DE4319554C2 - Verwendung von Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale - Google Patents
Verwendung von Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchialeInfo
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Abstract
Bei Asthma bronchiale ermöglicht Menthol eine perorale entzündungshemmende Behandlung und die Reduzierung des Bedarfs systemisch wirksamer Kortikosteroide. Die dafür täglich erforderliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 100 und 450 mg/Tag.
Description
Akute und chronisch-entzündliche Erkrankungen sind gekennzeichnet durch eine
entzündliche Infiltration verschiedener Organsysteme durch Monozyten/-
Makrophagen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile, Granulozyten, Mastzellen
und Thrombozyten. Der Grad der entzündlichen Aktivität korreliert mit dem Einfluß
dieser Entzündungszellen auf ein Organgewebe, in dessen Folge eine Schädigung
des entsprechenden Organs verursacht wird. Diese Vorgänge sind bekannt bei
primär entzündlich-bedingten Erkrankungen der Atemwege, des Darms und des
Gelenkknorpels bei der rheumatoiden Arthritis. Da die primär auslösende Ursache
bei den meisten chronisch-entzündlichen Erkrankungen nicht bekannt ist, können
diese Erkrankungen nur durch eine unspezifische Suppression des Entzündungs
reizes gebessert werden.
Auf zellulärer Ebene kann das weitere Einwandern von Entzündungszellen in ein
Entzündungsgebiet durch die Hemmung von chemotaktischen Faktoren vermindert
werden, die ein Nachlassen der Entzündungsaktivität mit Abklingen der
morphologischen und funktionellen Störungen des betroffenen Organsystems zur
Folge hat. Diese Wirkung wird typischerweise durch immunsuppressive Agenzien,
z. B. von Corticosteroiden, vermittelt. Diese Substanzgruppe ist bekannt durch ein
Wirkprofil, das durch eine starke antiphlogistische Potenz eine unspezifische
Entzündungshemmung bei akuten und chronischen Entzündungen aufweist, aber
wegen der Verursachung schwergradiger Nebenwirkungen nur schlecht vertragen
wird.
Es stellte sich daher die Aufgabe, einen weiteren Wirkstoff
zur Behandlung von Asthma bronchiale bereitzustellen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich Menthol (3-p-Menthan-ol) zur per
oralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale eignet und
darüber hinaus die Reduzierung des Bedarfs systemisch wirksamer Kortikosteroide
ermöglicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge die Verwendung Menthol
zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale zur
Reduzierung des Bedarfs systemisch wirksamer Kortikosteroide. Die eigentliche
entzündungshemmende Wirkung wird über eine verminderte Bereitstellung von
Arachidonsäure, des Präkusors für die Bildung von potenten chemotaktischen und
an glatten Muskelzellen konstriktorisch wirksamen Metaboliten des 5-Lipoxygenasestoffwechselweges
(Leukotriene) und des Cyclo-oxygenasestoffwechselweges
(Prostaglandine, Thromboxan) vermittelt. Durch die anhaltende Suppression,
insbesondere von Mediatoren des 5-Lipoxygenase-Stoffwechselweges wird des
wegen der Bedarf systemisch wirksamer Corticosteroide reduziert und bei nach
lassender Infiltration mit Entzündungszellen die Aktivität des Entzündungsprozesses
supprimiert.
Die Dosierung für Menthol liegt im Bereich von 100 bis 900 mg/Tag, vorzugsweise
zwischen 100 und 450 mg/Tag. Diese Gesamtmenge errechnet sich über eine
dreimalige Einnahme pro Tag.
Die medizinischen Zubereitungsformen können fest oder flüssig sein. Außerdem
besteht die Möglichkeit, den Wirkstoff mit den in der Galenik üblichen, pharmako
logisch unbedenklichen und mit 1,8-Cineol verträglichen Träger, Verdünnung- und
Zusatzmitteln zu verabreichen. Zusatzmittel sind u. a. Füllstoffe, Spreng-, Binde-,
Netz-, Stabilisierung-, Gleit-, Emulgier-, Süß-, Geschmacksmittel und ähnliche. Zu
diesen Zusatzmitteln gehören z. B. Melantinlösungen, Pektinlösungen, Milchzucker,
Kochsalz, Talkum, Stärke, Borsäure, Paraffinöl, Paraffine, Stearinsäure und deren
Derivate, Kakaubutter, Gummi, Sirupe, Süßholzextrakte, Hefeextrake, Honig,
Glycerin, Kieselgur, Kaolin, Magnesiumoxid, Bienenwachs und pflanzliche Öle.
Bei flüssigen Zubereitungsformen können Wasser, Glycerin, Zucker- oder
Alkohollösungen oder Mischungen solcher als Träger und Hilfsstoff verwendet
werden. Die Methoden der Rezepturoptimierung sind dem Fachmann bekannt.
(Chemie in unserer Zeit 23, 114 und 161 (1989)).
Durch die Untersuchungen des Arachidonsäure-Stoffwechsels von Monozyten, den
Präkusoren von Makrophagen, gesunder Probanden und von Patienten mit Asthma
bronchiale vor und nach Therapie mit Cineol 3 × 200 mg/die konnte die Wirkung
nachgewiesen werden. Dazu wurden Monozyten vor Therapie, nach 4-tägiger
Therapie mit Cineol, vier Tage nach Absetzen von Cineol und nach Langzeittherapie
mit Cineol (43,5 ± 7,3 Tage) in vitro untersucht. Die Ergebnisse der Calcium
Ionophor A 23187 stimulierten Produktion von Leukotrien B4 (LTB4), dem stärksten
bekannten chemotaktischen Faktor für neutrophile Granulozyten vor und nach
Therapie mit Cineol zeigen eine signifikante Suppression der Calcium Ionophor-
stimulierten Produktion von LTB4 aus Monozyten von Patienten mit Asthma
bronchiale. Unter Therapie mit Cineol wurde die Lungenfunktion (Anstieg der FeV1,
Abnahme des Atemwegwiderstandes, Raw) bereits nach viertägiger Therapie mit
1,8-Cineol 3 × 200 mg verbessert. Nach Langzeittherapie mit 1,8-Cineol
3 × 200 mg/die konnte wegen einer zunehmenden Stabilisierung des Bronchial
asthmas der tägliche Corticosteroidbedarf um ca. 50% reduziert werden. Die Dauer
therapie mit 1,8-Cineol wird ohne Nebenwirkungen gut vertragen.
Gesunde Probanden wurden 4 Tage mit Menthol 3 × 100 mg/die per os behandelt.
Nach viertägiger Therapie war die Calcium-Ionophor A 23187 stimulierte LTB4-
Produktion isolierter Monozyten bis zu 75% supprimiert.
Bei Patienten mit Asthma bronchiale konnte nach viertägiger Therapie in obiger
Dosis eine leichtgradige Verbesserung der Lungenfunktion erreicht werden. Nach
zwölfwöchiger Dauertherapie hatte sich das Bronchialasthma so stabilisiert, daß der
systemische Corticosteroidbedarf um bis zu 50% reduziert werden konnte. Die
Therapie wurde ohne Nebenwirkungen gut vertragen.
Die steroidartige Wirksamkeit des erfindungsgemäß verwendeten Menthols wird
durch die Fig. 1 und 2 und die Tabellen I bis III belegt. Für die Zwecke dieser
ex-vivo-Versuche wurden gesunde menschliche Zellen jeweils mit L-Menthol und
Budesonid inkubiert und die Suppression von LTB4, PGE2 und IL1 bestimmt.
Die Tabellen I bis III zeigen die Effekte des Corticosteroids Budesonid und des
Terpenalkohols Menthol auf den LPS-stimulierten AA-Metabolismus und die IL1-
Produktion in normalen Monozyten in vitro. Die genauen Versuchsbedingungen
sind jeweils am Fuß der Tabelle wiedergegeben.
Fig. 1 zeigt die Wirkung von L-Menthol auf die Produktion von LTB4, PGE2 und
IL1 und Fig. 2 die LPS-stimulierte LTB4-Hemmung durch L-Menthol im Vergleich
zu dem herkömmlichen Corticosteroid Budesonid, wobei zu beachten ist, daß der
therapeutische Bereich von L-Menthol in der Größenordnung von etwa 10-6 M bis
10-4 M liegt, während der von Budesonid sich bei 10-9 M bis 10-8 M befindet. Den
Graphiken, insbesondere Fig. 2, ist eindeutig das steroidähnliche Wirkprofil von
L-Menthol bei der Hemmung bestimmter Entzündungsmediatoren zu entnehmen.
Claims (4)
1. Verwendung von Menthol zur peroralen,
entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale zur
Reduzierung des Bedarfs systemisch wirksamer Corticosteroide.
2. Verwendung nach Anspruch 1 in Verbindung mit Corticosteroiden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
täglich aufgenommene Gesamtmenge an Menthol im
Bereich von 100 mg bis 900 mg liegt.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die täglich
aufgenommene Gesamtmenge im Bereich zwischen 100 mg und 450 mg
liegt.
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