DE3800529C2 - Weiche Augenlinse und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine weiche Hydrogel-Augenlinse, die als Kontaktlinse wie auch als intraokulare Linsen ausgeführt sein kann. Sie besteht aus gering vernetzten Polymeren des 2-Hydroxyethylmethacrylats (HEMA) oder gering vernetzten Copolymeren des 2-Hydroxyethylmeth­ acrylats mit im Prinzip nichthydrophilen Comonomeren, bei denen die 2-Hydroxyethylmethacrylateinheiten die Einheiten der nichthydrophilen Comonomeren überwiegt, sowie Verfah­ ren zu ihrer Herstellung.

Es ist bekannt, daß Hydrogel-Kontaktlinsen und -Intra­ okularlinsen am besten verträglich sind, wenn sie weicher sind als das lebende Gewebe, an dem sie anliegen. Sehr weiche Linsen mit einem Wassergehalt im Quellungsgleich­ gewicht von 60 bis 90% haben jedoch nur geringe mechani­ sche Festigkeit und werden daher z. B. bei der Handhabung leicht beschädigt. Hierbei wird der Wassergehalt im Quel­ lungsgleichgewicht auf 20°C bezogen. Außerdem nimmt der Brechungsindex bzw. die Brechzahl solcher Linsen mit steigendem Wassergehalt stark ab, weshalb Linsen aus solchen Hydrogelen für höhere dioptrische Werte relativ dicker sein müssen. Dadurch geht nun wiederum der Vorteil der besseren Penetration von Luftsauerstoff zur Hornhaut teilweise wieder verloren, da der Diffusionsweg länger ist.

Bisher werden für solche Augenlinsen zumeist Polymere des 2-Hydroxyethylmethacrylats (HEMA), vernetzt mit weniger als 1% Ethylenglycoldimethacrylat, verwendet. Dieses Co­ polymer hat sehr gute optische und genügende mechanische Eigenschaften, jedoch sind Linsen aus diesem Material nur dann gut verträglich, wenn sie vollkommen glatt sind, da das Material härter ist als die Hornhautoberfläche. Des­ halb wurde vorgeschlagen, Bereiche der inneren Oberfläche der Linse mit Lauge partiell zu verseifen. Die verseiften Stellen werden stark quellbar, reizen die Hornhaut nicht und halten die Linse bin einem Abstand von der Hornhaut­ oberfläche, wodurch sie die freie Zirkulation der Tränen­ flüssigkeit und dadurch die Versorgung der Augenoberfläche mit Sauerstoff ermöglichen, der in der Tränenflüssigkeit gelöst ist.

Für manche Linsenkonstruktionen, vor allem die intraokula­ ren Linsen, ist allerdings eine starke lokale Quellung nicht geeignet.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Augenlinsen zur Verwendung als Kontaktlinsen wie auch als Intraokularlin­ sen, bei denen bei guten optischen Eigenschaften gute Hornhaut- bzw. Gewebeverträglichkeit vorliegt und die zu­ gleich gute Sauerstoffpermeabilität besitzen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.

Die Aufgabe wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die Unteransprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen.

Die erfindungsgemäße Augenlinse besteht aus gering ver­ netzten Polymeren des 2-Hydroxyethylmethacrylats oder ent­ sprechenden Copolymeren, bei denen die 2-Hydroxyethylmeth­ acrylat-Komponente gegenüber der anderen Comonomerkompo­ nente überwiegt, und ist dadurch gekennzeichnet, daß sie eine hydrophile, quellbare und durchsichtige Oberflächen­ schicht und einen inneren Teil mit gegenüber der Oberflä­ chenschicht niedrigerer Quellbarkeit aufweist, wobei die Quellbarkeit von der Oberfläche der Oberflächenschicht in Richtung zum inneren Teil kontinuierlich auf den Wert der Quellbarkeit des inneren Teils abnimmt.

Unter der Quellbarkeit wird dabei im Rahmen der Erfindung der prozentuale Wassergehalt im Quellungsgleichgewicht bei 20°C verstanden.

Bei den erfindungsgemäßen Augenlinsen ist entsprechend die gesamte innere oder auch äußere Oberfläche durch eine dünne Schicht eines stark gequollenen, weichen Hydrogels weicher als die Matrix, wobei die optischen Eigenschaften der Matrix, z. B. des Poly(HEMA), erhalten bleiben.

Bei der erfindungsgemäßen Augenlinse beträgt die Quellbar­ keit der Oberflächenschicht auf ihrer Oberfläche vorzugs­ weise bis zu 98%, wobei die Dicke der Oberflächenschicht bevorzugt maximal 100 µm ist.

Als Copolymere können mit Vorteil Copolymere verwendet werden, die mindestens 50% 2-Hydroxyethylmethacrylatein­ heiten oder höchstens 50% Einheiten eines oder mehrerer nichthydrophiler Comonomerer enthalten, die unter den niedrigen C_1-6-Alkylestern von Methacryl- und/oder Acryl­ säure, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinylestern aliphati­ scher Carbonsäuren, Styrol und Vinylcarbazol ausgewählt sind.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Augen­ linse ist dadurch gekennzeichnet, daß man die vorgeformte Linse mit einer alkalisch reagierenden Salzlösung, in der die Linse nicht quillt, behandelt und die Linse danach durch Waschen von allen wasserlöslichen Stoffen befreit.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird so vorgegangen, daß nur eine sehr dünne Oberflächenschicht der Matrix (Poly(HEMA) bzw. eines entsprechenden Copolymers) durch die Anwendung von konzentrierten Salzlösungen, in denen das Linsenmaterial sehr wenig oder überhaupt nicht quillt, und die per se oder infolge der Zugabe von starken Alka­ lien, insbesondere Alkalilauge, alkalisch reagieren, partiell verseift wird.

Die Druckschrift DE 25 48 061 betrifft ein Material für Kontaktlinsen auf der Basis von Copolymeren aus Hydroxy­ ethylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon, Ethylenglykoldimeth­ acrylat und Methacrylsäure, das nach der Polymerisation und Formgebung in einer gepufferten physiologischen Koch­ salzlösung hydratisiert wird. Diese verdünnte Lösung, die einen pH-Wert von etwa 7,1 aufweist, dient entsprechend nur zur Neutralisation freier Carboxylgruppen, führt zu einer Hydratation und damit Quellung des gesamten Materials und ruft keine Hydrolyse hydrolysierbarer Gruppen des Copolymers und damit auch keinen Qellbarkeitsgradienten zwischen der Oberfläche und dem inneren Teil der Kontakt­ linse hervor.

Aus dem Dokument DE 26 17 216 war ferner ein Verfahren zur Herstellung von Kontaktlinsen bekannt, die einen harten Mittelteil und einen hydrophilen, quellbaren Randteil auf­ weisen, die über einen Übergangsteil miteinander verbunden sind. Der hydrophile quellbare Randteil und der Übergangs­ teil werden unter Verwendung eines Quellmittels aus einem vom Material des Mittelteils verschiedenen Polymermaterial hergestellt, vorzugsweise unter Verwendung von Hydroxy­ ethylmethacrylat sowie Wasser als Quellmittel. Nach diesem Stand der Technik wird somit eine höhere Quellbarkeit im äußeren Teil durch Verwendung eines Polymermaterials er­ zielt, das vom Material des inneren Teils verschieden ist, und nicht durch hydrolytische Modifizierung eines einheit­ lichen Ausgangsmaterials.

Der Fachmann konnte daher den beiden oben genannten Druck­ schriften keine Anregung entnehmen, aufgrund deren er zur vorliegenden Erfindung gelangen konnte.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die ansonsten endgültig geform­ te Linse für kurze Zeit, zum Beispiel einige Minuten, in die Salzlösungen ein­ getaucht, worauf sie durch Waschen von Salzen und Alkalien befreit und in ptysiologischer Lösung aufbewahrt wird. Die Linse kann vor dem Eintauchen in die Salzlösung sowohl in Form eines nichtgequollenen, trockenen Xerogels vorliegen als auch einen beliebigen Quellungszustand aufweisen. Es hat sich gezeigt, daß es vorteilhaft ist, zur Behandlung eine bis zur Gleichgewichtsquellung mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit aufgequollene Linse zu verwenden, wo­ bei überraschend ist, daß sich zwischen den beiden Mate­ rialien, der teilweise verseiften Oberflächenschicht und der Matrix, kein unerwünschter Gradient bildet. Die sehr dünne, stark gequollene Oberflächenschicht haftet dabei sehr gut an der Linse auch ohne sichtbaren Übergangsgradienten, der sonst bei dicken Oberflächenschichten uner­ läßlich ist. Die Dicke der teilweise verseiften Oberflä­ chenschicht beträgt im vollständig aufgequollenen Zustand 10 bis 100 µm.

In überraschender Weise hat sich ferner gezeigt, daß auch eine derart dünne Oberflächenschicht nicht zu einer Rei­ zung der Hornhaut führt und überdies noch der gequollene Zustand die unscheinbaren, nur unter dem Mikroskop sicht­ baren Unebenheiten der Linsenoberfläche ausgleicht, was den Tragekomfort sehr erhöht.

Es gibt zahlreiche in Wasser lösliche Salze, die kon­ zentrierte Lösungen bilden, in denen die Polymermatrix nicht quillt und ein gequollenes Polymer bzw. Copolymer im Gegenteil entquillt. Hierzu gehören zum Beispiel Alkali­ salze starker Mineralsäuren, wie Natriumsulfat und Nat­ riumphosphat (normales Trinatriumphosphat), Carbonate und Hydrogencarbonate, die Alkalisalze einiger organischer Säuren, zum Beispiel Natriumacetat, usw. Dabei können auch Gemische von zwei oder mehr Salzen verwendet werden. Fer­ ner können auch Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Calciumchlorid oder Bariumchlorid, verwendet werden.

Um eine alkalische Reaktion zu erzielen, wird eine belie­ bige starke Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, hinzuge­ fügt. Salze, deren wässerige Lösungen bereits per se eine stark alkalische Reaktion haben, wie zum Beispiel Metall­ carbonate oder Natriumphosphate, können gegebenenfalls auch ohne Zugabe einer starken Base verwendet werden; hierdurch wird jedoch die Reaktionsdauer verlängert. Falls sich ein Übergangsgradient bildet, ist dieser auf eine so dünne Schicht begrenzt, daß er die optischen Eigenschaften der Linse nicht wesentlich beeinflußt, dabei aber eine vollkommene Verbindung herstellt, die auch bei einem gro­ ßen Unterschied in der Quellbarkeit nicht verschlechtert ist.

Ein weiterer Vorteil der sehr dünnen, stark quellbaren Oberflächenschicht ist die Herabsetzung des Reibungs­ koeffizienten zwischen der Linse und dem Augengewebe, so daß die Linse schnell und spontan die durch die geometri­ sche Form vorgegebene zentrische Lage einnimmt. Diese Lage ist stabil, da die Linse bei jeder kurzzeitigen Verschie­ bung augenblicklich wieder in diese Lage zurückkehrt. Die stark aufgequollene Oberfläche schützt gleichzeitig die Linse gegen die Ablagerung von Proteinen und anderen weni­ ger durchsichtigen Teilchen auf der Oberfläche, so daß die Linse dauernd durchsichtig bleibt. Das ist bei intraokula­ ren Linsen besonders wichtig.

Die Behandlung wird mit Vorteil bei Temperaturen 50°C, am besten bei Temperaturen um etwa 100°C, bei denen die Reaktionsdauer sehr kurz ist, durchgeführt. Die obere Grenze ist die Temperatur, bei der sich im Inneren der Linse Gasblasen bilden könnten, die zu einer Beschädigung führen könnten. Diese Grenze wird üblicherweise in der Nähe des Siedepunktes der Salzlösung, zum Beispiel bei 120 bis 130°C, erreicht. Die Temperatur der Behandlung der Linse nach der Erfindung liegt folglich zwischen 50°C und dem Siedepunkt der entsprechenden Salzlösung. Auch bei derart hohen Temperaturen bleibt die entstandene, stark quellbare Oberflächenschicht sehr dünn, denn das Hydrogel quillt in der heißen Salzlösung nicht, sondern entquillt im Gegenteil, falls die Linse vorher mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit aufgequollen wurde.

Bei der Anwendung höherer Temperaturen bei der Behandlung mit der alkalisch reagierenden Salzlösung kann auch erhöh­ ter Druck angewandt werden, wodurch die Bildung von Gas­ blasen im Hydrogel verläßlich verhindert wird. Gute Re­ sultate können jedoch auch bei der Behandlung der Linse bei atmosphärischem Druck erzielt werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbei­ spielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eine trockene intraokulare Linse aus gering vernetztem Poly(HEMA) wurde bei einer Temperatur von 110°C 5 min in eine wässerige Lösung eingetaucht, die 5 Masse-% Natrium­ hydroxid und 50 Masse-% Kaliumcarbonat enthielt. Danach wurde die Linse abgespült und in destilliertem oder ent­ ionisiertem Wasser bis zum Gleichgewichtszustand aufge­ quollen. Auf diese Weise wurde eine Linse gewonnen, die in der dünnen Oberflächenschicht von 20 bis 30 µm Dicke 70 bis 98% Wasser enthielt, während die Quellbarkeit der ei­ gentlichen Linse bzw. der Matrix auf dem ursprünglichen Wert von 39 bis 40% blieb. Durch Eintauchen in physiolo­ gische Lösung wurde die Quellbarkeit der Oberflächen­ schicht auf 60 bis 65% herabgesetzt. Sie ist folglich dennoch um mehr als 50% höher als die des ursprünglichen Hydrogels.

Die Oberfläche der Linse ist ferner wesentlich glatter und weicher als vor der Verarbeitung, wobei zugleich die opti­ schen Eigenschaften unverändert bleiben.

Beispiel 2

Eine mit Wasser bis zur Gleichgewichtsquellung aufgequol­ lene Kontaktlinse aus gering vernetztem Poly(HEMA) wurde 5 min in eine gesättigte und auf 100°C erwärmte Natrium­ sulfatlösung mit einem Gehalt von 10 Masse-% NaOH einge­ taucht. Die Linse wurde danach mit destilliertem Wasser gespült und nach mehrmaligem Wasseraustausch zum Gleichge­ wichtszustand aufgequollen. Das erzielte Ergebnis ist praktisch das gleiche wie in Beispiel 1.

Beispiel 3

Es wurde wie in Beispiel 1 vorgegangen mit dem Unter­ schied, daß eine in Wasser gequollene Linse und eine ge­ sättigte Kaliumcarbonatlösung ohne Zugabe des Alkalihydro­ xids verwendet wurden, die Temperatur des Salzbades auf den Siedebeginn erhöht und die Behandlungsdauer auf 10 min verlängert wurde. Das Ergebnis war das gleiche wie in Bei­ spiel 1

Beispiel 4 und Vergleichsbeispiel

Es wurde nach Beispiel 1 verfahren, wobei eine Intraoku­ larlinse aus einem Copolymer aus 85% HEMA und 15% Methylmethacrylat, vernetzt mit 0,5% Ethylenglycoldimeth­ acrylat, verwendet wurde. Die hergestellte hochquellbare Oberflächenschicht blieb durchsichtig. Beim Eintauchen derselben Linse in eine nur 5%ige heiße Natriumhydroxid­ lösung trat eine starke weiße Trübung der Linse auf, und die Verseifung schritt bis in die Tiefe der Linsenmatrix fort, ohne daß eine stark abgegrenzte partiell verseifte Oberflächenschicht gebildet wurde.

Claims (11)

1. Augenlinse aus gering vernetzten Polymeren des 2- Hydroxyethylmethacrylats oder entsprechenden Copolyme­ ren, bei denen die 2-Hydroxyethylmethacrylat-Komponente gegenüber der anderen Comonomerkomponente überwiegt, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine hydrophile, quellbare und durchsichtige Ober­ flächenschicht und einen inneren Teil mit gegenüber der Oberflächenschicht niedrigerer Quellbarkeit aufweist, wobei die Quellbarkeit von der Oberfläche der Oberflä­ chenschicht in Richtung zum inneren Teil kontinuierlich auf den Wert der Quellbarkeit des inneren Teils ab­ nimmt.

2. Augenlinse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Quellbarkeit an der Oberfläche der Oberflächen­ schicht bis zu 98% beträgt und die Dicke der Oberflä­ chenschicht maximal 100 µm ist.

3. Augenlinse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß die Oberflächenschicht durch alkalische Hydrolyse erzeugt ist.

4. Augenlinse nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Copolymer aus 2- Hydroxyethylmethacrylat mit mindestens einem unter C_1-6-Alkylestern von Acrylsäure und/oder Methacryl­ säure, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinylestern von aliphatischen Carbonsäuren, Styrol und N-Vinylcarbazol ausgewählten Comonomer bestehen, wobei mindestens 50% der Monomereinheiten von 2-Hydroxyethylmethacrylat stammen.

5. Augenlinse nach einem der Ansprüche 1 bis 3, erhältlich durch Einwirkung einer alkalischen Salzlösung, in der die Linse nicht quillt, auf eine vorgeformte Linse aus einem Polymer oder Copolymer des 2-Hydroxyethylmeth­ acrylats, wobei die 2-Hydroxyethylmethacrylat-Komponen­ te gegenüber der Comonomerkomponente überwiegt, und an­ schließendes Auswaschen aller wasserlöslichen Substan­ zen.

6. Augenlinse nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Intraokularlinse ausgebil­ det ist.

7. Augenlinse nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kontaktlinse ausgebildet ist.

8. Verfahren zur Herstellung der Augenlinsen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgeformte Linse mit einer alkalisch reagierenden Salzlösung, in der die Linse nicht quillt, behandelt und die Linse danach durch Waschen von allen wasserlös­ lichen Stoffen befreit wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Linse aus einem Copolymer aus 2-Hydroxyethylmeth­ acrylat mit mindestens einem unter C_1-6-Alkylestern von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinylestern von aliphatischen Carbon­ säuren, Styrol und N-Vinylcarbazol ausgewählten Como­ nomer eingesetzt wird, bei dem mindestens 50% der Monomereinheiten von 2-Hydroxyethylmethacrylat stam­ men.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeich­ net, daß als Salzlösungen konzentrierte Lösungen von Alkalisalzen starker Mineralsäuren, Carbonaten, Hydrogencarbonaten und/oder Alkalisalzen organischer Säuren und/oder von Erdalkalichloriden eingesetzt wer­ den.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung der Linse mit der alkalisch reagierenden Salzlösung bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 100°C durchgeführt wird.