolyäthoxyäthanol. Überdies kommen auch Fett­ säureester von Polyoxyäthylensorbitan, wie das Polyoxyäthylensorbitan- Trioleat, in Betracht.
Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quaternäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substituenten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxy-alkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorab als Halogenide, Methylsulfate oder Äthylsulfate vor, z. B. das Stearyltrimethylammoniumchlorid oder das Benzyl- di(2-chloräthyl)äthylammoniumbromid.
In hohem Masse bevorzugt zur Herstellung von erfindungsgemäßen, spontan dispergierbaren Konzentraten sind einerseits Phosphorsäure-estertenside, wie z. B.
Tristyrylphenolpolyoxyäthylen-18-mono/dimethyl-phosphorsäureester (Soprophor® FL, Rhône-Poulenc);
Nonylphenol-10-polyoxyäthylen-mono/dimethylphosphorsäureester (Diphasol® 3873, CIBA-GEIGY);
(Tensid 508, CIBA-GEIGY);
Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ein Hydroxybiphenyl-10-Äthoxy-Phosphor­ säureester;
Butyl-mono-4-Äthoxy-Phosphorsäureester (Zerostat® AT, CIBA-GEIGY), bzw.
(Zerostat® AN, CIBA-GEIGY)
und anderseits Betainverbindungen, d. h. amphotere, salz- und wasserfreie Imidazolderivate, wie z. B.:
worin Me[⁺] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für C₁- bis C₃₂-Alkyl oder C₂- bis C₃₂-Alkenylgruppen stehen.
Alle technischen Tenside wurden vor dem Eintrag in die spontan dispergierbaren Konzentrate mittels Filtration, bzw. Chromatographie über neutralem Aluminumoxyd mit einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Tetra­ hydrofuran, Äthylalkohol oder Methylenchlorid gereinigt.
Als Zusätze in die erfindungsgemäßen spontan dispergierbaren Konzentrate eignen sich Vitamine und Provitamine (wie z. B. Vitamin A, Retinol, Carotine, Tocopherole), sowie auch freie Fettsäuren wie etwa: Valeriansäure, Isovaleriansäure, Sorbinsäure, Isocapronsäure, Pelargonsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidsäure, Behensäure, Hexacosansäure, Octacosansäure, Pentadecansäure, Decenylsäure, Undecenylsäure, Dodecenylsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Erucasäure, etc.
Die mit den erfindungskonformen, neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittlern, bzw. Co-Emulgatoren (Hydrotropen) hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate von pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen lassen sich in die gängigen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen und Darreichungsformen wie Drag´es, Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Pellets, Crèmen, Salben, Gels, Tinkturen oder Zäpfchen zusammen mit den üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und Stabilisierungsmitteln einarbeiten.
Werden diese spontan dispergierbaren Konzentrate mit Wasser verdünnt, welches nach den Vorschriften der nationalen Pharmakopöen für intra­ venöse Lösungen keim- und pyrogenfrei gemacht wurde, so entstehen stabile Mikroemulsionen, die als solche injiziert werden können. Derartige Injektionslösungen werden üblicherweise kurz vor der Anwendung her­ gestellt; falls erforderlich, können zu diesen wäßrigen Injektionspräpa­ raten, ohne daß deren Stabilität beeinträchtigt würde, Lösungsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und Zusätze für die Bereitung isotonischer Lösungen hinzugegeben werden. Die auf die beschriebene Weise erhaltenen Injektionspräparate werden intravenös, intramuskulär, subkutan oder in einer anderen geeigneten Art verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche die mit den erfindungsgetreuen neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittlern, bzw. Cotensiden (Hydrotropen) hergestellten, spontan dispergierbaren Konzentrate von pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen enthalten. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen (wie oralen oder rektalen), sowie zur parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter.
Die oralen und rektalen Formen der erfindungskonform zusammengesetzten pharmazeutischen Präparate enthalten zwischen 1 bis 95 Gewichts-%, vorzugsweise zwischen 10 bis 95 Gewichts-% des erfindungsgemäßen, spontan dispergierbaren Konzentrates. Sie können z. B. in Dosis-Einheitsform vorliegen, also als Drag´es, Micropellets, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen und vor allem als Kapseln.
Geeignete pharmazeutisch anwendbare Trägerstoffe für die oralen Formen sind hauptsächlich Füllstoffe, wie Zucker (z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit), Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate (z. B. Tricalcium- oder Calciumhydrogenphosphat), ferner Bindemittel wie Stärkekleister unter Verwendung von u. a. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxyl-Methyl­ cellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/ oder Sprengmittel (wenn erwünscht), wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie z. B. Natriumalginat.
Als Fließreguliermittel sind z. B. die Polyäthylenglykole Nr. 200 bis 600 geeignet.
Die beim Menschen als Darreichungsform bevorzugten Gelatinekapseln werden mit geeigneten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen - welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Poly­ vinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten - Lack­ lösungen (wäßrige oder solche, die unter Verwendung organischer Lösungsmittel aufbereitet worden sind), oder magensaftresistente Über­ züge aus Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie mikrokri­ stalliner Cellulose (AvicelTM), Acetylcellulosephthalat, Hydroxymethylcellu­ losephthalat (MetoloseTM), Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat (AQOATTM) oder einem Copolymerisat wie Eudragit® L 30 D verwendet.
Als erfindungsgemäß besonders geeignete, oral anwendbare pharmazeu­ tische Darreichungsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glyzerin oder Sorbitol. Die Weich- bzw. Hartgelatine- Kapseln, sowie solche aus AQOATTM (Hydroxypropyl-Methylcellulose-Ace-tat- Succinat) können das der Erfindung entsprechende, spontan dispergierbare Konzentrat im Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln wie Stärke und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesium-Stearat und gegebenenfalls mit Stabilisatoren und Antioxydantien wie z. B. α-, β- oder γ-Tocopherol enthalten. Der Einsatz von geeigneten Flüssigkeiten wie flüssigen Polyäthylenglykolen No. 200 bis 600 als Verdünnungsmittel kann sich empfehlen, wobei sich ebenfalls Stabilisatoren und Antioxydantien zufügen lassen.
Zur parenteralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Konzentrate mit destilliertem Wasser versetzt. Der entstehenden wäßrigen Injektions- Mikroemulsion können viskositätserhöhende Stoffe, wie z. B. Na- Carboxymethylcellulose, Sorbit, Mannit und/oder Dextran, und gege­ benenfalls auch Stabilisatoren und Antioxydantien zugefügt werden.
Die pharmazeutischen Präparate für die parenterale Anwendung enthalten vorzugsweise zwischen 0,1 bis 60%, und hauptsächlich zwischen 1 bis 40% des erfindungskonformen, spontan dispergierbaren Konzentrates.
Als topisch anwendbare Präparate, welche sich vornehmlich zur Prophylaxe und Therapie von Hautkrebsarten eignen, kommen z. B. Crèmen, Salben, Pasten, Pomaden, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Betracht, welche zwischen 0,01 bis 70% des erfindungsgemäßen Konzentrates enthalten. Für Crèmen und Öl-in-Wasser-Emulsionen, welche mehr als 50% Wasser aufweisen, verwendet man als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, Woll- oder Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe wie z. B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Zur Emulgierung dieser öligen Grundlagen eignen sich in erster Linie oberflächenaktive, pharma­ verträgliche Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie z. B. nicht-ionogene Emulgatoren, vorab Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukten (etwa Polyglycerinfettsäureester oder Polyäthylen­ sorbitan-Fettsäureester) mit einem HLB-Wert von unter 8. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Mittel, welche die Austrocknung der Crèmen vermindern, z. B. Polyalkohole wie Glyzerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole No. 200 bis 600, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben sind Wasser-in-Öl Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 50% Wasser oder wäßrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, welche zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens geeignete Hydroxydverbindungen, wie z. B. Fett­ alkohole oder Ester, davon etwa Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, enthalten.
Fallweise werden noch Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8 bis 16, wie z. B. Sorbitan-Fettsäureester (etwa Sorbitanisostearol) zugesetzt. Zusätze zur Wasserphase sind u. a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykole No. 200, 400, 600); ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage vornehmlich Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffin, Vaselin und/oder flüssige Paraffine; überdies natürliche oder partial synthetische Fette wie z. B. Kokos­ fettsäuretriglycerid, ferner: Fettsäurepartialester des Glycerins, wie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasser-Aufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Pasten sind Crèmen und Salben mit sekretabsorbierenden Puder­ bestandteilen, wie beispielsweise Metalloxide (etwa Titanoxid oder Zinkoxid), ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende Öl-in-Wasser Emulsionen der erfindungsgemäßen, spontan dispergierbaren Konzentrate, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Chlorfluorniederalkane: etwa Dichlordifluormethan und Dichlortetra­ fluoräthan) als Treibmittel verwendet werden. Dazu kommen gegebenenfalls die üblichen Zusätze wie Konservierungsmittel, usw.
VERFAHRENSBEISPIELE ZUR HERSTELLUNG VON ERFINDUNGS­ GEMÄSSEN BIOTENSIDEN ESTERN 1. Herstellung von Azafrin-Phytylester
Zu 80 mg Azafrin [Verbindung wie Formel (XXII); Herstellung vgl. Helv. Chim. Acta 58 (1975) 1722-1727 und Helv.Chim.Acta 65 (1982) 353-354] in 50 ml Chloroform werden 65 mg N,N′-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Man läßt die Reaktionslösung während 12 Std. bei 20°C stehen und setzt dann 30 mg Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol; 33% cis und 67% trans) zu.
Nach weiteren 12 Std. bei 30°C wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen. Diese Lösung schüttelt man einmal mit 1/10 N Salzsäure und einmal mit 1/10 N Natronlauge aus. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9 : 1) als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält den Azafrinphytylester, mit einer UV- Absorption bei λmax. 233,0 nm, einem Brechungsindex nD 20°C (BI) von 1,47714 und einem Rf-Wert von 0,92.
2. Herstellung von all-trans Retinsäure-Phytylester
Zu 600 mg all-trans-Retinsäure und 50 mg Dimethylformamid in 50 ml Toluol werden bei 5°C 360 mg Oxalylchlorid in 30 ml Toluol zugetropft. Nach 4 Std. bei 20°C wird die Hälfte des Lösungsmittels am Vakuum abdestilliert.
Zur Restlösung werden 300 mg Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen- 1-ol; 33% cis und 67% trans) und 50 mg p-Dimethyl-aminopyridin in 30 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionslösung wird während 2 Std. am Rückfluß bei 60 bis 70°C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9 : 1) chromatographiert.
Man erhält den All trans-Retinsäure-Phytylester mit einer UV-Absorption bei λmax. 360,5 nm; einem Brechungsindex nD 20°C (BI) von 1,49266 und Rf- Werten von 0,67 0,71 und 0,83.
IR
2929 cm-1 ν (CH)
2867 cm-1 ν (CH)
1738 cm-1 ν (C=O) Ester
1701 cm-1 ν (C=O) Ester
1583 cm-1 ν (C=C) a.t.Retinat
1462 cm-1 δ (CH)
1378 cm-1 δ (CH₃)
1152 cm-1 ν (C-O) Ester
 969 cm-1 δ (CH) trans (C-C)
FT RAMAN
1585 cm-1 (C=C)
C13 NMR
Esterbindung α (CH₂) Phytol bei 63 ppm
3. Herstellung von all trans-Retinsäure-Farnesylester
Zu 600 mg all-trans-Retinsäure in 50 ml Toluol werden bei 5°C 360 mg Oxalylchlorid in 30 ml Toluol zugetropft. Nach 10 Std. bei 20°C wird die Hälfte des Lösungsmittels am Vakuum abdestilliert. Die Restlösung wird während einer halben Stunde zu einer Lösung bestehend aus 220 mg 3,7,1 1- Trimethyl (-2,6,10-dodecatrien-1-ol) [Mischung aus trans-trans und cis-trans Farnesol], 150 mg Dimethylformamid in 40 ml Toluol unter ständigem Rühren bei 20°C zugetropft. Anschließend wird die Reaktionslösung noch während 2 Std. am Rückfluß bei 60 bis 70°C erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9 : 1) als Eluiermittel chromato-graphiert.
Man erhält den All trans-Retinsäure-Farnesylester mit einer UV-Absorption λmax. von 366,5 nm, einem Brechungsindex von 1,50364 und einem Rf-Wert von 0.89.
Auf analoge Weise werden auch folgende biotenside Ester hergestellt:
All trans-Retinsäure-Phytylester
UV: 360,5 nm
BI: 1,49266
Rf-Werte: 0,67; 0,71 und 0,83
All trans-Retinsäure-Citronellylester
UV: 365,5 nm
BI: 1,51362
Rf: 0,79 und 0,88
All trans-Retinsäure-Geranylester
4. Herstellung von Caprylsäure-Phytylester
Zu einer Lösung von 3 g Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol), 1,5 g Dimethylformamid in 50 ml Toluol wird während einer halben Stunde eine Lösung bestehend aus 2 g Caprylsäurechlorid (Überschuß) in 25 ml Toluol bei 20°C zugetropft.
Die Reaktionslösung erhitzt man anschließend noch während 2 Std. am Rückfluß auf 60 bis 70°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation wird der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Hexan/Essigester (9 : 1) als Eluiermittel chromatographiert.
Man erhält den Caprylsäure-Phytylester
UV: 240,0 nm
BI: 1,46328
Auf entsprechende Weise lassen sich auch folgende biotensiden Ester gewinnen:
Pivalinsäure-Phytylester
UV: 236,8 nm
BI: 1,45750
Pelargonsäure-Phytylester
UV: 231,8
BI: 1,46198
Crotonsäure-Phytylester
UV: 242,0 nm
BI: 1,46328
10-Undecylensäure-Phytylester
Laurinsäure-Phytylester
Palmitinsäure-Phytylester
UV: 232,8 nm
BI: 1,46182
Ölsäure-Phytylester
UV: 232,6 nm
BI: 1,46586
Palmitinsäure-Farnesylester
Oelsäure-Farnesylester
Palmitinsäure-Citronellolester
Ölsäure-Citronellolester
Palmitinsäure-Geranylester
Ölsäure-Geranylester
5. Herstellung von Azelainsäure-bis-Phytylester
Zu einer Lösung von 6 g Phytol (3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol), 2 g Dimethylformamid in 50 ml Toluol wird während einer halben Stunde eine Lösung bestehend aus 2,5 g Azelainsäuredichlorid (Überschuß) in 25 ml Toluol bei 20°C zugetropft.
Die Reaktionslösung erhitzt man anschließend noch während 3 Std. am Rückfluß auf 70°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Va­ kuumdestillation wird der Rückstand auf einer Silicagelsäule mit Hexan/ Essigester (9 : 1) als Eluiermittel chromatographiert.
Man erhält den Azelainsäure-bis-Phytylester
UV: λmax. 233,0 nm
BI: 1,46444
Rf 0,89
Auf analoge Art werden auch folgende biotensiden Doppelester hergestellt:
Sebacinsäure-bis-Phytylester
UV: 232,6 nm
BI: 1,46722
Glutarsäure-bis-Phytylester
UV: 240,0 nm
BI: 1,46622
Fumarsäure-bis-Phytylester
UV: 241,6 nm
BI: 1,46884
Malonsäure-bis-Phytylester
UV: 236,8 nm
BI: 1,46588
Bernsteinsäure-bis-Phytylester
IR 2929 cm-1 ν (CH)
2868 cm-1 ν (CH)
1730 cm-1 ν (C=O) Ester
1385 cm-1 δ (CH₃)
1161 cm-1 ν (C-O) Ester
Azelainsäure-bis-Geranylester
Azelainsäure-bis-Farnesylester
Azelainsäure-bis-Citronellylester
Bernsteinsäure-methyl-Phytylester
UV: λmax. 240,0 nm
BI: 1,46024
Bernsteinsäure-äthyl-Phytylester
Glutarsäure-methyl-Phytylester
Glutarsäure-äthyl-Phytylester
UV: 240,0 nm
BI: 1,46310
Azelainsäure-methyl-Phytylester
Azelainsäure-äthyl-Phytylester
Zusammensetzungsbeispiele von erfindungsgemäßen, spontan disper­ gierbaren Konzentraten mit den neuen biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) als Lösungsvermittler, bzw. Hydrotrope (Coemulgatoren) a) 0,5 bis 30 Gewichts-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
1 bis 40 Gewichts-% eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII)
0 bis 45 Gewichts-% eines Phosphorsäureester-Tensides, wie z. B. DIPHASOL® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. SERMUL® EA 188 (SERVO), Tensid 508 (CIBA-GEIGY), ZEROSTAT® AN oder AT (CIBA-GEIGY), TINOVETIN® JU (CIBA-GEIGY), SOPROPHOR® FL (Rhône-Poulenc)
5 bis 90 Gewichts-% INVADIN® JFC 800% (CIBA-GEIGY) Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) ist ein pharmaverträglicher tert. Octyl-phenyl-polyoxyäthylenaether mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen.
Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. das identische Sermul® EA 188 (SERVO) ist ein Mischemulgator, bestehend aus je 50% der beiden Verbindungen mit den Formeln:
DIPHASOL® 3873 (CIBA-GEIGY)
Tensid 508 (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel:
(Tensid 508, CIBA-GEIGY);
Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ist ein Hydroxybiphenyl-10-Ethoxy-Phosphor­ säureester;
Zerostat® AT (CIBA-GEIGY) ist ein Butyl-mono-4-Ethoxy-Phosphorsäure­ ester;
Zerostat® AN (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel:
(Zerostat® AN, CIBA-GEIGY)
Soprophor® FL (Rhône-Poulenc) ist ein Tristyrylphenol-polyoxyäthylen 18- phosphorsäureester der Formel:
SOPROHPOR FL (Rhône-Poulenc)
b) 0,5 bis 30 Gewichts-% eines oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
1 bis 40 Gewichts-% eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen biotensiden Ester der Formeln (I) bis (VII)
0 bis 45 Gewichts-% einer Betainverbindung, d. h. eines amphoteren, salz- und wasserfreien Imidazolderivates der Formel
worin Me[⁺] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für C₁- bis C₃₂-Alkyl oder C₂- bis C₃₂-Alkenylgruppen stehen, wobei als Beispiel ausdrücklich das Amphonyl® CAA (Oranienburger Chemikalien A.G.) genannt sei. [Imidazolderivat auf Basis von Cocosfettsäure].
c) 10 Gewichts-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes, ausgewählt aus den Aufzählungen auf Seiten 18ff., wie z. B. 10-Undecenyl-Ergocalciferol- Ester
20 Gewichts-% eines erfindungsgemäßen biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII)
35 Gewichts-% Invadin® JFC 800%
35 Gewichts-% Diphasol® 3873
d) 5 Gewichts-% eines kristallinen antitumoralen Wirkstoffes, ausgewählt aus den Aufzählungen auf Seiten 18ff., wie z. B. 10-Undecenyl-3-Ergosterylester
15 Gewichts-% eines erfindungsgemäßen biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII)
40 Gewichts-% Invadin® JFC 800%
40 Gewichts-% Soprophor® FL oder Amphonyl® C-AA
Vergleichsproben mit unterschiedlichen Konzentrat­ zusammensetzungen
Grundlage:
10 Gewichts-% Cholecalciol-10-Undecenoat (C 11 : 1 - D3)
10 Gewichts-% Undecenyl-Citronellylester (C 11 : 1-CITRONELLYLESTER)
80 Gewichts-% TENSIDMISCHUNG No. 1 bis 8
Prüfung als wäßrige Mikro-, bzw. Makroemulsion 1 : 1′000 (= 1′000 ppm Wirksubstanz-Gehalt) in-vitro mit Py6-Zellen (Virus transformierte Maus-Fibroblasten)
ZYTOXIZITÄT auf Py6-Zellen: höchste noch wirksame Verdünnung 1
Beispiel für die pharmazeutische Herstellung eines Systempräparates mit erfindungsgemäßen Konzentraten in der Form von "multiple units"
a) Granulierung
Metolose® 90 SH-4000 (Shin-Etsu Chemical)|90,0 g
Avicel® PH-101 80,3 g
Erfindungsgemäßes KONZENTRAT 139,4 g
Aerosil® 200 80,3 g
Σ 390,0 g
Granulieren/formen im Schnellmixer oder im Rotationsbett unter Zusatz von 110 g Ethanol, brechen, sieben 18 bis 42 mesh, trocknen 24 h bei 40°C.
b) MSR- und RETARD-Ausrüstung
Im Rotationsbett mit AQOAT® AS-HG (Shin-Etsu Chemical) und Talk
c) Zusammensetzung fertiges Granulat/bzw. Micropellets
Kernmaterial|44%
Erfindungsgemäßes KONZENTRAT 25%
MSR- und Retard-Beschichtung 31%
Σ 100%
N.B. MSR = Magensaft-Resistenz. Die Pellets/Granulate gemäß a) können auch ohne Befilmung unmittelbar in Kapseln abgefüllt werden, welche aus AQOATTM(HPMC-AS-M oder HPMC-AS-N) hergestellt sind, mit Aceton/ Ethanol 1 : 1 verschlossen werden und so die Funktionen der MSR und der verzögerten Abgabe angemessen steuern. Diese neuartige Darreichungsform weist gegenüber Gelatinekapseln für die erfindungsgemäßen Konzentrate eine maßgeblich verbesserte Stabilität auf.
BESTIMMUNG DER MIZELL-RADIEN VON MIKROEMULSIONEN, WELCHE AUS ERFINDUNGSGEMÄSSEN KONZENTRATEN GEBILDET WERDEN
Folgende erfindungsgetreu aufbereiteten KONZENTRATE werden mit Wasser im Verhältnis 1 : 1000 (berechnet auf den gewichtsmäßigen Gehalt an anti­ tumoralem Wirkstoff) verdünnt:
a) 10 Gewichts-% 10-Undecenylsäure-Ergocalciferylester
20 Gewichts-% Azelainssäure-bis-Citronellylester
35 Gewichts-% Invadin® JFC 800%
35 Gewichts-% Diphasol® 3873
b) 5 Gewichts-% 10-Undecenylsäure-Ergosterylester
15 Gewichts-% 10-Undecenylsäure-Phytylester
40 Gewichts-% Invadin® JFC 800%
40 Gewichts-% Diphasol® 3873
Am Institut für Polymere der E.T.H. Zürich (Prof. Dr. Pierluigi LUISI und Prof. Dr. Peter SCHURTENBERGER) wurden mit den ausgebildeten Mikro­ emulsionen Ultralichtstreu-Messungen durchgeführt. Es ergab sich, daß DIE HYDRODYNAMISCHEN RADIEN DER MIZELLEN FÜR DIE BEIDEN UNTERSUCHTEN MIKROEMULSIONEN UM 7 BIS 7,2 NM BETRUGEN.
BEISPIELE für eine Wirkungserhöhung bei Konzentraten, welche die erfin­ dungsgemäßen LÖSUNGSVERMITTLER enthalten
Zytotoxizität auf Py6-Zellen (Polyoma-transformed 3T3-Zellen der Maus; Fibroblasten)

Claims (11)

1. Neue biotenside Ester der allgemeinen Formeln (I) bis (VII) wobei in den Formeln (I) bis (VII)
R₁ 3,7-Dimethyl-6-octenyl, (β-Rhodinyl) [CITRONELLYL]
(E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl [GERANYL]
3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-yl [FARNESYL]
3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-yl [PHYTYL] oder
3,7,11,15-Tetramethyl-1-hexadecen-3-yl [ISOPHYTYL] bedeutet
R₂ Wasserstoff, Halogen, C₁ bis C₄-Alkyl, 3,7-Dimethyl-6-octenol,
(E)-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-ol; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodeca­ trien-1-ol; 3,7,11,15-Tetramethyl-2-hexadecen-1-ol oder 3,7,11,15- Tetramethyl-1-hexadecen-3-ol bezeichnet
m die Zahlen 1 bis 18 meint
R₃ für Wasserstoff oder Methyl steht
R₅ C₁ bis C₃₂-Alkyl oder C₂ bis C₃₂-Alkenyl, bzw. Alkapolyen darstellt
n, o, p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 symbolisieren und
R₄ für eines der Radikale der nachstehenden Formeln
2. Biotensider Ester gemäß Anspruch, wobei in den Formeln (I) bis (VII) R₁ Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl bedeutet, R₂ Chlor, Methyl, Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl bezeichnet, R₃ für Wasserstoff steht, R₅ eine C₈ bis C₂₂-Alkylgruppe oder eine C₈ bis C₂₂- Alkenyl-, bzw. Alkapolyengruppe bestimmt; n und o die Zahlen 1 oder 2 und p die Zahl 1 darstellen und R₄ für die Radikale der Formeln
3. Einer der folgenden biotensiden Ester gemäß Anspruch 2
Bernsteinsäure-bis-Phytylester
Malonsäure-bis-Phytylester
Glutarsäure-bis-Phytylester
Fumarsäure-bis-Phytylester
Adipinsäure-bis-Phytylester
Pimelinsäure-bis-Phytylester
Suberinsäure-bis-Phytylester
Azelainsäure-bis-Phytylester
Sebacinsäure-bis-Phytylester
Glutarsäure-bis-Citronellylester
Fumarsäure-bis-Citronellylester
Azelainsäure-bis-Citronellylester
Sebacinsäure-bis-Citronellylester
All trans-Retinsäure-Citronellylester
All trans Retinsäure-Geranylester
All trans-Retinsäure-Farnesylester
All trans-Retinsäure-Phytylester
Azafrin-Phytylester
Crotonyl-Phytolat
Valeryl-Phytolat
Pivaloyl-Phytolat
Caproyl-Phytolat
Pelargonyl-Phytolat
10-Undecenoyl-Phytolat
trans-2-Dodecenyl-Phytolat
Lauryl-Phytolat
Palmoyl-Phytolat
Elainsäure-Phytolat
Linolsäure-Phytolat
Linolensäure-Phytolat
Bernsteinsäure-Methyl-Phytyl-diester
Bernsteinsäure-Äthyl-Phytyl-diester
Glutarsäure-Methyl-Phytyl-diester
Glutarsäure-Äthyl-Phytyl-diester
Azelainsäure-Methyl-Phytyl-diester
Sebacinsäure-Methyl-Phytyl-diester
4. Verfahren zur Herstellung von biotensiden Estern der Formeln (I) bis (VII) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeln (XI) bis (XVII) worin m, o und p die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeuten und R₄ für eines der Radikale der folgenden Formeln steht, und wobei in der Formel (XIII) in die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 bezeichnet, R₃ In der Formel (XIV) für Wasserstoff oder Methyl steht und R₅ in der Formel (XVII) eine C₁ bis C₃₂-Alkyl oder eine C₂ bis C₃₂-Alkenyl-, bzw. Alkapolyengruppe bedeutet, mit einem Chlorierungs-, bzw. Bromier­ ungsmittel in das Säurechlorid, bzw. das Säurebromid überführt und dieses dann bei einer Temperatur von 40 bis 120°C in einem indifferenten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysatoren mit Geraniol, Farnesol, Citronellol, Phytol oder Isophytol umsetzt.
5. Spontan dispergierbares Konzentrat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler
0,001 bis 50 Gewichts-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäß Anspruch 1, sowie
0,001 bis 30 Gewichts-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
0,001 bis 90 Gewichts-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensid­ gemisches
0 bis 10 Gewichts-% eines Vitamins oder Provitamins
0 bis 10 Gewichts-% einer freien Fettsäure und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
6. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler
10 bis 50% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombi­ nationen davon gemäß Anspruch 1), sowie
0,5 bis 30 Gewichts-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer oder kosmetischer Wirkstoffe
0 bis 45 Gewichts-% eines Phosphorsäureester-Tensides und
5 bis 45 Gewichts-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenylpolyoxy­ äthylenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen enthält.
7. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler 20 Gewichts-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäß Anspruch 1, sowie
10 Gewichts-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes
35 Gewichts-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenylpolyoxyäthylen­ äthers mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen und
35 Gewichts-% eines phosphorsäureester-Tensides enthält.
8. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler
20 Gewichts-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäß Anspruch 1, sowie
10 Gewichts-% eines öligen antitumoralen Wirkstoffes
20 bis 45 Gewichts-% eines Tensides der Formel worin Me[⁺] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für C₁- bis C₃₂-Alkyl oder C₂- bis C₃₂-Alkenylgruppen stehen und 20 bis 60 Gewichts-% des tert. Octylphenylpolyoxyäthylenäthers mit 9- 10 Oxyäthylengruppen enthält.
9. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäß Anspruch 6) dadurch gekennzeichnet, daß es als Hydrotrop, bzw. als Lösungsvermittler
15 Gewichts-% eines biotensiden Esters der Formeln (I) bis (VII), bzw. Kombinationen davon gemäß Anspruch 1 sowie
5 Gewichts-% eines kristallinen antitumoralen Wirkstoffes
40 Gewichts-% des pharmaverträglichen tert. Octylphenylpolyoxyäthylen­ äthers mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen und
40 Gewichts-% eines Phosphorsäureester-Tensides oder eines amphoteren, wasser- und salzfreien Imidazolderivates enthält.
10. Therapeutisches Systempräparat, welches 1 bis 95 Gewichts-% des spontan dispergierbaren Konzentrates gemäß Anspruch 5 und bis zu 10 Gewichts-% eines pharmaverträglichen Zusatzstoffes, Lösungsmittels oder Stabilisators oder eines Gemisches davon enthält und welches in Dosis- Einheitsform als Micropellets, Granulat, Drag´es, Suppositorien, Ampullen oder als Kapseln vorliegt.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1061802A1 (de) * 1997-12-19 2000-12-27 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Topische carbamazepin-formulierungen und deren verwendung
US7820150B2 (en) 2003-01-20 2010-10-26 Beiersdorf Ag Cosmetic or dermatological formulations of improved pearlescence

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5502224A (en) * 1991-06-04 1996-03-26 Marigen, S.A. Biotenside esters and phosphatides with vitamin-D and vitamin-E compounds
ES2178651T3 (es) * 1993-03-22 2003-01-01 Cognis Australia Pty Ltd Compuestos carotenoides terapeuticos deispersables en agua.
ES2149264T3 (es) * 1993-03-22 2000-11-01 Cognis Australia Pty Ltd Agente terapeutico para el tratamiento de melanomas.
CH685325A5 (de) * 1994-01-04 1995-06-15 Marigen Sa Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit schwer löslichen Carotinen.
WO1998006390A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Marigen S.A. Spontan dispergierbare konzentrate mit antiviral, viruzid und/oder antiparasitisch wirksamen estern von sterolen und vitamin-d-derivaten
WO1998013359A1 (de) * 1996-09-24 1998-04-02 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen
EP0902685A1 (de) * 1997-01-24 1999-03-24 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten enthaltend antitumoral, antiviral und antiparasitär wirksame ester von pentacyclischen triterpenen
US6703384B2 (en) 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
IT201900007202A1 (it) * 2019-05-24 2020-11-24 Pavia Farm S R L Composizione a base di vitamine liposolubili ad elevato assorbimento enterico

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB536602A (en) * 1938-08-10 1941-05-21 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of esters of tocopherols
JPS6020388B2 (ja) * 1974-07-18 1985-05-21 エーザイ株式会社 ビタミンｅ脂肪族カルボン酸エステルの合成法
JPS6056156B2 (ja) * 1977-12-29 1985-12-09 日清製粉株式会社 α‐トコフエロ−ル‐１３‐ｃｉｓ‐ビタミンＡ酸エステル
JPS5484034A (en) * 1977-12-16 1979-07-04 Nisshin Flour Milling Co Ltd Anti-tumor agent
EP0008573A1 (de) * 1977-12-16 1980-03-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Anti-krebs-wirkstoff
EP0070588B1 (de) * 1981-07-17 1986-05-07 Duphar International Research B.V Verfahren zur Herstellung von 1-alpha-hydroxy vitamin D oder 1-alpha hydroxy Previtamin D Derivaten und Previtamin D oder Tachysteroladdukten mit geeigneten Dienophilen
US4480108A (en) * 1983-08-01 1984-10-30 Eastman Kodak Company Process for separation of tocopherol homologues
JPH0645533B2 (ja) * 1985-02-09 1994-06-15 ライオン株式会社 化粧料
US4760095A (en) * 1986-01-28 1988-07-26 Hoffmann-La Roche, Inc. Moisturizers
EP0448697B1 (de) * 1989-10-13 1996-04-10 Neurofit Analoge von vitamin a und ihre verwendung, insbesondere als cytotrophische und cytoprotective substanzen sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
JPH04244076A (ja) * 1991-01-30 1992-09-01 Nisshin Flour Milling Co Ltd ビタミンａ酸エステル化合物
JP2835195B2 (ja) * 1991-01-30 1998-12-14 日清製粉株式会社 ビタミンａ酸エステル化合物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1061802A1 (de) * 1997-12-19 2000-12-27 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Topische carbamazepin-formulierungen und deren verwendung
EP1061802A4 (de) * 1997-12-19 2002-01-23 Taro Pharmaceuticals Usa Inc Topische carbamazepin-formulierungen und deren verwendung
US6486152B1 (en) 1997-12-19 2002-11-26 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Topical carbamazepine formulations and methods of use
US7820150B2 (en) 2003-01-20 2010-10-26 Beiersdorf Ag Cosmetic or dermatological formulations of improved pearlescence

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