DE69634927T2 - Stabilisation von kolloidalen systemen durch die bildung von ionischen lipid-polysaccharid-komplexen - Google Patents

Stabilisation von kolloidalen systemen durch die bildung von ionischen lipid-polysaccharid-komplexen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Kolloidsystemen, die eine Kombination zweier Bestandteile umfaßt: ein wasserlösliches und positiv geladenes Polysaccharid und ein negativ geladenes Phospholipid. Das Verfahren kann zur Stabilisierung von Kolloidsystemen für den pharmazeutischen und kosmetischen Gebrauch angewandt werden. Diese Systeme schließen Öl in Wasser submikrone Emulsionen, Nanokapseln, die aus einem öligen Kern bestehen, der von einer Polymerschicht umgeben ist, und polymerisch stabile Nanopartikel ein. Das gemeinsame Merkmal aller dieser Kolloidsysteme ist, dass sie aus einer aufgelösten Phase – ölige Nanotröpfchen, Nanokapseln oder Nanopartikeln – und einer gleichmäßig wässrigen Phase bestehen. Die Neuartigkeit des Verfahrens beruht auf dem Einbau eines negativ geladenen Phospholipids, vorzugsweise Lecithin (anionischer Bestandteil) als ein lipophiles Surfaktant in der aufgelösten Phase und einem kationischen Aminopolysaccharids, ausgewählt von Chitosan und Chitin, als ein hydrophiles, in der gleichmäßig wässrigen Phase schwebend gehaltenes Agens.
  • Lecithin ist ein natürliches Surfaktant, das aus einer Mischung verschiedener Phospholipide zusammengesetzt ist. Die Hauptkomponente ist Phosphatidylcholin (Phospholipid mit neutralem Charakter) und die Nebenkomponenten sind Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin und phosphatidische Säure (Phospholipide mit negativer Ladung). Derzeitig sind verschiedene Arten von Lecithin auf dem Markt erhältlich. Sie unterscheiden sich in ihrer Herkunft und in ihrem Phosphatidylcholingehalt.
  • Chitosan ist ein natürliches Polymer, das durch ein Deacetatilationsverfahren des Chitin (Komponente, die aus den Krebsgehäusen gewonnenen wird). Chitosan ist ein Aminopolysaccharid und hat eine positive Ladung. Derzeitig sind verschiedene Arten von Chitosan auf dem Markt erhältlich. Sie unterscheiden sich in ihrem Molekulargewicht, Deacetilationsgrad und der Art des Salzes oder der Säureart.
  • Die Kolloidsysteme gemäß der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass sie ein negativ geladenes Phospholipid enthalten, vorzugsweise Lecithin, und ein kationisches Aminopolysaccharid, in ihrer Zusammensetzung ausgewählt aus Chitosan und Chitin, und sie haben eine positive Ladung und eine verbesserte Stabilität. Die anderen Bestandteile werden abhängig sein von der Art des Systems, d.h. ein Öl im Fall der submikronen Emulsionen, ein Öl und ein hydrophobes Polymer im Fall der Nanokapseln, und ein hydrophobes Polymer im Fall der Nanopartikel. Medikamente, Proteine und andere bioaktive Komponenten, die in Medizin und Kosmetik von Interesse sind, können in diese Systeme eingebaut werden. Folglich ist ihre Anwendung als neue Verabreichungsart bei Menschen auf die Gebiete der Medizin und Kosmetik ausgedehnt.
  • Ein bedeutsamer Nachteil von Kolloidsystemen, der mit dem Gebrauch auf den Gebieten von Medizin und Kosmetik verbunden ist, ist ihre Instabilität, die der Verabreichung am lebenden Objekt folgt und auch während der Lagerung. Sicherlich hat die Mehrzahl der entwickelten Kolloidsysteme eine negative Oberflächenladung, und wechselwirken aufgrund dieser Tatsache mit bestimmten kationischen biologischen Komponenten, was auf diese Weise zur Verschmelzung und Zerstörung des Systems führt. Außerdem bringt die Gefriertrocknung dieser Systeme, besonders der Nanokapseln und submikronen Emulsionen bedeutsame Schwierigkeiten mit sich, sie müssen daher in wässriger Suspension gelagert werden. Die Notwendigkeit der Lagerung als Suspension in flüssiger Form führt nach einer gewissen Zeitdauer (Monate) zur Destabilisierung der Systeme. Die in diesem Patent vorgestellten neuartigen Systeme haben eine positive Ladung und eine verbesserte Stabilität bei Berührung mit biologischen Kationen. Folglich überwinden diese Systeme die oben erwähnten Grenzen.
  • In der Literatur gibt es eine bedeutsame Anzahl von Veröffentlichungen und Patenten, die verschiedenartige Verfahren zur Herstellung von Kolloidsystemen wie Nanopartikel, Nanokapseln und submikrone Emulsionen beschreiben.
  • EP0486959 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein biologisch abbaubares Polymer und/oder ein gelierendes Polysaccharid und/oder biologisch anhaftendes Polymer und ein amphiphilisches Polymer, ein Agens, das die Grenzflächeneigenschaften der Partikel und einer pharmakologisch aktiven Substanz verändert. Die Zusammensetzungen werden durch Co-Solubilisation der polymerischen Komponenten mit dem Agens hergestellt, wobei die Grenzflächeneigenschaften bei Gegenwart von Lösungsmitteln oder Suspensionen der aktiven Substanz in der Mischung von polymerischen Komponenten, d.h. alle der verschiedenen Komponenten sind solubilisiert in einer gemeinsamen Lösung vor der Herstellung von Partikeln. Die Partikel werden durch die Technik von Emulsion oder Extrusion oder Zerstäubungstrocknung oder Zerstäubungsgefrieren oder Zerstäubungsgerinnen gebildet. Die Aufgabe der Erfindung ist die Einführung zweier spezifischer Bestandteile in solche Kolloidsysteme: ein negativ geladenes Phospholipid, vorzugsweise Lecithin, und einem kationischen Aminopolysaccharids, ausgewählt von Chitosan und Chitin.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht nämlich sich auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe in der Form von Kolloidpartikeln einer Größe kleiner als 1 μm, die zur Verabreichung aktiver Komponenten geeignet sind, und das folgende Schritte umfaßt:
    • – Bereitstellen einer organischen Lösung, die aus einem negativ geladenen Phospholipid und entweder einem hydrophoben Polymer oder Öl oder gleichzeitig beiden Substanzen, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, besteht,
    • – Bereitstellen einer wässrigen Lösung kationischer Aminosaccharide ausgewählt aus Chitin und Chitosan,
    • – Mischen der besagten organischen und wässrigen Lösungen um die besagten Kolloidpartikeln mit einer Schicht, die das Reaktionsprodukt der ionischen Reaktion des besagten Phospholipids und der besagten Aminopolysaccharide ist, zu bilden und zu überziehen und zur Bereitstellung der besagten Partikeln mit einer positiven Oberflächenladung,
    wobei mindestens einer der besagten Lösungen die besagten Wirkstoffe enthält.
  • Die Herstellung dieser Systeme umfaßt den Gebrauch zweier Phasen: einer öligen Phase, die in einer wässrigen Phase aufgelöst ist. Beide Phasen enthalten normalerweise Surfaktante. Das gebräuchlichste Surfaktant, das in die ölige Phase eingeführt wird, ist ein negativ geladenes Phospholipid, vorzugsweise Lecithin, das von unterschiedlichen natürlichen Quellen herkommt. Lecithine enthalten als Hauptkomponente Phosphatidylcholin und andere Phospholipide negativer Ladung. Folglich haben kolloidale Systeme, die Lecithin enthalten, eine mehr oder weniger bedeutsame negative Oberflächenladung. Diese negative Ladung führt normalerweise zur Zerstörung des Systems, hauptsächlich bei Berührung mit biologischen Kationen. Diese Begrenzung, die den meisten Kolloidsystemen anhaftet, wurde kürzlich durch den Gebrauch von lipophilen Surfaktanten mit einer positiven Ladung überwunden. Diese positiven Surfaktanten werden in die aufgelöste ölige Phase eingeführt (S. Benita, Öl in Wasser Emulsion positiv geladener Partikel WO 93/18852 ).
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt einen neuen Ansatz, um die Kolloidpartikel mit einer positiven Ladung bereitzustellen. Dieser Ansatz basiert auf dem Gebrauch eines kationischen Polysaccharids, ausgewählt von Chitosan und Chitin und Derivaten davon, das in der gleichmäßig wässrigen Phase aufgelöst ist, und einem negativ geladenen Phospholopid wie Lecithin, das in die ölige aufgelöste Phase eingeführt ist. Die positiv geladenen Chitosanmoleküle Wechselwirken mit den negativ geladenen Phospholipiden, und bilden auf diese Weise einen Film an der Grenzfläche des Kolloidsystems. Der Wechselwirkungsprozeß von Chitosan mit Phospholipiden wurde vorher als ein Weg beschrieben, um Emulsionen zu stabilisieren (keine submikrone Emulsionen) (P. Faldt, B. Bergenstahl, P.M. Claersson, Stabilisierung durch Chitosan von Sojabohnenölemulsionen, beschichtet mit phospholipider und glycocholer Säure, Colloids Surfaces A: Physicochem. En. Aspects 71, 187–195, 1993) und Liposomen (I. Henriksen, G. Smistad and J. Karlsen, Wechselwirkungen zwischen Liposomen und Chitosan, Int. J. Pharm., 101, 227–236, 1994). Dessen ungeachtet wurde keine Referenz betreffend der Anwendung einer derartigen Wechselwirkung (Chitosan-Phospholipid) zur Stabilisierung von submikronen Emulsionen, Nanokapseln und Nanopartikeln gefunden. Auf der anderen Seite ist es wichtig zu bemerken, dass die bisher beschriebenen Ansätze für die Gefriertrocknung von Kolloidsystemen, wie Nanokapseln und submikrone Emulsionen, auf dem Gebrauch erheblicher Mengen an Zucker basieren (RJ. Gautier und R.S. Levinson, Lyophilisierte Emulsionszusammensetzungen und -verfahren, Südafrika Patent Nr. 864032), wohingegen die in dieser Erfindung beschriebene Gefriertrocknung der Nanokapseln den Gebrauch relativ geringer Mengen an Zucker erfordert (weniger als 10 %).
  • Die in diesem Patent beschriebenen Systeme, die gekennzeichnet sind durch die Bildung eines Lipid-Polysaccharid-Komplexes an der Grenzfläche, haben mehrere bedeutsame Vorteile: (1) Die Systeme können in einer Suspension in flüssiger Form für eine längere Zeitdauer gelagert werden, (2) die Nanokapseln können, basierend auf diesem Ansatz, gefriergetrocknet und das resultierende trockene Produkt unter Zufuhr von Wasser neu gebildet Werden, (3) sind die hiermit beschrieben mit einem kationischen Aminopolysaccharid beschichteten Nanokapseln, ausgewählt von Chitosan und Chitin, stabiler in Gegenwart biologischer Kationen als herkömmliche unbeschichtete Nanokapseln und (4) die Systeme haben eine positive elektrische Oberflächenladung, die ihre Wechselwirkung mit negativ geladenen biologischen Oberflächen ermöglicht.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neuartige Systeme, die in Therapeutik und Kosmetik von Interesse sind. Diese Systeme können in einer flüssigen Form variabler Viskosität oder in halbfester (Kreme) oder in fester Form (gefriergetrockneter Puder) dargeboten werden.
  • Die aufgelöste Phase des Systems besteht entweder aus einem Polymer oder einem Öl oder beiden Substanzen gleichzeitig. Der spezifische Bestandteil dieser aufgelösten Phase ist ein negativ geladenes Phospholipid. Diese Phase kann ebenfalls eine variable Menge an aktivem Bestandteil enthalten. Die Öle können ausgewählt werden unter Ölen oder halbsynthetischen polyoxyethylenierten Ölen (Migliol®, Labrafil®, Labrafac®) von verschiedenen H.L.B. – Werten (Hydrophilen-Lipophilen-Bilanz). Das Polymer kann jegliches hydrophobe Polymer sein, das für den pharmazeutischen oder kosmetischen Gebrauch geeignet ist. Das Verhältnis des hydrophoben Polymers bezüglich der öligen Phase kann von 0 %(submikrone Emulsion) bis zu 100 % (Nanopartikel) variieren. Dazwischen liegende Verhältnisse führten zur Bildung von Nanokapseln, in denen das Öl in dem Polymer ist, das ein Speichersystem bildet.
  • Der spezifische Bestandteil der wässrigen Außenphase ist Chitosan. Zu Gefriertrocknungszwecken müssen kälteschützende Agentien wie Dextran und Glukose dieser Außenphase hinzugefügt werden. Diese Phase kann ebenfalls Bestandteile enthalten, um eine gewisse Dichte oder Viskosität für die Herstellung bakteriostatischer Agentien zur Vermeidung von Verunreinigung und anderer hydrophiler Agentien zu schaffen.
  • Diese Systeme können auf verschiedenen Wegen rezeptiert werden, um in ihre Struktur einen oder mehr aktive Bestandteile mit hydrophilem oder lipophilem Charakter einzubauen. Ein aktiver Bestandteil ist der Bestandteil, für den das Rezept vorgesehen ist oder anders formuliert, der Bestandteil, der eine Wirkung nach seiner Verabreichung an den Organismus (Menschen oder Tiere)haben wird. Die entsprechende Wirkung kann eine Krankheit heilen, lindern oder vorbeugen (Medikamente, Vitamine, Impfungen usw.) oder die physische Erscheinung und Ästhetik (z.B. Hauthydratisierung) und anderes verbessern.
  • Cyclosporin A, ein immunosuppressives Peptid, Indomethacin(Entzündung hemmendes Medikament), Metipranolol (Beta-Blocker) und Tiopental (Schlafmittel) sind Beispiele für Medikamente, die erfolgreich mit den in diesem Patent beschriebenen Kolloidsystemen verknüpft wurden.
  • Ein gemeinsames Merkmal der in diesem Patent beschriebenen Systeme ist die kolloidale Natur, was besagt, daß ihre Größe kleiner als 1 μm ist. Tabellen 1 und 2 zeigen die mittlere Partikelgröße der Nanokapseln, submikronen Emulsionen und Nanopartikel, die das Öl Migliol® 840 und verschiedene Mengen an Polyepsiloncaprolacton, Sojabohnenlecithin und Dextran enthalten.
  • Wie oben erwähnt, ist eine bedeutsame Eigenschaft der hier beschriebenen Systeme ihre positive elektrische Ladung. Diese positive Ladung fördert die Wechselwirkung der Systeme mit den negativ geladenen Schleimhäuten und Zellgeweben und verbessert auch ihre Stabilität bei Gegenwart biologischer Kationen. Wie in Tabelle 3 gezeigt, variiert das Zeta-Potential der Systeme zwischen +30 und +60mV, wobei diese Werte vom Molekulargewicht von Chitosan abhängig sind.
  • Die innere Struktur der hier beschriebenen Systeme ist variabel und hängt von der Zusammensetzung des Systems ab. Wie vorher angegeben kann die Zusammensetzung des Systems wesentlich variieren, wobei das gemein same Bestandteil ein negativ geladenes Phospholipid, vorzugsweise Lecithin und Chitosan oder ihre Derivate, ist. Zwei wichtigste innere Strukturen können beschrieben werden: ein Speichersystem, das aus einem öligen Kern besteht, der umgeben ist oder nicht von einem Polymerwall, und einem Matrizensystem, das aus festen Partikeln besteht, die keine oder geringe Mengen an eingeschlossenem Öl enthalten.
  • Die Wiederauflösung der Kolloidsysteme bei Gefriertrocknung ist ein Hauptvorteil der in diesem Patent beschriebenen Systeme. Tabellen 3 und 4 zeigen die Partikelgröße der Nanokapseln vor und nach der Gefriertrocknung.
  • Das in dieser Erfindung beschriebene Verfahren führt zur Bildung neuartiger Systeme für pharmazeutische oder kosmetische Anwendungen. Außerdem könnten diese Systeme auf verschiedenen Wegen verabreicht werden: topisch, oral, nasal, vaginal und subkutan. Die spezifischen Bestandteile, Chitosan und Lecithin, geben diesen Systemen eine positive elektrische Ladung und eine verbesserte Stabilität nicht nur während der Lagerung sondern auch bei Gefriertrocknung und ferner bei Rehydrierung. Tabelle 1: Partikelgröße der Polyepsiloncaprolacton(PECL)-Nanokapseln, die Migliol® 840 und eine bestimmte Konzentration von Chitosan (Seacure 123, 0,2 %) enthält.
    % Lecithin (w/v) % Dextran (w/v) % PECL (w/v)
    0 1 2
    0,5 1 340+/–23 361+/–22 353+/–21
    0,5 2 278+/–43 324+/–28 292+/–38
    1 1 324+/–23 384+/–5 313+/–19
    1 2 313+/–11 303+/–28 318+/–24
    1,5 1 314+/–19 341+/–18 346+/–20
    1,5 2 284+/–12 321+/–10 339+/–13
    Tabelle 2: Partikelgröße der Polyepsiloncaprolacton(PECL)-Nanokapseln, die mit einer bestimmten Konzentration von Chitosan (Seacure 223, 0,2 %) hergestellt sind.
    % Lecithin (w/v) % Dextran (w/v) % PECL (w/v)
    1 2
    0,5 1 290+/–16 308+/–15
    0,5 2 286+/–12 296+/–20
    1 1 330+/–15 330+/–2
    1 2 299+/–16 317+/–10
    1,5 1 337+/–10 355+/–19
    1,5 2 326+/–18 332+/–12
    Tabelle 3: Zeta-Potential der Polyepsiloncaprolacton (PECL)-Nanokapseln und submikronen Emulsionen, die Migliol® 840 und eine bestimmte Konzentration von Chitosan (Seacure 320, 0,2 %) enthalten.
    % Lecithin (w/v) Zeta-Potential (mV)
    submikrone Emulsionen Nanokapseln Nanokapseln
    PECL 1% PECL 2%
    0,5 +52+/–2 +60+/–1 +60+/–1
    1 +60+/–1 +61+/–1 +60+/–0,07
    1,5 +59+/–0,3 +59+/–2 +61+/–0,4
    Tabelle 4: Partikelgröße der Polyepsiloncaprolacton (PECL)-Nanokapseln, die Migliol® 840 und eine bestimmte Konzentration von Chitosan (Seacure 223 Viskosität 100 cps und Seacure 320 Viskosität 680 cps, 0,2 %). Endkonzentration von PECL und Lecithin in der Suspension: 1 % und 0,5 %.
    Viskosität Chitosan von % Dextran (p/v)(cps) Partikelgröße (nm) Partikelgröße (nm)
    Vor trocknung Gefrier- Nach trocknung Gefrier-
    100 1 459+/–23 487+/–19
    100 2 472+/–8 462+/–19
    680 1 443+/–30 475+/–30
    680 2 461+/–13 505+/–16
    Beispiel 1: – Herstellung von Nanokapseln, die PECL und Migliol® 840 enthalten.
    Migliol® 840 Öl 0,5
    Sojabohnenlecithin 1,0
    Polyepsiloncaprolacton 1,0
    Dextran 1,0
    Chitosan 0,2
    Wasser bis zu 100%
  • Die Nanokapseln wurden unter Verwendung folgender Bestandteile (%, w/w) hergestellt:
    Migliol® 840 Öl 0,5
    Sojabohnenlecithin 1,0
    Polyepsiloncaprolacton 1,0
    Dextran 1,0
    Chitosan 0,2
    Wasser bis zu 100%
  • Chitosan und Dextran wurden in einer sauren wässrigen Lösung aufgelöst (essigsaure Säure 0,05M, pH 5,5). Das Öl Migliol® 840, das Surfaktant Sojabohnenlecithin und das Polymer Polyepsiloncaprolacton wurden in 25ml Aceton aufgelöst. Die acetone Lösung wurde dann unter magnetischem Rühren einer wässrigen Lösung hinzugefügt. Drei Minuten später wurde das System zur Beseitigung des Acetons in einen Rotationsverdampfer überführt. Die Größe und das Zeta-Potential der Nanokapseln waren: 385nm und +45mV.
  • Am Ende wurde Glukose in dem wässrigen schwebend gehaltenem Agens aufgelöst und gefriergetrocknet. Die Teilchengröße und das Zeta-Potential der Nanokapseln wurde wieder unter Gefriertrocknung und Resuspensierung bestimmt. Die Ergebnisse waren: 359nm und +42mV.
  • Beispiel 2: Herstellung von Nanokapseln, die PECL und Migliol® 840 enthalten.
  • Die Nanokapseln wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, enthalten aber andere Anteile von Lecithin und Öl:
    Migliol® 840 Öl 1,5
    Sojabohnenlecithin 0,5
    Polyepsiloncaprolacton 1,0
    Dextran 1,0
    Chitosan 0,2
    Wasser bis zu 100%
  • Die Partikelgröße und das Zeta-Potential dieser Nanokapseln waren: 433nm und +32mV vor Gefriertrocknung und 582nm und +43mV nach Gefriertrocknung.
  • Beispiel 3:
    • – Herstellung einer submikronen Emulsion, die Migliol® 840 enthält.
  • Die Emulsion wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ohne das Polymer PECL hergestellt:
    Migliol® 840 Öl 1,5
    Sojabohnenlecithin 0,5
    Migliol® 840 Öl 1,5
    Dextran 1,0
    Chitosan 0,2
    Wasser bis zu 100%
  • Die Ergebnisse von Partikelgröße und Zeta-Potential waren: 463nm und +42mV

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer und kosmetischer zur Verabreichung von Wirkstoffen geeigneter Zusammensetzungen in der Form von Kolloidpartikeln einer Größe kleiner als 1 μm, das folgende Schritte umfasst: – Bereitstellen einer organischen Lösung, die aus einem negativ geladenen Phospholipid und entweder einem hydrophoben Polymer oder Öl oder gleichzeitig beiden Substanzen, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, besteht, – Bereitstellen einer wässrigen Lösung kationischer Aminopolysaccharide ausgewählt aus Chitin und Chitosan, – Mischen der besagten organischen und wässrigen Lösungen um die besagten Kolloidpartikeln mit einer Schicht, die das Reaktionsprodukt der ionischen Reaktion des besagten Phospholipids und der besagten Aminopolysaccharide ist, zu bilden und zu überziehen und zur Bereitstellung der besagten Partikeln mit einer positiven Oberflächenladung, wobei mindestens einer der besagten Lösungen die besagten Wirkstoffe enthält.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Phospholipid Lecithin ist.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Aminopolysacchariden im wässrigen Endmedium bis zu 2 Gew.%, bevorzugt zwischen 0,05 und 0,5 Gew.% betragen kann.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Phospholipiden im wässrigen Endmedium bis zu 5 Gew.%, bevorzugt zwischen 0,2 und 1 Gew.% betragen kann.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kolloidpartikeln Nanotröpfchen sind, die gebildet werden indem ein pflanzliches oder halbsynthetisches in der organischen Phase gelöstes Öl zugefügt wird, wobei das Öl in einer Menge von bis zu 1% in Bezug auf das wässrige Außenmedium vorliegt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kolloidpartikeln Nanokapseln sind, die gebildet werden indem ein pflanzliches oder halbsynthetisches in der organischen Phase gelöstes Öl und ein in der organischen Phase gelöstes Polyester zugefügt werden, wobei das Öl und das Polyester in variable Anteile von jeweils bis zu 1% bzw. 4% vorliegen.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kolloidpartikeln Nanopartikeln sind, die gebildet werden indem ein in der organischen Phase gelöstes Polyester zugefügt wird, wobei das Polyester in variable Anteile bis zu 4% vorliegt.
  8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ergänzende Bestandteile umfasst, speziell 1 bis 2 Gew.% Dextran und 5 Gew.% Glukose, um das Gefriertrocknen der Nanokapseln und die weitere Resuspension in Wasser zu ermöglichen.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte Wirkstoff aus Indomethazin, Metipranolol, Diazepam und Cyclosporin A ausgewählt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung Bestandteile umfasst, die nichttoxisch und mit ihrer Anwendung bei den topischen, oralen, nasalen, vaginalen und pulmonalen Verabreicherungsarten verträglich sind, wobei diese Partikeln eine positive Ladung haben, die ihre Wechselwirkung mit Schleimhäuten und Epithelgeweben erleichtert.
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