JPS63126822A - 関節強直症抑制用エトドラク - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、その一般名がエトドラクである１、８−ジエ
チル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３゜ａ−
ｈＭ’）犀−ルー１−危酸の新世な治佑的使田に関する
。さらに詳しくは、本発明は関節炎の治療における哺乳
動物の関節強直症の抑制方法に関する。

穴舅の背景 本発明の活性薬剤である１、８−ジエチル−１，３゜４
．９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−
１−酢酸またはその治療上許容される塩は、米国特許第
３９３９１７８号に開示されている。以下、これをその
一般名であるエトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）と称する
。この活性薬剤は、鎮痛薬および抗炎症薬特性を有する
と報告されている。さらに、米国特許第４５３３５５１
号には、非ステロイド系抗炎症薬での治療に感受的なア
ジュバント関節炎、代表的な炎症性関節炎の治療におい
て活性であると報告されている。マウスにおけるコラー
ゲン誘発の関節炎が、典型的な非ステロイド系抗炎症薬
での治療に対して感受性を欠く実験モデルの関節炎であ
る［イムノファーマコロジイ（Ｉ　ＩＩｌｍｕｎｏ−ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１０．５１〜６０（１９８５
）、ファドケ・ケイら（Ｐｈａｄｋｅ　Ｋ、　ｅｔ　ａ
Ｌ）の「■型コラーゲン誘発のマウス関節炎モデルに関
する種々の抗関節炎薬効果の評価」］。コラーゲン誘発
の関節炎は、リウマチ様関節炎と相通ずる多くの病理学
的、組織学的、免疫学的および遺伝学的特性のある実験
的疾患モデルである（アルトライティス・アンド・リュ
ーマテイズム・ウィズ・サブライメンツ（Ａｒｔｈｒｉ
ｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ　）、２５．９１１〜９１６、（１
９８２）、トレンタム・ディ・イー（Ｔ　ｒｅｎｔｈａ
ｍＤＥ）の「リウマチ様関節炎についての関連モデルと
してのコラーゲン関節炎」）。異種■型コラーゲンでの
マウスの免疫化は、自己コラーゲンに対する関節炎化反
応を生じさせるので、コラーゲン誘発の関節炎は、自己
免疫疾患を示す（クリニカル・アンド・イクスペリメン
タル・イムノロシイ（Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ、　Ｉ　ｍｍｕ
ｎｏｌ）、６２、ｇ３９〜６４６、（１９８５）、ホル
ムダール・アール（Ｈｏｌｍｄａｈｌ　Ｒ、）、ジャン
ソン・エル（Ｊ　ａｎｓｓｏｎ　Ｌ　、）、グルバーブ
・ディ（Ｇ　ｕｌｌｂｅｒｇ　Ｄ　、）、ホルスバーグ
・ビイ・オー（Ｐｏｒｓｂｅｒｇ　ＰＯ）、ルピン・ケ
イ（Ｒｕｂｉｎ　Ｋ）およびクラレスコグ・エル（Ｋ　
ｌａｒｅｓｋｏｇ　Ｌ　）の１異種および自己コラーゲ
ン■によるＤＢＡ／ｌマウスの免疫化後の関節炎の発生
率および抗コラーゲン抗体の自己反応性」）。

今度、意外にもその遊離酸形またはその治療上許容され
る塩形のいずれかのエトドラクが、関節　＝炎の治療に
おけろ哺乳動物の関節強直症を抑制するのに有用である
ことを見い出した。

この知見は、エトドラクが比較的危険のない薬剤である
ことと相まって、本発明の方法をとりわけ有用かつ有利
にする。

発明の開示 本発明によれば、有効量のエトドラクまたはその治療上
許容される塩を哺乳動物に投与することからなり、関節
炎の治療が必要である哺乳動物の該治療における関節強
直症を抑制する、特に強直性を椎炎の治療における関節
強直症を抑制する方法が提供される。

本発明はさらに、エトドラクまたはその治療上許容され
る塩を用いた哺乳動物の関節炎の治療における関節強直
症を抑制する医薬調製物を提供す本方法によれば、その
遊離酸形またはその治療上許容される塩形いずれかのエ
トドラクを、活性薬剤として用いる。適当な塩形の例が
、米国特許第３９３９１７８号に記載されており、その
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、トリエチルアミ
ンおよびベンジルアミン塩形を包含する。好ましい塩形
は、ナトリウム塩、すなわち、エトドラフナトリウムで
ある。

エトドラクまたはその治療上許容される付加塩を、経口
または非経口的のいずれかで、関節炎を患っている哺乳
動物に投与する。多くの理由から、経口投与が好ましい
。

エトドラクまたはその治療上許容される塩は、例えば、
充填カプセル剤の唯一成分として単独で投与することが
できるが、経口または非経口投与用の種々の投与形、例
えば、錠剤または滅菌溶液形に化合物を処方することが
好ましい。このような処方は、米国特許第３９３９１７
８号に記載され、１い乙− 強直症を抑制する薬剤としてエトドラクまたは前記塩の
１つを利用する場合、活性薬剤の総用１は、約５０ｘｙ
〜約１０００次９７日の範囲にすることができ、好まし
い投与量範囲は、２００〜６００ｙｇ１日である。しか
しながら、より大きな抑制が１０００１１１９／日の用
量で達成できる。一般には、非経口用量または経口用量
を１日当たり１〜４回投与するが、さらに一般的には１
日当たり２回である。投与後、自覚症状に病んでいるヒ
トが、症状の消失、またはかかる治療後に重篤度の改善
または減少を報告するような用量が、有効量と拷えられ
る。

関節炎の治療における哺乳動物の関節強直症を抑制する
薬剤としてのエトドラクまたはその治療上許容される塩
の有効性を、動物における■型コラーゲン誘発の関節炎
の病理学的および免疫学的特性について、エトドラクに
よる長期治療の効果とビヒクル処理した動物を比較する
ことにより、以下の実施例において測定する。

最大臨床評点における有意な減少が観察された。

この結果は、強直症に発展する関節数が減少したことに
よるものである。高用量（１６Ｈ／　ｋｇ／日）で、さ
らに関節炎罹患の有意な遅延も観察された。

この実験用関節炎モデルは、典型的非ステロイド系抗炎
症薬による治療に対して非感受性であると文献に記載さ
れている。■型コラーゲンへの抗体応答または実験用関
節炎の他の免疫学的特性において、一致した変動は観察
されなかった。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例 実施例１ コラーゲン関節炎の誘発 ＤＢＡ／ｌラック　ジェイ（ＤＢＡ／Ｉ　Ｌａｃ　Ｊ）
マウスを、ジャクソン（Ｊ　ａｃｋｓｏｎ）研究所（メ
イン州、バー・ハーバ−）（Ｂａｒ　ｌ−１ａｒｂｏｒ
、Ｍａｉｎｅ）から購入し、特定の病原体のない（ＳＰ
Ｆ’）条件のもとで収容した。

マウスを、２％カルボキシメチルセルロース溶液中のエ
トドラク３．８．１２または１６麓ｇ／ｋｇ／日または
ビヒクル単独を投与する群にランダムに分けた。コラー
ゲンによる免疫化の３日前に投与を開始した。デック（
Ｃｈｉｃｋ　）ＩＩ型コラーゲンを、−夜４℃にて撹拌
することによって、０．０１Ｍ酢酸２ｍ９／ｒｎＱに可
溶化させ、当容量のフロイント完全アジュバントで乳化
させた。１００μＱの接種物を、しっぽの根本に皮肉注
射した。

関節炎の評価 関節炎罹患についてマウスを毎日検査し、疾Φの進行に
ついて週に３回評価した。コンスタント・テンション・
キャリバー測定法を採用し、影響のあるおよび影響のな
い肢における足の太さおよび足首の幅の客観的測定値を
評価シートに記録した。

以下の基準に基づき、主観的臨床評点を、各肢に与えた
： ０＝　正常な肢の状態： １＝　紅斑および浮腫； ２＝　紅斑および浮腫と共にまたはなしの、関節歪曲； ３＝　手技により見つけられる、関節強直。

臨床評点は、各動物の薬剤処理を知らせてぃない、少な
くとも２人の観察者が判断した。臨床評点は、個々の評
価シート上に記録した。疾病罹患およびピーク炎症イン
デックスのデータもまた・関節炎評価シート上に記録し
た。後者は、各々の関連肢について観察された最大関節
腫脹の平均データーから算定した。１０週間の試験の最
後に、マウスを殺し、末梢肢をヘアラインのところで切
断した。肢をランダムに分け、組織学的に評価した。組
織学的評価用の肢は、最低２４時間１０％ホルマリン中
で固定し、１８日間サージパス（Ｓ　ｕｒｇｉｐａｔｈ
Ｘフィッシ゛ヤー、　二ニー・ブランズウィック（Ｆｉ
ｓｈｅｒ、Ｎｅｗ　Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ））中で脱石灰
した。アルコールおよびキシレン処理後、関節をパラフ
ィン中に埋め込み、横断面を切断するように向けた。つ
いで、５μセクシヨンを切断し、後足の尾根および中足
関節ならびに前足の手振および中手関節から組織学的分
析用の試料を得た。

該セクションは、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色
し、関節病理学の盲検用に符号付けした。

以下の評点系を用い、セクシマン本膵価１ナー・０＝　
正常な軟骨表面および滑脱（２〜３細胞の厚み）； ！＝　滑脱性肥大および細胞性浸潤； ２−　グレードｌ　＋パンヌス形成； ３＝　グレード２　＋軟骨および肋軟骨下骨の二ローシ
ョン； ４−　関節の完全性の欠如、広範囲に及ぶエロージョン
、骨質強直。

免疫学的評価 実験操作の開始前、すべてのマウスから血清試料を得た
。さらに、マウスは、免疫化の１４ないし２８日後、疾
病罹患の際およびｌＯ週間後の評価の際に採血した。す
べての血清試料を分離し、−８０℃にて保存し、ｉｎ　
ｖｉｖｏ試験の終了後ただちにすべての試験を行った。

血清は、マイクロ−ＥＬＩＳＡ法を用いて抗■型コラー
ゲン抗体、および放射状免疫拡散法を用いて循環１８Ｇ
免疫グロブリンについて検定した。殺す際に、ひ臓を摘
出し、コンカナバリンＡおよびリボ多糖類に対するミト
ゲン応答を測定した。

統計学的分析 適切な情報を関節炎評価フオームから引き出し、ＤＢＡ
／ＩＬａｃ　Ｊ　関節炎データーペースに保存した。

この情報は、薬剤処理、罹患、関連する関節数、最大臨
床評点、個々の肢評点、最大歪曲、炎症ピークおよび軽
減発生を包含した。血清学および細胞媒介免疫性検定の
結果を加えた。データーベースを、個々の実験内での薬
剤処理により区分けし、統計学分析をスチューデント・
Ｔ・テストを用いる各因子用のアウトプットデーターで
行った。

病理学的評価 ４０匹のマウスを、■型コラーゲンで免疫化した。免疫
化を始める３日前、２０匹のマウスに３ｍｇ／　ｋｇ／
日のエトドラクを投与し、２０匹のマウスにビヒクル対
照物を投与した。関節炎の発生率、疾病罹患または炎症
インデックスに関して、群間で有意な変動は観察されな
かった。しかしながら、エトドラク処理の動物において
、最大臨床評点の有色な減少Ｃｐ　Ｏ，０２５）が見ら
れた。さらに分析すると、これは、強直症に進行する関
節数の５０％減少（ｐ　　Ｏ，０２５）によることが判
明した。

さらに４０匹のマウスを、■型コラーゲンで免疫化した
。１０匹のマウスに、エトドラク８ＩＩ＋９／ｋｇ／日
を投与し、１０匹のマウスに、エトドラク１２　ｙｓｙ
／　ｋｇ／日を投与し、および１０匹のマウスに、エト
ドラク１６　ｍｇ／　ｋｇ／日を投与した。１０匹のマ
ウスは、対照ビヒクルで処理した。関節強直症への疾患
進行の抑制が確認された。次の第１表において、８ｏ／
ｋｇ／日または１６尻９／ｋｇ／日（ｐＯ，０２５）投
与されているマウスでは、強直した関節は見出せず、１
２ｍｇ／ｋｇ／日群のうちただ１匹のマウスが関節強直
症に進行した。加えて、１６　ｍ９／　ｋｇ／日投与し
ているマウスでは、関節炎罹患において有意な遅延（ｐ
　　Ｏ，０５）があった。これらの結果は、エトドラク
が、コラーゲン誘発の関節炎の進行を遅延させる効果を
有することを示している。数回の実験で同じ枝について
、組織学的評点を、観察された臨床評点と比較した。組
織学および病理学的知見の間に、相互関係が観察された
。すなわち、細胞性浸潤、滑脱性肥大およびパンヌス形
成がたびたび臨床評点ｌの間で、軟骨および骨のエロー
ジョンが臨床評点２の間で見られ、および広範囲に及ぶ
エロージョンならびに関節の完全性の欠如は臨床評点３
に限定された。この関係は、対照およびエトドラク処理
動物の両方において見られるから、該臨床評点は正確に
は、関節病理学における変化を表すと結論した。

免疫学的評価 細胞性および血清学上の免疫学検定の結果を以下の第２
表に示す。エトドラク３　Ｍ９／　ｋｇ／日を投与した
マウスを、ビヒクル処理したマウスと比較した場合、疾
病罹患の際、高い抗コラーゲン抗体レベル（ｐ　　Ｏ，
０５）が見られるが、ｌＯ週間後、該レベルは同様であ
った。ＩｇＧレベルまたはミトゲン応答において、有意
な変動は観察されなかった。さらに、疾病罹患の際（ｐ
ｏ、０１）および１０週間後（１）０．０５）の両方に
おいて、■２次９／ｋｇ／日投与した群のマウスでは、
高い抗コラーゲン抗体レベルが観察された。９　Ｈ／　
ｋｇ／日および１６３１ｇ／　ｋｇ／日投与されたマウ
スは、抗コラーゲン抗体レベルまたはミトゲン応答にお
いていずれの有意な変動も示さなかったが、試験の終了
時に、対照マウスと比較した循環ＩｇＧレベル（ｐＯ，
０１）のさらに迅速な低下が観察された。

関節炎すなわち、変形性関節症のごとき辺縁関節の疾徂
ならびにリウマチ様関節炎、および強直性を椎炎のごと
き椎骨の疾患に伴う３タイプの関節強直症におけるこれ
らのデーターは、エトドラク処理が、強直性を椎炎を患
っているヒトにおけろ疾患進行の抑制に最も効果的であ
ることを示す。

特許出願人　アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポ
レイション

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として、有効量のエトドラクまたはその
   治療上許容される塩からなることを特徴とする哺乳動物
   の関節炎治療における関節強直症抑制用医薬。
2. （２）エトドラクの有効量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍ
   ｇ／日の範囲内である前記第（１）項の医薬。
3. （３）エトドラクの有効量が６００ｍｇ〜１０００ｍｇ
   ／日の範囲内である前記第（１）項の医薬。
4. （４）治療されるべき哺乳動物が強直性脊椎炎を患って
   いる前記第（１）項ないし第（３）項いずれか１つの薬
   剤。