DE4035595A1 - Neues tafel- bzw. plaettchenfoermiges 8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo/4,3-a//1,4/benzodiazepindihydrat, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung fuer per os applizierbare arzneiformen - Google Patents
Neues tafel- bzw. plaettchenfoermiges 8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo/4,3-a//1,4/benzodiazepindihydrat, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung fuer per os applizierbare arzneiformenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 8-Chlor
-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinhydrat I und
dessen Verwendung zur Herstellung einer Alprazolam enthaltenden
festen Arzneiform mit guter Bioverfügbarkeit und sehr guter Ge
haltseinheitlichkeit.
Für die Herstellung des kristallwasserfreien 8-Chlor-1-methyl
-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins sind ver
schiedene Verfahren bekannt, z. B. die Herstellung gemäß DD-PS
83 360 und DD-PS 1 15 674, NL-OS 71 13 800 sowie entsprechend DE-OS
22 03 782, 22 42 938, 24 02 363 und 34 13 709. In allen Fällen
wird das Endprodukt aus organischen Lösungsmitteln (hauptsächlich
Essigsäureethylester) oder Lösungsmittelgemischen wie solchen aus
Aceton und Hexan oder aus Methylenchlorid, Essigester und Ether um
kristallisiert.
Gemäß der NL-OS 71 13 800, Beispiel 32 und der DE-OS 24 02 363,
Beispiel 1, erhält man 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo
[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Form farbloser Nadeln aus Essig
säureethylester mit einem Schmelzpunkt von 228-229°C.
Aus arzneimitteltechnologischer Sicht sind jedoch lange nadelför
mige Kristalle ungünstig, da sie zur Verfilzung neigen und sich
schlecht dosieren lassen. Aus der US-PS 39 80 789 sind ferner zur
pharmazeutischen Verwendung Salze des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl
-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins mit physiologisch
verträglichen anorganischen und organischen Säuren bekannt.
Ferner sind in der USP XXI und in Clarkes "Isolation and Identifi
kation of Drugs", 2. Ed., London 1986, S. 331, Hinweise auf be
stimmte wasserfreie polymorphe Modifikationen des 8-Chlor-1-methyl
-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins enthalten.
Die Bildung eines Hydrates ist jedoch bisher nicht bekannt.
Es wurde gefunden, daß sich kristallwasserfreies 8-Chlor-1-methyl
-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Wasser
oder wasserhaltigen Lösungsmitteln zum Dihydrat mit plättchenför
miger Kristallstruktur umsetzt.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Reaktionsbedin
gungen hierbei in weiten Grenzen variieren.
So kann die Hydratation durch einfaches Rühren des wasserfreien
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzo
diazepins mit Wasser in Suspension erzielt werden. Zur Beschleunigung
dieses Vorganges ist es möglich, bei erhöhter Temperatur,
etwa zwischen 40°C und 70°C zu arbeiten. Günstig ist auch das
Rühren mit einem wasserhaltigen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel
können am besten solche verwendet werden, die in jedem Mengenver
hältnis mit Wasser mischbar sind, wie Alkohol, Aceton und Aceto
nitril. Der Wassergehalt des Lösungsmittels kann in weiten Gren
zen gewählt werden, etwa zwischen 10% und 50%, vorzugsweise
zwischen 10% und 20%. Auch hier kann erhöhte Temperatur ange
wandt werden. Zur Verbesserung der Ausbeute ist es dann allerdings
nötig, am Ende des Rührprozesses wieder abzukühlen. Man kann auch
Lösungsmittel verwenden, die nur begrenzte Mengen Wasser lösen,
wie z. B. Ester. In diesen Fällen muß der Wassergehalt bei wenig
stens 3 Vol% liegen, da sonst die Hydratbildung verzögert ein
tritt. Das Verhältnis von Festkörper zu Flüssigkeit kann in wei
ten Grenzen schwanken, etwa im Bereich 1 : 5 bis 1 : 100. Auf je
den Fall muß eine gute Durchmischung der Suspension gewährleistet
sein.
Es kann auch möglich wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H
-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin - wie bei einem Umkri
stallisationsprozeß - in einem geeigneten wasserhaltigen Lösungs
mittel unter Sieden desselben zu lösen. Beim Erkalten kristalli
siert dann sofort das Hydrat aus. Als organische Lösungsmittel
sind die gleichen geeignet, wie oben genannt, also Alkohole, Ace
ton, Acetonitril oder auch Ester, jeweils mit einem entsprechen
den Gehalt an Wasser. Eine besondere Ausführungsform ist die Ver
wendung azetrop siedender Lösungsmittel-Wasser-Gemische wie Iso
propanol mit 10 Vol% Wasser oder Acetonitril mit 18 Vol% Wasser.
Dieses Umkristallisationsverfahren bietet sich besonders dann an,
wenn das einzusetzende kristallwasserfreie 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-
nicht bereits
in reiner Form vorliegt. Mit der Umwandlung in das Hydrat wird
auf diese Weise gleichzeitig eine Reinigung verbunden, so daß Rei
nigung und Hydratbildung in einem Vorgang erzielt werden können.
Je nach Beschaffenheit des rohen 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-
1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins kann es vorteilhaft
sein, die Lösung desselben im jeweiligen wasserhaltigen Lösungsmit
tel einer Aktivkohlebehandlung zu unterziehen. Es kann zweck
mäßig sein, mit dem erhaltenen Hydrat die Reinigungsoperation zu
wiederholen, um ein besonders reines Endprodukt zu erzielen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann demnach sowohl dazu verwendet
werden, um kristallwasserfreies, gegebenenfalls bereits reines
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzo
diazepin, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Reinigung, in das
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzo
diazepinhydrat zu überführen, also auch dazu, ein bereits als
Hydrat vorliegendes 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo
[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu reinigen und wieder als Hydrat zu
erhalten.
Das Verfahren entsprechend der Erfindung ist insbesondere deshalb
überraschend, weil ein 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo
[4,3-a][1,4]benzodiazepinhydrat bisher noch nicht bekannt gewor
den ist, obwohl das kristallwasserfreie Produkt schon vor etwa
20 Jahren synthetisiert und das Präparat als wertvolles Arzneimit
tel (Alprazolam) vielfach untersucht und bearbeitet wurde. Über
raschend ist, daß sich das wasserfreie 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-
4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin sogar in heterogener
wäßriger Phase (die Löslichkeit von 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-
4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Wasser bei Raum
temperatur beträgt nur 0,009%) in Abwesenheit von Lösungsmitteln
in das Hydrat umwandeln läßt.
Andererseits ist wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-
triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin nich hygroskopisch. Über
raschend ist es daher, daß aus wasserhaltigen Lösungsmitteln (bei
Essigsäureethylester genügt bereits ein Wassergehalt von ca. 3 Vol%)
das Hydrat entsteht. Die neue Hydratform des 8-Chlor-1-methyl-6-
phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins unterscheidet
sich vom wasserfreien Produkt nicht nur hinsichtlich ihrer Kri
stallform, sondern auch bezüglich des Schmelzbereiches, der be
ginnend mit ca. 120°C, über 100°C unter dem Schmelzpunkt der kri
stallwasserfreien Form liegt. Das Entstehen eines Hydrates wird
im IR-Spektrum nachgewiesen durch die breite OH-Bande bei 4320 cm-1.
Bei der Herstellung des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-tria
zolo[4,3-a][1,4]benzodiazepindihydrates durch Suspendieren der
nadelförmigen, kristallwasserfreien Form in Wasser wird ein sehr
feinkristallines plättchenförmiges und in Wasser gut dispergier
bares Produkt erhalten, das sich vorteilhaft zur Herstellung ei
ner I enthaltenden festen Arzneiform mit guter Bioverfügbarkeit
und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit verwenden läßt.
Nach dem Hydratationsprozeß wird der Dihydrat-Suspension vorteil
hafterweise ein viskositätserhöhender Zusatz, wie Gelatine, Na
triumcarboxymethyl-, Methyl-, Hydroxyethylzellulose, Traganth,
Pektin, Natriumalginat oder Dextran zugefügt. Diese Suspension
wird auf ein Gemisch aus festen galenischen Trägerstoffen, wie
Laktose, Stärke, Stärkederivate, Zellulose, Zellulosederivate,
Siliziumdioxid aufgespürt. Dem trockenen Granulat können in be
kannter Weise weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Das Granulat kann in Tabletten verpreßt oder zu Hartgelatinekap
seln aufgefüllt werden.
10 g kristallwasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-tria
zolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, weiße Kristallnadeln, werden als
Suspension in 100 ml Wasser 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man saugt dann das nach wie vor weiße Kristallisat ab und wäscht
dreimal mit je 20 ml Wasser aus. Es wird an der Luft bei Raum
temperatur getrocknet. Die Ausbeute an tafelförmigen Kristallen
(Rhomben) beträgt 10,9 g. Fp. ab etwa 120°C teilweise Verflüssigung
oder Sinterung mit anschließender Rekristallisation ab etwa
140°C. Die ursprünglich hellen Kristalle werden unter dem Mikros
kop undurchsichtig dunkel, bleiben makroskopisch aber weiß. Ab
etwa 190 bis 200°C sublimieren Nadeln aus der Kristallmasse; es
setzt Tropfenbildung ein. Schmelzen der Hauptmenge bei 229 bis
232°C.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O (344,80)
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,3%
C 59,81, H 4,90, Cl 10,35, N 16,10%;
C 59,73, H 4,95, Cl 10,36, N 16,24%.
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,3%
C 59,81, H 4,90, Cl 10,35, N 16,10%;
C 59,73, H 4,95, Cl 10,36, N 16,24%.
Im IR-Spektrum wird das Vorliegen eines Hydrates durch die breite
OH-Bande bei 3420 cm-1 bewiesen.
5 g kristallwasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-tria
zolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (Kristallform: Nadeln) werden in
110 ml Essigsäureethylester (Wassergehalt 3,5 Vol%) unter Sieden
gelöst. Man läßt unter Rühren erkalten, saugt das weiße Kristalli
sat nach mehrstündigem Stehen ab und wäscht mit dem Lösungsmittel
nach. Man erhält 4,8 g tafelförmige, größtenteils durchsichtige
Rhomben. Schmelzverhalten wie oben.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O
344,80)
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 9,5%.
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 9,5%.
10 g wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo
[4,3-a][1,4]benzodiazepin (in Form weißer Nadeln) rührt man 3
Stunden bei Raumtemperatur mit 100 ml 90 Vol%igem Isopropanol.
Nach ca. 45 Minuten erkennt man deutlich die fortschreitende Kri
stallumwandlung, da sich die kristallwasserhaltigen Tafeln viel
schneller als die leichte Nadel am Gefäßboden absetzen. Nach
2 Stunden ist die Umwandlung gemäß optischer Kontrolle (Mikros
kop) vollständig. Man läßt zur Sicherheit noch 1 Stunde weiter
rühren, saugt dann die weißen Kristalle ab und wäscht mit dem
Lösungsmittel nach. Ausbeute: 8,4 g. Schmelzverhalten wie bei
Beispiel 1 beschrieben.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O (344,80)
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,8%
C 59,72, H 4,90, Cl 10,64, N 16,10%;
C 59,66, H 4,81, Cl 10,46, N 16,20%.
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,8%
C 59,72, H 4,90, Cl 10,64, N 16,10%;
C 59,66, H 4,81, Cl 10,46, N 16,20%.
Man löst 10 g wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-
triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 50 ml 82 Vol%igem Aceto
nitril unter Sieden. Beim Erkalten kristallisiert das kristall
wasserhaltige Produkt aus. Ausbeute 8,4 g.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O (344,80)
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,2%
C 59,37, H 5,03, Cl 10,53, N 16,26%;
C 59,39, H 4,91, Cl 10,62, N 16,14%.
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,2%
C 59,37, H 5,03, Cl 10,53, N 16,26%;
C 59,39, H 4,91, Cl 10,62, N 16,14%.
5 g 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzo
diazepinhydrat werden in 50 ml 90 Vol%igem Isopropanol unter
Sieden gelöst. Beim Erkalten kristallisiert wieder das Hydrat aus.
Ausbeute: 4,0 g weiße, tafelförmige Kristalle.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O
(344,80)
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 10,0%.
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 10,0%.
5 g rohes 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]
benzodiazepin (Fp. 222-230°C, bräunliche Kristallaggregate) mit
2 kleineren Nebenflecken im DC wurden in 50 ml 90 Vol%igem Iso
propanol unter Sieden gelöst. Man kocht noch weitere 10 Minuten
mit 0,5 g Aktivkohle und filtriert die Kohle heiß ab. Es kri
stallisiert beim Erkalten das weiße Hydrat aus, das abgesaugt
und mit 2×5 ml 90 Vol%igem Isopropanol gewaschen wird. Die Aus
beute, nach 24stündigem Trocknen an der Luft bei 20 bis 25°C,
beträgt 4,1 g. Fp. 120-132°C Tröpfchenbildung, Sinterung und Re
kristallisation, wobei die tafelförmigen Kristalle, mikroskopisch
betrachtet, undurchsichtig werden. Fp. 227-231°C.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O
(344,80)
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 9,8%.
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 9,8%.
Im Dünnschichtchromatogramm (Fließmittel: Chloroform, Aceton,
Ethanol 60 : 20 : 20) erhält man nur 1 Fleck, identisch mit 8-Chlor-
1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
Rf=0,45.
1,25 g Alprazolam (wasserfrei) werden in 25 ml Wasser sus
pendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogeni
siert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend
mit 150 g einer 2 Masse%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung
vereinigt. Die Suspension wird auf 195,75 g mikrokristalline
Cellulose in der Wirbelschicht aufgesprüht. Nach dem Trocknen wird
dem Granulat 1 g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu
Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 0,5 mg Alprazolam.
0,5 g Alprazolam (wasserfrei) werden in 10 ml Wasser sus
pendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homoge
nisiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend
mit 180 g einer 10 Masse%igen Gelatinelösung vereinigt. Die Sus
pension wird auf 181,5 g mikrokristalline Cellulose in der Wir
belschicht aufgesprüht. Nach dem Trocknen wird dem Granulat 1 g
Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat in Kapseln der Größe
1 mit einer Füllmasse von 200 mg abgefüllt. Jede Tablette ent
hält 0,5 mg Alprazolam.
33,5 g Alprazolam (wasserfrei) werden in 0,5 l Wasser suspen
diert. Die Suspension wird mit einer Korundscheibenmühle (Kör
nung 80) homogenisiert. Danach wird sie 2 Stunden gerührt und mit
1,5 l 10 Masse%iger Gelatinelösung vereinigt. Die Suspension
wird auf eine Mischung aus 10,2 kg Laktose, 4,3 Kartoffelstär
ke und 66 g Calciumlaktat in der Wirbelschicht aufgesprüht. An
schließend wird mit weiteren 1,7 l 10 Masse%iger Gelatinelösung
granuliert. Nach dem Trocknen werden dem Granulat 71,5 g Magne
siumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten mit einer
Masse von 110 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 0,25 mg Alpra
zolam.
Ergebnis der Prüfung auf einheitlichen Arzneistoffgehalt:
0,2452 mg : s=0,0064.
Claims (13)
1. Neues tafel- bzw. plättchenförmiges 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-
4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinhydrat (I).
2. Verfahren zur Herstellung des neuen I, dadurch gekennzeichnet,
daß kristallwasserfreies I mit Wasser oder wasserhaltigen
Lösungsmitteln behandelt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als
Lösungsmittel solche verwendet werden, die mit Wasser voll
ständig oder teilweise mischbar sind, insbesondere Alkohole,
Acetone, Acetonitril oder Ester.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der Wassergehalt der Lösungsmittel bei Alkoholen, Aceton und
Acetonitril 10 bis 15 Vol%, vorzugsweise 10 bis 20 Vol% bei
Estern mindestens 3 Vol% beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Behandlung des wasserfreien I mit Wasser oder wasserhal
tigen Lösungsmitteln in Suspension, gegebenenfalls bei erhöh
ter Temperatur von 40 bis 70°C erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Behandlung des wasserfreien I mit den wasserhaltigen Lö
sungsmitteln unter vollständigem Lösen durch Erhitzen und an
schließendem Kristallisieren als Hydrat durch Abkühlung der
Lösung vorgenommen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
die Lösung eines rohen wasserfreien I in den wäßrigen Lö
sungsmitteln vor dem Abkühlen mit Aktivkohle behandelt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
ein bereits vorliegendes I unter Sieden gelöst, gegebenenfalls
mit Aktivkohle behandelt und durch Erkalten der Lösung
zurückgewonnen wird.
9. Verwendung von I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer I
enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform mit guter Bio
verfügbarkeit, sehr guter Gehaltseinheitlichkeit und ausrei
chender Stabilität, dadurch gekennzeichnet, daß wasserfreies
I in Wasser suspendiert, ein viskositätserhöhender Stoff
zugesetzt und die Suspension auf feste galenische Träger
stoffe aufgebracht wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die
wäßrige Suspension so lange gerührt wird, bis die wasser
freie Form vollständig in das Dihydrat umgewandelt ist.
11. Verfahren nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß der Dihydratsuspension viskositätserhöhende Stoffe, vor
zugsweise Gelatine oder Natriumcarboximethylcellulose zuge
setzt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß die Suspension auf feste galenische Trägerstoffe, wie
Laktose, Stärke, Stärkederivate, Cellulosepulver, mikrokri
stalline Cellulose oder Cellulosederivate aufgesprüht wird.
13. Verfahren nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß dem Granulat weitere Zusätze zugemischt werden und die
ses dann zu Tabletten verpreßt oder in Hartgelatinekapseln
abgefüllt wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33431589A DD289530B5 (de) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Verfahren zur herstellung einer neuen kristallform von 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo/4,3-a//1,4/benzodiazepin |
| DD33431689A DD289468B5 (de) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Arzneimitteltechnologisches verfahren zur herstellung einer alprazolam-arzneiform |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4035595A1 true DE4035595A1 (de) | 1991-05-08 |
| DE4035595C2 DE4035595C2 (de) | 1995-01-26 |
Family
ID=25748306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19904035595 Expired - Lifetime DE4035595C2 (de) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Tafel- bzw. plättchenförmiges 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-Dihydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung für "per os"-applizierbare Arzneiformen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4035595C2 (de) |
-
1990
- 1990-11-06 DE DE19904035595 patent/DE4035595C2/de not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS ERMITTELT * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4035595C2 (de) | 1995-01-26 |
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