DE3912433A1

DE3912433A1 - Verfahren zur galenischen zubereitung von hypericin und hypericin-derivaten

Info

Publication number: DE3912433A1
Application number: DE19893912433
Authority: DE
Inventors: Gustav Dr Klein
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-04-15
Filing date: 1989-04-15
Publication date: 1990-10-18

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur galenischen Zubereitung von in festem Aggregatzustand vorliegenden Wirkstoffen bestehend aus Hypericin und/oder Hypericin- Derivaten, wie z.B. Pseudohypericin.

Hypericin und Hypericin-Derivate, wie z.B. Pseudohype ricin, sind Wirkstoffe für Arzneimittel, die in Wasser nur schwer löslich sind. Es ist daher schwierig, diese in ausreichender Konzentration in Lösungen zu bringen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem Hypericin und/oder Hypericin-Derivate in ausreichender Konzentration in eine wässrige, injektions- oder infusionsfähige Lösung gebracht werden können.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird gemäß der Erfindung vor geschlagen, daß der feste Wirkstoff zunächst in eine hypericinlösende, wasserlösliche organische Flüssigkeit eingebracht und dort unter Bildung eines Lösungskonzen trats vollständig gelöst wird und daß das Lösungskon zentrat anschließend mit Wasser oder einer wässrigen Lösung unter Bildung einer homogenen wässrigen Wirk stofflösung mit vorgegebener Hypericin- bzw. Hypericin- Derivat-Konzentration verdünnt wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsge mäßen Verfahrens wird der feste Wirkstoff in Glycerin oder in einer glycerinhaltigen organischen Flüssigkeit unter Bildung des Lösungskonzentrats gelöst. Zur Lösung der festen Wirkstoffe unter Bildung des Lösungskonzen trats können außerdem Glycole, vorzugsweise Propylen glycol, Polyglycole oder organische Lösungsvermittler, wie Tween ®, Sulfoxid-Derivate oder Formamid-Derivate sowie diese Substanzen enthaltende organische Lösungs mittel verwendet werden, die insgesamt physiologisch zulässig sind.

Zur Herstellung des Lösungskonzentrats wird der feste Wirkstoff zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise im Wasser- oder Ölbad und un ter Rühren bzw. Einwirkung von Ultraschall in einem der genannten Lösungsmittel allmählich aufgelöst.

Zur Bildung der Wirkstofflösung kann das Lösungskonzen trat beispielsweise mit einer physiologischen wässrigen Lösung verdünnt werden. Vorzugsweise wird jedoch zur Verdünnung des Lösungskonzentrats unter Herstellung der Wirkstofflösung eine wässrige Lösung von Zuckern, wie z.B. Glucose, Saccharose, Fructose, Mannose, Galactose, Sorbose, Arabinose, Ribose, Xylose, Allose, Altrose, Gulose, Idose, Talose und/oder Dextrose oder eine wäss rige Lösung von zu Injektions- bzw. Infusionszwecken bestimmten Zuckerersatzstoffen verwendet. Die wässrigen Zuckerlösungen tragen ebenso wie wässrige Lösungen von vier- und mehrwertigen Alkoholen, wie Erythrit, Arabit, Adonit, Xylit, Mannit, Sorbit, Dulcit zur Stabilisie rung der wässrigen Wirkstofflösung aus Hypericin bzw. Hypericin-Derivaten bei.

Im erfindungsgemäßen Lösungskonzentrat, das auch als handelsfähiges Ausgangsprodukt für die Herstellung der Wirkstofflösung verwendet werden kann, sind Hypericin und/oder Hypericin-Derivate, wie Pseudohypericin, zweckmäßig mit einem Gehalt von 0,5 bis 15, vorzugs weise 2 bis 5 Gewichtsprozent enthalten.

In der Wirkstofflösung können Zucker, mehrwertige Alko hole und/oder Zuckerersatzstoffe mit einem Gehalt von 0 bis 70 Gewichtsprozent, sowie Glycerin, Glycole oder Lösungsvermittler mit einem Gehalt von 0,01 bis 30 Ge wichtsprozent enthalten sein.

In der erfindungsgemäßen wässrigen Wirkstofflösung kön nen Hypericin und Hypericin-Derivate mit einer relativ hohen Konzentration von 50 bis 5000 µg/ml in Lösung ge bracht werden.

Nach dem Verdünnungsvorgang kann zu Sterilisations zwecken die Wirkstofflösung beispielsweise im siedenden Wasserbad eine längere Zeit lang aufgeheizt und sodann in Ampullen abgefüllt werden.

Ausführungsbeispiel

50 mg hochreines Hypericin in Pulverform, das aus Jo hanniskraut (Hypericum perforatum) isoliert wurde, wur de in ein Glasgefäß mit 1 ml Glycerin eingebracht und dort im Wasserbad bei einer Temperatur von ca. 80°C und unter Einwirkung von Ultraschall in einer Zeit von ca. 3 Minuten vollständig in Lösung gebracht. Dabei entstand ein viskoses Lösungskonzentrat mit tief dunk lem, nahezu undurchsichtigem Aussehen.

Anschließend wurde das Lösungskonzentrat unter Verwen dung einer wässrigen, 10 Gewichtsprozent Glucose ent haltenden Lösung bei Zimmertemperatur unter Rühren auf 20 ml verdünnt. Die dabei erhaltene Wirkstofflösung mit einem Hypericin-Gehalt von 2500 µg/ml wies ein gegen über der Lösungskonzentration helleres, rötliches, klar durchsichtiges Aussehen auf. Zum Zwecke der Keimtötung wurde die Wirkstofflösung noch 15 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt.

Zur Prüfung der Stabilität wurde die Wirkstofflösung 45 Tage lang in einem verschlossenen Glasgefäß ruhend auf bewahrt. Am Anfang und am Ende der Aufbewahrungszeit wurden zur Konzentrationsbestimmung kleine Proben ent nommen, in denen die spezifische molare Extinktion als Maßzahl für die Konzentration von Hypericin ermittelt wurde. Die dabei festgestellten Konzentrationswerte stimmten innerhalb der Meßgenauigkeit vollkommen über ein.

Claims

1. Verfahren zur galenischen Zubereitung von in fe stem Aggregatzustand vorliegenden Wirkstoffen be stehend aus Hypericin und/oder Hypericin-Deriva ten, wie z.B. Pseudohypericin, dadurch gekenn zeichnet, daß der Wirkstoff zunächst in eine hy pericinlösende Flüssigkeit eingebracht und dort unter Bildung eines Lösungskonzentrats vollständig gelöst wird, und daß das Lösungskonzentrat an schließend mit Wasser oder einer wässrigen Lösung unter Bildung einer homogenen wässrigen Wirkstoff lösung mit vorgegebener Hypericin- bzw. Hypericin- Derivat-Konzentration verdünnt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hypericinlösende Flüssigkeit eine wasser lösliche organische Flüssigkeit ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß der feste Wirkstoff in Glycerin oder einer glycerinhaltigen organischen Flüssigkeit unter Bildung des Lösungskonzentrats gelöst wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß der feste Wirkstoff in einem physiologisch zulässigen Glycol, insbesonde re in Propylenglycol, und/oder Polyglycol, oder in einer Glycol, insbesondere Propylenglycol und/oder Polyclycol enthaltenden organischen Flüssigkeit unter Bildung des Lösungskonzentrats gelöst wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet daß der feste Wirkstoff in einem organischen Lösungsvermittler wie Tween ®, einem Sulfoxid-Derivat oder einem Formamid-Deri vat, unter Bildung des Lösungskonzentrats gelöst wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, da durch gekennzeichnet, daß der feste Wirkstoff bei einer Temperatur von 20 bis 200°C, vorzugsweise im Wasser- oder Ölbad, unter Rühren oder Einwirken von Ultraschall gelöst wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da durch gekennzeichnet, daß das Lösungskonzentrat mit einer wässrigen Zuckerlösung, insbesondere einer wässrigen Lösung von Glucose, Saccharose, Fructose, Mannose, Galactose, Sorbose, Arabinose, Ribose, Xylose, Allose, Altrose, Gulose, Idose, Talose und/oder Dextrose, unter Bildung der Wirk stofflösung verdünnt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, da durch gekennzeichnet, daß das Lösungskonzentrat mit einer wässrigen Lösung von zu Infusionszwecken bestimmten Zuckerersatzstoffen unter Bildung der wässrigen Wirkstofflösung verdünnt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, da durch gekennzeichnet, daß das Lösungskonzentrat mit einer wässrigen Lösung von vierwertigen Alko holen, wie Erythrit, von Pentiten, wie Arabit, Adonit oder Xylit, von Hexiten, wie Mannit, Sor bit, Dulcit, unter Bildung der wässrigen Wirk stofflösung verdünnt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, da durch gekennzeichnet, daß das Lösungskonzentrat Hypericin und/oder Hypericin-Derivat, mit einem Gehalt von 0,5 bis 15 Gewichtsprozent, vorzugswei se 2 bis 5 Gewichtsprozent enthält.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da durch gekennzeichnet, daß die Wirkstofflösung Zucker, mehrwertige Alkohole und/oder Zuckerer satzstoffe mit einem Gehalt von 0 bis 70 Gewichts prozent enthält.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, da durch gekennzeichnet, daß die Wirkstofflösung Gly cerin, Glycole, Polyglycole und/oder Lösungsver mittler mit einem Gehalt von 0,01 bis 30 Gewichts prozent enthält.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da durch gekennzeichnet, daß die Wirkstofflösung Hy pericin und/oder Hypericin-Derivate in einer Kon zentration von 50 bis 5000 µg/ml enthält.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, da durch gekennzeichnet, daß die Wirkstofflösung nach dem Verdünnungsvorgang vorzugsweise in einem Auto klaven auf ca. 120°C aufgeheizt und sodann in Ampullen abgefüllt wird.