DE4341987C1 - Verfahren zur Herstellung von Clozapin - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Clozapin der Formel 1.

Clozapin ist ein 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepin-Derivat und stellt ein wertvolles Pharmakon mit neuroleptischer und antipsychotischer Wirkung bei fehlenden extrapyra­ midalen Nebenwirkungen dar.

Für die Herstellung von Clozapin sind verschiedene Synthesewege bekannt.

So kann man von einem Ureidodiphenylamin, beispiels­ weise der Formel 2 ausgehen und dieses mittels einer Bischler-Napieralski-Reaktion zu Dibenzodiazepinen cyclisieren (Helv. chim. Acta 50(1967), 1590, 1597, DE 12 80 879).

Weiterhin ist es möglich, von einem Lactam der Formel 3 ausgehend, zu Clozapin zu gelangen.

Dazu wird das Lactam in ein Imidchlorid überführt und dieses mit N-Methylpiperazin umgesetzt (Helv. chim. Acta 50 (1967), 1590).

Weiterhin kann das Lactam mit einem Komplex aus N-Methylpiperazin und einem Metall wie Titan, Hafnium, Zirkonium oder Vanadium zu Clozapin umgesetzt werden (DE 23 16 438, US 3 962 248).

In einem weiteren Verfahren wird in das Lactam eine Trimethylsilylgruppe eingeführt und daraus das Imid­ chlorid hergestellt.

Dieses setzt man mit N-Methylpiperazin um und erhält nach hydrolytischer Abspaltung der Schutzgruppe Cloza­ pin (DD 1 33 235).

Es ist auch bekannt, ausgehend von N-(2-Amino-4-chlor­ phenyl)-anthranilsäure-N-methylpiperazid der Formel 5 durch Erhitzen mit Phosphorpentasulfid in Pyridin, wobei in situ das Thioamid entsteht, und anschließender Kondensation zu Clozapin zu gelangen (DE 16 20 711).

In diesem Patent wird als weitere Möglichkeit zur Herstellung von Clozapin die Kondensation der Verbin­ dung der Formel 5 in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxidchlorid, Phosgen oder Polyphosphorsäure und katalytischen Mengen von Dimethylformamid oder Dimethylanilin beschrieben.

Als Kondensationsmittel ist ebenfalls ein zuvor her­ zustellendes Gemisch aus Orthophosphorsäure, Diethyla­ min und Phosphoroxidchlorid geeignet (DD 1 33 946).

Alle diese Verfahren sind mit entscheidenden Nachteilen behaftet:

• - Es werden teure Metalle beziehungsweise deren Verbin­ dungen benötigt (DE 23 16 438, US 3 962 248).
• - Es werden Siliziumverbindungen mit allen ihren bekann­ ten Nachteilen verwendet (DD 1 33 235).
• - Diese Verfahren sind zudem vielstufig und benötigen schwer zugängliche Ausgangsstoffe.
• - Um den Forderungen des Umweltschutzes zu genügen, sind äußerst aufwendige Entsorgungs- und Aufarbeitungsver­ fahren nötig.

Dies trifft insbesondere für Schwefelwasserstoff, die Aufarbeitung der Metallrückstände sowie der phosphor- und stickstoffhaltigen Abprodukte zu.

So werden beispielsweise für die Herstellung von 1 kg Clozapin 9 kg 85%ige Phosphorsäure, 7 kg Diethylamin, 12,7 kg Phosphoroxidchlorid und 4 kg Ammoniakwasser benötigt, welche in Form einer wäßrigen Lösung zu entsorgen sind (DD 1 33 946).

• - Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß bei weniger aufwendigen Verfahren Clozapin nur in geringe Aus­ beuten erhalten wird.

So beträgt zum Beispiel die Ausbeute beim Arbeiten in Phosphoroxidchlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylani­ lin nur 41% Clozapin (DE 16 20 711, Beispiel 4).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß es derzeit kein technisch leicht durchführbares, die Umwelt wenig belastendes und preisgünstiges Verfahren zur Herstellung von Clozapin in guten Ausbeuten gibt.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein solches Verfahren zur Herstellung von Clozapin zu finden.

Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man N-(2-Amino-4-chlorpheny-)-anthranilsäure-N-methylpipe­ razid der Formel 5 in Phosphoroxidchlorid in Gegenwart von Wasser zu Clozapin der Formel 1 cyclodehydrati­ siert.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird dabei so verfahren, daß man N-(2-Amino-4-chlorphenyl)-anthranil­ säure-N-methyl-piperazid der Formel 5 in Phosphoroxid­ chlorid einrührt und in das Gemisch langsam 150-600 Mol-%, vorzugsweise 250-300 Mol-% Wasser, bezogen auf den Ausgangsstoff der Formel 5, einlaufen läßt.

Dabei steigt die Temperatur auf ungefähr 70°C an. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei 70-80°C gerührt, anschließend wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid im Vakuum abdestilliert. Das redestillierte Phosphor­ oxidchlorid kann wieder in den Prozeß eingesetzt wer­ den, so daß nur geringe Mengen phosphathaltiger Abpro­ dukte anfallen.

Infolge des Wasserzusatzes entsprechend des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens reagiert das Kondensations­ mittel im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren von vornherein stark sauer.

Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfah­ rens besteht darin, daß nach dem Abdestillieren des Phosphoroxidchlorides ein auch bei Raumtemperatur noch flüssiges Reaktionsgemisch vorliegt, welches in techno­ logisch einfacher Weise weiterverarbeitet werden kann.

Das ist umso bedeutungsvoller, da bei der Herstellung von Clozapin nach DD 1 33 946 das entstehende Reaktions­ gemisch bei ca. 80°C zu einer glasartigen Masse er­ starrt, so daß die sich anschließende Zersetzung mit Wasser oberhalb dieser Temperatur erfolgen muß, wobei aber das gewünschten Produktes teilweise zu dem Lactam der Formel 3 hydrolysiert wird.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung zersetzt man den noch fließfähigen Rückstand, indem man ihn langsam in Wasser einlaufen läßt und die Lösung nach Zugabe von Toluol mittels Natronlauge alkalisiert.

Die toluolische Lösung des Clozapins wird abgetrennt und anschließend auf ca. 15% ihres Volumens eingeengt.

Nach Absaugen erhält man das Clozapin in einer Ausbeute von 70-75% der Theorie.

Es entspricht nach einer Umkristallisation aus Toluol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel den Rein­ heitsforderungen, die an eine pharmazeutische Substanz gestellt werden.

Da es sich bei der Umsetzung von N-(2-Amino-4-chlorphe­ nyl)-anthranilsäure-N-methylpiperazid zu Clozapin um eine Kondensationsreaktion handelt und damit Wasser entsteht, ist es umso überraschender und für den Fach­ mann nicht vorhersehbar, daß man durch Wasserzusatz zu dem Reaktionsgemisch Clozapin in guten Ausbeuten erhält.

Eigene Versuche haben gezeigt, daß beim alleinigen Arbeiten in Phosphoroxidchlorid nur Ausbeuten um 20% zu erzielen sind.

Die zusätzliche Zugabe von bestimmten, die Reaktivität von Phosphoroxidchlorid fördernden Zusätzen, wie N,N-Dimethylanilin, führen auch nur zu Ausbeuten von 41% (DE 16 20 711).

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

In 688 kg Phosphoroxidchlorid werden 90 kg N-(2-Amino- 4-chlorphenyl)-anthranilsäure-N-methylpiperazid portionsweise eingetragen. Dabei erwärmt sich das Gemisch bis auf ca. 30°C. Innerhalb 1 Stunde werden dazu 12 l (269 Mol-%) Wasser gegeben. Unter Erwärmung bis auf ca. 70°C geht dabei alles in Lösung. Es wird 10 Stunden bei 70-80°C gerührt. Der dabei entstehende Chlorwasserstoff wird absorbiert. Anschließend wird unter Vakuum bei maximal 75°C überschüssiges Phosphor­ oxidchlorid abdestilliert, wobei die Menge des Rück­ standes ca. 330 l betragen soll.

Nach Abkühlung auf 35°C läßt man den Rückstand in 1500 l Wasser so zulaufen, daß die Inntemperatur von 60°C nicht überschritten wird (gegebenenfalls kühlen).

Danach wird der Ansatz auf 40°C gekühlt und mit 900 l Toluol versetzt. Nun läßt man ca. 700 l Natronlauge so rasch zulaufen, daß eine Temperatur von 70°C erreicht wird und sich ein pH-Wert von 9-10 einstellt. Bei dieser Temperatur werden die Schichten getrennt. Danach destilliert man die toluolische Schicht bis auf ca. 150 l ein, kühlt auf 15-20°C und zentrifugiert das Produkt ab.

Die Ausbeute beträgt nach dem Trocknen 60 kg, das entspricht 74% der Theorie.

Gegebenenfalls kann das Produkt beispielsweise aus Toluol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Beispiel 2

36,2 g N-(2-Amino-4-chlorphenyl)-anthranilsäure-N- methylpiperazid werden langsam zu 170 ml Phosphoroxid­ chlorid gegeben. Dazu tropft man in 20 min 10 ml (555 Mol-%) Wasser, wobei die Innentemperatur bis auf 70°C ansteigt. Man läßt 7 Std. bei 70°C reagieren und arbeitet wie in Beispiel 1 auf.

Man erhält hier Clozapin mit einer Ausbeute von 23,9 g, das entspricht 70,3% der Theorie.

Beispiel 3

Es wird wie in Beispiel 2, jedoch mit 2,7 ml (150 Mol-%) Wasser gearbeitet.

Die Ausbeute beträgt 24,1 g, das entspricht 73,7% der Theorie.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von Clozapin der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Amino-4-chlor­ phenyl)-anthranilsäure-N-methylpiperazid der Formel 5 in Phosphoroxidchlorid unter Zusatz von Wasser cyclodehydratisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 150-600 Mol-% Wasser bezogen auf N-(2-Amino- 4-chlorphenyl)-anthranilsäure-N-methylpiperazid eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß 250-300 Mol-% Wasser eingesetzt werden.