DE3788035T2 - Etodolac zur Hemmung von Gelenkversteifung. - Google Patents
Etodolac zur Hemmung von Gelenkversteifung.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue therapeutische Verwendung von 1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure, deren allgemeiner Name Etodolac ist. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zur Inhibierung von Gelenkankylose bei Säugern für die Behandlung von ankylosierender Spondylitis.
- Das aktive Agens dieser Erfindung, 1,8-Diethyl-1,3,4,9- tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-essigsäure oder ein therapeutisch annehmbares Salz hievon, ist im US-Patent 3 939 178 geoffenbart. Es wurde angegeben, daß dieses aktive Agens, nachstehend mit seinem allgemeinen Namen Etodolac bezeichnet, analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist. Ferner wurde im US-Patent 4 533 551 berichtet, daß es bei der Behandlung von Adjuvans-Arthritis, einem Modell entzündlicher Arthritis, das auf eine Behandlung mit nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln anspricht, wirksam ist. Die Kollagen-induzierte Arthritis bei Mäusen ist ein experimentelles Arthritismodell, das auf eine Behandlung mit typischen nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln nicht anspricht (Phadke K. et al: "Evaluation of the effects of various antiarthritic drugs on type II collagen-induced mouse arthritis model", Immunopharmacology 10, 51-60 (1985)). Die Kollagen-induzierte Arthritis ist ein experimentelles Krankheitsmodell mit einer Reihe von pathologischen, histologischen, immunologischen und genetischen Charakteristika, die es mit rheumatoider Arthritis gemeinsam hat (Trentham DE: "Collagen arthritis as a relevant model for rheumatoid arthritis: evidence pro and con", Arthritis Rheum. 1982; 25 : 911-916). Kollagen-induzierte Arthritis repräsentiert eine Autoimmunerkrankung, da die Immunisierung von Mäusen mit heterologem Typ II Kollagen zu einer arthrogenen Reaktion gegen autologes Kollagen führt (Holmdahl R., Jansson L., Gullberg D., Forsberg po, Rubin K. and Klareskog L: "Incidence of arthritis and autoreactivity of anti-collagen antibodies after immunization of DBA/I mice with heterologous and autologous collagen II", Clin. Exp. Immunol. 1985; 62 : 639- 646).
- Es wurde nun unerwartet gefunden, daß Etodolac, entweder in seiner Form der freien Säure oder in seiner therapeutisch annehmbaren Salzform, zur Inhibierung von Gelenkankylose bei Säugern zur Behandlung von ankylosierender Spondylitis verwendbar ist.
- Dieses Ergebnis, gekoppelt mit der Tatsache, daß Etodolac ein relativ sicheres Arzneimittel ist, macht das Verfahren dieser Erfindung besonders nützlich und vorteilhaft.
- Diese Erfindung sieht die Verwendung von Etodolac oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes hievon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Gelenkankylose bei der Behandlung von ankylosierender Spondylitis bei Säugern vor.
- Gemäß dem vorliegenden Verfahren wird Etodolac, entweder in seiner Form der freien Säure oder in seiner therapeutisch annehmbaren Salzform, als aktives Agens verwendet. Beispiele geeigneter Salzformen sind im US-Patent 3 939 178 beschrieben und schließen die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Triethylamin- und Benzylamin-Salzformen ein. Eine bevorzugte Salzform ist das Natriumsalz, d. h. Etodolacnatrium.
- Etodolac oder ein therapeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon wird einem an Arthritiden leidenden Säuger entweder oral oder parenteral verabreicht. Aus vielen Gründen wird die orale Verabreichung bevorzugt.
- Während Etodolac oder ein therapeutisch annehmbares Salz hievon allein, z. B. als einzige Komponente einer gefüllten Kapsel, verabreicht werden kann, wird es bevorzugt, die Verbindung in verschiedenen Dosierungsformen für orale oder parenteral Verabreichung, z. B. Tabletten, oder sterilen Lösungen zu formulieren. Derartige Formulierungen sind im US-Patent 3 939 178 beschrieben.
- Bei der Verwendung von Etodolac oder eines seiner oben angegebenen Salze als Agens zur Inhibierung einer Ankylose kann die Gesamtdosis an aktivem Agens im Bereich von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg pro Tag mit einem bevorzugten Dosierungsbereich von 200 bis 600 mg pro Tag liegen. Eine stärkere Inhibierung kann jedoch mit 1000 mg pro Tag erzielt werden. Allgemein wird eine parenterale Dosis oder eine orale Dosis in ein bis vier Anwendungen pro Tag verabreicht, üblicher jedoch zweimal täglich. Derartige Dosen werden als wirksame Menge angesehen, wenn nach ihrer Verabreichung die genannten menschlichen Patienten angeben, daß die von ihnen beklagten subjektiven Symptome verschwunden sind oder sich nach einer derartigen Behandlung gebessert haben oder schwächer geworden sind.
- Die Wirksamkeit von Etodolac oder seiner therapeutisch annehmbarer Salze als Agentien zur Inhibierung von Gelenkankylose bei Säugern für die Behandlung von ankylosierender Spondylitis wird im folgenden Beispiel durch die Wirkung einer Langzeit-Behandlung mit Etodolac auf die pathologischen und immunologischen Charakteristika von Typ II Kollagen-induzierter Arthritis bei Säugern verglichen mit mit Trägern behandelten Tieren nachgewiesen.
- Eine signifikante Verringerung des maximalen klinischen Punktewertes wurde festgestellt, und dieses Ergebnis war auf eine Reduktion der Anzahl von zu einer Ankylose übergehenden Gelenken zurückzuführen. Bei hohen Dosen (16 mg/kg/Tag) wurde auch eine signifikante Verzögerung des Einsetzens von Arthritis festgestellt. In der Literatur wurde beschrieben, daß dieses experimentelle Arthritismodell auf eine Behandlung mit typischen nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln nicht anspricht. Es wurden keine konsistenten Variationen der Antikörperreaktion auf Typ II Kollagen oder anderer immunologischer Charakteristika der experimentellen Arthritis festgestellt.
- DBA/I Lac J-Mäuse wurden von Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine) erworben und unter spezifischen pathogenfreien Bedingungen gehalten. Die Mäuse wurden auf zufälliger Basis in Gruppen eingeteilt, die Etodolac bei 3, 8, 12 oder 16 mg/kg/Tag in 2%iger Carboxymethylcelluloselösung oder Träger allein erhielten. Die Dosierung wurde drei Tage vor der Immunisierung mit Kollagen begonnen. Typ II Hühnerkollagen wurde in 0,01 M Essigsäure bei 2 mg/ml durch Rühren über Nacht bei 4ºC solubilisiert und mit einem gleichen Volumen an Freundschem vollständigen Adjuvans emulgiert. 100 ul Innoculum wurden am Schwanzansatz intradermal injiziert.
- Die Mäuse wurden täglich auf das Einsetzen von Arthritis und dreimal in der Woche auf das Fortschreiten der Krankheit untersucht. Es wurden konstante Spannungszirkelmessungen vorgenommen und auf einem Bewertungsbogen als objektives Maß für die Pfotendicke und Knöchelbreite in affizierten und nicht-affizierten Gliedmaßen aufgezeichnet. Ein subjektiver klinischer Punktewert wurde jeder Gließmaße auf Basis der folgenden Skala zugeteilt:
- 0 = normales Aussehen der Gliedmaße;
- 1 = Erythem und Ödem;
- 2 = Gelenksdeformation ohne oder mit Erythem und Ödem; und
- 3 = Gelenkankylose, durch Manipulation festgestellt.
- Der klinische Punktewert wurde von zumindest zwei Beobachtern beurteilt, wobei einer über die Arzneimittelbehandlung jedes Tieres nicht informiert wurde. Der klinische Punktewert wurde auf den einzelnen Bewertungsbögen aufgezeichnet. In den Arthritis-Bewertungsbögen wurden auch die Tage des Einsetzens der Erkrankung und der maximale Entzündungsindex eingetragen. Dieser letztere wurde aus dem gemittelten Tag mit maximaler Gelenksschwellung berechnet, die für jede involvierte Gliedmaße festgestellt wurde. Am Ende der zehnwöchigen Untersuchung wurden die Mäuse getötet und die peripheren Gließmaßen am Haaransatz entfernt. Die Gliedmaßen wurden auf Zufallsbasis zur histologischen Untersuchung eingeteilt. Die Gliedmaßen wurden für die histologische Untersuchung in 10%igem Formal in während mindestens 24 h fixiert und 18 Tage in Surgipath (Fisher, New Brunswick) entkalkt. Nach Bearbeiten mit Alkohol und Xylol wurden die Gelenke in Paraffin eingebettet und ausgerichtet, um laterale Schnitte herzustellen. Aufeinanderfolgende 5 um Schnitte wurden aus den tarsalen und metatarsalen Gelenken der Hinterpfote und aus den carpalen und metacarpalen Gelenken der Vorderpfote entnommen, um histologische Proben für eine Analyse vorzusehen. Die Schnitte wurden mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt und für eine Blinduntersuchung der Gelenkspathologie codiert. Das folgende Punktesystem wurde zur Bewertung der Schnitte verwendet:
- 0 = normale Knorpelflächen und Synovialmembran (2 bis 3 Zellen dick);
- 1 = Synovialhypertrophie und Zellinfiltrat;
- 2 = Grad 1 Plus Pannusbildung;
- 3 = Grad 2 plus Erosion der Knorpel und Subchondralknochen; 4 = Verlust der Gelenksintegrität, massive Erosion, Knochenankylose.
- Vor dem Beginn jeglicher Versuchsverfahren wurden allen Mäusen Serumproben entnommen. Den Mäusen wurde auch 14 und 28 Tage nach der Immunisierung, beim Einsetzen der Erkrankung und nach zehnwöchiger Untersuchung Blut abgenommen. Alle Serumproben wurde getrennt und bei -80ºC gelagert, und alle Tests wurden nach dem Abschluß von in vivo-Tests gleichzeitig durchgeführt. Sera wurden auf Anti-Typ II Kollagen Antikörper unter Verwendung der Mikro-ELISA-Technik und auf zirkulierendes IgG Immunglobulin unter Verwendung des radialen Immundiffusionstests untersucht. Die Milz wurde zum Zeitpunkt des Tötens entfernt und die Mitogen-Reaktion auf Concanavalin A und Lipopolysaccharid bestimmt.
- Relevante Informationen wurden dem Arthritis-Bewertungsformular entnommen und in der DBA/I Lac J Arthritis-Datenbank gespeichert. Diese Informationen enthielten Arzneimittelbehandlung, Einsetzen, Anzahl der involvierten Gelenke, maximaler klinischer Punktewert, Punktewert der einzelnen Gliedmaße, maximale Schwellung, Entzündungsspitzenwert und das Auftreten von Remissionen. Die Ergebnisse der serologischen und zellvermittelten Immunitätstests wurden hinzugefügt. Die Datenbank wurde nach Arzneimittelbehandlung in den einzelnen Versuchen sortiert, und eine statistische Analyse der Datenausgabe für jeden der Faktoren unter Verwendung des Students T-Test durchgeführt.
- 40 Mäuse wurden mit Typ II Kollagen immunisiert. 20 Mäuse erhielten 3 mg/kg/Tag Etodolac beginnend 3 Tage vor der Immunisierung, und 20 Mäuse erhielten die Trägerkontrolle. Es wurden keine signifikanten Variationen zwischen den Gruppen in bezug auf die Arthritisinzidenz, das Einsetzen der Erkrankung oder den Entzündungsindex festgestellt. Es wurde jedoch eine signifikante Abnahme (p 0,025) beim klinischen Maximalwert bei den mit Etodolac behandelten Mäusen beobachtet. Bei weiterer Analyse wurde gefunden, daß dies auf eine 50%ige Abnahme (p 0,025) der Anzahl von zu einer Ankylose übergehenden Gelenken zurückzuführen war. Weitere 40 Mäuse wurden mit Typ II Kollagen immunisiert. 10 Mäuse erhielten Etodolac bei 8 mg/kg/Tag; 10 Mäuse erhielten Etodolac bei 12 mg/kg/Tag; und 10 Mäuse erhielten Etodolac bei 16 mg/kg/Tag. 10 Mäuse wurden mit der Trägerkontrolle behandelt. Die Prävention des Fortschreitens der Erkrankung zu Gelenkankylose wurde bestätigt; es wurden keine ankylosierten Gelenke bei Mäusen festgestellt, die 8 mg/kg/Tag (p 0,025) erhielten, und nur bei einer Maus der 12 mg/kg/Tag-Gruppe erfolgte ein Übergang zu Gelenkankylose in der folgenden Tabelle I. Außerdem zeigten Mäuse, die 16 mg/kg/Tag erhielten, eine signifikante Verzögerung (p 0,05) des Einsetzens von Arthritis. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß Etodolac eine retardierende Wirkung auf das Fortschreiten von Kollagen-induzierter Arthritis ausübt. Der histologische Wert wurde mit dem festgestellten klinischen Wert für die gleichen Gliedmaßen in einigen Versuchen verglichen. Eine Korrelation zwischen den histologischen und pathologischen Ergebnissen wurde festgestellt; es wurden nämlich häufig Zellinfiltrate, Synovialhypertrophie und Pannusbildung während des klinischen Werts 1, Erosion von Knorpeln und Knochen während des klinischen Werts 2 beobachtet, und massive Erosionen und Verlust der Gelenksintegrität blieben auf den klinischen Wert 3 beschränkt. Da diese Beziehung sowohl bei Kontroll- als auch mit Etodolac behandelten Tieren festgestellt wurde, wurde der Schluß gezogen, daß die klinischen Werte eine Veränderung der Gelenkspathologie genau reflektierten. Tabelle I Behandlung Dosis Inzidenz Tag des Einsetzens Mittel S.E. involvierte Gelenke klinische Bewertung Entzündungsindex Ankylose Remission Etodolac Kontrolle S.E. - Standardfehler + - p 0,05 * - p 0,025
- Die Ergebnisse der zellulären und serologischen Immunologietests sind in der folgenden Tabelle II gezeigt. Bei Mäusen, die 3 mg/kg/Tag Etodolac erhielten, wurden höhere Anti-Kollage-Antikörperkonzentrationen (p 0,05) verglichen mit trägerbehandelten Mäusen bei Einsetzen der Erkrankung festgestellt, nach 10 Wochen waren die Konzentrationen jedoch ähnlich. Keine signifikanten Variationen der IgG-Konzentrationen oder Mitogenreaktionen wurden beobachtet. Höhere Anti-Kollagen-Antikörperkonzentrationen wurden auch in der Gruppe von Mäusen, die 12 mg/kg/Tag erhielten, sowohl zu Beginn der Erkrankung (p 0,01) als auch nach 10 Wochen (p 0,05) festgestellt. Die Mäuse, die 8 mg/kg/Tag und 16 mg/kg/Tag erhielten, zeigten keine signifikanten Variationen der Anti-Kollagen-Antikörperkonzentrationen oder Mitogenreaktionen, es wurde jedoch festgestellt, daß sie einen rascheren Abfall zirkulierender IgG-Konzentrationen (p 0,01) verglichen mit Kontrollmäusen bei Abschluß der Untersuchung zeigten. Tabelle II Behandlung Dosis ANTI-KOLLAGEN-ANTIKÖRPER Tag Mittel S.E. CON A-REAKTION Einsetzen Ausbluten LPS-REAKTION Etodolac Kontrolle IMMUNGLOBULIN G-KONZENTRATIONEN Vorbluten CON A-REAKTION = Mitogenreaktion auf Concanavalin A LPS-Reaktion = Mitogenreaktion auf Lipopolysaccharid S.E. = Standardfehler + = p 0,05 * = p 0,01
- Diese Daten zeigen, daß bei den drei Typen von Gelenkankylose, die mit Arthritiden assoziiert sind, d. h. Erkrankungen der peripheren Gelenke, wie bei Osteoarthritis sowie rheumatoider Arthritis, und Erkrankungen der Wirbel, wie ankylosierender Spondylitis, die Behandlung mit Etodolac beim Inhibieren eines Fortschreitens der Erkrankung bei an ankylosierender Spondylitis leidenden Menschen äußerst wirksam ist.
Claims (3)
1. Verwendung von Etodolac oder eines therapeutisch
annehmbaren Salzes hievon, zur Herstellung eines Medikaments zur
Inhibierung von Gelenkankylose bei der Behandlung von
ankylosierender Spondylitis.
2. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die wirksame Menge
an Etodolac im Bereich von 50 mg bis 1000 mg pro Tag liegt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die wirksame Menge
an Etodolac im Bereich von 600 mg bis 1000 mg pro Tag liegt.
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