DE3875991T2

DE3875991T2 - Bolus.

Info

Publication number: DE3875991T2
Application number: DE19883875991
Authority: DE
Inventors: Derek James Whitehead
Original assignee: Castex Products Ltd
Current assignee: Castex Products Ltd
Priority date: 1987-03-12
Filing date: 1988-03-11
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2008-03-12
Also published as: EP0284258A1; GB8705825D0; DE3875991D1; EP0284258B1

Description

Die Erfindung betrifft einen Bolus oder ein Pellet zur Verwendung bei der Verabreichung von Spurelementen und/oder Therapeutika und/oder anderer biologisch aktiver Mittel oder Stoffe an Wiederkäuer, wie Rinder und Schafe.
Es ist z.B. bereits bekannt, einen solchen Bolus als zylindrischen oder sonstwie langgestreckten Körper aus einem Stoff herzustellen, der einem Tier dosiert zu verabreichen ist (z.B. Magnesium oder eine Magnesiumlegierung, wenn ein Tier gegen Hypomagnesämie behandelt werden muß) , dieser Korper kann z.B. eine Außenbeschichtung aufweisen, um sicherzustellen, daß, wenn er sich im rumeno-retikularen Sack des behandelten Tieres befindet, das Magnesium dem es abbauenden oder auflösenden Pansensaft nur in vorherbestimmten Bereichen, z.B. an einem oder beiden Körperenden, zugänglich ist.
Weiterhin ist es bereits bekannt, den Körper so auszubilden, daß er hohl ist und eine Füllung aus einem Therapeutikum oder einem anderen Mittel enthält, das an das Tier mit zunehmendem Abbau des Körpers abgegeben wird. Die Anordnung kann so sein, daß die Füllung im wesentlichen kontinuierlich ist (z.B. eine in die Hülle hineingepreßte Masse), wobei eine kontinuierliche Dosisabgabe des Mittels an das Tier erreicht wird.
Es sind auch Vorschläge bekannt, wonach die Füllung aus einer Folge von Tabletten oder Pellets zusammengesetzt ist, die aus denselben oder unterschiedlichen Stoffen bestehen, die getrennt voneinander sind, so daß aufeinanderfolgende oder stoßweise Dosen innerhalb des rumeno-retikularen Sacks des Tieres abgegeben werden, so wie der Bolus allmählich zersetzt wird. Bei einer solchen Vorrichtung mit stoßweiser Abgabe kann der Körper eine Vielzahl von Segmenten enhalten, die aneinander angepaßt sind und jeweils Hohlraume zur Unterbringung entsprechender Tabletten oder Scheiben definieren, die aus Wirkstoff(en) bestehen oder diese(n) Stoff(e) enthalten. Die Erfahrung zeigt, daß das Vorhandensein von Eisen oder Kupfer in elektrisch leitender Aneinanderlagerung zum Magnesium des Bolus die Geschwindigkeit beeinflußt, mit der das Magnesium aufgrund der galvanischen Effekte erodiert, die sich ergeben, wenn Eisen/Kupfer und Magnesium den Pansensaften ausgesetzt werden.
Bei der Ausgestaltung eines Bolus der Art, mit dem sich die vorliegende Erfindung befaßt, sollte dafür gesorgt werden, daß die Gesamtdichte der Vorrichtung hoher als 2,25 g/ml ist, um die Möglichkeit zu minimieren, daß die Vorrichtung, z.B. durch Erbrechen, ausgespuckt wird, und zu diesem Zweck ist vorgeschlagen worden, den Bolus mit einem einen Teil des Bolus bildenden Stahl- oder Eisenendgewicht mit einer Hohlkammer herzustellen, um eine Füllung aus Eisengranalien o.ä. aufzunehmen oder um Eisengranalien in den Wirkstoff einzulagern, der durch den Bolus freigegeben wird. Wo ein Eisen- oder Stahlrandgewicht mit dem Magnesium oder der Magnesiumlegierung in Berührung kommt, so daß ein Stromkontakt dazwischen besteht, wird der vorerwähnte galvanische Effekt erhalten, wo jedoch Eisengranalien verwendet werden, werden die Granalien gewöhnlich mit Eisenoxid ummantelt, so daß sie sogar bei enger Packung eine im wesentlichen nicht leitende Matrix bilden. Endgewichtskonstruktionen, die Eisengranalien einschließen, die in Hohlkammern enthalten sind und durch ein abbaubares Magnesiumrohr dispergiert werden, sind in der EP 0 164 927 beschrieben. Eine nichtleitende Matrix wird oft gebildet, wenn die Granalien mit einem Therapeutikum gemischt und in den Hohlkörper eingepreßt werden, da das Therapeutikum in den meisten Fällen wahrscheinlich nichtleitend ist. Aus diesem Grunde wurde bereits in einer älteren, gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung der Einschluß eines besonders elektrisch leitenden Stoffes, wie pulverisiertes Graphit, vorgeschlagen, um das Erzielen der vorerwähnten galvanischen Effekte sicherzustellen.
Es ist auch bekannt, ein Pellet oder einen Bolus aus Eisenpulver zu bilden und mit z.B. Selenpulver oder Kobaltoxid zu verdichten. Solche Pellets sind hart und in den Pansensäften im Grunde genommen unlöslich, und es ist daher erforderlich, daß jedem Tier, dem ein solches Pellet eingegeben wird, auch ein begleitendes "Schleif"-Pellet gegeben wird, um sicherzustellen, daß das den Wirkstoff enthaltende Pellet kontinuierlich abgeschliffen wird, um das Kobalt oder Selen freizusetzen. Solche Pellets weisen den Nachteil auf, daß sie uneffizient sind, da das Tier einen großen Überschuß des Spurenelements erhält, von dem nur ein Teil gebraucht werden kann, und die Dosiergeschwindigkeit ist weder sehr genau noch wiederholbar. Bei der Verwendung werden daher solche Pellets zunehmend mit unlöslichen Kalziumverbindungen ummantelt, die die Auflösung verzögern.
Eine weitere Form bekannter Pellets umfaßt in einer kaum löslichen Glasmatrix gelöstes Kupfer, Kobalt und Selen. Dieses Pellet wird auch zunehmend mit unlöslichen Verbindungen ummantelt, was die Abbaugeschwindigkeit vermindert.
Die vorliegende Erfindung bezweckt, ein Pellet oder einen Bolus mit einer Komponente zu schaffen, welche die Gesamtdichte der Vorrichtung effektiv erhöht, um die Gefahr ihres Ausstoßens zu minimieren, wobei diese Komponente gleichfalls als Schleifmittel funktioniert, um den Abbau eines zweiten Pellets oder Bolus zu bewirken.
Zu diesem beabsichtigten Zweck wird erfindungsgemäß ein Pellet oder ein Bolus zur Verwendung bei der Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoffe an Wiederkäuer vorgeschlagen, wobei der Bolus oder das Pellet einen Körper einschließt, der aus einem aus Einzelteilen bestehenden Beschwerungsstoff besteht, dadurch gekennzeichnet, daß der Beschwerungsstoff mit einem oder mehreren biologisch aktiven Stoffen gemischt wird und daß im wesentlichen alle Beschwerungsstoffpartikel eine aufgerauhte, stachelige oder unebene Oberfläche haben und zusammen mit den aktiven Wirkstoffen in einem Bindemittel dispergiert werden, so daß die Außenoberfläche des Körpers uneben ist und wie ein Schleifmittel wirkt.
Eine bevorzugte Zusammensetzung enthalt 60 bis 90 Gew.-% Beschwerungsstoff, 5 bis 30 Gew.-% biologisch aktiven Stoffs und 5 bis 15 Gew.-% Bindemittel.
Vorteilhafterweise wird ein wasserlösliches Agens im Bindemittel vorgesehen, so daß der Abbau des Körpers durch Abschliff durch einen gewissen Grad von Auflösung unterstützt wird.
Vorteilhafterweise ist das Bindemittel ein Wachs, z.B. Paraffinwachs oder Bienenwachs. Andere Bindemittel, wie Schwefel oder Kunststoffe, können auch verwendet werden. Alternativ kann das Bindemittel eine Seife, wie Natriumoleat, Natriumpalmitat oder Natriumstearat, umfassen oder einschließen, um das Bindemittel begrenzt wasserlöslich zu machen.
Wahlweise kann der Körper in einen Hohlkörper aus Magnesium oder Magnesiumlegierung eingeschlossen werden.
Eisen- oder Stahlschrot kann als Beschwerungsmaterial verwendet und durch Zerkleinern von Granalien, z.B. kugelförmiger Granalienpartikel, hergestellt werden.
Der so hergestellte Schrot ist nadelförmig und im allgemeinen frei von Oberflächenoxiden. Folglich ist die Zufügung von Graphit unnötig, um eine elektrisch leitende Matrix zu erhalten, wenn der Schrot mit dem Tier einzugebendem(n) Wirkstoff(en) und/oder (einem) anderen Stoff(en) und mit Bindemittel(n) verdichtet wird.
Vorteilhafterweise wird der Bolus als zylindrischer, in einem unlöslichen und nicht abbaubbaren rohrähnlichen Behälter eingeschlossener Körper ausgebildet, der vorzugsweise aus einer Vielzahl von eng benachbarten Ringen gebildet ist, die ein Ende oder beide Enden des Körpers freilassen. Vorzugsweise sind die Ringe aus Kunststoff, obwohl Metalle, Keramik oder andere in den Pansensäften unlösliche Stoffe verwendet werden können.
Die Erfindung wird als Beispiel unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen weiter beschrieben. Es zeigen:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer ersten bevorzugten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Bolus oder Pellets;
Fig. 2 eine Seitenansicht einer zweiten Ausführungsform der Erfindung;
Fig. 3 einen Schnitt einer dritten Ausführungsform und
Fig. 4 einen Schnitt einer vierten Ausführungsform der Erfindung.
Eine erste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Bolus oder Pellets ist in Fig. 1 dargestellt, gemäß der ein Pellet 10 als kompakter, aus einer Wachsmatrix gebildeter Körper ausgeführt ist, in dem ein Wirkstoff gleichmäßig dispergiert ist und der einen eng gepackten Stahlschrot zusammenhält. Das verwendete Wachs kann Paraffinwachs sein, und der Stahlschrot kann von der Sorte G07 sein, d.h. 0,18 mm bis 0,42 mm Korngröße, obwohl andere Wachse und Stahl- oder Eisenschrotsorten verwendet werden können. Der Stahlschrot ist nadelförmig und weist eine aufgerauhte, stachelige oder unebene Oberfläche auf, die scharfe Kanten ergibt. Solche Pellets 10 werden normalerweise paarweise verabreicht, und die Wirkung des scharfkantigen Schrots auf die weichere Matrix ergibt einen einheitlichen Abbaugrad der Pellets durch Abschliff. Es ist daher wichtig, daß das verwendete Beschwerungsmaterial wie ein Schleifmittel wirkt und im allgemeinen unebene Oberflächen hat. Der Abbaugrad der Pellets 10 kann durch Änderung der Größe und Konzentration des Stahlschrots im Pellet und durch Verwendung von Wachsen unterschiedlicher Härte und Schmelzpunkte gesteuert werden. Je höher der verwendete Schrotanteil und je härter der Wachs, desto länger die Lebensdauer des Pellets. Die relativ niedrige Packungsdichte des feinen Stahlschrots läßt ein verhältnismäßig großes Volumen von Wachsbindemittel und enthaltenem zu verwendendem Wirkstoff zu, während sie eine hohe Härte und mechanische Festigkeit des Pellets aufrechterhält.

Beispiel 1

Paraffinwachs als Bindemittel (Schmelzpunkt 52 ºC) 8,5 %
Benzimidazol als Wirkstoff 6,1 %
Stahlschrot, Sorte G07 85,4 %
Pelletdichte 4,2 gm/ml.
In Beispiel 1 wird das Paraffinwachs geschmolzen und das Anthelmintikum Benzimidazol eingerührt, um eine gleichmäßige sämige Flüssigkeit zu bilden. Der G07-Schrot wird auf 60 ºC vorgeheizt und dann der Flüssigkeit zugefügt und kontinuierlich gerührt, während das Gemisch abkühlen kann. Man erhält ein gleichmäßiges, relativ fließfähiges, grobes Pulver, das in einer Presse aus gehärtetem Stahl bei einem Druck von ca. 10 t geformt werden kann, um ein zylindrisches Pellet von 25 mm Durchmesser und 25 mm Länge zu bilden. Zwei solcher Pellets werden einem Tier, wie gewünscht, verabreicht, und die Wirkung der Pellets aufeinander ergibt einen gleichmäßigen Abbau, wobei das Anthelmintikum über einen Zeitraum von mehreren Wochen freigesetzt wird.
Das vorstehende Beispiel hat den Nachteil, daß, obwohl der Erosionsgrad pro Einheit Oberflächenbereich relativ konstant bleibt, der Grad der Wirkstofffreisetzung zunimmt, so wie die Pellets kleiner werden. Es ist möglich, ein zusammengesetztes Pellet zu bilden, wobei dieser Nachteil teilweise durch die Herstellung von Pellets in ähnlicher wie der vorbeschriebenen Weise behoben wird, wobei der Mittelteil des Pellets einen höheren Wirkstoffgehalt als die Enden oder äußeren Zonen haben. Durch die Verpreßbarkeit von Wachspulvern sind solche Pellets einfach herzustellen.

Beispiel 2

Paraffinwachs als Bindemittel 6,8 %
Natriumoleat 3,7 %
Kupferoxid 25,5 %
Kobaltoxid 0,25 %
Selen 0,2 %
Stahlschrot, Sorte G07 63,55 %.
In diesem Beispiel wird das Wachs geschmolzen und mit den anderen Ingredienzien gemischt, um eine einheitliche Paste zu bilden. Das Gemisch wird gekühlt und zu einem groben Pulver reduziert. Die Kompression von 50 g eines solchen Pulvers in einer Pelletform von 25 mm Durchmesser bei einem Druck von 10 t ergibt ein hartes Pellet mit einer Dichte von 4 g/ml. Zwei solcher Pellets liefern einer voll ausgewachsenen Kuh genügend Kupfer, Kobalt und Selen für 200 Tage.
Das verdichtete Pulver des Beispiels 2 ist elektrisch leitend mit vernachlässigbarem Eigenwiderstand und kann daher dazu verwendet werden, die Kernelektrode eines Doppelzweckbolus zu bilden, der verwendet wird, um Wiederkäuern Magnesium und Spurenelemente, wie Kupfer, Kobalt und Selen, zuzuführen. Eine geeignete Ausbildung eines solchen Bolus ist in Fig. 2 dargestellt und umfaßt einen rohrförmigen Körper 12 aus Magnesiumlegierung, 90 mm lang x 25 mm Durchmesser x 13 mm Innendurchmesser, der aus einer 12 % Aluminium, 2 % Kupfer und 86 % Magnesium enthaltenden Legierung im Spritzgußverfahren hergestellt wird. Ein zentraler Kern 14 aus aktiven Bestandteilen gemäß Beispiel 2 umfaßt 45 g einer Mischung, die in situ in das Rohr eingepreßt wird. Zwei solcher einer Kuh verabreichten Vorrichtungen liefern über die gewöhnlich mehrere Monate betragenden Lebensdauer des Bolus genügend Spurenelemente.
In einer dritten, in Fig. 3 dargestellten Ausführungsform, umfaßt eine Kernfüllung 16:

Beispiel 3

Paraffinwachs 4,6 %
Natriumoleat 1,9 %
Natriumpalmitat 1,5 %
Natriumstearat 0,5 %
Benzimidazol 9,8 %
Stahlschrot, Sorte G07 81,7 %.
Aus diesen Ingredienzien wird, wie vorstehend in Beispiel 2 beschrieben, ein Pulver hergestellt. Ein Bolusgehäuse oder -Hohlkrper wird dadurch gebildet, daß zehn starre PVC-Ringe 18 in eine Form aus gehärtetem Stahl eingebracht werden, so daß sie eng aneinanderstoßen. Jeder Ring hat einen Außendurchmesser von 25 mm, eine Breite von 2 mm und einen Innendurchmesser von 21,5 mm. 40 g des Pulvers werden in die Form eingeführt und mit einem Druck von 8 t gepreßt, um einen verdichteten, von den Ringen 18 umgebenen Kern 16 zu bilden.
Zwei solcher einer Kuh verabreichten Pellets werden in einheitlicher Weise über eine Zeitdauer von ca. 120 Tagen abgebaut werden, wobei die Ringe dazu dienen, den Zutritt des Panseninhalts zur Bolusaußenseite zu beschränken, ausgenommen an den jeweils offenen Enden. Die Ringe 18 lösen sich nacheinander ab, so wie der Kern 16 abgebaut wird oder erodiert. Die abgelösten Kunststoffringe werden durch das Tier ausgestoßen, da ihre Dichte nicht ausreicht, um ihr Verbleiben im Pansen zu erlauben. Der Bolus als ganzer hat eine Dichte von 3,5 g/ml, und das verdichtete Pulver ist elektrisch leitend. Daher kann der so gebildete Kern auch mit einem Magnesiumrohr, wie in Fig. 2 gezeigt, verwendet werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist in Fig. 4 dargestellt und verwendet das folgende Beispiel einer Füllung 20, die für die Verwendung in einem Bolus der Art geeignet ist, der einen außeren rohrförmigen Körper oder Mantel 22 aus Mangesiumlegierung umfaßt, welcher außenseitig, mit Ausnahme seiner Enden, durch eine Ummantelung 24 gegen Kontakt mit der Pansenflüssigkeit geschützt ist, so daß der Abbau für die kontinuierliche Freisetzung des Magnesiums des Körpers und des Wirkstoffs der Füllung nur von den Enden des Bolus her erfolgt wobei die Gewichtsprozentsätze wie folgt sind:

Beispiel 4

Benzimidazol als Wirkstoff 8,4 %
Saccharose als Bindemittel 12,6 %
Stahlschrot, Sorte G07 78,0 %
Zinkstearat als Gleitmittel 1,0 %.
Angemessen verdichtet, z.B. in einer Form von 25 mm Durchmesser und bei einem Druck von 5 t, erhält man eine verdichtete Füllung 20 mit einer Dichte von ca. 4,5 g/ml, und diese kann in den Körper oder den Mantel 22 gefüllt werden, indem sie mittels einer Presse dort hineingedrückt wird, wenn gewünscht, als eine Folge von Tabletten.
Der Bolus muß nicht weiter beschwert werden und wird normalerweise im rumeno-retikularen Sack des behandelten Tieres zurückgehalten, ohne daß er weiter beschwert werden muß, und natürlich schafft der z.B. durch Zerkleinerung von kugelförmigen Stahlgranalien hergestellte Stahlschrot den angemessenen Stromfluß, um einen kontrollierten Abbau des Bolus sicherzustellen.
Aus den vorerwähnten Beispielen ist ersichtlich, daß eine bevorzugte Zusammensetzung zur Bildung eines erfindungsgemäßen Bolus oder Pellets 60 - 90 Gew. - % eines aus Einzelteilen bestehenden Beschwerungsstoffes und 5 - 30 % eines in einer Matrix von 5 - 15 Gew.-% Bindemittel dispergierten biologisch aktiven Mittels umfaßt. Wenn der Bolus oder das Pellet mit einer Schutzschicht oder einem Außenmantel versehen ist, schließen die Prozentsätze das Gewicht dieser zusätzlichen Komponenten nicht ein.
Die Erfindung ist nicht auf die genauen Einzelheiten der vorstehenden Beispiele beschränkt, sondern Änderungen sind möglich. So kann natürlich Eisenschrot, der aus dem Zerkleinern von Eisengranalien oder anderer Eisenpartikel gewonnen wird, anstelle von Stahl verwendet werden, oder ein anderes Material geeigneter Dichte kann verwendet werden; weiterhin kann die Erfindung in dem Fall angewandt werden, wo die Füllung innerhalb des Körpers aus einer Vielzahl von einzelnen verdichteten Tabletten besteht, die gleichartig oder unterschiedlich sind, vorausgesetzt daß jede Tablette oder geeignete solcher Tabletten den erfindungsgemäßen eisenhaltigen Schrot enthalten, um den erforderlichen galvanischen Effekt zu erzielen.

Claims

1. Bolus oder Pellet zur Verwendung bei der Verabreichung eines oder mehrerer aktiven Wirkstoffe an Wiederkäuer, wobei der Bolus oder das Pellet einen Körper (10, 14, 16, 20) einschließt, der aus einem aus Einzelteilen bestehenden Beschwerungsstoff besteht, dadurch gekennzeichnet, daß der Beschwerungsstoff mit einem oder mehreren biologisch aktiven Wirkstoffen gemischt wird und daß im wesentlichen alle Beschwerungsstoffpartikel eine aufgerauhte, stachelige oder unebene Oberfläche haben und zusammen mit den aktiven Wirkstoffen in einem Bindemittel dispergiert werden, so daß die Außenoberfläche des Körpers uneben ist und wie ein Schleifmittel wirkt.

2. Bolus oder Pellet nach Anspruch 1, worin das Bindemittel Wachs ist.

3. Bolus oder Pellet nach Anspruch 2, worin das Bindemittel festes Paraffin ist.

4. Bolus oder Pellet nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, worin das Bindemittel einen wasserlöslichen Wirkstoff enthält.

5. Bolus oder Pellet nach Anspruch 4, worin das Bindemittel Seife enthält.

6. Bolus oder Pellet nach Anspruch 5, worin das Bindemittel Natriumoleat enthält.

7. Bolus oder Pellet nach Anspruch 5, worin das Bindemittel Natriumpalmitat enthält.

8. Bolus oder Pellet nach Anspruch 5, worin das Bindemittel Natriumstearat enthält.

9. Bolus oder Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der aus Einzelteilen bestehende, nichteinheitliche Beschwerungsstoff Eisen- oder Stahlschrot ist.

10. Bolus oder Pellet nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Körper teilweise in einem Hohlkörper eingeschlossen ist.

11. Bolus oder Pellet nach Anspruch 10, worin der Hohlkörper ein Rohr aus Magnesium oder Magnesiumlegierung (12, 22) ist.

12. Bolus oder Pellet nach Anspruch 10, worin der Hohlkörper durch eine Vielzahl von eng benachbarten Ringen (18) gebildet wird.

13. Bolus oder Pellet nach Anspruch 12, worin die Ringe (18) aus einem in Pansensäften nicht löslichen oder nichtabbaubaren Stoff bestehen.

14. Bolus oder Pellet nach Anspruch 13, worin die Ringe aus Kunststoffen bestehen.

15. Bolus oder Pellet nach Anspruch 9, worin der Eisen- oder Stahlschrot durch Zerkleinern von kugelförmigen Granalien hergestellt wird.

16. Bolus oder Pellet nach Anspruch 1, worin der Körper (10, 14, 16, 20) 60 bis 90 Gew.-% Beschwerungsstoff, 5 bis 30 Gew. -% biologisch aktiven Wirkstoff und 5 bis 15 Gew.-% Bindemittel enthält.