DE60114476T2

DE60114476T2 - Verfahren zur herstellung von medizinischem kaugummi

Info

Publication number: DE60114476T2
Application number: DE60114476T
Authority: DE
Inventors: Rolando Badetti
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: ES2250302T3; WO2002051391A2; EP1408935A2; DE60114476D1; ATE307573T1; DK1408935T3; ITMI20002809A1; IT1320135B1; EP1408935B1; WO2002051391A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit Arzneimitteln versehenen Gummis, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Grundlagengummis, welcher für die Verwendung als mit Arzneimitteln versehener Gummi geeignet ist.
Der Grundlagengummi der Kaugummis ist eine Mischung, welche im Allgemeinen Elastomere, Harze, Weichmacher, unlösliche Hilfssubstanzen, für Nahrungsmittel geeignete Antioxidationsmittel umfasst. Alle Grundlagengummis, die für die Herstellung von Kaugummis vorgesehen sind, müssen selbstverständlich mit Gesetzen oder Regularien für die unmittelbaren Zubereitungen für eine Nahrungsmittelverwendung konsistent sein und speziell im Falle von mit Arzneimitteln versehenen Gummis müssen die Probleme, die durch das Vorhandensein eines oder mehrerer Wirkstoffe erzeugt werden, berücksichtigt werden.
Um Kaugummis herzustellen, gab es zwei unterschiedliche Ansätze. Der erste bestand darin, den Grundlagengummi mit der oben angegebenen Zusammensetzung auf zwischen 45 und 50°C zu erwärmen, um ihn zu erweichen, und ihn in eine Knetmaschine, welche durch die Zirkulation von heißem Wasser oder Dampf in einem Mantel erwärmt wird, zu geben. Dann wurden andere Bestandteile hinzugegeben, um den fertiggestellten Kaugummi zu erhalten. Nach dem Ruhen wurde die Masse deshalb weiter erwärmt und dann Behandlungen für die Herstellung von Kaugummistücken mit der gewünschten Gestalt unterworfen. Dieses Verfahren hat sich als inadäquat für die Herstellung von mit Arzneimitteln versehenen Kaugummis erwiesen, da die Anwendung von Wärme, die bei wärmelabilen Wirkstoffen nicht ratsam ist, benötigt wurde und darüber hinaus dieses ermöglichte, dass eine Wirkstoffmenge eingebracht wurde, welche mit der therapeutischen Dosis nicht übereinstimmte. In Wirklichkeit war die einzubringende Menge auf 15/20% der gesamten Masse beschränkt.
Im Bemühen, die oben angegebenen Probleme zu lösen, wurde im Falle von mit Arzneimitteln versehenen Kaugummis sowohl für eine pharmazeutische Verwendung als auch für eine Verwendung als Nahrungsmittel ein zweites Verfahren für die Herstellung von Kaugummis, welches aus einer Technik einer Pulververdichtung besteht, ins Auge gefasst. Der Grundlagengummi wurde pulverisiert und dann mit einem oder mehreren Wirkstoffen, Süßstoffen, Duftstoffen und verschiedenen anderen Bestandteilen gemischt, um eine homogene Mischung zu erhalten. Die erhaltene Mischung wurde dann zu einer Tablettiermaschine geleitet, um in Tabletten umgewandelt zu werden. Auf eine solche Weise wird keine Wärme verwendet und die wärmelabilen Wirkstoffe werden erhalten, aber diese gegenwärtig verwendeten Verfahren können nicht ermöglichen, dass eine Wirkstoffmenge über 20% eingebracht wird. In Wirklichkeit gibt es Wirkstoffe, die in einer Menge über 20% und in einigen Fällen bis zu 30% vorliegen müssen, um wirksam zu sein. Wenn versucht wird, eine höhere Wirkstoffmenge einzubringen, muss der Prozentsatz der Gummi-Grundlage erhöht werden, wodurch der fertiggestellte mit Arzneimitteln versehene Gummi eine solche Größe aufweist, dass er für die vorher festgelegte Verwendung ungeeignet ist. Einige pulverförmige Grundlagengummis, die im Handel erhältlich sind, enthalten nur 50% Grundlagengummi, wobei der Rest Trägersubstanzen oder Vehikel, wie Sorbitol, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat u.s.w., sind, und solche Gummis mit einem niedrigen Prozentsatz an reinem Gummi ermöglichen, dass nur eine begrenzte Menge Wirkstoff eingebracht wird.
Die Internationale Veröffentlichung WO 98/19558 offenbart das kryogene Vermahlen einer Gummi-Grundlage bei Temperaturen, die unter Verwendung von flüssigem Stickstoff -20, -50 oder -100°C erreichen. Die Gummi-Grundlage wird in einer Gasstrahlmühle in Stickstoffgas bei -70°C vermahlen und gewonnene Teilchen hatten durchschnittlich eine Größe von 50 μm. Der gemahlene Gummi wird mit bis zu 40% flüssigem Wirkstoff beladen und es können Tabletten hergestellt werden.
Es war überraschenderweise festgestellt worden, dass durch eine besondere Behandlung zur Überführung des Grundlagengummis in Pulverform, welche zusammen mit anderen Bestandteilen für die Herstellung von mit Arzneimitteln versehenen Gummis der Verdichtung unterworfen werden soll, ein fertiggestellter, mit Arzneimitteln versehener Gummi erhalten wird, welcher den Nachteil der Maximalmenge des Wirkstoffs, die in den Gummi eingebracht werden kann, überwindet.
Der Gegenstand der Erfindung besteht dementsprechend darin, ein Verfahren bereitzustellen, welches ermöglicht, dass ein Grundlagengummi mit einer hohen Konzentration erhalten werden kann derart, dass in den fertigen Kaugummi bis zu 30/35% Wirkstoff eingebracht werden können und dass der erhaltene Gummi eine Größe aufweist, welche in der Lage ist, das Einverständnis des Verwenders zu erlangen.
Der oben angegebene Gegenstand wird erzielt durch ein Verfahren, wie in Anspruch 1 angegeben. Weitere Vorteile der Erfindung werden durch die in den abhängigen Ansprüchen angegebenen Merkmale erzielt.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

a) den Grundlagengummi in einer Mahlkammer in Pulverform zu überführen;
b) den erhaltenen Gummi mit einem oder mehreren Wirkstoffen und Zusatzstoffen zu mischen, um eine homogene Mischung zu haben;
c) die erhaltene Mischung zu Tabletten von gewünschten Größen zu verdichten, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundlagengummi vor der Überführung in Pulverform bei einer Temperatur zwischen -70 und -50°C eingefroren wird mit einer Gefrierflüssigkeit, die zwischen der Mahlkammer und der Beladungskammer positioniert ist, wobei die Gefrierflüssigkeit während des Mahlschritts kontinuierlich versprüht wird, um die durch Reibung erzeugte Wärme zu stoppen, um die Produkttemperatur während des Mahlens und beim Ausstoß zwischen -70 und -50°C zu halten.

Der Ausdruck „Grundlagengummi" wird so verstanden, dass er ein Ausgangsprodukt von wachsartigem Erscheinungsbild bedeutet, wobei das Produkt bei Raumtemperatur fest ist und weicher und weicher wird, wenn die Temperatur ansteigt, welches Elastomere, Harze, Weichmacher, unlösliche Hilfssubstanzen und für Nahrungsmittel geeignete Antioxidationsmittel umfasst.
Die Beladungskammer ist gemäß der Erfindung vorteilhafterweise ein Mühlentrichter und die Mahlkammer ist eine Hammermühle. Vorzugsweise ist die Gefrierflüssigkeit gemäß der Erfindung flüssiger Stickstoff, dessen Temperatur -170°C beträgt. Der durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene gemahlene Grundlagengummi weist eine Gummikonzentration zwischen 95 und 100% auf. Es ist dementsprechend evident, dass der pulverförmige Gummi gemäß der Erfindung eine solche Gummikonzentration aufweist, dass diese Konzentration ermöglicht, dass er die Wirkstoffe in Mengen über 20% enthält. Nach dem Mahlschritt weist das Pulver eine Korngrößenverteilung auf, welche von der in der Mahlkammer verwendeten Siebmaschenweite abhängig ist, und liegt vorzugsweise unter 3 mm und mehr bevorzugt liegen wenigstens 50% der erhaltenen Teilchen unter 1 mm. Vorteilhafterweise wird während des Mahlschritts die Gefrierflüssigkeit, vorzugsweise flüssiger Stickstoff, kontinuierliche versprüht, um zu verhindern, dass die Mahlvorrichtung der Mahlkammer durch Reibung erwärmt wird. Die Regulierung der Temperatur des gemahlenen Produkts wird durch einen Temperaturmessfühler ausgeführt, welcher geeignet ist, das Öffnen/Schließen des Gefrierflüssigkeit-Einlassventils zu regulieren. Vorzugsweise wird der Stickstofffluss durch ein Magnetventil reguliert, welches durch einen Wärmewächter, der am Auslass der Mahlvorrichtung platziert ist, betätigt wird.
Gemäß der Erfindung muss das gemahlene Produkt sich bei einer Temperatur zwischen -70°C und -50°C befinden. Wenn die Temperatur über -50°C ansteigt, ist der gemahlene Gummi gröber, während, wenn die Temperatur unter -70°C abfällt, der gemahlene Gummi feiner wird. Dementsprechend öffnet der Fühler oder Wächter, wenn die Temperatur über -50°C ansteigt, das Ventil, welches erlaubt, dass die Gefrierflüssigkeit eingeleitet wird, wobei die Gefrierflüssigkeit die Temperatur des Produkts verringert, und wenn die Temperatur unter -70°C abfällt, schließt der Fühler oder Wächter das Gefrierflüssigkeit-Einlassventil.
Das Grundlagengummi-Pulver wird dann aus der Mühle in einen Polyethylenbeutel oder -sack, der in einem geeigneten Behälter, vorzugsweise aus gepresster Pappe, angeordnet ist, entladen. Die Menge für jeden Behälter entspricht ungefähr 20 kg. Aufgrund der Tatsache, dass der gemahlene Gummi aus der Mahlkammer bei einer Temperatur zwischen -50°C und -70°C herauskommt, muss der Behälter verschlossen werden, und man lässt den Gummi Raumtemperatur erreichen.
Die mit dem Gummi gemischten Wirkstoffe werden vorzugsweise aus der aus Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Paracetamol, Dextrometorfanbromid, Dimenhydrinat, Nicotin, Thyrotricin, Acetylcystein, Ingwer, Ephedrin, D-Pseudoephedrin, Valerian, Ranitidin, Cethirizin, Loratidin, Chlorexidin, Tibenzoniumiodid, Benzamidin, Sucralfat, Cetylpiridinium, Hydropropizin, Natriumfluorid, Benzetoniumchlorid, grünem Tee bestehenden Gruppe ausgewählt.
Die mit dem Gummi gemischten Zusatzstoffe werden vorzugsweise aus der aus Süßstoffen, Aroma- oder Geschmackstoffen, Gleitmitteln, Antihaftmitteln, Füllstoffen u.s.w. bestehenden Gruppe ausgewählt.
Der Mischschritt b) wird vorzugsweise in einem Rotationspulvermischer, welcher aus einem Doppelkonusmischer, „V"-Mischer oder Würfelmischer ausgewählt wird, ausgeführt.
Die so erhaltene Mischung wird vorzugsweise mit einer Rotationstablettiermaschine, welche die Mischung in Tabletten mit Größen zwischen 8 und 28 mm umwandelt, verdichtet.
Jetzt folgen einige der Veranschaulichung dienende Ausführungsformen.
Beispiel A
Herstellung eines Grundlagengummis
Ein von GUM BASE S.p.A. aus Lainate (Mailand, Italien) vertriebener Grundlagengummi wird in einen Beladungstrichter einer Hammermühle eingefüllt, aus welchem er dann zu der Mahlkammer weitergeleitet wird. Die Mahlvorrichtung der Hammermühle wird durch die Zirkulation von flüssigem Stickstoff, dessen Temperatur -190°C beträgt, bei einer Temperatur von -60°C gehalten. Der Mahlschritt wird dementsprechend ausgeführt und beim Auslass wird ein Grundlagen gummi mit einer Gummimenge von 100% erhalten und die Korngröße für das gesamte Granulat liegt unter 3 mm und die Größe von 50% des Granulats liegt unter 1 mm. Der Gummi wird dann entladen und man lässt ihn Raumtemperatur erreichen.
Beispiel Nr. 1
In einen „Doppelkonus" mischer werden die folgenden Pulver eingefüllt:
Alle der obigen Inhaltsstoffe werden 20 min gemischt und das erhaltene Pulver wird mit einer Tablettiermaschine verdichtet, wodurch Gummis von 2 g erhalten werden. In einem solchen Falle beträgt die Menge des Wirkstoffs (mg 537) 26,85% der Gesamtmenge.
Beispiel Nr. 2
In einen „Doppelkonus" mischer werden die folgenden Pulver eingefüllt:
Alle der obigen Inhaltsstoffe werden 20 min gemischt und das erhaltene Pulver wird mit einer Tablettiermaschine verdichtet, wodurch Gummis von 1,8 g erhalten werden. In einem solchen Falle beträgt die Menge des Wirkstoffs (mg 516) 28,7% der Gesamtmenge.
Beispiel Nr. 3
In einen „Doppelkonus" mischer werden die folgenden Pulver eingefüllt:
Alle der obigen Inhaltsstoffe werden 20 min gemischt und das erhaltene Pulver wird mit einer Tablettiermaschine verdichtet, wodurch Gummis von 2,05 g erhalten werden. In einem solchen Falle beträgt die Menge des Wirkstoffs (mg 657) 32,05% der Gesamtmenge.
Beispiel Nr. 4
In einen „Doppelkonus" mischer werden die folgenden Pulver eingefüllt:
Alle der obigen Inhaltsstoffe werden 20 min gemischt und das erhaltene Pulver wird mit einer Tablettiermaschine verdichtet, wodurch Gummis von 1,7 g erhalten werden. In einem solchen Falle beträgt die Menge des Wirkstoffs (mg 600,5) 35,32% der Gesamtmenge.
Beispiel Nr. 5
In einen „Doppelkonus" mischer werden die folgenden Pulver eingefüllt:
Alle der obigen Inhaltsstoffe werden 20 min gemischt und das erhaltene Pulver wird mit einer Tablettiermaschine verdichtet, wodurch Gummis von 1,15 g erhalten werden. In einem solchen Falle beträgt die Menge des Wirkstoffs (mg 324) 28,17% der Gesamtmenge.

Claims

Verfahren zur Herstellung von mit Arzneimitteln versehenen Gummis, welches die Schritte umfasst: a) den Grundlagengummi in einer Mahlkammer in Pulverform zu überführen; b) den erhaltenen Gummi mit einem oder mehreren Wirkstoffen und Zusatzstoffen zu mischen, um eine homogene Mischung zu haben; c) die erhaltene Mischung zu Tabletten von gewünschten Größen zu verdichten, dadurch gekennzeichnet, dass der Grundlagengummi vor der Überführung in Pulverform bei einer Temperatur zwischen -70 und -50°C eingefroren wird mit einer Gefrierflüssigkeit, die zwischen der Mahlkammer und der Beladungskammer positioniert ist, wobei die Gefrierflüssigkeit während des Mahlschritts kontinuierlich versprüht wird, um die durch Reibung erzeugte Wärme zu stoppen, um die Produkttemperatur während des Mahlens und beim Ausstoß zwischen -70 und -50°C zu halten.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der gemahlene Grundlagengummi, der durch den Schritt a) erhalten wird, eine Konzentration an Gummi von 95 bis 100% aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Gefrierflüssigkeit flüssiger Stickstoff ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Beladungskammer gemäß der Erfindung ein Mühlentrichter ist und die Mahlkammer eine Hammermühle ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das in Schritt b) eintretende Pulver eine Korngrößenverteilung unter 3 mm aufweist, wobei mehr bevorzugt wenigstens 50% der erhaltenen Teilchen unter 1 mm liegt.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Regulierung der Temperatur des gemahlenen Produkts durch einen Temperaturmessfühler ausgeführt wird, welcher in der Lage ist, das Öffnen/Schließen eines Einlassventils der Gefrierflüssigkeit zu regulieren.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Fluss der Gefrierflüssigkeit reguliert wird durch ein Magnetventil, welches durch einen Wärmewächter, der am Auslass der Mahlkammer platziert ist, betätigt wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die mit dem Gummi gemischten Wirkstoffe aus der aus Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Paracetamol, Dextrometorfanbromid, Dimenhydrinat, Nicotin, Thyrotricin, Acetylcystein, Ingwer, Ephedrin, D-Pseudoephedrin, Valerian, Ranitidin, Cethirizin, Loratidin, Chlorexidin, Tibenzoniumiodid, Benzamidin, Sucralfat, Cetylpiridinium, Hydropropizin, Natriumfluorid, Benzetoniumchlorid, grünem Tee bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die mit dem Gummi gemischten Zusatzstoffe aus der aus Süßstoffen, Aroma- oder Geschmackstoffen, Gleitmitteln, Antihaftmitteln, Füllstoffen bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Mischschritt b) in einem Rotationspulvermischer, welcher vorzugsweise aus einem Doppelkonusmischer, „V"-Mischer oder Würtelmischer ausgewählt wird, ausgeführt wird und der Verdichtungsschritt c) in einer Rotationstablettiermaschine ausgeführt wird.