DE4227678A1 - Lichtleitendes Analyseelement zur Bestimmung eines Analyten - Google Patents
Lichtleitendes Analyseelement zur Bestimmung eines AnalytenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Analyseelement zur Bestimmung
eines Analyts in Form eines Licht leitendes Stiftes mit
einer Mantelfläche und zwei im wesentlichen parallelen
Stirnflächen, wobei eine der Stirnflächen mit Reagenz
beschichtet ist, das in Anwesenheit des Analyts eine
optisch detektierbare Reaktion eingeht, sowie ein Ver
fahren zur Herstellung eines solchen Analyseelements und
ein Verfahren zur Bestimmung eines Analyts in einer Probe
mittels eines solchen Analyseelements.
Kommerziell erhältliche Analyseelemente zum Nachweis von
Bestandteilen in Flüssigkeiten, vor allem Körperflüssig
keiten wie Blut, Plasma, Serum, Urin oder Speichel be
stehen zur Zeit meist aus einem mehr oder weniger flachen,
inerten Trägermaterial auf dem schichtenförmig Testfelder
aufgebracht sind. Die Testfelder sind mehr- oder ein
schichtig und liegen vor allem in Form von Streifen oder
rechteckigen oder quadratischen Plättchen vor. Beispiele
für solche Analyseelemente sind aus EP-A 0 045 476, EP-A
0 262 445 oder EP-A 0 256 806 bekannt. Testfelder, die nor
malerweise in der Größenordnung von 0,5 × 0,5 cm liegen
und die die zum Nachweis eines Analyts erforderlichen Rea
genzien enthalten, werden mit der zu untersuchenden Probe
kontaktiert. Auf dem Testfeld ergibt sich dann bei An
wesenheit des zu bestimmenden Analyts eine detektierbare
Reaktion, die ein Maß für Art und/oder Menge des Analyts
darstellt. Solche Teste, insbesondere mehrschichtige, sind
relativ kompliziert herzustellen da die einzelnen Test
feldschichten in Form großer flächiger Gebilde gefertigt
und dann in die Form von Streifen oder Quadraten zurecht
geschnitten werden, bevor sie schließlich zu einem Ana
lyseelement zusammenmontiert werden. Grundsätzlich weisen
solche Analyseelemente nur ein begrenztes Miniaturisie
rungspotential zur Untersuchung möglichst geringer Proben
volumina auf. Schließlich ist es nicht oder nur sehr ein
geschränkt möglich, solche Analyseelemente während des
Herstellungsprozesses mit einfachen Methoden zu überprü
fen. Speziell bei den aus verschiedenen Werkstoffen mon
tierten Analyseelementen ist es sehr aufwendig in-Prozeß-
Kontrollen durchzuführen.
Eine andere Form trockenchemischer Analyseelemente stellen
faseroptische Sensoren dar. Dabei werden in der Regel eine
oder mehrere Lichtleitfasern aus Glas oder Kunststoff ein
gesetzt. Faseroptische Analyseelemente sind beispielsweise
aus DE-A 37 01 833 bekannt. Eine Faser oder ein Bündel von
Fasern aus dünnen Quarzlichtleitern trägt an ihrem einen
Ende ein Enzymsubstrat, das in Anwesenheit des zu bestim
menden Enzyms eine Änderung einer spektralen Eigenschaft
erfährt, die über den Lichtleiter erfaßt wird und zur Be
stimmung der Enzymaktivität herangezogen wird. Beispiels
weise wird hierfür rückgestreutes Anregungslicht gemessen.
Die beschriebenen Fasern sind ca. 200 µm dick.
In DE-A 36 17 763 ist ein Lichtleiter beschrieben, der in
einer bevorzugten Ausführungsform aus einer oder mehreren
optischen Fasern besteht, die auf der Oberfläche eines
ersten Endes (erste Stirnfläche) Antikörper fixiert ent
halten, welche mit zu bestimmendem Antigen in der Probe
reagieren. Die Messung erfolgt mittels Licht, das auf das
zweite Ende (zweite Stirnfläche) der optischen Fasern auf
trifft, durch die Fasern geleitet wird und auf die erste
Stirnfläche der Lichtleitfasern trifft. Mit Hilfe durch
dieses Ende hindurchgehenden Lichts ist es möglich, das in
der Probe enthaltende Antigen zu bestimmen. Ebenso wird
auch die Auswertung des durch die Faser an die erste
Stirnfläche geleitet und dort reflektierten Lichtes be
schrieben.
Die bisher bekannten faseroptischen Sensoren sind schwie
rig zu handhaben. Sehr nachteilig ist insbesondere die
schwierige Positionierbarkeit der Lichtleiter bezüglich
der Licht sendenden und Licht empfangenden Elemente inner
halb des Meßgerätes. Hierbei kommt es auf einen definier
ten Winkel an, mit dem das Licht auf die Licht einkoppeln
de Stirnfläche trifft und ebenso auf den Winkel mit dem
das Licht aus dem Lichtleiter kommend auf das Licht- em
pfangende Element trifft. Zur Vermeidung eines großen
Variationskoeffizienten beim Vergleich der Meßergebnisse,
die bei der Verwendung mehrerer Licht leitender Analyse
elemente im gleichen Meßgerät erhalten werden, sind sehr
aufwendige Justierungen der Lichtleiter notwendig. Um die
exakte und vergleichbare Ein- und Auskopplung von Licht zu
ermöglichen sind bisher aufwendige Adapter für Lichtleit
fasern erforderlich. Die Bohrung des Adapters mit dem die
Lichtleitfaser in einer definierten Position gehalten
wird, muß dem Durchmesser und der Querschnittsform der
eingesetzten Lichtleitfaser möglichst gut angepaßt sein,
damit möglichst wenig Spiel zwischen Lichtleitfaser und
Bohrung bleibt. In solchen Adaptern werden die glatten,
zylindrischen Lichtleitfasern des Standes der Technik
durch am Adapter angebrachte Schrauben in der gewünschten
Position befestigt und justiert. Bisher ist es deshalb
sehr aufwendig, Lichtleitfasern in einem Adapter auszu
tauschen. Adapter und Licht leitendes Analyseelement
werden in der Praxis wegen ihrer gegenseitigen genauen
Anpassung als Einheit aufgefaßt, die nicht getrennt wird.
Schnelle, kostengünstige Reihenuntersuchungen und Unter
suchungen, die auch von ungeschultem Personal durchgeführt
werden können, waren mit den bisher bekannten Licht
leitenden Analyseelementen deshalb bisher nicht möglich.
Die Aufgabe bestand darin, einfach und als Massenprodukt
herstellbare, leicht handhabbare und einfach zu justieren
de Licht leitende Analyseelemente zur Bestimmung eines
Analyts zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch
den Gegenstand der Erfindung, wie er in den Patentan
sprüchen gekennzeichnet ist, gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist ein Analyseelement zur Be
stimmung eines Analyts in Form eines Licht leitenden Stif
tes mit einer Mantelfläche und mit zwei im wesentlichen
parallelen Stirnflächen, wobei eine der Stirnflächen Rea
genz trägt, das in Anwesenheit des Analyts eine optisch
detektierbare Reaktion eingeht, und wobei die Mantelfläche
ein herausragendes Element aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her
stellung eines solchen Analyseelementes, wobei der Stift
aus Kunststoff mittels Spritzguß erzeugt, Reagenz auf eine
der Stirnflächen aufgebracht und abschließend erforder
lichenfalls getrocknet wird.
Außerdem ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur
Bestimmung eines Analyts in einer flüssigen Probe mittels
eines wie vorstehend charakterisierten Analyseelements,
wobei die Reagenz tragende Stirnfläche des Licht leitenden
Stiftes mit der zu untersuchenden Probe kontaktiert und
eine optische Veränderung als Maß für Art und/oder Menge
des Analyts durch die kein Reagenz tragende Stirnfläche
des Licht leitenden Stiftes gemessen wird.
Das erfindungsgemäße Analyseelement ist ein Stäbchen aus
einem transparenten Material, das zwei im wesentlichen
parallele Stirnflächen aufweist. "Im wesentlichen paral
lel" bedeutet hierbei eine Abweichung von weniger als 1°.
Bevorzugt sind zwei ebene parallele Stirnflächen. Ganz be
sonders bevorzugt sind ebene parallele Stirnflächen, die
senkrecht zur Längsachse des Stäbchens angeordnet sind.
Auf der Mantelfläche, d. h. der Oberfläche des Analyse
elementes mit Ausnahme der beiden Stirnflächen, befindet
sich ein Vorsprung als herausragendes Element. Dieser Vor
sprung kann die Gestalt beispielsweise eines Stiftes, ei
nes Dorns, eines Noppen, oder einer Finne besitzen. Eine
Finne, das heißt, eine dünne plättchen- oder flügelförmige
Struktur, die mit einer ihrer dünnen Seiten auf der Man
telfläche des erfindungsgemäßen Analyseelements aufsitzt,
ist besonders bevorzugt. Die erfindungsgemäße aus der Man
telfläche des transparenten Stiftes austretende Struktur
erhebt sich um etwa 1 bis 250% des maximalen Durchmessers
(ohne Vorsprung) des Stiftes,vorzugsweise 5 bis 50%.
Der Querschnitt des Stäbchens kann rund, elliptisch,
eckig, rechteckig, quadratisch, knochenförmig, hantelför
mig oder sonstwie beliebig symmetrisch oder asymmetrisch
gestaltet sein. Die erfindungsgemäßen Analyseelemente wei
sen eine Querschnittsfläche von mehr als 0,1 mm2 auf. Vor
zugsweise beträgt die Querschnittsfläche etwa 1-20 mm2.
Der Abstand zwischen den beiden Stirnflächen des Licht
leitenden Stiftes beträgt etwa 2-100 mm, vorzugsweise
3-30 mm. Querschnittsfläche und Länge des Stiftes sind
dabei nach oben grundsätzlich nicht beschränkt. Die hier
angegebenen oberen und unteren Grenzen ergeben sich aus
praktischen und wirtschaftlichen Überlegungen.
Bevorzugte Analyseelemente haben, wenn man den Vorsprung
außer Betracht läßt, die Form eines Zylinders oder eines
Kegelstumpfes. Der Längsschnitt durch den Stift kann des
halb quadratisch, rechteckig oder trapezförmig sein.
Als Material für den transparenten Stift eignet sich
grundsätzlich jedes Licht leitende Material. Optisch
klarer Kunststoff hat sich besonders bewährt. Als mögliche
Kunststoffe sind zu nennen Polypropylen, Polymethylmetha
crylat, Polycarbonat, Polyamid, Polystyrol, Cellulose
acetat oder Polyester. Besonders bevorzugt wird Polyme
thylmethacrylat oder Polycarbonat, als Stiftmaterial
verwendet.
Lichtleitung innerhalb eines Materials erfolgt dann, wenn
der Brechungsindex dieses Materials größer ist als der
Brechungsindex der Umgebung und der Lichteinfallswinkel
die Bedingungen der Totalreflexion erfüllt. Um die Licht
leitung zu verbessern, kann auch die Mantelfläche des
erfindungsgemäßen Analyseelements vollständig oder teil
weise durch eine dünne Metallschicht verspiegelt sein.
Hierdurch kann der Lichteinfallswinkel freier wählbar
sein, weil so gegebenenfalls Lichtleitung auch ohne die
Bedingungen für Totalreflexion möglich sind. Zur Metalli
sierung eignen sich insbesondere Aluminium oder Silber.
Eine der Stirnflächen des erfindungsgemäßen Analyse
elements trägt ein Reagenz, das in Anwesenheit des Analyts
eine optisch detektierbare Reaktion eingeht. Optisch de
tektierbare Reaktionen sind insbesondere solche, die kolo
rimetrisch oder fluorimetrisch bestimmt werden können. Er
findungsgemäß verwendbar sind Reagenzschichten, wie sie
aus dem Stand der Technik für Analyseelemente bekannt
sind. So sind hierfür insbesondere solche Reagenzzusammen
setzungen einsetzbar, die so viskos sind, daß sie mit ei
nem Rakel aufgebracht werden können, oder die so beschaf
fen sind, daß sie durch Tauchen, Siebdrucken, Aufsprühen
oder Applizieren einzelner Tropfen und anschließendes
Trocknen erzeugt werden können. Es ist auch möglich, Ma
trixmaterialien, wie Vliese, Gewebe, Folien oder Membra
nen, die das für die Bestimmung eines Analyts notwendige
Reagenz enthalten auf die Stirnfläche des erfindungsge
mäßen Analyseelements als Reagenzschicht aufzubringen.
Solche Schichten oder die zuerst genannten "reinen" Rea
genzschichten können durch Haftvermittler, wie beispiels
weise Propiofan auf einer Stirnfläche des erfindungsgemä
ßen Analyseelements befestigt sein. Außerdem sind auch
mehrschichtige Reagenzaufbauten, wie sie ebenfalls bereits
aus dem Stand der Technik bekannt sind möglich. Eine oder
mehrere der an den Reagenzaufbauten beteiligten Schichten
kann Pigmente enthalten. Bevorzugt ist der Einsatz reflek
tierender Teilchen, wie beispielsweise Titandioxid, die
gleichmäßig in der Reagenzschicht verteilt sind. Besonders
bevorzugt ist der Einsatz einer speziellen reflektierenden
Schicht, die es ermöglicht, daß durch das Licht leitende
Stäbchen eingestrahltes Licht durch die Reagenzschicht ge
langt und anschließend durch den Lichtleiter zurückreflek
tiert wird. Als reflektierende Schicht kann hier eine
Schicht mit reflektierenden Partikeln, wie beispielsweise
Titandioxid verwendet werden. Es kann aber auch eine sehr
dünne Schicht aufgedampften Metalls, wie beispielsweise
Silber oder Aluminium verwendet werden. Ganz besonders
bevorzugt ist der Einsatz von reflektierenden Teilchen in
der Reagenzschicht und die Überlagerung der Reagenzschicht
mit einer dünnen Metallschicht, die Licht reflektiert,
aber so dünn ist, daß Flüssigkeit durch sie hindurch auf
die Reagenzschicht zu gelangen vermag.
Die Formulierung "im wesentlichen parallele Stirnflächen"
soll auch die Möglichkeit mit einschließen, daß eine der
Stirnflächen des Licht leitenden Stiftes muldenförmig aus
gestaltet ist, solange die Mulde eine im wesentlichen pa
rallel zu der anderen Stirnfläche verlaufende Bodenfläche
aufweist. Solche Mulden, die zur Reagenzaufnahme besonders
geeignet sind, können 20-1000 µm, vorzugsweise 30-200
µm tief sein. In bevorzugten Ausführungsformen ist die
Muldentiefe < 30% des Durchmessers des Stäbchens. Ent
sprechende Ausführungsformen sind beispielsweise bereits
aus EP-A 0 234 928 bekannt.
Während eine Stirnfläche des erfindungsgemäßen Analyse
elements ein für die Bestimmung eines Analyts erforder
liches Reagenz trägt, ist die gegenüberliegende Stirn
fläche reagenzfrei. Durch sie wird Licht eingestrahlt oder
eingekoppelt, weshalb diese Fläche auch "Koppelfläche"
genannt wird. Gegebenenfalls kann diese Koppelfläche mit
einer transparenten Polymerschicht belegt sein, die vom
Stäbchenmaterial verschieden ist.
Das erfindungsgemäß aus der Mantelfläche des Analyse
elementes herausragende Teil kann sich an jeder Stelle der
Mantelfläche befinden. Bevorzugt ist jedoch seine An
ordnung in der von der Reagenz tragenden Stirnfläche ent
fernteren Hälfte des Mantels. Besonders bevorzugt ist eine
solche Anordnung des vorspringenden Teils, daß es mit der
reagenzfreien Stirnfläche (Koppelfläche) abschließt. Die
mit der Mantelfläche verbundene Grundfläche des heraus
ragenden Teils beträgt vorzugsweise weniger als 10%, in
besonders vorteilhaften Ausführungsformen weniger als 5%
der Mantelfläche.
Im Falle eines dünnen, plättchenartigen aus der Mantel
fläche vorspringenden Elementes ist dieses Teil vorzugs
weise so angeordnet, daß sich die Berührungsfläche -
zwischen Mantelfläche und plättchenartigem Vorsprung im
Lot mit der Längsachse des erfindungsgemäßen Analyse
elementes befindet, die Länge der Berührungsfläche jedoch
nicht größer als ein Drittel der Längsachse ist.
Ein solches vorteilhaftes erfindungsgemäßes Analyse
element ist in Fig. 1 dargestellt. Ein Licht leitender
Stift (1) trägt eine Reagenzschicht (2) und ein vor
springendes Teil in Form einer Finne (3). Die Koppelfläche
(4) durch die Licht eingestrahlt wird, befindet sich der
Reagenzschicht (2) gegenüber. Erfindungsgemäße Analyse
elemente können auch mehrere vorspringende Teile auf der
Mantelfläche aufweisen. Vorteilhafterweise sind bei sol
chen Ausführungsformen die Vorsprungselemente jeweils auf
einander gegenüberliegenden Stellen der Mantelfläche an
geordnet. Ein solches Analyseelement ist in Fig. 2 ge
zeigt. Hier ist ein erfindungsgemäßes Analyseelement dar
gestellt, das sich dadurch von dem in Fig. 1 skizzierten
Analyseelement unterscheidet, daß es zwei als Finnen aus
gebildete Erhebungen (3) auf der Mantelfläche des Licht
leitenden Stiftes (1) besitzt.
Licht leitende Stifte für erfindungsgemäße Analyseelemente
können je nach Material unterschiedlich hergestellt wer
den. Vorzugsweise werden Licht leitende Stifte aus trans
parentem, optisch klarem Kunststoff eingesetzt. Die Her
stellung solcher Stifte erfolgt vorteilhafterweise durch
Spritzguß, wobei der Vorsprung auf der Mantelfläche des
Stiftes in die Spritzgußform miteinbezogen ist. Ganz be
sonders vorteilhaft befindet sich dieses erhabene Teil in
der Angußöffnung der Spritzgußform. Es ist klar, daß für
das Spritzgußverfahren nur solche Materialien verwendet
werden können, die in der Wärme schmelzbar sind. Vorteil
hafterweise werden deshalb thermoplastische Kunststoffe
eingesetzt.
In der Regel ist es nicht notwendig, bei spritzgegossenen,
Licht leitenden Stiften die Stirnflächen zu polieren. Ge
gebenenfalls kann eine solche Politur jedoch an den
spritzgegossenen Stücken erfolgen.
Für durch Spritzguß hergestellte erfindungsgemäße Analyse
elemente hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen,
wenn das Stäbchen die Form eines Kegelstumpfes aufweist,
da ein solchermaßen geformtes Teil besonders leicht aus
der Spritzgußform zu entfernen ist. Eine Entformschräge
von bis zu 1° hat sich als bevorzugt erwiesen. In der
Regel ist die kleinere Stirnfläche solcher Analyseelemente
dann diejenige die das Reagenz trägt.
Die Beschichtung der Mantelfläche mit Licht reflektieren
dem Material erfolgt beispielsweise durch Tauchen oder
Auf sprühen entsprechender Lösungen oder Suspensionen re
flektierender Materialien oder durch Aufdampfen oder Sput
tern, wenn metallische Schichten erzeugt werden sollen.
Vor der Beschichtung der Mantelfläche können die Stirnflä
chen, zumindest die reagenzfreie Stirnfläche abgedeckt
werden oder sie können nach dem Beschichtungsverfahren
durch Entfernen (Abschneiden, Abpolieren) einer dünnen
Schicht erzeugt werden.
Das Aufbringen des Reagenz es auf eine der Stirnflächen des
lichtleitenden Stiftes kann vor oder nach der Beschichtung
der Mantelfläche mit Licht reflektierendem Material er
folgen. Gegebenenfalls kann das Aufbringen einer reflek
tierenden Schicht auf die Reagenzschicht kombiniert werden
mit der Beschichtung der Mantelfläche mit reflektierendem
Material. Im übrigen können die Reagenzien in Form von
Lösungen oder Suspensionen nach bekannten Verfahren auf
die Stirnflächen Licht leitender Stifte aufgebracht wer
den. Mögliche Verfahren sind hierbei das Tauchen, das
Tauchen mit folgendem Schleudern, das Siebdrucken, das
Aufsprühen und das Applizieren einzelner Tropfen. Die auf
gebrachten Massen können Enzyme und Indikatoren enthalten,
es ist aber auch denkbar, solche oder andere Reagenz
bestandteile in weiteren Schritten einzubringen. Dies kann
ebenfalls durch Tauchen, Tüpfeln, Ink-Jet etc. geschehen.
Bei ausreichender Viskosität der Reagenzmasse ist es auch
möglich Schichten mit einem flexiblen Rakel aufzubringen.
Dieses Verfahren ist vor allem dann anwendbar, wenn die
das Reagenz aufnehmende Stirnfläche eine Mulde zur Aufnah
me des Reagenzes enthält. Solche Mulden können durch Aus
drehen, Fräsen oder durch entsprechende Formgebung im
Spritzgußverfahren gebildet werden.
Außerdem ist es auch möglich, separat fertiggestellte Rea
genz enthaltende Schichten auf einer Stirnfläche des
Licht leitenden Stiftes zu befestigen. Die Befestigung
kann beispielsweise mittels Haftvermittlers, wie bei
spielsweise Propiofan erfolgen. Solche fertiggestellten
Reagenz enthaltenden Schichten können Vliese, Gewebe,
Folien oder Membranen sein, die Reagenz imprägniert
und/oder als Beschichtung enthalten.
Nach dem direkten Aufbringen des Reagenz es als Lösung oder
Suspension auf die eine Stirnfläche des Licht leitenden
Stiftes wird in der Regel ein Trocknungsschritt nach
geschaltet. Die Temperaturen können hier je nach Reagenz
zusammensetzung bis zu 70°C betragen.
Die Fertigung der erfindungsgemäßen Analyseelemente kann
einzeln erfolgen. Es wird aber bevorzugt, die Fertigung
anhand von Vielfachen eines einzelnen Analyseelements
durchzuführen. Dazu werden beispielsweise in mehreren,
sich entsprechenden, miteinander in Verbindung stehenden
Spritzgußformen gleichzeitig Vielfache eines Einzelana
lyseelementes gespritzt. Mit einer solchen Spritzgußform
können beispielsweise Vielfache eines erfindungsgemäßen
Analyseelementes hergestellt werden, die jeweils über ei
nen Vorsprung auf der Mantelfläche mit dem Vorsprung auf
der Mantelfläche eines anderen Licht leitenden Stiftes in
Berührung stehen. Solche Strukturen können zwischen den
Erhebungen so geteilt werden, daß einzelne Analyseelemente
erzeugt werden. Auf diese Art und Weise ist eine Massen
produktion erfindungsgemäßer Analyseelemente billig und
einfach möglich.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Bestimmung eines
Analyts in einer Probe wird die mit Reagenz beschichtete
Stirnfläche des Licht leitenden Stiftes mit der zu unter
suchenden Probe kontaktiert. Vorzugsweise handelt es sich
bei den zu untersuchenden Proben um flüssige Proben, vor
allem um Körperflüssigkeiten, wie Blut, Plasma, Serum,
Urin oder Speichel. Die zu untersuchende flüssige Probe
kann auf die Reagenz tragende Stirnfläche des Analyse
elementes aufgegeben oder das erfindungsgemäße Analyse
element kann mit der das Reagenz tragenden Stirnfläche in
die zu untersuchende Flüssigkeit getaucht werden. Durch die
reagenzfreie Stirnfläche des erfindungsgemäßen Analyse
elementes wird Licht eingestrahlt, das mit dem Reagenz auf
der gegenüberliegenden Stirnfläche wechselwirkt. Eine
optische Veränderung stellt das Maß für Art und/oder Menge
des Analyts dar und kann im reflektierten Licht durch die
kein Reagenz tragende Stirnfläche des Licht leitenden
Stiftes vermessen werden oder es kann auch das durch die
Reagenzschicht hindurchgelangende Licht auf der Seite der
Reagenz tragenden Stirnfläche gemessen werden. Ebenso sind
Fluoreszenz- oder Lumineszenzmessungen möglich. Die Mes
sung des reflektierten Lichts ist jedoch bevorzugt und
kann nach Methoden erfolgen, die bereits als solche aus
dem Stand der Technik bekannt sind.
Bei der bestimmungsgemäßen Anwendung des erfindungsgemäßen
Analyseelementes zeigen sich die besonderen Vorteile. So
ermöglicht der aus der Mantelfläche vorspringende Teil
eine gute und sehr einfache Positionierung in einem Adap
ter mit bajonettartigem Verschluß, bei dem das Licht lei
tende Stäbchen eingesetzt und mit Hilfe des Vorsprungs
eingedreht wird. Die Positionierung erfolgt mit Hilfe des
Vorsprungs der als Anschlagelement dient. Insbesondere ist
mittels des vorspringenden Elements die Entfernung der
Koppelfläche von der Oberfläche des optischen Sendesystems
sowie gegebenenfalls bei Reflexionsmessungen auch des
Empfangsystem regulierbar. Insofern dient das vorspringen
de Teil als Halte- und als Positionierelement und ermög
licht damit einfach durchführbare, schnelle und reprodu
zierbare Messungen von Analyten in Flüssigkeiten.
Die Konstruktion der erfindungsgemäßen Analyseelemente
bietet aufgrund der einfachen und schnellen Positionier
barkeit den Vorteil, daß während der Fertigung auch auf
verschiedenen Fertigungsstufen die Präzision des Herstel
lungsverfahrens bestimmt werden kann. So kann die Güte des
Naßschichtauftrags der Schicht oder der Schichten während
des Fertigungsprozesses durch Messung der reflektiven und
transmissiven Eigenschaft jeder Einzelschicht mittels
100% Kontrolle durch die nicht mit Reagenz beschichtete
Stirnfläche des lichtleitenden Stiftes erfolgen. Nach
Trocknung kann durch on-line-Messung erneut die reflektive
und transmissive Eigenschaft der getrockneten Schicht(en)
zur Prozeßkontrolle erfolgen. Eine in-Prozeß-Kontrolle ist
damit möglich.
Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher
erläutert.
Es wurden 5 Licht leitende Stifte gemäß Fig. 1 aus Poly
methylmethacrylat mit einem runden Querschnitt, einem
Durchmesser von 3,05 mm und einer Länge von 30 mm per
Spritzguß hergestellt, senkrecht zur Längsachse abgedreht
und poliert. Die Stirnflächen waren senkrecht zur Längs
achse. Eine der Stirnflächen wurde mit einer Läpp- und
Poliermaschine (Typ Joke II-M, Fa. Joisten und Kettenbaum,
Bergisch Gladbach, Deutschland) poliert.
Eine Farbstoffdispersion aus weißer Dispersionsfarbe und
dunkelblauer Farbe wurden so zusammengemischt, daß visuell
die Intensitäten
1. weiß
2. blaßblau
3. hellblau
4. mittelblau
5. dunkelblau
erhalten wurden. Ein Tropfen einer solchen Farbstoffdis persion wurde auf die polierte Stirnfläche gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. Bei Einkopplung von Licht (λ= 660 nm) über eine Ulbricht′sche Kugel eines Remissionsphotometers durch die freie Stirnfläche des Analyseelements und Messung des remittierten Lichts ergab sich eine Abnahme des remittierten Lichtsignals, das dem optischen Eindruck entsprach.
1. weiß
2. blaßblau
3. hellblau
4. mittelblau
5. dunkelblau
erhalten wurden. Ein Tropfen einer solchen Farbstoffdis persion wurde auf die polierte Stirnfläche gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. Bei Einkopplung von Licht (λ= 660 nm) über eine Ulbricht′sche Kugel eines Remissionsphotometers durch die freie Stirnfläche des Analyseelements und Messung des remittierten Lichts ergab sich eine Abnahme des remittierten Lichtsignals, das dem optischen Eindruck entsprach.
Analyseelemente gemäß Fig. 2 wurden erhalten, indem ein
spritzgegossener Stift aus Polymethylmethacrylat mit
rundem Querschnitt, einem Durchmesser von 3,05 mm und
einer Länge von 30 mm nach Politur einer Stirnfläche auf
dieser Stirnfläche mit einer Reagenzmasse belegt wurde,
die folgendermaßen hergestellt worden war:
2%ige Lösung von Keltrol F (Xanthangum von Kelco, Brüssel, Belgien)
in 0,2 m Citratpuffer, pH 5,0 2,7 g
15%ige Lösung von Nonlylsulfat in Wasser 0,154 g
Wasser 8,7 g
Polyvinylpyrrolidon 0,3 g
Tartrazin 0,05 g
Tetramethylammoniumchlorid 0,129 g
wurden gemischt,
N,N-Bishydroxyethyl-p-nitrosoanilin 0,06 g
Wasser 3,0 g
wurden gemischt und
Propiofan 70 D (BASF, Ludwigshafen, BRD) 3,5 g
Glucoseoxidase (184 U/mg) 0,586 g
Wasser 2,4 g
wurden gemischt
und anschließend die drei Mischungen vereinigt und bis zur Homogenität gerührt.
2%ige Lösung von Keltrol F (Xanthangum von Kelco, Brüssel, Belgien)
in 0,2 m Citratpuffer, pH 5,0 2,7 g
15%ige Lösung von Nonlylsulfat in Wasser 0,154 g
Wasser 8,7 g
Polyvinylpyrrolidon 0,3 g
Tartrazin 0,05 g
Tetramethylammoniumchlorid 0,129 g
wurden gemischt,
N,N-Bishydroxyethyl-p-nitrosoanilin 0,06 g
Wasser 3,0 g
wurden gemischt und
Propiofan 70 D (BASF, Ludwigshafen, BRD) 3,5 g
Glucoseoxidase (184 U/mg) 0,586 g
Wasser 2,4 g
wurden gemischt
und anschließend die drei Mischungen vereinigt und bis zur Homogenität gerührt.
Die Reagenzschicht verfärbt sich in bekannter Weise durch
Reaktion mit Glukose von hellgelb nach grün oder blau.
Nach dem Trocknen der Beschichtung (45°C, 60 Minuten)
wurde die Schicht mit einem Tropfen wäßriger Glukose
lösung benetzt. Innerhalb weniger als 30 Sekunden färbte
sich die Beschichtung blau.
Bei einem Test mit entsprechend hergestellten Analyse
elementen und Glukoselösungen von unterschiedlichen Kon
zentrationen konnte nach dem Meßverfahren gemäß Beispiel l
remissionsphotometrisch (λ= 660 nm) durch den Lichtleiter
eine Kurve aufgenommen werden, die eine Abnahme der remit
tierten Lichtmenge mit zunehmender Glukosekonzentration
widergibt.
In Abänderung des Versuches nach Beispiel 2 wurde anstelle
von wäßrigen Glukoselösungen citratgepuffertes Vollblut
mit unterschiedlichen Glukosekonzentrationen verwendet.
Durch die rote Blutfarbe wurde die Remission des einge
strahlten Lichtes (λ = 660 nm) so stark beeinflußt, daß
eine akzeptable Messung der Blutglukose mit der einge
strahlten Meßvorrichtung nicht mehr möglich war.
Wurde eine Meßvorrichtung eingesetzt, welche abwechselnd
bei einer Wellenlänge von 564 und 660 nm die Remission
durch den Lichtleiter ermittelte, war es möglich, den Ein
fluß der roten Blutfarbe auf das Meßergebnis rechnerisch
zu eliminieren und eine Kurve aufzunehmen, die eine Ab
nahme des Meßsignals mit zunehmender Glukosekonzentration
im Blut wiedergibt.
In Abänderung von Beispiel 2 wurden Analyseelemente gemäß
Fig. 2 hergestellt, bei denen auf eine Stirnfläche eine
Reagenzmasse enthaltend Titandioxid, bestehend aus
Keltrol F (Xanthangum von Kelco, Brüssel, Belgien) 4,30 g
Titandioxid 0,71 g
Natriumnonylsulfatlösung in Wasser (150 g/l) 2,44 g
Polyvinylpyrrolidon 0,47 g
Tartrazin 0,08 g
Tetraethylammoniumchlorid 0,20 g
2,18-Phosphormolybdänsäure 0,95 g
N,N-Bis-hydroxyethyl-p-nitrosoanilin 0,09 g
Celatom (MW25, Eagle-Picher, Cincinatti, USA) 9,97 g
Propiofan (BASF, Ludwigshafen, Deutschland) 5,46 g
Glucoseoxidase (184 U/mg) 0,93 g
bidestilliertes Wasser 24,39 g
mittels Siebdruckverfahren aufgebracht war. Trocknung war bei 45°C, 60 Minuten lang erfolgt. Sowohl nach Benetzung der getrockneten Schichten mit wäßrigen Glukoselösungen als auch mit citratgepufferten Vollblutproben mit unter schiedlichen Glukosekonzentrationen wurden remissions photometrisch (λ= 660 nm) durch den Lichtleiter Kurven erhalten, die eine Abnahme der remittierten Lichtmenge mit zunehmender Glukosekonzentration widerspiegeln.
Keltrol F (Xanthangum von Kelco, Brüssel, Belgien) 4,30 g
Titandioxid 0,71 g
Natriumnonylsulfatlösung in Wasser (150 g/l) 2,44 g
Polyvinylpyrrolidon 0,47 g
Tartrazin 0,08 g
Tetraethylammoniumchlorid 0,20 g
2,18-Phosphormolybdänsäure 0,95 g
N,N-Bis-hydroxyethyl-p-nitrosoanilin 0,09 g
Celatom (MW25, Eagle-Picher, Cincinatti, USA) 9,97 g
Propiofan (BASF, Ludwigshafen, Deutschland) 5,46 g
Glucoseoxidase (184 U/mg) 0,93 g
bidestilliertes Wasser 24,39 g
mittels Siebdruckverfahren aufgebracht war. Trocknung war bei 45°C, 60 Minuten lang erfolgt. Sowohl nach Benetzung der getrockneten Schichten mit wäßrigen Glukoselösungen als auch mit citratgepufferten Vollblutproben mit unter schiedlichen Glukosekonzentrationen wurden remissions photometrisch (λ= 660 nm) durch den Lichtleiter Kurven erhalten, die eine Abnahme der remittierten Lichtmenge mit zunehmender Glukosekonzentration widerspiegeln.
a) In Abänderung des Beispieles 2 wurde ein Analyseelement
gemäß Fig. 2 hergestellt, dessen eine Stirnfläche mit
einer Reagenzmasse gemäß Beispiel 2 beschichtet und bei
45°C, 60 Minuten lang getrocknet worden war. Auf die
Reagenzschicht war eine metallische Silberschicht von 60-
80 nm Dicke nach dem Sputterverfahren aufgebracht
worden.
Bei Aufgabe verschiedener citratgepufferter Vollblutproben
mit unterschiedlichen Glukosekonzentrationen konnte remis
sionsphotometrisch (λ= 660 nm) innerhalb weniger als 40
Sekunden durch den Lichtleiter ein stabiles Signal aufge
nommen werden. So konnte eine Kurve erstellt werden, die
eine stetige Abnahme der remittierten Lichtmenge mit zu
nehmender Glukosekonzentration im Blut widergibt.
b) Bei Ersatz der metallischen Silberschicht durch eine
metallische Aluminiumschicht wurden nahezu identische
Ergebnisse erhalten.
In Abänderung des Beispiels 2 wurden Analyseelemente her
gestellt, bei denen die Reagenzschicht in einer ersten
Stufe nach dem Phaseninversionsverfahren aus einer orga
nischen Lösung als poröse Membranschicht gebildet wurde,
wobei Puffer und Indikator bereits enthalten waren und in
einer zweiten Stufe mit den notwendigen Enzymen getränkt
wurde.
Die Herstellung der Reagenzschicht erfolgte im einzelnen
folgendermaßen:
7,9 g Celluloseacetat Typ 27 Drexel′s Crystal, (Fa. Constauld Speciality Plastics, Derby, UK) wurden in 79,0 g Aceton p.a., (Merck, Darmstadt, Deutschland)
in einem Dreihalskolben bei 50°C unter Rühren mit einem KPG-Blattrührer innerhalb 3 Stunden gelöst.
7,9 g Celluloseacetat Typ 27 Drexel′s Crystal, (Fa. Constauld Speciality Plastics, Derby, UK) wurden in 79,0 g Aceton p.a., (Merck, Darmstadt, Deutschland)
in einem Dreihalskolben bei 50°C unter Rühren mit einem KPG-Blattrührer innerhalb 3 Stunden gelöst.
Durch Anlegen von Unterdruck von ca. 100 mbar wurde nach
Abkühlung entgast. Unter langsamem Rühren wurden
0,04 g Brÿ 56, (Polyoxyethlyenmonocetylether der Fa. Serva, Heidelberg, Deutschland)
0,2 g Tetramethylbenzidin (Fa. Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim, Deutschland)
19,75 g Isopropanol p.a. (Fa. Riedel de Haen, Seelze, Deutschland) in
45,0 g Wasser bidestilliert
zugegeben bzw. zugetropft.
0,04 g Brÿ 56, (Polyoxyethlyenmonocetylether der Fa. Serva, Heidelberg, Deutschland)
0,2 g Tetramethylbenzidin (Fa. Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim, Deutschland)
19,75 g Isopropanol p.a. (Fa. Riedel de Haen, Seelze, Deutschland) in
45,0 g Wasser bidestilliert
zugegeben bzw. zugetropft.
Auf die obere Stirnfläche eines spritzgegossenen Stiftes
mit einer Länge von 30 mm und einem Durchmesser von
3,05 mm aus Polycarbonat wurden 2 µl der klaren Polymer
lösung aufdosiert. Bei 21°C und 45% relativer Feuchte
erfolgt binnen 15 Minuten die Ausbildung einer Membran
schicht durch Phaseninversion. Danach erfolgte Trocknung
bei 50°C über 15 Minuten.
Auf die trockene Membranschicht wurden 2 µl einer Lösung
aus
9,5 mg Glukoseoxidase (211,9 U/mg) (Fa. Boehringer Mann heim GmbH, Mannheim, Deutschland)
54,7 mg Peroxidase (2118 U/mg) (Fa. Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim, Deutschland)
in
100 g Wasser bidestilliert
aufgetüpfelt. Nach 15 Minuten Trocknen bei 50°C im Trocken schrank wurden bei Testen mit Glukoselösungen entsprechend Beispiel 2 vergleichbare Ergebnisse erhalten.
9,5 mg Glukoseoxidase (211,9 U/mg) (Fa. Boehringer Mann heim GmbH, Mannheim, Deutschland)
54,7 mg Peroxidase (2118 U/mg) (Fa. Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim, Deutschland)
in
100 g Wasser bidestilliert
aufgetüpfelt. Nach 15 Minuten Trocknen bei 50°C im Trocken schrank wurden bei Testen mit Glukoselösungen entsprechend Beispiel 2 vergleichbare Ergebnisse erhalten.
Analyseelemente gemäß Fig. 2 wurden aus spritzgegossenen
Stiften aus Polymethylmethacrylat mit einem runden Quer
schnitt, mit einem Durchmesser von 3,05 mm und einer Länge
von 30 mm hergestellt. Auf einer Stirnfläche war eine zen
trische Ausnehmung von 2,8 mm Durchmesser und 0,2 mm Tiefe
ausgefräst. Eine Reagenzmasse gemäß Beispiel 4 wurde durch
Aufrakeln mit einem Hartgummirakel in die Ausnehmung ein
gebracht und bei 50°C, 30 Minuten lang getrocknet. An
schließend wurde auf die Reagenzschicht a) eine metal
lische Silberschicht von 60-80 nm Dicke aufgesputtert
beziehungsweise b) eine metallische Aluminiumschicht von
60-80 nm Dicke aufgedampft.
Bei Aufgabe von citratgepufferten Vollblutproben mit un
terschiedlichen Glukosekonzentrationen wurden remissions
photometrisch (λ= 660 nm) durch den Lichtleiter Ergebnis
se erhalten, die mit den Resultaten aus Beispiel 5 ver
gleichbar sind, jedoch in ihren relativen Remissionswerten
ca. 15% höher liegen.
Claims (11)
1. Analyseelement zur Bestimmung eines Analyts in Form
eines Licht leitenden Stäbchens mit einer Mantelfläche
und zwei im wesentlichen parallelen Stirnflächen, wo
bei eine der Stirnflächen ein Reagenz trägt, das in
Anwesenheit des Analyts eine optisch detektierbare
Reaktion eingeht, dadurch gekennzeichnet, daß die
Mantelfläche mindestens einen Vorsprung aufweist.
2. Analyseelement gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich
net, daß die Mantelfläche des Licht leitenden Stäb
chens teilweise oder vollständig mit Licht reflektie
rendem Material bedeckt ist.
3. Analyseelement gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich
net, daß der Vorsprung die Form eines Dorns, eines
Noppen oder einer Finne hat.
4. Analyseelement gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Mantelfläche mehrere Vorsprünge
trägt.
5. Analyseelement gemäß einem der vorangehenden An
sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Licht
leitende Stäbchen aus thermoplastischem Kunststoff
besteht.
6. Analyseelement gemäß einem der vorangehenden An
sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reagenz
tragende Stirnfläche des Licht leitenden Stäbchens
eine zentrische Mulde im Stiftmaterial enthält, die
eine Tiefe aufweist, die kleiner als 30% des Durch
messers des Stäbchens ist und diese Mulde Reagenz
enthält.
7. Analyseelement gemäß Ansprüchen 1-6, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Reagenz tragende Stirnfläche teil
weise oder vollständig mit Licht reflektierendem
Material bedeckt ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Analyseelements gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Stift aus
thermoplastischem Kunststoff mittels Spritzguß er
zeugt und Reagenz auf eine der Stirnflächen aufge
bracht wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß das Reagenz mittels Tauchen, Drucken, Sprühen,
Tüpfeln oder Rakeln auf eine der Stirnflächen auf
gebracht wird.
10. Verfahren zur Bestimmung eines Analyts in einer Probe
mittels eines Analyseelements gemäß einem der An
sprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reagenz
tragende Stirnfläche des Licht leitenden Stäbchens mit
der zu untersuchenden Probe kontaktiert und eine
optische Veränderung als Maß für Art und/oder Menge
des Analyts durch die Reagenz freie Stirnfläche des
Licht leitenden Stäbchens gemessen wird.
11. Verwendung eines Analyseelementes gemäß Anspruch 1 zur
Bestimmung eines Analyts in flüssiger Probe.
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- 1993-08-19 EP EP93113266A patent/EP0585744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 DE DE59307666T patent/DE59307666D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-19 AT AT93113266T patent/ATE160219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-20 JP JP5205996A patent/JP2897152B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Date | Code | Title | Description |
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Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, 68305 MANNHEIM, DE |
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |