JPH05170661A - 薬剤組成物 - Google Patents
薬剤組成物Info
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- JPH05170661A JPH05170661A JP4158494A JP15849492A JPH05170661A JP H05170661 A JPH05170661 A JP H05170661A JP 4158494 A JP4158494 A JP 4158494A JP 15849492 A JP15849492 A JP 15849492A JP H05170661 A JPH05170661 A JP H05170661A
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- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）結合蛋白
（本明細書においてＴＢＰと称する）よりなる、自己免
疫疾患と移植片対宿主反応の治療のための薬剤組成物に
関する。 【構成】 薬剤として許容される担体と、有効量の腫瘍
壊死因子結合蛋白（本明細書においてＴＢＰと称す
る）、その塩、機能性誘導体、前駆体または活性画分、
またはこれらの組合せよりなる薬剤組成物は、自己免疫
疾患や移植片対宿主反応の治療に有用である。ＴＢＰ
（ＴＢＰ−ＩやＴＢＰ−ＩＩ）は天然の資源由来のもの
でも、組換え法により得られたものでもよい。
（本明細書においてＴＢＰと称する）よりなる、自己免
疫疾患と移植片対宿主反応の治療のための薬剤組成物に
関する。 【構成】 薬剤として許容される担体と、有効量の腫瘍
壊死因子結合蛋白（本明細書においてＴＢＰと称す
る）、その塩、機能性誘導体、前駆体または活性画分、
またはこれらの組合せよりなる薬剤組成物は、自己免疫
疾患や移植片対宿主反応の治療に有用である。ＴＢＰ
（ＴＢＰ−ＩやＴＢＰ−ＩＩ）は天然の資源由来のもの
でも、組換え法により得られたものでもよい。
Description
【０００１】本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）結合蛋
白（本明細書においてＴＢＰと称する）よりなる、自己
免疫疾患と移植片対宿主反応の治療のための薬剤組成物
に関する。
白（本明細書においてＴＢＰと称する）よりなる、自己
免疫疾患と移植片対宿主反応の治療のための薬剤組成物
に関する。
【０００２】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、生物の保護に
関与する多機能なサイトカインであるが、過剰に産生さ
れるといくつかの疾患において重大な病原性を示すこと
がある。ＴＮＦは炎症反応に関与しており、リウマチ疾
患において組織への障害のメディエーターであり（ボイ
トラーとセラミ（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．ａｎｄ Ｃｅｒ
ａｍｉ，Ｃ．）、エヌ・イー・ジェイ・エム（ＮＥＪ
Ｍ）第３１６巻、３７９−３８５頁（１９８７年））、
移植片対宿主反応で観察される障害のメディエーターで
ある（ピグエット（Ｐｉｇｕｅｔ，Ｐ．Ｆ．）ら、ジェ
イ・エクスプ・メド（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）第１６６
巻、１２８０−８９頁（１９８７年））ことは公知であ
る。
関与する多機能なサイトカインであるが、過剰に産生さ
れるといくつかの疾患において重大な病原性を示すこと
がある。ＴＮＦは炎症反応に関与しており、リウマチ疾
患において組織への障害のメディエーターであり（ボイ
トラーとセラミ（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．ａｎｄ Ｃｅｒ
ａｍｉ，Ｃ．）、エヌ・イー・ジェイ・エム（ＮＥＪ
Ｍ）第３１６巻、３７９−３８５頁（１９８７年））、
移植片対宿主反応で観察される障害のメディエーターで
ある（ピグエット（Ｐｉｇｕｅｔ，Ｐ．Ｆ．）ら、ジェ
イ・エクスプ・メド（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）第１６６
巻、１２８０−８９頁（１９８７年））ことは公知であ
る。
【０００３】２つのＴＮＦ結合蛋白（ＴＢＰ−ＩとＴＢ
Ｐ−ＩＩと称する）は、最初にそれぞれ同じ出願人のイ
スラエル特許出願第８３８７８号と９０３３９号に記載
され、ＴＮＦの毒性から細胞を保護し ＴＮＦの細胞へ
の結合を妨害することが示された。その後の研究でこれ
らの２つの蛋白は、細胞表面のＴＮＦリセプター（ＴＮ
Ｆ−Ｒ）の２つの分子種に構造が類似していることが証
明され、ＴＢＰ−１はＴＮＦ Ｉ型リセプターの可溶性
型に関連しており、ＴＢＰ−ＩＩはＴＮＦ ＩＩ型リセ
プターの可溶性型に関連していることが証明されている
（エンゲルマン（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ Ｈ．）ら、ジェ
イ・ビオル・ケム（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６
４巻、１１９７４−１１９８０頁（１９８９年）：エン
ゲルマン（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ Ｈ．）ら、ジェイ・ビ
オル・ケム（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６５巻、
１５３１−１５３６頁（１９９０年））。ＴＮＦの細胞
表面リセプターのように、これらのリセプターの可溶性
型はＴＮＦに特異的に結合し、従ってその細胞への結合
を妨害して、ＴＮＦ活性の生理的インヒビターとして作
用する。
Ｐ−ＩＩと称する）は、最初にそれぞれ同じ出願人のイ
スラエル特許出願第８３８７８号と９０３３９号に記載
され、ＴＮＦの毒性から細胞を保護し ＴＮＦの細胞へ
の結合を妨害することが示された。その後の研究でこれ
らの２つの蛋白は、細胞表面のＴＮＦリセプター（ＴＮ
Ｆ−Ｒ）の２つの分子種に構造が類似していることが証
明され、ＴＢＰ−１はＴＮＦ Ｉ型リセプターの可溶性
型に関連しており、ＴＢＰ−ＩＩはＴＮＦ ＩＩ型リセ
プターの可溶性型に関連していることが証明されている
（エンゲルマン（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ Ｈ．）ら、ジェ
イ・ビオル・ケム（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６
４巻、１１９７４−１１９８０頁（１９８９年）：エン
ゲルマン（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ Ｈ．）ら、ジェイ・ビ
オル・ケム（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６５巻、
１５３１−１５３６頁（１９９０年））。ＴＮＦの細胞
表面リセプターのように、これらのリセプターの可溶性
型はＴＮＦに特異的に結合し、従ってその細胞への結合
を妨害して、ＴＮＦ活性の生理的インヒビターとして作
用する。
【０００４】免疫系の主要な機能は、外来の侵入者（例
えば微生物）による感染から個体を守ることであるが、
免疫系が個体の組織を攻撃して自己免疫疾患（これはし
ばしば炎症反応に関連している）として知られている病
状になることがある。自己免疫疾患の例としては、リウ
マチ様関節炎、若年型Ｉ型糖尿病、全身性ループスエリ
テマトーデス 甲状腺炎、および多発性硬化症などがあ
る。リウマチ様関節炎は関節の炎症症状を特徴とする疾
患である。全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）
は、皮膚の赤い鱗状の斑点と、疾患が進行した状態では
腎臓の機能異常が特徴であり、血管（特に腎臓の血管）
中の免疫複合体の沈着により引き起こされる炎症反応に
関係がある。多発性硬化症は脱力、休の震え、そして極
端な場合は痺痲を引き起こす、再発性の炎症状態が特徴
的なヒトの疾患であり、抹消神経細胞を取り囲む防御性
ミエリン鞘の免疫系の攻撃に関係がある。ＴＮＦは全身
性ループスエリテマトーデス、リウマチ様関節炎および
多発性硬化症の炎症反応に関係がある。
えば微生物）による感染から個体を守ることであるが、
免疫系が個体の組織を攻撃して自己免疫疾患（これはし
ばしば炎症反応に関連している）として知られている病
状になることがある。自己免疫疾患の例としては、リウ
マチ様関節炎、若年型Ｉ型糖尿病、全身性ループスエリ
テマトーデス 甲状腺炎、および多発性硬化症などがあ
る。リウマチ様関節炎は関節の炎症症状を特徴とする疾
患である。全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）
は、皮膚の赤い鱗状の斑点と、疾患が進行した状態では
腎臓の機能異常が特徴であり、血管（特に腎臓の血管）
中の免疫複合体の沈着により引き起こされる炎症反応に
関係がある。多発性硬化症は脱力、休の震え、そして極
端な場合は痺痲を引き起こす、再発性の炎症状態が特徴
的なヒトの疾患であり、抹消神経細胞を取り囲む防御性
ミエリン鞘の免疫系の攻撃に関係がある。ＴＮＦは全身
性ループスエリテマトーデス、リウマチ様関節炎および
多発性硬化症の炎症反応に関係がある。
【０００５】同じ出願人の公開されたヨーロッパ特許出
願第３９８３２７号と４１２４８６号では、ＳＬＥ患者
においてＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩの血清レベルは、有
意にかつ疾患の活動性に相関して増加しており、これは
ＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩは、疾患の活動性の感受性の
高いマーカーとして使用できるかも知れないことを示し
ており、ＳＬＥ患者や他の自己免疫疾患患者の疾患の活
動性に関連する免疫の活性化を追跡するのに有用である
かも知れないことが開示されている。
願第３９８３２７号と４１２４８６号では、ＳＬＥ患者
においてＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩの血清レベルは、有
意にかつ疾患の活動性に相関して増加しており、これは
ＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩは、疾患の活動性の感受性の
高いマーカーとして使用できるかも知れないことを示し
ており、ＳＬＥ患者や他の自己免疫疾患患者の疾患の活
動性に関連する免疫の活性化を追跡するのに有用である
かも知れないことが開示されている。
【０００６】本発明において、腫瘍壊死因子結合蛋白
（ＴＢＰ）は自己免疫疾患や移植片対宿主反応の治療に
有用であることが見いだされた。ＴＢＰは内因性の可溶
性ＴＮＦリセプターＩ型とＩＩ型の生理活性を補うもの
であり、自己免疫疾患におけるその産生は、ＴＮＦの障
害作用に対して過剰に応答することを防ぐ安全装置であ
ることが示唆されている。
（ＴＢＰ）は自己免疫疾患や移植片対宿主反応の治療に
有用であることが見いだされた。ＴＢＰは内因性の可溶
性ＴＮＦリセプターＩ型とＩＩ型の生理活性を補うもの
であり、自己免疫疾患におけるその産生は、ＴＮＦの障
害作用に対して過剰に応答することを防ぐ安全装置であ
ることが示唆されている。
【０００７】従って本発明は、自己免疫疾患や移植片対
宿主反応の治療のための、薬剤として許容される担体
と、有効量の踵瘍壊死因子結合蛋白（本明細書において
ＴＢＰと称する）、その塩、機能性誘導体、前駆体また
は活性画分、またはこれらの組合せよりなる薬剤組成物
を与える。
宿主反応の治療のための、薬剤として許容される担体
と、有効量の踵瘍壊死因子結合蛋白（本明細書において
ＴＢＰと称する）、その塩、機能性誘導体、前駆体また
は活性画分、またはこれらの組合せよりなる薬剤組成物
を与える。
【０００８】本発明の組成物において使用されるＴＢＰ
は、天然の資源、例えばヒトの尿（エンゲルマン（Ｅｎ
ｇｅｌｍａｎｎ Ｈ．）ら、ジェイ・ビオル・ケム
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６４巻、１１９７４
−１１９８０頁（１９８９年）；エンゲルマン（Ｅｎｇ
ｅｌｍａｎｎ Ｈ．）ら、ジェイ・ビオル・ケム（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６５巻、１５３１−１５３
６頁（１９９０年）；オルソン（Ｏｌｓｏｎ，Ｉ．）
ら、ヨーロ・ジェイ・ヘマトル（Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｈａｅ
ｍａａｔｏｌ．） 第４２巻、２７０−２７５頁（１９
８９年）；セッキンガー（Ｓｅｃｋｉｎｇｅｒ，Ｐ．）
ら、ジェイ・ビオル・ケム（Ｊ・Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．） 第２６４巻、１１９６６−１１９７３頁（１９
８９年））、または組換え法（ノプハー（Ｎｏｐｈａ
ｒ，Ｙ．）ら、イーエムビーオー・ジェイ（ＥＭＢ０
Ｊ）第９巻、３２６９−３２７８頁（１９９０年）；シ
ャル（Ｓｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．）ら、セル（Ｃｅｌｌ）
第６１巻、３６１−３７０頁（１９９０年）；レーチャ
ー（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｈ．）ら、セル（Ｃｅｌｌ）
第６１巻 ３５１−３５９頁（１９９０年））により
得られ、次に上記特許出願第８３８７８号と９０３３９
号に記載されたように精製される。
は、天然の資源、例えばヒトの尿（エンゲルマン（Ｅｎ
ｇｅｌｍａｎｎ Ｈ．）ら、ジェイ・ビオル・ケム
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６４巻、１１９７４
−１１９８０頁（１９８９年）；エンゲルマン（Ｅｎｇ
ｅｌｍａｎｎ Ｈ．）ら、ジェイ・ビオル・ケム（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）第２６５巻、１５３１−１５３
６頁（１９９０年）；オルソン（Ｏｌｓｏｎ，Ｉ．）
ら、ヨーロ・ジェイ・ヘマトル（Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｈａｅ
ｍａａｔｏｌ．） 第４２巻、２７０−２７５頁（１９
８９年）；セッキンガー（Ｓｅｃｋｉｎｇｅｒ，Ｐ．）
ら、ジェイ・ビオル・ケム（Ｊ・Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．） 第２６４巻、１１９６６−１１９７３頁（１９
８９年））、または組換え法（ノプハー（Ｎｏｐｈａ
ｒ，Ｙ．）ら、イーエムビーオー・ジェイ（ＥＭＢ０
Ｊ）第９巻、３２６９−３２７８頁（１９９０年）；シ
ャル（Ｓｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．）ら、セル（Ｃｅｌｌ）
第６１巻、３６１−３７０頁（１９９０年）；レーチャ
ー（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｈ．）ら、セル（Ｃｅｌｌ）
第６１巻 ３５１−３５９頁（１９９０年））により
得られ、次に上記特許出願第８３８７８号と９０３３９
号に記載されたように精製される。
【０００９】本明細書において「ＴＢＰ」、「ＴＢＰ−
Ｉ」および「ＴＢＰ−ＩＩ」という用語は、天然の資源
または組換えＤＮＡ法により得られるすべてのＴＮＦ結
合蛋白を意味し、イスラエル特許出願第８３８７８号と
９０３３９号に記載されたＴＮＦ結合蛋白ＩとＩＩ、お
よび細胞表面ＴＮＦリセプターＩ型とＩＩ型の可溶性
型、その塩、機能性誘導体、前駆体およびこれらの活性
画分（これらの最後の定義はイスラエル特許出願第８３
８７８号と９０３３９号で定義されたものである）など
があるが、これらに限定されるものではない。
Ｉ」および「ＴＢＰ−ＩＩ」という用語は、天然の資源
または組換えＤＮＡ法により得られるすべてのＴＮＦ結
合蛋白を意味し、イスラエル特許出願第８３８７８号と
９０３３９号に記載されたＴＮＦ結合蛋白ＩとＩＩ、お
よび細胞表面ＴＮＦリセプターＩ型とＩＩ型の可溶性
型、その塩、機能性誘導体、前駆体およびこれらの活性
画分（これらの最後の定義はイスラエル特許出願第８３
８７８号と９０３３９号で定義されたものである）など
があるが、これらに限定されるものではない。
【００１０】「薬剤として許容される」という用語は、
活性成分の生物活性の有効性は妨害せず、投与される宿
主に対して毒性がない、任意の担体を意味する。例えば
非経口投与用には、ＴＢＰは食塩、ブドウ糖溶液、正常
血清アルブミンおよびレンゲル液などの賦形剤中で、注
射用の単回投与型で製剤化される。どのようなタイプの
非経口投与（例えば静脈、筋肉内および皮下投与）でも
よい。しかし局所の炎症を治療する場合は、局所投与
（例えばリウマチ様関節炎で関節の炎症を治療するため
の局所への注射、または多発性硬化症での脳脊髄液への
注射）が好適である。薬剤として許容される担体以外
に、本発明の組成物はまた、少量の添加剤（例えば安定
剤、賦形剤、緩衝剤および保存剤）も含むであろう。
活性成分の生物活性の有効性は妨害せず、投与される宿
主に対して毒性がない、任意の担体を意味する。例えば
非経口投与用には、ＴＢＰは食塩、ブドウ糖溶液、正常
血清アルブミンおよびレンゲル液などの賦形剤中で、注
射用の単回投与型で製剤化される。どのようなタイプの
非経口投与（例えば静脈、筋肉内および皮下投与）でも
よい。しかし局所の炎症を治療する場合は、局所投与
（例えばリウマチ様関節炎で関節の炎症を治療するため
の局所への注射、または多発性硬化症での脳脊髄液への
注射）が好適である。薬剤として許容される担体以外
に、本発明の組成物はまた、少量の添加剤（例えば安定
剤、賦形剤、緩衝剤および保存剤）も含むであろう。
【００１１】「有効量」という用語は、自己免疫疾患の
経過と重傷度に影響して患者の病状を改善し、疾患の縮
小すなわち緩解に導くのに充分な量のＴＢＰを意味す
る。有効量は、投与経路、治療すべき疾患および患者の
病状に依存する。外から投与したＴＢＰは、ＴＮＦの毒
性を中和するのに内因性に生成されるＴＢＰを補足する
ことを考慮すると、患者の血清または他の適当な体液中
のＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩのレベルを測定すること
は、患者に対して適切な投与量を決めるのに有用であ
る。
経過と重傷度に影響して患者の病状を改善し、疾患の縮
小すなわち緩解に導くのに充分な量のＴＢＰを意味す
る。有効量は、投与経路、治療すべき疾患および患者の
病状に依存する。外から投与したＴＢＰは、ＴＮＦの毒
性を中和するのに内因性に生成されるＴＢＰを補足する
ことを考慮すると、患者の血清または他の適当な体液中
のＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩのレベルを測定すること
は、患者に対して適切な投与量を決めるのに有用であ
る。
【００１２】本発明を以下の実施例で説明する。いくつ
かの例で実験的自己免疫疾患の動物モデルが使用される
（コーエン（Ｃｏｈｅｎ，Ｉ．Ｒ．） ら、ジェイ・イ
ンベスト・デルマトル（Ｊ．ＩＮｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａ
ｕｌ）第８５巻、３４ｓ−３８ｓ頁（１９８５年））。
かの例で実験的自己免疫疾患の動物モデルが使用される
（コーエン（Ｃｏｈｅｎ，Ｉ．Ｒ．） ら、ジェイ・イ
ンベスト・デルマトル（Ｊ．ＩＮｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａ
ｕｌ）第８５巻、３４ｓ−３８ｓ頁（１９８５年））。
【００１３】実施例１：ラットのアジュバント関節炎の
治療 アジュバント関節炎は、関節の慢性の炎症と特徴とする
実験的疾患であり、完全フロイントアジュバントまたは
マイコバクテリウムチューバーキュローシス（Ｍｙｃｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の画
分で免疫することによりいくつかのラットで誘導するこ
とができ、ヒトのリウマチ様関節炎のモデルと見なされ
ている（ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．）、アー
スライティス・リューマ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅ
ｕｍ．）第７巻、８０−８６頁（１９６４年））。この
疾患は免疫後約１１−１２日後に現われ、（最も顕著に
は四肢の小関節で）非関節性リンパ節炎（ｐａｎｕｓ）
のある関節滑液の単核球の浸潤（これは何カ月も進行
して骨の破壊や関節の強直を引き起こす）を特徴とす
る。ルイス（Ｌｅｗｉｓ） ラットを油中のエム・チュ
ーバーキュローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）
で免疫する（ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．）、
プロク・ソク・エクスプ・ビオル・メド（Ｐｒｏｃ．ｃ
ｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．）第９１巻、９５−
１０１頁（１９５６年））。数日後、臨床的関節炎がは
っきり現れる前または後に、異なる投与量のＴＢＰ−Ｉ
またはＴＢＰ−ＩＩを、１回または数日間にわたって毎
日ラットの皮下に接種し、すでに記載されているように
（ホロシッツ（Ｈｏｌｏｓｈｉｔｚ，Ｙ．）ら、サイエ
ンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２１９巻、５６−５８頁（１
９８３年））、０−１６のスケールで関節炎の進行のス
コアをつける。疾患の出現を阻害するかまたは部分的阻
害を引き起こす投与量が有効な投与量である。最適の投
与量は、疾患の出現後に投与された時、疾患の進行を阻
害し永久的に緩解させる投与量である。ヒトの患者に最
適な投与量はこれらの投与量から計算される。
治療 アジュバント関節炎は、関節の慢性の炎症と特徴とする
実験的疾患であり、完全フロイントアジュバントまたは
マイコバクテリウムチューバーキュローシス（Ｍｙｃｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の画
分で免疫することによりいくつかのラットで誘導するこ
とができ、ヒトのリウマチ様関節炎のモデルと見なされ
ている（ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．）、アー
スライティス・リューマ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅ
ｕｍ．）第７巻、８０−８６頁（１９６４年））。この
疾患は免疫後約１１−１２日後に現われ、（最も顕著に
は四肢の小関節で）非関節性リンパ節炎（ｐａｎｕｓ）
のある関節滑液の単核球の浸潤（これは何カ月も進行
して骨の破壊や関節の強直を引き起こす）を特徴とす
る。ルイス（Ｌｅｗｉｓ） ラットを油中のエム・チュ
ーバーキュローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）
で免疫する（ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．）、
プロク・ソク・エクスプ・ビオル・メド（Ｐｒｏｃ．ｃ
ｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．）第９１巻、９５−
１０１頁（１９５６年））。数日後、臨床的関節炎がは
っきり現れる前または後に、異なる投与量のＴＢＰ−Ｉ
またはＴＢＰ−ＩＩを、１回または数日間にわたって毎
日ラットの皮下に接種し、すでに記載されているように
（ホロシッツ（Ｈｏｌｏｓｈｉｔｚ，Ｙ．）ら、サイエ
ンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２１９巻、５６−５８頁（１
９８３年））、０−１６のスケールで関節炎の進行のス
コアをつける。疾患の出現を阻害するかまたは部分的阻
害を引き起こす投与量が有効な投与量である。最適の投
与量は、疾患の出現後に投与された時、疾患の進行を阻
害し永久的に緩解させる投与量である。ヒトの患者に最
適な投与量はこれらの投与量から計算される。
【００１４】実施例２：ラットにおける実量的自己免疫
疾患脳脊髄炎（ＥＡＥ）の治療 実験的自己免疫疾患脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、中枢神経系
の白質（ｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒ）、またはミエリンの
塩基性蛋白またはその断片による免疫で、種々の種（ラ
ット、モルモット、マウス、ウサギなど）で誘導するこ
とができる実験的疾患である。これは多発性硬化症のモ
デルと考えられており、ヒトのこの神経疾患に類似して
おり ＥＡＥは免疫系が、抹消神経細胞を取り囲む保護
性ミエリン鞘を攻撃する自己免疫疾患である。この疾患
の特徴は、臨床的には急性の痺痲であり、組織学的には
中枢神経系の白質中の血管のまわりに単核細胞の浸潤が
見られることである（コーエン（Ｃｏｈｅｎ，Ｉ．
Ｒ．）、 前述）。適当なアジュバント（例えば完全フ
ロイントアジュバント）中のモルモットのＢＰ（塩基性
蛋白）またはＢ′Ｐの脳炎誘発性の主要な断片（アミノ
酸６８−８８）をラットに注射してＥＡＥを誘発する。
接種１日前と１０日間毎日、ラットに食塩（対照）また
は異なる投与量のＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩを与える。
ラットに痺痲が現れるか否か観察する。疾患の重症化を
阻害する投与量が有効な投与量であると考えられる。
疾患脳脊髄炎（ＥＡＥ）の治療 実験的自己免疫疾患脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、中枢神経系
の白質（ｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒ）、またはミエリンの
塩基性蛋白またはその断片による免疫で、種々の種（ラ
ット、モルモット、マウス、ウサギなど）で誘導するこ
とができる実験的疾患である。これは多発性硬化症のモ
デルと考えられており、ヒトのこの神経疾患に類似して
おり ＥＡＥは免疫系が、抹消神経細胞を取り囲む保護
性ミエリン鞘を攻撃する自己免疫疾患である。この疾患
の特徴は、臨床的には急性の痺痲であり、組織学的には
中枢神経系の白質中の血管のまわりに単核細胞の浸潤が
見られることである（コーエン（Ｃｏｈｅｎ，Ｉ．
Ｒ．）、 前述）。適当なアジュバント（例えば完全フ
ロイントアジュバント）中のモルモットのＢＰ（塩基性
蛋白）またはＢ′Ｐの脳炎誘発性の主要な断片（アミノ
酸６８−８８）をラットに注射してＥＡＥを誘発する。
接種１日前と１０日間毎日、ラットに食塩（対照）また
は異なる投与量のＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩを与える。
ラットに痺痲が現れるか否か観察する。疾患の重症化を
阻害する投与量が有効な投与量であると考えられる。
【００１５】実施例３：ＳＬＥ患者におけるＴＢＰ−Ｉ
とＴＢＰ−ＩＩの血清レベルと抗−ｄｓＤＮＡ抗体との
相関 ヨーロッパ特許出願第３９８３２７号と４１２４８６号
に記載されたＥＬＩＳＡ法により、ＳＬＥ患者３８名と
対照の健常人１４０名の血清中のＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−
ＩＩのレベルを測定した。対照群におけるＴＢＰ−Ｉと
ＴＢＰ−ＩＩの血清濃度（平均±ＳＤ）は、それぞれ
０．７７±０．１９ｎｇ／ｍｌと３．０２±０．５７ｎ
ｇ／ｍｌであった。これらの値は年齢と性には関係はな
かった。ＳＬＥ患者においては、有意の高濃度のＴＢＰ
−ＩとＴＢＰ−ＩＩが観察された。平均±ＳＤは、ＴＢ
Ｐ−Ｉについては１．８９±０．８９ｎｇ／ｍｌでり、
ＴＢＰ−ＩＩについては７．２５±３．８９ｎｇ／ｍｌ
であった。
とＴＢＰ−ＩＩの血清レベルと抗−ｄｓＤＮＡ抗体との
相関 ヨーロッパ特許出願第３９８３２７号と４１２４８６号
に記載されたＥＬＩＳＡ法により、ＳＬＥ患者３８名と
対照の健常人１４０名の血清中のＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−
ＩＩのレベルを測定した。対照群におけるＴＢＰ−Ｉと
ＴＢＰ−ＩＩの血清濃度（平均±ＳＤ）は、それぞれ
０．７７±０．１９ｎｇ／ｍｌと３．０２±０．５７ｎ
ｇ／ｍｌであった。これらの値は年齢と性には関係はな
かった。ＳＬＥ患者においては、有意の高濃度のＴＢＰ
−ＩとＴＢＰ−ＩＩが観察された。平均±ＳＤは、ＴＢ
Ｐ−Ｉについては１．８９±０．８９ｎｇ／ｍｌでり、
ＴＢＰ−ＩＩについては７．２５±３．８９ｎｇ／ｍｌ
であった。
【００１６】これらの結果を、ＳＬＥの疾患の活動性の
信頼できる感受性の高い指標であると考えられているパ
ラメーターである抗−ｄｓＤＮＡ抗体と比較した。各患
者においてＴＢＰと抗−ｄｓＤＮＡ抗体の相関を注意深
く観察すると、表１に示すように患者は３つの特徴的な
群に分けられた： 第１群 − 抗−ｄｓＤＮＡ抗体が正常レベルであり、
ＴＢＰ−Ｉ（患者９名）またはＴＢＰ−ＩＩ（患者１１
名）が正常濃度である患者。 第２群 − 抗−ｄｓＤＮＡ抗体が正常レベルである
が、ＴＢＰ−Ｉ（患者１８名）またはＴＢＰ−ＩＩ（患
者１６名）濃度が上昇している患者。 第３群 − これらの３つのパラメーターがすべて上昇
している患者（１１名）。
信頼できる感受性の高い指標であると考えられているパ
ラメーターである抗−ｄｓＤＮＡ抗体と比較した。各患
者においてＴＢＰと抗−ｄｓＤＮＡ抗体の相関を注意深
く観察すると、表１に示すように患者は３つの特徴的な
群に分けられた： 第１群 − 抗−ｄｓＤＮＡ抗体が正常レベルであり、
ＴＢＰ−Ｉ（患者９名）またはＴＢＰ−ＩＩ（患者１１
名）が正常濃度である患者。 第２群 − 抗−ｄｓＤＮＡ抗体が正常レベルである
が、ＴＢＰ−Ｉ（患者１８名）またはＴＢＰ−ＩＩ（患
者１６名）濃度が上昇している患者。 第３群 − これらの３つのパラメーターがすべて上昇
している患者（１１名）。
【００１７】第２群および第３群はともにＴＢＰレベル
が上昇していたが、抗−ｄｓＤＮＡ抗体の上昇の程度の
みでなく、これらは疾患活動性の他のパラメーターにも
差があった（表１）。第２群に比較して、第３群は平均
疾患指数が高く（１．７±０．６対２．４±０．８、ｐ
＜０．０２）、補体Ｃ４レベルは低く（９．４±４対３
０±１３ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．０１）、そして平均プレ
ドニソン摂取は高かった（２０．７±１７．７対９±９
ｍｇ／日、ｐ＜０．０５）。
が上昇していたが、抗−ｄｓＤＮＡ抗体の上昇の程度の
みでなく、これらは疾患活動性の他のパラメーターにも
差があった（表１）。第２群に比較して、第３群は平均
疾患指数が高く（１．７±０．６対２．４±０．８、ｐ
＜０．０２）、補体Ｃ４レベルは低く（９．４±４対３
０±１３ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．０１）、そして平均プレ
ドニソン摂取は高かった（２０．７±１７．７対９±９
ｍｇ／日、ｐ＜０．０５）。
【００１８】それぞれ可溶性ＴＮＦリセプターＩ型とＩ
Ｉ型に対応するＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩの産生亢進
は、自己免疫疾患においてＴＮＦの障害作用に拮抗する
生物の拮抗作用を構成するかも知れない。本研究におい
て、ＴＢＰは有意に上昇しているが疾患の活動性はあま
り上昇していないＳＬＥ患者の群が検出されることは、
ＴＢＰがこの疾患の進行を減弱化するという理諭と一致
し、ＴＢＰはＳＬＥの治療薬として使うことができるこ
とを示している。
Ｉ型に対応するＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩの産生亢進
は、自己免疫疾患においてＴＮＦの障害作用に拮抗する
生物の拮抗作用を構成するかも知れない。本研究におい
て、ＴＢＰは有意に上昇しているが疾患の活動性はあま
り上昇していないＳＬＥ患者の群が検出されることは、
ＴＢＰがこの疾患の進行を減弱化するという理諭と一致
し、ＴＢＰはＳＬＥの治療薬として使うことができるこ
とを示している。
【００１９】実施例４：ＳＬＥ患者の血清中のＴＢＰの
生物活性 − ＴＮＦ細胞毒性の阻害 血清ＴＢＰの生物活性を評価するために、ＴＮＦ細胞毒
性測定法により血清試料を試験した。ＴＮＦの細胞毒性
活性は、マウスのＡ９細胞を標的細胞として用いて求め
た。細胞を２０，０００細胞／ウエルの濃度で９６穴の
マイクロプレート中に植菌した。２４時間後上澄液を移
した。細胞を氷中につけ、ｒｈｕＴＮＦ（５単位／ｍ
ｌ、６×１０７単位／ｍｇ蛋白）を、単独でまたは血清
試料と一緒に、ＴＢＰに対する抗体（ヨーロッパ特許出
願第３９８３２７号と４１２４８６号に記載）を加えて
または加えないで、またはヒトの尿から単離した精製Ｔ
ＢＰの試料を加えて、適用した。氷上でさらに９０分間
インキュベートした後、試料を移し、プレートを４℃の
冷媒体で２回洗浄した。次に１０％の胎児牛血清と２５
ｍｇ／ｍｌシクロヘキシミドを含有するダルベッコー改
変イーグル最小基本培地（ＤＭＥＭ）を添加した。１２
時間後、中性レッド（ｎｅｕｔｒａｌ ｒｅｄ）摂取測
定法により、細胞の生存活性を求めた。
生物活性 − ＴＮＦ細胞毒性の阻害 血清ＴＢＰの生物活性を評価するために、ＴＮＦ細胞毒
性測定法により血清試料を試験した。ＴＮＦの細胞毒性
活性は、マウスのＡ９細胞を標的細胞として用いて求め
た。細胞を２０，０００細胞／ウエルの濃度で９６穴の
マイクロプレート中に植菌した。２４時間後上澄液を移
した。細胞を氷中につけ、ｒｈｕＴＮＦ（５単位／ｍ
ｌ、６×１０７単位／ｍｇ蛋白）を、単独でまたは血清
試料と一緒に、ＴＢＰに対する抗体（ヨーロッパ特許出
願第３９８３２７号と４１２４８６号に記載）を加えて
または加えないで、またはヒトの尿から単離した精製Ｔ
ＢＰの試料を加えて、適用した。氷上でさらに９０分間
インキュベートした後、試料を移し、プレートを４℃の
冷媒体で２回洗浄した。次に１０％の胎児牛血清と２５
ｍｇ／ｍｌシクロヘキシミドを含有するダルベッコー改
変イーグル最小基本培地（ＤＭＥＭ）を添加した。１２
時間後、中性レッド（ｎｅｕｔｒａｌ ｒｅｄ）摂取測
定法により、細胞の生存活性を求めた。
【００２０】上記測定法によりＳＬＥ患者の血清例を試
験し、ＳＬＥ患者の血清はＴＮＦの細胞毒性作用からＡ
９細胞を保護することが証明された。阻害の程度は、血
清中に存在するＴＢＰと同じ量で尿からの精製したＴＢ
Ｐを適用した場合に観察された程度と相関した。それ自
身ではＡ９細胞毒性に対して効果がないＴＢＰに対する
ウサギの抗血清は、この測定法でヒトの血清の阻害作用
を阻止し、従って観察されたＴＮＦの生物活性の阻害
は、血清中に存在するＴＢＰの生物活性にのみ起因する
ことが確認された。これはＴＢＰはインビボでＴＮＦの
生物活性を中和するのに有効であり、自己免疫疾患にお
いてＴＮＦにより引き起こされる障害から患者を保護す
ることができる可能性を示している。
験し、ＳＬＥ患者の血清はＴＮＦの細胞毒性作用からＡ
９細胞を保護することが証明された。阻害の程度は、血
清中に存在するＴＢＰと同じ量で尿からの精製したＴＢ
Ｐを適用した場合に観察された程度と相関した。それ自
身ではＡ９細胞毒性に対して効果がないＴＢＰに対する
ウサギの抗血清は、この測定法でヒトの血清の阻害作用
を阻止し、従って観察されたＴＮＦの生物活性の阻害
は、血清中に存在するＴＢＰの生物活性にのみ起因する
ことが確認された。これはＴＢＰはインビボでＴＮＦの
生物活性を中和するのに有効であり、自己免疫疾患にお
いてＴＮＦにより引き起こされる障害から患者を保護す
ることができる可能性を示している。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハルトムット エンゲルマン ドイツ連邦共和国ミュンヘン 70，ジョセ フ ルッツ ベグ 35
Claims (11)
- 【請求項１】 自己免疫疾患と移植片対宿主反応の治療
用の薬剤組成物において、薬剤として許容される担体
と、有効量の腫瘍壊死囚子結合蛋白（本明細書において
ＴＢＰと称する）、その塩、機能性誘導体、前駆体また
は活性画分、またはこれらの組合せよりなる、上記組成
物。 - 【請求項２】 ＴＢＰ−Ｉ、ＴＢＰ−ＩＩ、またはこれ
らの組合せよりなる、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 天然のＴＢＰ−Ｉよりなる、請求項２に
記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】 組換えＴＢＰ−Ｉよりなる、請求項２に
記載の薬剤組成物。 - 【請求項５】 天然のＴＢＰ−ＩＩよりなる、請求項２
に記載の薬剤組成物。 - 【請求項６】 組換えＴＢＰ−ＩＩよりなる、請求項２
に記載の薬剤組成物。 - 【請求項７】 ＴＢＰ−ＩとＴＢＰ−ＩＩよりなる、請
求項２に記載の薬剤組成物。 - 【請求項８】 リウマチ様関節炎の治療のための、前記
請求項のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 - 【請求項９】 全身性ループスエリテマトーデスの治療
のための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の
薬剤組成物。 - 【請求項１０】 多発性硬化症の治療のための、請求項
１から７までのいずれか１項に記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１】 移植片対宿主反応の治療のための、請
求項１から７までのいずれか１項に記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL98078A IL98078A0 (en) | 1991-05-07 | 1991-05-07 | Pharmaceutical compositions comprising an anticytokyne |
| IL098078 | 1991-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05170661A true JPH05170661A (ja) | 1993-07-09 |
| JP3320774B2 JP3320774B2 (ja) | 2002-09-03 |
Family
ID=11062415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15849492A Expired - Lifetime JP3320774B2 (ja) | 1991-05-07 | 1992-05-07 | 薬剤組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0512528B1 (ja) |
| JP (1) | JP3320774B2 (ja) |
| AT (2) | ATE184488T1 (ja) |
| AU (1) | AU1609492A (ja) |
| CA (1) | CA2068027C (ja) |
| DE (2) | DE69229975T2 (ja) |
| DK (2) | DK0880970T3 (ja) |
| ES (2) | ES2137935T3 (ja) |
| GR (1) | GR3031805T3 (ja) |
| IL (1) | IL98078A0 (ja) |
| PT (1) | PT880970E (ja) |
| ZA (1) | ZA923310B (ja) |
Cited By (2)
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| JP2002514048A (ja) * | 1996-07-09 | 2002-05-14 | アムジェン インコーポレイテッド | 短縮型可溶性腫瘍壊死因子ｉ型およびｉｉ型レセプター |
| JP2002534375A (ja) * | 1998-12-30 | 2002-10-15 | アプライド・リサーチ・システムズ・エイアールエス・ホールディング・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 活性阻害 |
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| US7264944B1 (en) | 1989-04-21 | 2007-09-04 | Amgen Inc. | TNF receptors, TNF binding proteins and DNAs coding for them |
| DE59010941D1 (de) * | 1989-04-21 | 2005-03-24 | Amgen Inc | TNF-Rezeptor, TNF bindende Proteine und dafür kodierende DNAs |
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| EP0839046B1 (en) * | 1995-07-14 | 2002-01-23 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Tnf receptor and steroid hormone dhea in a combined therapy |
| JP2001513754A (ja) | 1996-12-06 | 2001-09-04 | アムジェン インコーポレイテッド | Ｔｎｆ媒介疾患を処置するためのｔｎｆ結合タンパク質を使用する組み合わせ治療 |
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| US6287558B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-09-11 | Biohybrio Technologies Llc | Devices containing cells or tissue and an agent that inhibits damage by a host cell molecule |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| YU103003A (sh) | 2001-06-26 | 2006-05-25 | Abgenix Inc. | Antitela za opgl |
| TWI334439B (en) | 2001-08-01 | 2010-12-11 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
| AU2003209755B2 (en) * | 2002-02-06 | 2007-11-22 | Ares Trading S.A. | Tumor necrosis factor combined with interferon in demyelinating diseases |
| US9028822B2 (en) | 2002-06-28 | 2015-05-12 | Domantis Limited | Antagonists against TNFR1 and methods of use therefor |
| JP2006517191A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | 共刺激因子を用いた併用療法 |
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1991
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-
1992
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