DE4128910A1

DE4128910A1 - Verfahren zur kontinuierlichen herstellung feinverteilter kolloidsysteme in form von nanokapseln oder nanopartikeln

Info

Publication number: DE4128910A1
Application number: DE4128910A
Authority: DE
Inventors: Francisco Javier Gala Valdivia; Jose Alberto Vallet Dr Mas; Michael V W Dr Bergamini
Original assignee: Laboratorios Cusi SA
Current assignee: Alcon Cusi SA
Priority date: 1991-08-08
Filing date: 1991-08-30
Publication date: 1993-02-11
Also published as: ES2034891B1; EP0529711B1; US5705196A; ES2034891A1; JP2542149B2; JPH0657005A; EP0529711A1; ATE150642T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Nanokapseln (Nanokugeln mit einem lipidischen Kern) oder von Nanopartikeln, welche durch ein Netzpolymer gebildet werden und wichtige Anwendungen in der Biomedizin, Pharmazie, Medizin, Kosmetik, chemischen Industrie, Landwirtschaft, Tiermedizin usw. finden.

Die Bildung submikroskopischer Teilchen, ausgehend von Milchsäurepolymeren, ist bereits in EP 02 74 961 A1 vom 20. Juli 1988 offenbart, worin submikroskopische Teilchen mit einem lipidischen Kern und einem Polymerüberzug beschrieben sind, die durch ein Zwischenphasenabscheidungsverfahren gebildet werden und befähigt sind, eine biologisch wirksame Substanz in ihrem Inneren einzulagern.

FR 90 04 491 beschreibt ebenfalls submikroskopische Partikel mit einem lipidischen Kern und einem Polymerüberzug aus Polyepsiloncaprolacton, erhalten durch ein Zwischenphasenabscheidungsverfahren. Darin wird auch Bezug genommen auf den Erhalt der nicht-ionisierten Form verschiedener Arzneien zur Einverleibung in den lipidischen Kern sowie deren Anwendung in der Ophthalmologie.

Al Kuhouri et al (Al Kuhouri Fallouh N., Roblot-Treupel L., Fessi H., Devissaguet J.P. und Puisieux F., Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Polyisobutylcyanacrylat-Nanokapseln, Int. J. Pharm. 28, 125-132, 1986) beschreiben ein Verfahren zum Erhalt von Nanokapseln mit einem lipidischen Kern und einem Polymerüberzug, ausgehend von Cyanacrylatmonomer, mittels eines Zwischenphasenpolymerisationsverfahrens.

FR 26 08 988 A1 vom 1. Juli 1988 beschreibt den Erhalt kugelförmiger Nanopartikel, gebildet durch ein Polymergerüst, wobei man eine organische Phase mit dem gelösten Polymer und eine wäßrige Phase vermischt und nach der Beseitigung des organischen Lösungsmittels das in der wäßrigen Phase unlösliche Polymer ausfällt, wobei Nanokugeln einer Größe unterhalb 500 nm gebildet werden.

Andererseits beschreiben Gurni et al (R. Gurni, N.A. Peppas, D.A. Harrington, G.S. Banher, Drug Develop, Ind. Pharm., 7 (1), 1-25, 1981) ein Verfahren zum Erhalt von Nanopartikeln aus Polymilchsäure, und zwar durch ein Verfahren der Verdampfung des Lösungsmittels, wobei das Lösungsmittel der organischen Phase vollkommen unlöslich in der wäßrigen Phase ist.

Die Aufgabe der vorgenannten Verfahren ist es, Nanokapseln (Nanokugeln mit einem lipidischen Kern) oder Nanopartikel bereitzustellen, welche durch ein Netzpolymer gebildet werden. Alle Verfahren beinhalten eine organische Phase über einer wäßrigen, wobei man mischt, homogenisiert oder emulgiert, um schließlich das organische Lösungsmittel teilweise oder vollständig zu eliminieren und submikroskopische Partikel zu erhalten.

Eines der notwendigen Erfordernisse für die Anwendung dieser Verfahren in der Industrie besteht darin, die Verfahren in großem Maßstab durchzuführen, um größere Produktionsvolumina zu ermöglichen.

Allerdings wird in den bekannten Verfahren lediglich die Gewinnung von Mengen beschrieben, die viel niedriger liegen, als dies für eine Produktion im industriellen Maßstab erforderlich wäre.

Die Steigerung dieser Verfahren zur Gewinnung von großen Produktmengen weist eine Reihe von Nachteilen auf oder kann diese aufweisen wie:

- Die organische Phase liegt über einem festen Volumen wäßriger Phase vor, und zur Herstellung größerer Produktmengen ist es insgesamt notwendig, das Volumen des Reaktionsmediums und den Behälter, der es enthält, zu vergrößern, was zu einer Vergrößerung der Abmessungen der Anlageninstallationen als Funktion der herzustellenden Produktmenge führt.
- Wenn die Einverleibung der organischen Phase langsam durchgeführt werden muß, schwanken das Verhältnis der Phasen sowie das Volumen des Reaktionsmediums mit der Dauer des Verfahrensablaufs. Insgesamt sind dann die Bedingungen, unter denen die Reaktion stattfindet, nicht konstant, was den Erhalt eines homogenen Produkts erschwert.
- Für eine industrielle Produktion ist das Volumen der notwendigen organischen Phase sehr groß, wodurch sich die Verdampfung dieser großen Mengen an organischem Lösungsmittel schwierig und gefährlich gestaltet.
- Die Zeit des Kontakts des organischen Lösungsmittels mit den gebildeten Nanokugeln ist viel größer, wodurch eine Degradierung derselben erzeugt werden kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das die Probleme löst, welche bei der industriellen Herstellung dieses Typs von Kolloidsuspensionen auftreten, und zwar weil:

- Lediglich am Anfang des Verfahrens die Beaufschlagung der organischen Phase über der wäßrigen erfolgt, bis ein Minimalvolumen des Reaktionsmediums und eine angepaßte Relation der Phasen erreicht sind. Während des verbleibenden Teils des Verfahrens werden beide Phasen gleichzeitig und kontinuierlich beaufschlagt, wobei die frisch gebildete Kolloidsuspension auf einmal entfernt wird, und zwar in einem Verhältnis, das gleich dem Gesamtvolumen der beaufschlagten Phasen ist. Alles in allem bleiben das Volumen des Reaktionsmediums und die Relation der Phasen in demselben während des gesamten Verfahrensablaufs konstant, was es ermöglicht, variable und nahezu uneingeschränkte Mengen an Produkt zu erhalten, und zwar ausgehend von einem kleinen Reaktionsvolumen und im Zusammenhang damit minimalen Anlageninstallationen.
- Die Verdampfung des organischen Lösungsmittels wird über einer kleinen Menge an Kolloidsuspension sowie in kontinuierlicher Weise durchgeführt, wodurch das Volumen des Produkts, das bei der Verdampfung, und ggf. bei der Aufkonzentrierung, anfällt, unabhängig von der zu erhaltenden Kolloidsuspension ist.
- Sind die Nanokugeln erst einmal gebildet, sinkt die Zeit des Kontakts mit dem organischen Lösungsmittel auf ein Minimum, wodurch eine mögliche Degradierung des Produkts vermieden wird.
- Vor dem Auftreten eines Problems während der Herstellung kann ein solches verhindert werden, indem das Produkt, das sich in den Zwischenphasen befand, lediglich ein einziges Mal verworfen werden kann. Bei den nicht-kontinuierlichen Verfahren wäre dies nicht möglich.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung disperser Kolloidsysteme, und zwar in Form von Nanokugeln vom Matrixtyp, von Nanopartikeln, oder mit einem lipidischen Kern, der von einer Polymerschicht umgeben ist, von Nanokapseln, mit einem Durchmesser zwischen 50 und 5000 nm, vorzugsweise zwischen 100 und 500 nm.

Somit ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß man aufeinanderfolgend:

1) eine flüssige Phase herstellt, die hauptsächlich aus Wasser oder einer wäßrigen Lösung besteht, enthaltend eine oder mehrere oberflächenaktive und/oder suspendierende Mittel, sowie ggf. eine chemisch oder biologisch wirksame Substanz,
2) eine flüssige Phase herstellt, die im wesentlichen aus einem organischen Lösungsmittel, einem biokompatiblen Polymer oder Monomer oder einer Mischung davon und, ggf., einem lipidischen Produkt und einer chemisch oder biologisch aktiven Substanz besteht,
3) die organische Phase einem festgelegten Volumen der wäßrigen Phase unter konstantem Rühren und gesteuerten Temperatur- und pH-Bedingungen einverleibt, bis ein abgestimmtes Verhältnis der Phasen und ein geeignetes Volumen des Reaktionsmediums erreicht sind, in welchem Augenblick man die frisch gebildete Kolloidsuspension kontinuierlich abzuziehen beginnt, während die organische und die wäßrige Phase gleichzeitig und kontinuierlich weiter zugefügt werden, und zwar in einem Verhältnis der Phasen, das gleich demjenigen des Reaktionsmediums ist,
4) die abgezogene Kolloidsuspension in einen Verdampfer gibt, wo das organische Lösungsmittel gänzlich oder teilweise entfernt wird und kontinuierlich austritt, und schließlich
5) das organische Lösungsmittel vollständig und ggf. einen Teil oder die Gesamtheit des Wassers oder der wäßrigen Lösung entfernt, um die angestrebte Konzentration an Nanokugeln oder ein trockenes Produkt zu erhalten.

Das konstante Volumen des Reaktionsmediums wird erzielt, indem der Austrittsfluß der frisch gebildeten Kolloidsuspension der Summe der Eintrittsflüsse der beiden Phasen angeglichen wird.

Die Verdampfung des organischen Lösungsmittels wird durchgeführt, indem man die Kolloidsuspension kontinuierlich zuführt und zur gleichen Zeit das teilweise oder vollständig von organischem Lösungsmittel befreite Produkt abführt.

Die Endkonzentrierung des Produkts kann mittels eines geeigneten Verdampfungsverfahrens, eines Ultrafiltrationsverfahrens oder eines jeden anderen Aufkonzentrierungsverfahrens durchgeführt werden.

Die gegebenen Verfahrensmaßnahmen erlauben eine Betriebsweise im geschlossenen Kreislauf, wodurch es möglich wird, bei vorausgegangener Sterilisierung des Systems und der Anfangsphasen ein steriles Endprodukt zu erhalten, wodurch eine Sterilisierung am Ende des Verfahrens vermieden wird, was in einigen Fällen Nachteile mit sich bringen kann.

Das Endprodukt kann lyophilisiert, komprimiert, extrudiert, isotonisiert usw. sowie alleine verwendet oder als ein Teil eines Produkts oder einer komplexeren Zusammensetzung ausgestaltet werden.

Das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzte biokompatible Polymer kann ein Polyacryl-, Polymilchsäure-, Polyglycolderivat, ein Polymilchsäureglycolcopolymer, ein Polyanhydrid, Polyamid, eine Poly(alpha-aminosäure), ein Zellulosepolymer, ein natürliches Polymer usw. sein. Das verwendete biokompatible Monomer kann ein Alkylcyanacrylat sein.

Das angewandte Verhältnis von organischer zu wäßriger Phase liegt normalerweise zwischen 0,1 und 1, es beträgt vorzugsweise 0,1 bis 0,5. Die Vermischung der beiden Phasen kann mittels eines Magnetrührers oder eines Schraubenrührers sowie durch Homogenisierung oder Ultraschall durchgeführt werden; die genannte Vermischung läßt sich bei Atmosphärendruck, vermindertem Druck oder unter Inertatmosphäre sowie bei einer Temperatur zwischen 0 und 200°C durchführen.

Im allgemeinen liegt die Konzentration von biokompatiblem Polymer oder Monomer in der organischen Phase zwischen 0,01 und 5% (p/v), vorzugsweise zwischen 0,4 und 1% (p/v). Die der wäßrigen Phase zugefügte Konzentration an oberflächenaktivem Mittel liegt zwischen 0,01 und 10% (p/v), vorzugsweise unterhalb 5% (p/v). Die Konzentration des Suspendiermittels in der wäßrigen Phase liegt zwischen 0,01 und 10% (p/v), vorzugsweise unterhalb 5% (p/v).

Die chemisch oder biologisch aktive Substanz stellt gewöhnlich ein medikamentöses Wirkungsprinzip oder einen Vorläufer davon, ein Reaktionsmittel, Markierungsmittel, Kosmetikprodukt, Färbungsmittel usw. dar.

Die Lipidsubstanz, welche ggf. in der organischen Phase enthalten sein kann, kann unter den folgenden Substanzen ausgewählt sein: Mygliol, Labrafil, Transcutol, Labrasol, einem Phospholipid, einem natürlichen Öl oder einem Ölderivat oder einer Mischung derselben.

Normalerweise liegt der pH des Reaktionsmediums zwischen 2 und 9, vorzugsweise zwischen 5 und 7.

Die vorliegende Erfindung wird zusätzlich durch die folgenden Beispiele erläutert, die den Rahmen der Erfindung nicht einschränken sollen, welcher durch die beigefügten Patentansprüche abgesteckt ist.

Beispiel 1 Nanopartikel aus Polyepsiloncaprolacton

2,5 g Lutrol F127® werden in 500 ml entionisiertem Wasser gelöst und durch ein Filter von 0,22 µm filtriert (wäßrige Phase). 1,25 g Polyepsiloncaprolacton werden in 250 ml Aceton unter 5minütigem Einsatz von Ultraschall gelöst (organische Phase). Die organische Phase wird langsam, unter schwachem Rühren (625 Upm), einem Anfangsvolumen der wäßrigen Phase einverleibt, und zwar bis zum Erreichen eines Verhältnisses von organischer:wäßriger Phase (1 : 2). Die beiden Phasen werden gleichzeitig und kontinuierlich der Kolloidsuspension zugeführt, welche in dem Maße abgezogen wird, wie sie sich bildet, und das organische Lösungsmittel (Aceton) wird bis zu einem Endvolumen von 350 ml im Vakuum abgezogen. Die Beaufschlagung der Phasen, die Bildung der Kolloidsuspension, die Entfernung des organischen Lösungsmittels sowie die Aufkonzentrierung des Produkts werden während des gesamten Verfahrensablaufs simultan durchgeführt. Die Endkolloidsuspension wird auf pH 7 mit 0,01 N NaOH eingestellt. Die Durchschnittsgröße der erhaltenen Nanopartikel, ermittelt durch Fotokorrelation (Autosizer II) beträgt 209 ± 0,5 nm.

Beispiel 2 Nanopartikel aus Polymilchsäure-Glycolat 75 : 25

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß das Polyepsiloncaprolacton durch das 75 : 25-Copolymer von Polymilchsäure-Glycolat ersetzt wird. Die Durchschnittsgröße der mit diesem Verfahren erhaltenen Nanopartikel beträgt 184 ± 2 nm.

Beispiel 3 Nanopartikel aus Polymilchsäure-Glycolat 50 : 50

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß das Polyepsiloncaprolacton durch das 50 : 50-Copolymer von Polymilchsäure-Glycolat ersetzt wird. Die Durchschnittsgröße der erhaltenen Nanopartikel beträgt 143 ± 6 nm.

Beispiel 4 Nanokapseln aus Polyepsiloncaprolacton

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß der organischen Phase 2,5 ml Neutralöl (Mygliol 840®) zugefügt werden. Die Durchschnittsgröße der erhaltenen Nanokapseln beträgt 279 ± 6 nm.

Beispiel 5 Nanokapseln aus Polymilchsäure-Glycolat 75 : 25

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß das Polyepsiloncaprolacton durch das 75 : 25-Copolymer von Polymilchsäure-Glycolat ersetzt wird und ebenfalls 2,5 ml Neutralöl (Mygliol 840® zugefügt werden. Die Durchschnittsgröße der mit diesem Verfahren erhaltenen Nanokapseln beträgt 248 ± 3 nm.

Beispiel 6 Nanokapseln aus Polymilchsäure-Glycolat 50 : 50

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß das Polyepsiloncaprolacton durch ein 50 : 50-Copolymer von Polymilchsäure-Glycolat ersetzt und der organischen Phase 2,5 ml Mygliol 840® zugefügt werden. Die Durchschnittsgröße der mit diesem Verfahren erhaltenen Nanokapseln beträgt 232 ± nm.

Beispiel 7 Nanokapseln aus Polyisobutylcyanacrylat

2,5 g Lutrol F-127® werden in 500 ml entionisiertem Wasser gelöst und durch ein 0,22 µm Filter filtriert (wäßrige Phase, pH 6,3). 1 ml Isobutylcyanacrylat und 2 ml Mygliol 840® werden zu 250 ml absolutem Ethanol gegeben (organische Phase). Die organische Phase wird langsam unter schwachem Rühren (625 Upm) einem Anfangsvolumen der wäßrigen Phase zugeführt, bis ein Verhältnis von organischer: wäßriger Phase (1 : 2) erreicht ist. Die beiden Phasen werden gleichzeitig und kontinuierlich der Kolloidsuspension zugeführt, die in dem Maße abgezogen wird, wie sie sich bildet, und das organische Lösungsmittel (absolutes Ethanol) wird unter Vakuum bis zu einem Endvolumen von 400 ml abgezogen. Die Beaufschlagung der Phasen, die Polymerisation des Monomers, die Entfernung des organischen Lösungsmittels sowie die Aufkonzentrierung des Produkts werden während des gesamten Verfahrensablaufs simultan durchgeführt. Die Endkolloidsuspension wird auf pH 7,0 mit 0,01 N NaOH eingestellt. Die Durchschnittsgröße der erhaltenen Nanokapseln beträgt 411 ± 11 nm.

Beispiel 8 Nanokapseln aus Polyepsiloncaprolacton-Timolol-Maleat (0,2%)

3,75 g Lutrol F-127® werden in 750 ml entionisiertem Wasser gelöst und durch ein 0,22 µm Filter filtriert (wäßrige Phase). 3,75 g Polyepsiloncaprolacton werden in Aceton unter 5minütigem Einsatz von Ultraschall gelöst (organische Phase). 7,5 g Neutralöl (Mygliol 840®) werden der organischen Phase zugefügt, bevor 0,4125 g Timololmaleat der Acetonphase zugegeben werden, die mit Aceton auf 375 ml aufgefüllt wird. Die organische Phase wird langsam, unter schwachem Rühren (625 Upm), einem Anfangsvolumen der wäßrigen Phase zugeführt, bis ein Verhältnis von organischer:wäßriger Phase (1 : 2) erreicht ist. Die beiden Phasen werden gleichzeitig und kontinuierlich der Kolloidsuspension zugeführt, die in dem Maße abgezogen wird, wie sie sich bildet, und das organische Lösungsmittel (Aceton) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Endvolumen von 150 ml entfernt. Die entstehenden Konzentrationen betragen:

Lutrol F-127®
2,50% (P/V)
Polyepsiloncaprolacton	2,50% (P/V)
Mygliol 840®	5,00% (P/V)
Timololbase	0,20% (P/V)

Die Zuführung der Phasen, die Bildung der Kolloidsuspension, die Entfernung des organischen Lösungsmittels sowie die Aufkonzentrierung des Produkts werden während des gesamten Verfahrensablaufs simultan durchgeführt. Die Temperatur der Herstellung beträgt 45°C. Die Endkolloidsuspension wird auf pH 7,0 mit 0,1 N NaOH eingestellt. Nach der Ultrazentrifugation mit 4000 Upm entspricht die Menge an den Nanokapseln einverleibtem Timololmaleat (ausgedrückt als Timololbase), bestimmt im Rückstand als auch im Filtrat durch Hochauflösungs-Flüssigchromatographie, 23% der eingesetzten Gesamtmenge. Die Durchschnittsgröße der Nanokapseln beträgt 364 ± 17 nm.

Beispiel 9 Nanokapseln aus Polymilchsäure-Glycolat 75 : 25-Indometacin (0,125%)

5 g Lutrol F-68® werden in 1000 ml entionisiertem Wasser gelöst und durch ein 0,22-µm-Filter filtriert (wäßrige Phase). 2,5 g 75 : 25-Copolymer von Polymilchsäure-Glycolat und 5 g Epikuran 200 werden unter 5minütiger Anwendung von Ultraschall in einer ausreichenden Menge Aceton aufgelöst. 0,250 g Indometacin werden in 10 ml Mygliol 812® gelöst und zu der Acetonlösung gegeben, und es wird mit Aceton auf ein Volumen von 500 ml aufgefüllt (organische Phase). Die organische Phase wird langsam, unter schwachem Rühren (625 Upm), einem Anfangsvolumen der wäßrigen Phase zugeführt, bis ein Verhältnis von organischer:wäßriger Phase (1 : 2) erreicht ist. Die beiden Phasen werden gleichzeitig und kontinuierlich der Kolloidsuspension zugegeben, die in dem Maße abgezogen wird, wie sie sich bildet, und das organische Lösungsmittel (Aceton) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Endvolumen von 200 ml entfernt. Die sich ergebenden Konzentrationen betragen:

Lutrol F-68®
2,500% (P/V)
Polymilchsäure-Glycolat 75 : 25	1,250% (P/V)
Epikuron 200®	2,500% (P/V)
Mygliol 812®	5,000% (P/V)
Indometacin	0,125% (P/V)

Die Endkolloidsuspension wird auf pH 6,5 mit 0,1 N NaOH eingestellt. Nach der Ultrazentrifugation mit 4000 Upm entspricht die Menge an den Nanokapseln einverleibtem Indometazin, bestimmt im Rückstand wie auch im Filtrat durch Hochauflösungs-Flüssigchromatographie, 80% der eingesetzten Gesamtmenge. Die Durchschnittsgröße der erhaltenen Nanokapseln beträgt 413 ± 10 nm.

Beispiel 10 Nanokapseln aus Polyepsiloncaprolacton-Carteololbase (0,2%)

2,5 g Lutrol F-127® werden in 500 ml entionisiertem Wasser gelöst und durch ein 0,22 µm Filter filtriert (wäßrige Phase). 2,5 g Polyepsiloncaprolacton werden in einer ausreichenden Menge Aceton unter 5minütiger Anwendung von Ultraschall aufgelöst. 5 ml Mygliol 840® und 0,2 g Carteololbase werden gelöst. Es wird mit Aceton auf ein Volumen von 250 ml aufgefüllt (organische Phase). Die organische Phase wird langsam, unter schwachem Rühren (625 Upm), einem Anfangsvolumen der wäßrigen Phase zugeführt, bis eine Relation von organischer:wäßriger Phase (1 : 2) erreicht ist. Die beiden Phasen werden kontinuierlich und gleichzeitig der Kolloidsuspension zugeführt, die in dem Maße abgezogen wird, wie sie sich bildet, und das organische Lösungsmittel (Aceton) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Endvolumen von 100 ml entfernt. Die entstehenden Konzentrationen betragen:

Lutrol F-127®
2,5% (P/V)
Polyepsiloncaprolacton	2,5% (P/V)
Mygliol 840®	5,0% (P/V)
Carteololbase	0,2% (P/V)

Die Endkolloidsuspension wird auf pH 7,0 mit 0,1 N HCl eingestellt. Nach der Ultrazentrifugation mit 4000 Upm entspricht die Menge an in den Nanokapseln eingelagerter Cartelololbase, bestimmt im Rückstand wie auch im Filtrat durch Hochauflösungs-Flüssigchromatographie, 33% der eingesetzten Gesamtmenge. Die Durchschnittsgröße der Nanokapseln beträgt 230 ± 4 nm.

Claims

1. Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung disperser Kolloidsysteme in Form von Nanokapseln oder Nanopartikeln, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt, wobei man:

a) eine flüssige Phase herstellt, die im wesentlichen aus Wasser oder einer wäßrigen Lösung besteht, enthaltend eines oder mehrere oberflächenaktive Mittel und/oder Suspendiermittel, wobei die Phase ggf. eine chemisch oder biologisch aktive Substanz eingelagert enthalten kann,
b) eine flüssige Phase herstellt, die im wesentlichen aus einem Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln, einem biokompatiblen Polymer oder Monomer oder einer Mischung davon sowie, ggf., einem lipidischen Produkt und einer chemisch oder biologisch aktiven Substanz besteht,
c) die organische Phase einem festgelegten Volumen der wäßrigen Phase unter konstantem Rühren und bei gesteuerten Temperatur- und pH-Bedingungen zuführt, bis ein angemessenes Verhältnis der Phasen und ein angepaßtes Volumen des Reaktionsmediums erreicht sind, in welchem Augenblick man beginnt, die frisch gebildete Kolloidsuspension kontinuierlich abzuziehen, während die organische und die wäßrige Phase simultan und kontinuierlich zugeführt werden, und zwar in einer Relation der Phasen, die gleich dem Reaktionsmedium ist,
d) die abgezogene Kolloidsuspension in einen Verdampfer gibt, wo das organische Lösungsmittel vollständig oder teilweise entfernt wird und kontinuierlich austritt, und
e) das organische Lösungsmittel vollständig und ggf. einen Teil oder die Gesamtheit des Wassers oder der wäßrigen Lösung entfernt, um die angestrebte Konzentration an Nanokugeln oder ein trockenes Produkt zu erhalten.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das biokompatible Polymer ein Polyacryl-, Polymilchsäure-, Polyglycolderivat, ein Copolymer von Polymilchsäure-Glycol, ein Polyanhydrid, ein Polyamid, eine Poly(alpha-aminosäure), ein Zellulosepolymer oder ein natürliches Polymer ist.

3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das biokompatible Monomer ein Polyacrylcyanacrylat ist.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die chemisch oder biologisch aktive Substanz in die wäßrige Phase gegeben wird.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die chemisch oder biologisch aktive Substanz in die organische Phase gegeben wird.

6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die chemisch oder biologisch aktive Substanz im lipidischen Kern, in der Polymerüberzugsschicht enthalten oder an deren Oberfläche absorbiert ist.

7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der organischen zur wäßrigen Phase 0,1 bis 1, vorzugsweise 0,1 bis 0,5, beträgt.

8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Vermischung von organischer und wäßriger Phase mittels eines Magnetrührers oder eines Schraubenrührers, durch Homogenisierung oder Ultraschall durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Vermischung von organischer und wäßriger Phase bei Atmosphärendruck, vermindertem Druck oder unter Inertatmosphäre durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Vermischung von organischer und wäßriger Phase bei einer Temperatur zwischen 0 und 200°C durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration von biokompatiblem Polymer oder Monomer in der organischen Phase 0,01 bis 5% (p/v), vorzugsweise zwischen 0,4 und 1% (p/v), beträgt.

12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das der wäßrigen Phase zugefügte oberflächenaktive Mittel in einer Konzentration zwischen 0,01 und 10% (p/v), vorzugsweise unterhalb 5% (p/v), vorliegt.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Suspendiermittel in der wäßrigen Phase in einer Konzentration zwischen 0,01 und 10% (p/v), vorzugsweise unterhalb 5% (p/v), vorliegt.

14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die chemisch oder biologisch aktive Substanz ein medikamentöses Wirkprinzip oder einen Vorläufer davon, ein Reaktionsmittel, ein Markierungsmittel, ein kosmetisches Produkt oder ein Färbungsmittel ist.

15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Phase eine lipidische Substanz enthält, wie Kokosnußölderivate, ethoxylierte Ölsäureglyceride, Diethylenglycolmonoethylether, ethoxylierte C₈-C₁₀-Fettsäureglyceride, Phospholipide, natürliche Öle oder Ölderivate oder eine Mischung derselben.

16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Kolloidsuspension in Form von Nanokapseln mit einem lipidischen Kern und einer Polymerüberzugsschicht vorliegt.

17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Kolloidsuspension in Form von durch ein Polymergerüst gebildeten Nanopartikeln vorliegt.

18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Nanokugeln einen Durchmesser zwischen 50 und 500 nm aufweisen.

19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Nanokugeln einen Durchmesser zwischen 500 und 5000 nm aufweisen.

20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Nanokugeln eine Polydispersität unterhalb 0,5 aufweisen.

21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der pH des Reaktionsmediums zwischen 2 und 9, vorzugsweise zwischen 5 und 7, liegt.

22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Endprodukt lyophilisiert, isotonisiert, extrudiert oder komprimiert wird und als Einheitskomponente verwendet oder als Teil eines komplexeren Produkts oder einer komplexeren Zusammensetzung ausgestaltet sein kann.