NL8900490A - Chemische werkwijze. - Google Patents

Description

ι/ή -1 -

Chemische werkwijze.

5

Deze uitvinding heeft betrekking op een chemische werkwijze en in het bijzonder op een werkwijze voor de bereiding van broomfluormethaan.

Broomfluormethaan vormt een belangrijk reagens bij de 10 bereiding van tussenprodukten, farmaceutica en andere chemicaliën.

Deze verbinding werd tot nu toe bereid volgens drie basismethoden. Bij één methode wordt bromfluormethaan bereid uit zouten van fluorazijnzuur onder toepassing van een 15 reactie van het Hunsdiecker type zoals beschreven door Hazeldine in Journal Chemical Society,1952, 4259-4268 en US-octrooischrift 2.716.668. Bij een andere methode wordt broomfluormethaan bereid uit dibroomfluormethaan door reductief debromeren met een Swarts-reagens zoals beschreven 20 in de oudere artikelen van Swarts et. al., Bull. Acad. Roy.

Belg. 1910, 113. 23. Volgens andere methoden wordt broomfluormethaan bereid uit een dihalogeenmethaan, bijvoorbeeld methyleenbromide, door een halogeenuitwisselingsreactie of uit een halogeenmethaan, bijvoorbeeld broommethaan of fluor-25 methaan door bromeren of fluoreren op een katalysator, bijvoorbeeld aluminiumoxyde.

Deze vroegere methoden hebben in het algemeen geleid tot slechte opbrengsten of brachten het gebruik mee van gevaarlijke materialen.

30 Seyferth et. al. beschrijven in Journal of Organic

Chemistry,1963, 703-706, waarbij ze overigens geen cijfers geven ter ondersteuning, de incidentele bereiding van broomfluormethaan door een stapsgewijze reductie van tribroom-fluormethaan onder toepassing van tri-n-butyltinhydride. De 35 in dit artikel beschreven reactieomstandigheden zijn echter zodanig dat hetzij geen broomfluormethaan zal ontstaan of het produkt mengsels zal bevatten van zowel broomfluor- 8900490/ ---- - 2 - methaan en dibroomfluormethaan. Seyferth et. al. gebruiken ook een conventioneel destillatiesysteem onder verlaagde druk en wij menen dat dit zal leiden tot lage opbrengsten aan broomfluormethaan, omdat, ondanks het bereiken van een 5 opbrengst van 69% van de theoretische opbrengst aan dibroomfluormethaan uit tribroomfluormethaan, Seyferth et. al. er niet in slaagden duidelijke hoeveelheden broomfluormethaan te verkrijgen.

Verder vermelden Seyferth et.al., terwijl ze geen 10 ondersteunende experimentele cijfers hebben die specifiek betrekking hebben op de reductie van tribroomfluormethaan, dat ze 0,02 molen van het hydridereagens met 0,04 molen van verschillende halogeenmethaanverbindingen waaronder tribroomfluormethaan lieten reageren en wel 15 gedurende ongeveer 1 uur bij 0°C waarbij bij die temperatuur gedurende 10 minuten werd geroerd en daarna bij kamertemperatuur gedurende nog eens 10 minuten. De beschrijving van de reactieprodukten is dubbelzinnig omdat de opbrengst aan dibroomfluormethaan groter is dan door de verhoudingen van 20 de reagentia zou worden gesuggereerd. Hoewel wordt vermeld dat er ook wat broomfluormethaan werd gevormd, werkt de bovengenoemde discrepantie wel twijfel aan de nauwkeurigheid van deze vermelding. Als echter in het begin gevormd dibroomfluormethaan inderdaad verder werd gereduceerd tot 25 broomfluormethaan zelfs onder toepassing van de bovengenoemde duidelijk milde omstandigheden, is er een implicatie dat het moeilijk zoniet onmogelijk zal zijn om dezelfde techniek te gebruiken uitgaande van dibroomfluormethaan om alleen een enkel broomatoom te vervangen en 30 daarbij bruikbare opbrengsten aan broomfluormethaan te verkrijgen. Seyferth et. al. suggereren derhalve niet dat reductie van dibroomfluormethaan met organotinhydride een betere weg zou zijn voor het bereiden van broomfluormethaan dan de andere hiervoor genoemde methoden.

35 We hebben nu gevonden dan broomfluormethaan van goede kwaliteit en zuiverheid in een goede opbrengst en efficiënter kan worden bereid uit dibroomfluormethaan door reductief debromeren van nagenoeg zuiver dibroomfluormethaan onder S9 0 04 9 5.

i - 3 - toepassing van een organotinhydride zoals tri-n-butyltin-hydride.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt derhalve 5 voorzien in een werkwijze voor de bereiding van broomf luonethaan waarbij nagenoeg zuiver dibroomfluormethaan wordt onderworpen aan reductie met een organotinhydride.

Wij hebben verrassenderwijze gevonden dat de door 10 Seyferth et. al. beschreven neiging van bepaalde poly- halogeenmethaanverbindingen om te ver door te reageren met een dergelijk hydridereagens zodat dubbel gedehalogeneerde produkten worden verkregen, kan worden ondervangen door een zorgvuldige keuze van de reactieomstandigheden waardoor een 15 bijzonder zuiver produkt wordt verkregen. Onder de voorkeur sreactieomstandigheden kan men het dibroomfluormethaan laten reageren met tenminste een nagenoeg equimolaire hoeveelheid van het hydridereagens om een nagenoeg volledige reactie te waarborgen en verontrei-20 niging met onomgezet uitgangsmateriaal tot een minimum terug te brengen. De term '· een nagenoeg equimolaire hoeveelheid" bestrijkt verhoudingen van organotinhydride tot dibroomfluormethaan tussen 0,8:1 en 1,5:1 en bij voorkeur 0,9:1 tot 1,3:1.

25 De goede opbrengst en zuiverheid van de reactie kan worden verhoogd door een terugvloeikoeler te gebruiken, bijvoorbeeld een "koude vinger" of met water gekoelde condensor tijdens de reductie om onomgezet dibroomfluormethaan terug te voeren in het reactievat? 30 als een met water gekoelde condensor wordt gebruikt kan deze zijn verbonden met één of meer koude opvanginrichtingen die in staat zijn broomfluormethaan te condenseren, bijvoorbeeld een koude vinger (met een temperatuur van)-196eC tot -40eC.

Dit systeem maakt het mogelijk om wat verdampt broomfluor-35 methaan tijdens de reductie over te destilleren waardoor het uit het reactiesysteem wordt verwijderd. We hebben echter gevonden dat broomfluormethaan dat tijdens de reductie verdampt, zelfs bij 0 tot 5eC wat van het dibroomfluor- 8900 49O.’ .

'4 - 4 - methaanreagens meevoert. Als een condensor die met water wordt gekoeld wordt toegepast, wordt daarom bij voorkeur ook een opvanginrichting met een koude vinger, bijvoorbeeld bij 5 -35 tot +10°C, toegepast voor de opvanginrichting met een temperatuur van -196 tot -40°C om eventueel verdampt dibroomfluormethaan te condenseren en te verwijderen.

In plaats van broomfluormethaan tijdens de reductie over te laten destilleren, kan het echter ook de voorkeur 10 verdienen om een terugvloeikoeler te gebruiken, bijvoorbeeld een koude vinger, met een veel lagere temperatuur, bijvoorbeeld -196 tot -40°C om zowel dibroomfluormethaan en broomfluormethaan terug te leiden in het reactiemengsel en de destillatie pas te starten nadat de reductie volledig is. 15 In dit geval zal de "koude vinger" voor terugvloeikoeling duidelijk moeten worden verwijderd voordat destillatie plaatsvindt.

Destillatie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij nagenoeg atmosferische druk bij een betrekkelijk lage 20 temperatuur, bijvoorbeeld 0 tot 100°C en bij voorkeur 20-45°C. Een dergelijke destillatie verloopt langzaam, bijvoorbeeld in een tijdsduur van 0,5 tot 15 uur en bij voorkeur 2 tot 12 uur bijvoorbeeld 2 tot 6 uur.

Een continue stroom van een inert gas zoals stikstof 25 dat door het reactiemengsel borrelt tijdens de destillatie is bijzonder gunstig om de snelheid waarmee broomfluormethaan wordt verzameld te vergroten. Tijdens de destillatie wordt met voordeel een reeks van opvanginrichtingen met koude vingers toegepast waarmee onomgezet dibroomfluor-30 methaan wordt verzameld in een eerste opvanginrichting, bijvoorbeeld bij -35 tot +10°C, bijvoorbeeld een opvanginrichting met ijs en zout en het gewenste broomfluormethaan wordt opgevangen in een tweede opvanginrichting of (een reeks van) opvanginrichtingen bij veel lagere temperaturen, 35 bijvoorbeeld bij -196 tot -40‘C.

Opvanginrichtingen met koude vingers die gebruikt kunnen worden zijn opvanginrichtingen met vast kooldioxyde/ aceton (cirka -78eC), vast kooldioxyde/koolstoftetrachloride 8900430: t - 5 - (cirka -20eC) , vast kooldioxyde/methanol (ca-70°C) of vloeibare stikstof (cirka -196eC). Aan het gebruik van vast kooldioxyde/aceton (cirka -78*C) wordt de voorkeur gegeven.

5 In het algemeen kan dibroomfluormethaan derhalve in contact worden gebracht met het tri-n-butyltinhydride bij een temperatuur in het traject van -20°C tot +30°C en bij voorkeur -5°C tot +10‘C. Het tri-n-butyltinhydride wordt bij voorkeur langzaam toegevoegd, bijvoorbeeld in een 10 tijdsverloop van 0,5 tot 10 uren. Het reactievat wordt met voordeel voorzien van hetzij een met water gekoelde condensor (5“C tot 50eC) of een koude vinger (-196°C tot 5°C) zoals hiervoor werd uiteengezet.

De reactie van het dibroomfluormethaan met het tri-n-15 butylhydride is exotherm en koelen is gewoonlijk noodzakelijk om de reactietemperatuur te handhaven op temperaturen in het voorkeurstraject van -5 eC tot +10 eC. We hebben gevonden dat de aanwezigheid van een vrije radicalen (vormende) initiator, zoals α.α’-azoisobutyronitrile bij de 20 reactie en/of aanvullende belichting, bijvoorbeeld met een gloeilamp, het exotherme effect matigt. Een dergelijke vrije radicalen (vormende) initiator kan, bijvoorbeeld, in het reactiemengsel worden opgenomen in een hoeveelheid tot 5 gew.% betrokken op het dibroomfluormethaan en bij voorkeur 25 0,1 tot 1 gew.%.

Na toevoegen van het tri-n-butyltinhydride, wordt het mengsel met voordeel verder geroerd bij -20"C tot +30'C en bij voorkeur -5eC tot +10°C gedurende 0,1 tot 10 uren om voltooien van de reactie te waarborgen.

30 Voor de destillatie wordt de eventueel voor de terugvloeikoeling gebruikte koude vinger verwijderd en wordt het mengsel verwarmd tot tussen 0°C en 100'C en gedurende nog eens 0,5 tot 15 uur geroerd terwijl een continue stroom van stikstof door de reactiekolf en opvangvaten borrelt, met 35 voordeel met een snelheid van 5 tot 500 ml per minuut.

Tijdens de destillatieperiode kan broomfluormethaan worden verzameld in een koude vinger opvanginrichting bij -40°C tot -196'C. Een verdere koude vinger opvanginrichting bij -35eC

8900480.

t! \ - 6 - tot +10“C kan worden geplaatst tussen de reactiekolf en de opvanginrichting die werkt bij -40°C tot -196°C om de hoeveelheid dibroomfluormethaan die in de tweede opvang-5 inrichting condenseert te verminderen.

De uitvinding wordt geïllustreerd door de volgende voorbeelden. Dibroomfluormethaan werd verkregen van Fluoro-chem Limited, te Old Glossop, Derbyshire, Engeland en tri-n-butylhydride werd verkregen van Aldrich, Gillingham, Dorset 10 Engelang.

Voorbeeld 1

Bereiding van broomfluormethaan uit dibroomfluormethaan onder toepassing van tri-n-butvltinhvdride

Tri-n-butyltinhydride (25g) werd uit een druppel-15 trechter in de loop van 2 uur toegevoegd aan 16,5 g koud (5eC) dibroomfluormethaan die zich in een kolf bevonden die was voorzien van een inleidbuis voor stikstof en een met koud water werkende terugvloeikoeler om verdampt dibroomfluormethaan naar het reactievat terug te voeren. Het 20 reactiemengsel werd verwarmd tot tussen 25 °C en 30 eC en met een continue stroom van stikstof die door de reactiekolf en de opvangvaten borrelde, werd het reactiemengsel gedurende nog eens 2,5 uren geroerd. Tijdens het toevoegen en de opwarmperioden werd broomfluormethaan (8,7g) uit de 25 terugvloeikoeler afgetapt en verzameld in een met vast kool-dioxyde en aceton werkende opvanginrichting met een koude vinger (cirka -78°C). Een opvanginrichting met een koude vinger met ijs in zout (-10 °C) was aanwezig tussen de reactiekolf en de opvanginrichting bij -78 eC om de 30 hoeveelheid dibroomfluormethaan die in de tweede opvanginrichting condenseerde te verminderen. Het produkt werd geïdentificeerd door middel van zijn kookpunt (17°C) en n.m.r. spectrum (10% v/v CDC13, delta=6,l, doublet). Met g.l.c. werd een gehalte aan verontreinigingen gevonden van 35 11% (8% dibroomfluormethaan) wat een gecorrigeerde theoretische opbrengst gaf van 79,8%.

89 0 04 9 0.1 i - 7 -

Voorbeeld 2

Bereiding van broomfluormethaan uit dibroomfluor-methaan onder toepassing van tri-n-butvltinhvdride 5 Tri-n-butyltinhydride (181,8g, 1,2 equivalenten) werd uit een druppeltrechter in de loop van 1 uur toegevoegd aan koud (5*C) dibroomfluormethaan (loog) in een reactiekolf die was uitgerust met een inleidbuis voor stikstof en met een terugvloeikoeler met een koude vinger met vast kooldioxyde 10 en aceton (cirka -78eC) om verdampt broomfluormethaan en dibroomfluormethaan naar het reactievat terug te leiden, waarbij de condensor naar een opvanginrichting met een koude vinger met vast kooldioxyde en aceton (-78°C) leidde voor het voor uiteindelijk opvangen van broomfluormethaan. De 15 temperatuur werd tussen 0“C en 5eC gehouden tijdens de toevoeging. Het mengsel werd daarna nog 1 uur bij 0 tot 5eC geroerd. De terugvloeikoeler met een koude vinger met vast kooldioxyde en aceton werd verwijderd en het mengsel werd tot 40‘C verwarmd waarbij een continue stroom van stikstof 20 door de reactiekolf en de opvangvaten werd geleid en het reactie- mengsel werd nog eens 5 uur geroerd. Gedurende het opwarmen en de periode dat werd geroerd, werd 51 g broomfluormethaan verzameld in de opvanginrichting met een koude vinger met 25 vast kooldioxyde en aceton. Het produkt werd geïdentificeerd door middel van zijn kookpunt (17°C) en n.m.r. spectrum (10% v/v CDC13 delta=l,6,doublet). Met g.l.c. werd een gehalte aan verontreinigingen gevonden van 5,7% (0,8% dibroomfluormethaan) wat een gecorrigeerde theoretische 30 opbrengst gaf van 81,8%.

Voorbeeld 3

Bereiding van broomfluormethaan uit dibroomfluor-methaan onder toepassing van tri-n-butvltinhvdride

Tri-n-butyltinhydride (l,89kg, 1,2 equivalenten) werd 35 vanuit een druppeltrechter in de loop van 1 uur en 15 min. toegevoegd aan 1,04 kg koud (5°C) dibroomfluormethaan die zich in een reactiekolf bevonden die was voorzien van een stikstofinleidbuis en van een terugvloeikoeler met een koude 8900490.

----.—-— — - ^ t - 8 - vinger met vast kooldioxyde en aceton (cirka -78°C) om verdampt broomfluormethaan en dibroomfluormethaan naar het reactiemengsel terug te voeren, waarbij de condensor naar een opvanginrichting met een koude vinger met vast 5 kooldioxyde en aceton (-78°C) voerde voor verzamelen van eventueel broomfluormethaan. De temperatuur werd tussen 0eC en 5eC gehouden tijdens het toevoegen. Het mengsel werd daarna nog 1 uur bij 0 tot 5eC geroerd. De terugvloeikoeler met vast kooldioxyde en aceton in een koude vinger werd 10 verwijderd, het mengsel werd verwarmd op 40'C en terwijl een continue stroom stikstof door de reactiekolf en de opvang-vaten werd geleid, werd het reactiemengsel nog 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna verwarmd tot 70°C en vervolgens nog eens 9 uur geroerd. Gedurende het opwarmen en 15 de roerperiode werd 510 g broomfluormethaan verzameld in de opvanginrichting met een koude vinger met vast kooldioxyde en aceton. Het produkt werd geïdentificeerd met behulp van het kookpunt (17eC) en n.m.r. spectrum (10% v/v CDCI3, delta= 6,1, doublet). Met glc werd gevonden dat 4,7% veront-20 reinigingen aanwezig waren (0,2% dibroomfluormethaan) wat een gecorrigeerde theoretische opbrengst opleverde van 79,3%.

Voorbeeld 4

Bereiding van broomfluormethaan uit dibroomfluor-25 methaan onder toepassing van tri-n-butvltinhvdride

Tri-n-butyltinhydride (1,89 kg, 1,2 equivalenten) werd uit een druppeltrechter in de loop van 1 uur en 15 minuten toegevoegd aan 1,04 kg koud (5'C) dibroomfluormethaan en 1,04 g a.a'-azoisobutyronitrile (AIBN) in een 30 reactiekolf die was voorzien van een stikstofinleidbuis en een terugvloeikoeler met een koude vinger met vast kooldioxyde en aceton (cirka -78°C) om verdampt broomfluormethaan en dibroomfluormethaan terug te leiden in het reactievat, waarbij de condensor naar een opvanginrichting 35 met een koude vinger met vast kooldioxyde en aceton (-78°C) voerde voor eventueel verzamelen van broornfluormethaan.De temperatuur werd tijdens het toevoegen tussen 0°C en 5°C gehouden. Het mengsel werd vervolgens 1 uur lang bij 0 tot 890 0490.' * - 9 - 5°C geroerd. De terugvloeikoeler met een koude vinger met vast kooldioxyde en aceton werd verwijderd, het mengsel werd verwarmd tot 40°C en terwijl een continue stroom stikstof 5 door het reactievat en de opvangvaten borrelde, werd het reactiemengsel nog 3 uur geroerd. Daarna werd het reactie-mengsel verwarmd tot 70°C en vervolgens nog eens 9 uur geroerd. Tijdens het opwarmen en de roerperioden werden 47Og broomfluormethaan verzameld in de opvanginrichting met een 10 koude vinger met vast kooldioxyde en aceton. Het produkt werd geïdentificeerd met zijn kookpunt (17°C) en n.n.r. spectrum (10% v/v CDC13, delta = 1,6,doublet). Met glc werd een gehalte aan verontreinigingen gevonden van 3,9% (0,7% dibroomfluormethaan) wat een gecorrigeerde theoretische 15 opbrengst opleverde van 72,1%.

20 25 30 35 6900490.

Claims (15)

1. Werkwijze voor de bereiding van broomfluormethaan met het kenmerk dat nagenoeg zuiver dibroomfluormethaan wordt onderworpen aan reductie met een organotinhydride.

2. Werkwijze volgens conclusie 1 met het kenmerk dat het organotinhydride een tri-n-buty1tinhydride is.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 met het kenmerk dat men het dibroomfluormethaan laat reageren met een nagenoeg equimolaire hoeveelheid van het organotinhydride.

4. Werkwijze volgens conclusie 3 waarbij de verhouding van organotinhydride tot dibroomfluormethaan 15 0,9:1 tot 1,3:1 is.

5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies waarbij de reactietemperatuur wordt gehandhaafd in het traject van -20°C tot +30°C.

6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 20 waarbij de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een vrije radicalen (vormende) initiator.

7. Werkwijze volgens conclusie 6 waarbij de vrije radicalen (vormende) initiator a.a'-azoisobutyronitrile is.

8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7 waarbij de 25 vrije radiacalen (vormende) initiator in het reactiemengsel wordt opgenomen in een hoeveelheid tot 5 gew.% betrokken op het dibroomfluormethaan.

9. Werkwijze volgens conclusie 8 waarbij de vrije radicalen (vormende) initiator wordt opgenomen in een 30 hoeveelheid van 0,1 tot 1 gew.% betrokken op het dibroomfluormethaan.

10. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies waarbij de reactie wordt uitgevoerd onder aanvullende belichting.

11. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een vat dat is voorzien van een terugvloeikoeler die dient voor het condenseren en terugvoeren van eventueel verdampt $900490.'. “ 11 “ ) dibroomfluormethaan naar het reactiemengsel tijdens het voortschrijden van de reactie.

12. Werkwijze volgens conclusie 11 waarbij de terugvloeikoeler ook dient om eventueel verdampt 5 broomfluormethaan te condenseren en terug te voeren.

13. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies waarbij broomfluormethaan en onomgezet dibroomfluormethaan uit het reactiemengsel worden afgedestilleerd en voorafgaand aan het condenseren en verzamelen van het broomfluomethaan, 10 onomgezet dibroomfluormethaan wordt verwijderd door condensatie bij een temperatuur in het traject van -35“C tot +10ec.

14. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies waarbij de destillatie wordt begonnen nadat de reactie is 15 voltooid.

15. Werkwijze volgens conclusie 14 waarbij men een inert gas door het reactiemengsel laat stromen om de snelheid waarmee broomfluormethaan wordt verzameld, te verhogen. 20 o-o-o-o-o-o-o-o 8900430.'