DE3906273A1

DE3906273A1 - Chemisches verfahren

Info

Publication number: DE3906273A1
Application number: DE3906273A
Authority: DE
Inventors: John Malcolm Robinson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1989-09-07
Anticipated expiration: 2009-03-01
Also published as: NL8900490A; AT397651B; DE3906273C2; GB8804693D0; IT1232206B; JP2691000B2; FR2627771A1; FR2627771B1; CH677231A5; JPH01294642A; GB8904250D0; IT8947689A0; CA1330808C; ATA43489A; GB2216122A; GB2216122B; SG4792G; BE1002867A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisches Ver fahren und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Bromfluormethan.

Bromfluormethan ist ein wichtiges Reagens bei der Her stellung von Zwischenprodukten, Pharmazeutika und an deren Chemikalien.

Diese Verbindung wurde bisher durch drei grundlegende Methoden hergestellt. Bei der einen Methode wird Brom fluormethan aus Salzen der Fluoressigsäure unter Ver wendung einer Reaktion vom Hunsdiecker-Typ hergestellt, wie von Haszeldine in J. Chem. Soc., 1952, 4259-4268, und in USP 27 16 668 beschrieben wurde. Bei einer an deren Methode wird Bromfluormethan aus Dibromfluormethan durch reduktive Entbromierung mit einem Swarts-Reagens hergestellt, wie in der frühen Literatur von Swarts et al., Bull. Acad. Roy. Belg. 1910, 113, 23, beschrieben ist. Bei anderen Methoden wird Bromfluormethan aus Dihalogen methan, beispielsweise Methylenbromid, durch eine Halo gen-Austauschreaktion oder aus Halogenmethan, beispiels weise Brommethan oder Fluormethan, durch Bromierung oder Fluorierung über einem Katalysator, wie Aluminium oxid, hergestellt.

Diese früheren Methoden ergaben im allgemeinen geringe Ausbeuten oder umfaßten die Verwendung gefährlicher Ma terialien.

Seyferth et al. beschreiben in Journal of Organic Chemistry 1963, 703-706, die zufällige Herstellung von Bromfluormethan durch schrittweise Reduktion von Tri bromfluormethan unter Verwendung von Tri-n-butylzinn hydrid, obzwar keine unterstützenden Daten genannt wer den. Jedoch sind die in dieser Abhandlung beschriebenen Reaktionsbedingungen derart, daß entweder kein Brom fluormethan entsteht oder das Produkt Mischungen von sowohl Bromfluormethan als auch Dibromfluormethan ent hält. Seyferth et al. verwenden auch ein übliches De stillationssystem unter vermindertem Druck, und dies er gibt wahrscheinlich niedrige Ausbeuten an Bromfluorme than, da trotz der Erzielung einer 69%igen theoreti schen Ausbeute an Dibromfluormethan aus Tribromfluorme than Seyferth et al. merkliche Mengen an Bromfluorme than nicht erhielten.

Weiterhin geben Seyferth et al. an, obzwar keine unter stützenden experimentellen Daten, speziell für die Re duktion von Tribromfluormethan gegeben sind, daß 0,02 Mol des Hydridreagens mit 0,04 Mol verschiedener Halogenmethane einschließlich Tribromfluormethan bei 0°C während etwa 1 Stunde, unter Rühren bei dieser Tempera tur während 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur wäh rend weiteren 10 Minuten umgesetzt wurden. Die Beschrei bung der Reaktionsprodukte ist zweifelhaft im Hinblick darauf, daß die Ausbeute an Dibromfluormethan größer ist als das die Mengenverhältnisse der Reaktanten zu lassen würden. Obzwar angegeben ist, daß etwas Brom fluormethan auch gebildet wird, ergibt der obige Wider spruch Zweifel an der Genauigkeit dieser Feststellung. Wenn jedoch ursprünglich gebildetes Dibromfluormethan tat sächlich weiter zu Bromfluormethan reduziert wurde, selbst unter Anwendung der obigen offensichtlich milden Bedingungen, schließt dies ein, daß es schwierig, wenn nicht unmöglich sein würde, die gleiche Technik, aus ge hend von Dibromfluormethan, anzuwenden, um nur ein ein ziges Bromatom zu verschieben, um wertvolle Ausbeuten an Bromfluormethan zu ergeben. Seyferth et al. empfeh len daher nicht, daß die Organozinnhydrid-Reduktion von Dibromfluormethan ein besserer Weg zum Bromfluormethan wäre als die anderen oben erwähnten Methoden.

Es wurde nun gefunden, daß Bromfluormethan guter Quali tät und Reinheit in guter Ausbeute und sehr viel wirk samer aus Dibromfluormethan hergestellt werden kann durch reduktive Debromierung von im wesentlichen reinem Dibromfluormethan unter Verwendung eines Organozinn hydrids, wie Tri-n-butylzinnhydrid.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfah ren zur Erzeugung von Bromfluormethan geschaffen, wobei im wesentlichen reines Dibromfluormethan der Reduktion mit einem Organozinnhydrid unterworfen wird.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die von Seyferth et al. beschriebene Neigung gewisser Polyhalogenmethane, mit einem solchen Hydridreagens zu weit zu reagieren, um doppelt enthalogenierte Produkte zu erhalten, durch sorgfältige Auswahl der Reaktionsbedingungen vermieden werden kann, so daß ein hochreines Produkt erhalten wird. Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen kann das Di bromfluormethan mit wenigstens einer im wesentlichen glei chen molaren Menge des Hydridreagens umgesetzt werden, so daß im wesentlichen vollständige Reaktion gesichert und Verunreinigung mit nichtumgesetzten Ausgangsmaterial mi nimiert wird. Der Ausdruck "eine im wesentlichen gleiche Molmenge" soll Mengenverhältnisse von Organozinnhydrid zu Dibromfluormethan zwischen 0,8 : 1 und 1,5 : 1, vorzugs weise 0,9 : 1 bis 1,3 : 1, bezeichnen.

Die gute Ausbeute und Reinheit der Reaktion kann durch Verwendung eines Rückflußkühlers, z. B. eines Kühlfingers oder Wasserkondensators, während der Reduk tion erhöht werden, um nichtumgesetztes Dibromfluorme than dem Reaktionsgefäß zurückzuführen; wo ein Wasser kondensator verwendet wird, kann dieser mit einer oder mehreren Kältefallen verbunden sein, die Bromfluormethan zu kondensieren vermögen z. B. ein Kühlfinger bei -196° bis -40°C. Dieses System ermöglicht es, etwas verdampf tes Bromfluormethan während der Reduktion überzudestil lieren, wodurch es aus dem Reaktionssystem entfernt wird. Jedoch wurde gefunden, daß Bromfluormethan, das während der Reduktion verdampft, selbst bei 0° bis 5°C etwa Dibromfluormethan-Reagens mitreißt. Infolgedessen wird, wenn ein Wasserkondensator hierbei verwendet wird, eine weitere Kühlfingerfalle, z. B. bei -35 bis +10°C, erwünsch terweise vorgesehen, bevor die Falle von -196° bis -40°C irgendwelches verdampftes Dibromfluormethan kondensiert und entfernt.

Jedoch kann es vorteilhaft sein, anstelle das Bromfluor methan während der Reduktion abdestillieren zu lassen, einen Rückflußkühler, wie einen Kühlfinger, bei viel niedrigeren Temperaturen, z. B. -196° bis -40°C, zu ver wenden, um sowohl Dibromfluormethan als auch Bromfluor methan zu der Reaktion zurückzuführen und die Destilla tion erst zu beginnen, wenn die Reduktion beendet ist. In diesem Falle wird der Rückflußkühlfinger klarerweise vor der Destillation zu entfernen sein.

Die Destillation wird vorzugsweise bei im wesentlichen Atmosphärendruck bei verhältnismäßig niedrigen Tempera turen, beispielsweise 0° bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 45°C, durchgeführt. Eine derartige Destillation ist lang sam, sie findet beispielsweise während eines Zeitraums von 0,5 bis 15 Stunden, vorzugsweise 2 bis 12 Stunden, z. B. 2 bis 6 Stunden, statt.

Ein ständiger Fluß eines inerten Gases, wie Stickstoff, der durch die Reaktionsmischung während der Destillation fließt, ist besonders vorteilhaft, um die Sammelgeschwin digkeit des Bromfluormethans zu erhöhen. Während der De stillation wird vorteilhafterweise eine Reihe von Kühl fingerfallen vorgesehen, wodurch nichtumgesetztes Di bromfluormethan in einer ersten Falle, beispielsweise bei -35° bis +10°C, gesammelt wird, z. B. eine Eis/Salz falle, und das gewünschte Bromfluormethan wird in einer zweiten Falle oder Fallen bei viel niedrigeren Tempera turen, z. B. bei -196° bis -40°C, gesammelt.

Kühlfingerfallen, welche verwendet werden können, sind Trockeneis (festes Kohlendioxid/Aceton (ca. -78°C), Trockeneis:Tetrachlorkohlenstoff (ca. -20°C), Trocken eis/Methanol (ca. -70°C) oder flüssiger Stickstoff (ca. -196°C). Trockeneis/Aceton (ca. -78°C) ist bevorzugt.

So kann im allgemeinen Dibromfluormethan mit dem Tri-n- butylzinnhydrid bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +30°C, vorzugsweise -5° bis +10°C, in Kontakt ge bracht werden. Das Tri-n-butylzinnhydrid wird vorzugswei se langsam zugesetzt, z. B. über einen Zeitraum von 0,5 bis 10 Stunden. Das Reaktionsgefäß ist vorteilhaft mit entweder einem Wasserkondensator (5 bis 50°C) oder einem Kühlfinger (-196 bis 5°C), wie vorstehend beschrieben, ausgestattet.

Die Reaktion des Dibromfluormethans mit dem Tri-n-butyl zinnhydrid ist exotherm und Kühlung ist gewöhnlich not wendig, um die Reaktionstemperatur bei Temperaturen in dem bevorzugten Bereich von -5° bis +10°C zu halten. Es wurde gefunden, daß die Anwesenheit eines freie Radikale- Initiators, wie α,α′-Azoisobutyronitril, in der Reaktion und/oder zusätzliche Belichtung, beispielsweise aus ei ner Wolframlampe, die exotherme Wirkung mäßigt. Ein der artiger frei Radikale-Initiator kann beispielsweise in dem Reaktionsgemisch bei einem Spiegel bis zu 5 Gew.-% in bezug auf das Dibromfluormethan, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-%, eingeschlossen sein.

Nach Zugabe des Tri-n-butylzinnhydrids wird das Gemisch vorteilhaft weiter bei -20° bis +30°C, vorzugsweise -5° bis +10°C, während 0,1 bis 10 Stunden geführt, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen.

Zur Destillation wird der Rückflußkühlfinger, falls ver wendet, entfernt und das Gemisch auf zwischen 0° und 100°C erwärmt und weitere 0,5 bis 15 Stunden mit einem ständigen Fluß von Stickstoff, der durch den Reaktions kolben und die Falle(n) streicht, vorteilhaft mit einer Geschwindigkeit von 5 bis 500 ml/min gerührt. Während des Destillationszeitraums kann Bromfluormethan in einer Kühlfingerfalle bei -40° bis -196°C gesammelt werden. Ei ne zusätzliche Kühlfingerfalle bei -35° bis +10°C kann zwischen den Reaktionskolben und die Falle von -40° bis -196°C eingeschaltet werden, um die Menge an Dibromfluor methan, die in der zweiten Falle kondensiert, zu vermin dern.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Dibromfluormethan wurde von Fluorochem Ltd., Old Glossop, Derbyshire, England, und Tri-n-butylzinn hydrid von Aldrich, Gillingham, Dorset, England, erhalten.

Beispiel 1 Herstellung von Bromfluormethan aus Dibromfluormethan unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid

25 g Tri-n-butylzinnhydrid wurden aus einem Tropftrich ter während 2 h zu 16,5 g kaltem (5°C) Dibromfluormethan gegeben, das in einem Kolben enthalten war, der mit einem Stickstoffeinlaß und einem Kaltwasser-Rückflußkondensa tor zur Rückführung von verdampftem Dibromfluormethan in die Reaktion ausgestattet war. Die Reaktionsmischung wurde auf 25° bis 30°C erwärmt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2,5 h gerührt, während ein ständiger Strom von Stickstoff durch den Reaktionskolben in die Fallen floß. Während der Zugabe- und der Erwärmungszeiten wur den 8,7 g Bromfluormethan von dem Rückflußkühler abgezo gen und in einer Kühlfingerfalle von Trockeneis/Aceton (ca. -78°C) gesammelt. Eine Kühlfingerfalle von Eis/Salz (-10°C) war zwischen dem Reaktionskolben und der Falle von -78°C vorhanden, um die Menge an Dibromfluormethan, das in der zweiten Falle kondensierte, zu vermindern. Das Produkt wurde durch seinen Siedepunkt (17°C) und NMR- Spektrum (10% Vol/Vol CDCl₃, δ = 6,1, Dublett) identifi ziert. GLC zeigte 11% Verunreinigungen (8% Dibromfluor methan) und ergab eine korrigierte theoretische Ausbeute von 79,8%.

Beispiel 2 Herstellung von Bromfluormethan aus Dibromfluormethan unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid

181,8 g (1,2 Äquiv.) Tri-n-butylzinnhydrid wurden aus einem Tropftrichter während 1 h zu 100 g kaltem (5°C) Dibromfluormethan in einem Reaktionskolben zugesetzt, der mit einem Stickstoffeinlaß und Trockeneis/Aceton- Kühlfinger-Rückflußkondensator (ca. -78°C) zur Rückfüh rung von verdampftem Bromfluormethan und Dibromfluorme than zu der Reaktion ausgestattet war, wobei der Kühler zu einer Trockeneis/Aceton-Kühlfingerfalle (-78°C) zur eventuellen Sammlung von Bromfluormethan führte. Die Temperatur wurde zwischen 0° und 5°C während der Zugabe gehalten. Das Gemisch wurde weiter während 1 h bei 0° bis 5°C gerührt. Der Trockeneis/Aceton-Kühlfinger- Rückflußkühler wurde entfernt, das Gemisch auf 40°C er wärmt und das Reaktionsgemisch wurde unter ständigem Fluß von Stickstoff durch den Reaktionskolben und die Fallen weitere 5 h gerührt. Während der Erwärmungs- und Rührperioden wurde Bromfluormethan (51 g) in der Trocken eis/Aceton-Kühlfingerfalle gesammelt. Das Produkt wurde durch seinen Siedepunkt (17°C) und NMR-Spektrum (10% Vol/Vol CDCl₃, δ = 6,1, Dublett) identifiziert. GLC zeigte 5,7% Verunreinigungen (0,8% Dibromfluormethan), was eine korrigierte theoretische Ausbeute von 81,8% ergab.

Beispiel 3 Herstellung von Bromfluormethan aus Dibromfluormethan unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid

Tri-n-butylzinnhydrid (1,89 kg, 1,2 Äquiv.) wurde aus ei nem Tropftrichter während 1 h 15 min zu kaltem (5°C) Di bromfluormethan (1,04 kg) in einem Reaktionskolben gege ben, der mit einem Stickstoffeinlaß und Trockeneis/ Aceton-Kühlfinger-Rückflußkühler (ca. -78°C) versehen war, um verdampftes Bromfluormethan und Dibromfluormethan der Reaktion zurückzuführen, wobei der Kühler zu einer Trockeneis/Aceton-Kühlfingerfalle (-78°C) führte zur eventuellen Sammlung vom Bromfluormethan. Die Temperatur wurde während der Zugabe zwischen 0° und 5°C gehalten. Das Gemisch wurde weiter während 1 h bei 0 bis 5°C ge rührt. Der Trockeneis/Aceton-Kühlfinger-Rückflußkühler wurde entfernt, das Gemisch auf 40°C erwärmt und mit ei nem ständigen Fluß von Stickstoff, der durch den Reak tionskolben und die Fallen floß, wurde das Reaktionsge misch weitere 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 70°C erwärmt und dann weitere 9 h gerührt. Wäh rend des Erwärmens und des Rührens wurden 510 g Brom fluormethan in der Trockeneis/Aceton-Kühlfingerfalle ge sammelt. Das Produkt wurde durch seinen Siedepunkt (17°C) und NMR-Spektrum (10% Vol/Vol CDCl₃, δ = 6,1, Dublett) identifiziert. GLC zeigte 4,7% Verunreinigungen (0,2% Dibromfluormethan), was eine korrigierte theoretische Ausbeute von 79,3% ergab.

Beispiel 4 Herstellung von Bromfluormethan aus Dibromfluormethan unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid

Tri-n-butylzinnhydrid (1,89 kg, 1,2 Äquiv.) wurde aus ei nem Tropftrichter während 1 h 15 min zu kaltem (5°C) Di bromfluormethan (1,04 kg) und α, α′-Azoisobutyronitril (AIBN) (1,04 g) in einem Reaktionskolben gegeben, der mit einem Stickstoffeinlaß und einem Trockeneis/Aceton-Kühl finger-Rückflußkühler (ca. -78°C) versehen war, um ver dampftes Bromfluormethan und Dibromfluormethan der Reak tion zurückzuführen, wobei der Kühler zu einer Trockeneis/ Aceton-Kühlfingerfalle (-78°C) zur eventuellen Sammlung von Bromfluormethan führte. Die Temperatur wurde während der Zugabe zwischen 0 und 5°C gehalten. Das Gemisch wurde weiter während 1 h bei 0 bis 5°C gerührt. Der Trockeneis/ Aceton-Kühlfinger-Rückflußkühler wurde entfernt, das Ge misch auf 40°C erwärmt und mit einem ständigen Fluß von Stickstoff, der durch den Reaktionskolben und die Fallen floß, wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 70°C erwärmt und weitere 9 h gerührt. Während der Erwärmungs- und Rührperioden wur den 470 g Bromfluormethan in der Trockeneis/Aceton-Kühl fingerfalle gesammelt. Das Produkt wurde durch seinen Sie depunkt (17°C) und NMR-Spektrum (10% Vol/Vol CDCl₃, δ = 6,1, Dublett) identifiziert. GLC zeigte 3,9% Verunreini gungen (0,7% Dibromfluormethan), was eine korrigierte theoretische Ausbeute von 72,1% ergab.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung vom Bromfluormethan, da durch gekennzeichnet, daß im wesentlichen reines Dibrom fluormethan der Reduktion mit einem Organozinnhydrid un terworfen wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Organozinnhydrid ein Tri-n-butylhydrid ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, da durch gekennzeichnet, daß das Dibromfluormethan mit einer im wesentlichen gleichen Molmenge des Organozinnhydrids umgesetzt wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Mengenverhältnis von Organozinnhydrid zu Dibrom fluormethan 0,9 : 1 bis 1,3 : 1 beträgt.

5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von -20° bis +30°C gehalten wird.

6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines freie Radikale-Initiators durchgeführt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der freie Radikale-Initiator α, α′-Azoisobutyronitril ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7, da durch gekennzeichnet, daß der freie Radikale-Initiator in dem Reaktionsgemisch bei einem Spiegel bis zu 5 Gew.-% in bezug auf das Dibromfluormethan eingeschlossen ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der freie Radikale-Initiator bei einem Spiegel von 0,1 bis 1 Gew.-% in bezug auf das Dibromfluormethan einge schlossen ist.

10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit zusätzlicher Belichtung bewirkt wird.

11. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Gefäß durchgeführt wird, das mit einem Rückflußkühler versehen ist, der dazu dient, irgendwelches verdampfendes Dibrom fluormethan zu kondensieren und zu dem Reaktionsgemisch während der Fortführung der Reaktion zurückzuführen.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeich net, daß der Rückflußkühler auch dazu dient, irgendwel ches verdampfendes Bromfluormethan zu kondensieren und zurückzuführen.

13. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Bromfluormethan und nicht umgesetztes Dibromfluormethan aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert werden und vor der Kondensation und Samm lung des Bromfluormethan nicht umgesetztes Dibrom fluormethan durch Kondensation bei einer Temperatur im Bereich von -35° bis +10°C entfernt wird.

14. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Destillation nach Ver vollständigung der Reaktion begonnen wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeich net, daß ein inertes Gas durch das Reaktionsgemisch fließen gelassen wird, um die Geschwindigkeit der Samm lung von Bromfluormethan zu erhöhen.