DE3780045T2 - Verwendung von basischen anorganischen magnesium- oder calciumsalzen zur stabilisierung von benzimidazolderivaten. - Google Patents

Verwendung von basischen anorganischen magnesium- oder calciumsalzen zur stabilisierung von benzimidazolderivaten.

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DE3780045T2 DE8787301244T DE3780045T DE3780045T2 DE 3780045 T2 DE3780045 T2 DE 3780045T2 DE 8787301244 T DE8787301244 T DE 8787301244T DE 3780045 T DE3780045 T DE 3780045T DE 3780045 T2 DE3780045 T2 DE 3780045T2
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alkyl
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol oder ein Derivat desselben (im folgenden gelegentlich kollektiv als "Benzimidazol-Verbindungen" bezeichnet), das als Anti-Ulcus-Mittel von Nutzen ist, und ein basisches anorganisches Salz des Magnesiums und/oder ein basisches anorganisches Salz des Calciums umfaßt, deren Einarbeitung dazu dient, die aktive Verbindung zu stabilisieren, sowie deren Herstellung.
  • Bestimmte Benzimidazol-Verbindungen befinden sich seit kurzem im Stadium der klinischen Untersuchung als Inhibitoren der Magensäure-Sekretion. Sie dienen als therapeutische Mittel für Ulcera des Verdauungstrakts. Ihre hauptsächliche pharmazeutische Wirkung besteht in der Unterdrückung der Magensäure-Sekretion auf der Basis der H&spplus; + K&spplus;)-ATPase-Hemmung und ist potenter und dauerhafter im Vergleich zu derjenigen von Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten wie Cimetidin und Ranitidin. Sie haben auch eine die Magenschleimhaut schützende Aktivität. Auf diesem Grund haben sie Aufmerksamkeit als potente therapeutische Mittel der nächsten Generation für Ulcera des Verdauungstrakts erregt.
  • Diejenigen Benzimidazol-Verbindungen, die in den Japanischen Offenlegungsschriften 62275/77, 141783/79, 53406/82, 135881/83, 192880/83 und 181277/84 beschrieben sind, die dem US-Patent 4 045 563, dem US-Patent 4 255 431, der Europäischen Patent-Veröffentlichung 45 200, dem US-Patent 4 472 409, der Europäischen Patent-Veröffentlichung 5 129 bzw. der GB-Patent-Veröffentlichung 2 134 523 A entsprechen, sind dafür bekannt, daß sie Anti-Ulcus-Aktivität aufweisen
  • Diese Verbindungen besitzen jedoch schlechte Stabilität. Im festen Zustand sind sie empfindlich gegen Hitze, Feuchtigkeit und Licht, und in wäßriger Lösung oder Suspension nimmt ihre Stabilität mit sinkendem pH-Wert ab. In Darreichungsformen, d.h. Tabletten, Pulver, feinem Granulat, Granulat und Kapseln, vermögen diese Verbindungen mit anderen, in den Darreichungsformen enthaltenen Komponenten zu reagieren, und demgemäß liegen sie, im Vergleich zu dem Fall, in dem sie für sich allein vorkommen, in einem weniger stabilen Zustand vor. Beim Verfahren der Fertigung der Darreichungsformen und auch im Laufe der Zeit nimmt auf diese Weise ihr Gehalt ab, und die Farbe verändert sich in signifikanter Weise. Mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Carboxymethylcellulose-Calcium, Polyethylenglycol 6000 und Pluronico F68 (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer) sind beispielsweise Komponenten von Darreichungsformen, die die Stabilität der genannten Verbindungen nachteilig beeinflussen. Weiterhin besitzen im Fall von beschichteten Tabletten und beschichtetem Granulat unter den obigen Darreichungsformen Grundlagen einer enterischen Beschichtung wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Eudragit (Methacrylsäure-Acrylsäure- Copolymer) schlechte Verträglichkeit mit den genannten Verbindungen und bewirken eine Abnahme des Gehalts und eine Änderung der Farbe. Trotzdem sind eine oder mehrere dieser Komponenten oder Inhaltsstoffe, die, wie oben erwähnt wurde, nachteilige Auswirkungen auf die Stabilität der genannten Verbindungen haben können, bei der Herstellung von Oral- Präparaten wesentlich, und aus diesem Grunde treten unvermeidbar Schwierigkeiten bei der Herstellung der Darreichungsformen auf.
  • Der Stand der Technik vermeidet das oben aufgezeigte Problem der Stabilität durch den Einsatz der genannten Benzimidazol- Verbindungen in Form von Salzen, etwa in der Form eines Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Titan-Salzes [Japanische Offenlegungsschrift 167587/84 (Europäische Patentveröffentlichung 124 495 A)].
  • Die obige Methode des Standes der Technik erfordert jedoch zur Stabilisierung der Benzimidazol-Verbindungen einen Schritt der vorherigen Überführung der genannten Verbindung in ein derartiges Salz, wie es oben erwähnt ist.
  • Im Hinblick auf die vorstehenden Darlegungen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen mit dem Ziel angestellt, die Benzimidazol-Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate zu stabilisieren; die vorliegende Erfindung ist das Ergebnis dieser Untersuchungen.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung
  • (1) die Verwendung eines basischen anorganischen Salzes des Magnesiums und/oder eines basischen anorganischen Salzes des Calciums zur Stabilisierung der aktiven Verbindung 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol oder eines Derivats derselben, die bzw. das Anti-Ulcus- Aktivität besitzt, und
  • (2) ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Einarbeiten eines basischen anorganischen Salzes des Magnesiums und/oder eines basischen anorganischen Salzes des Calciums in eine pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt, die 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol oder ein Derivat derselben enthält, die bzw. das Anti-Ulcus- Aktivität besitzt.
  • Die Benzimidazol-Verbindungen mit Anti-Ulcus-Aktivität, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, sind diejenigen Verbindungen, die beispielsweise in der oben zitierten Offenlegungsschrift beschrieben sind und durch die Formel
  • in der
  • R¹ Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Acyl, Carbamoyloxy, Nitro, Acyloxy, Aryl, Aryloxy, Alkylthio oder Alkylsulfinyl ist,
  • R² Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl ist,
  • R³ und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy sind,
  • R&sup4; Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, das gegebenenfalls fluoriert sein kann, oder Alkoxyalkoxy ist und
  • m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
  • dargestellt sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach den Methoden, die in den oben zitierten Offenlegungsschriften beschrieben sind, oder mittels Modifizierungen derselben hergestellt werden.
  • Im folgenden kurz erwähnt seien die Substituenten in denjenigen Verbindungen, die die Formel (I) haben und bereits bekannt sind.
  • Betrachtet man in der vorstehenden Formel R¹, so sind zu nennen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl-Gruppen als die durch R¹ repräsentierten Alkyl-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen als die Alkoxy-Struktureinheit der Carboalkoxy-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen als die Alkoxy-Struktureinheit und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen als die Alkyl- Struktureinheit der Carboalkoxyalkyl-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- Gruppen als die Alkyl-Struktureinheit der Carbamoylalkyl- Gruppen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-Struktureinheiten als Alkoxy-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl-Gruppen als die Alkyl-Struktureinheit der Hydroxyalkyl-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-Gruppen als Acyl- Gruppen, Phenyl als Aryl, Phenyl als die Aryl-Struktureinheit der Aryloxy-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen als die Alkyl- Struktureinheit der Alkylthio-Gruppen und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppen als die Alkyl-Struktureinheit der Alkylsulfinyl-Gruppen.
  • Betrachtet man R², so sind zu nennen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Gruppen als die durch R² repräsentierten Alkyl-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl- Gruppen als Acyl-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen als die Alkoxy-Struktureinheit der Carboalkoxy-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- Gruppen als die Alkyl-Struktureinheit der Alkylcarbamoyl- Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen als jede der Alkyl-Struktureinheiten der Dialkylcarbamoyl-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen als die Alkyl-Struktureinheit der Alkylcarbonylmethyl-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen als die Alkoxy-Struktureinheit der Alkoxycarbonylmethyl-Gruppen und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen als die Alkyl-Struktureinheit der Alkylsulfonyl-Gruppen.
  • Betrachtet man R³, R&sup4; und R&sup5;, so sind zu nennen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- Gruppen als die durch jeden dieser Substituenten dargestellten Alkyl-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-Gruppen als die Alkoxy- Gruppen und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen als jede der Alkoxy-Struktureinheiten der Alkoxyalkoxy-Gruppen.
  • Mit Bezug auf R&sup4; können C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-Gruppen als die Alkoxy- Gruppen erwähnt werden, die gegebenenfalls fluoriert sein können.
  • Bevorzugt sind unter den Verbindungen der obigen Formel (I)
  • (1) die Verbindungen, in denen
  • R¹ Wasserstoff, Methoxy oder Trifluormethyl ist,
  • R² Wasserstoff ist,
  • R³ und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl sind,
  • R&sup4; fluoriertes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxy ist und
  • m 1 ist,
  • (2) die Verbindungen, in denen
  • R¹ Wasserstoff, Fluor, Methoxy oder Trifluormethyl ist,
  • R² Wasserstoff ist,
  • R³ Wasserstoff oder Methyl ist,
  • R&sup4; C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy ist,
  • R&sup5; Wasserstoff ist und
  • m 1 ist,
  • (3) die Verbindungen, in denen
  • R¹ Wasserstoff, Fluor, Methoxy oder Trifluormethyl ist,
  • R² Wasserstoff ist,
  • R³ C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy ist,
  • R&sup4; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy ist, das fluoriert sein kann,
  • R&sup5; Wasserstoff ist und
  • m 1 ist.
  • Nunmehr werden die Substituenten dieser neuen Verbindungen im einzelnen genannt.
  • Betrachtet man R³, so ist die hierdurch dargestellte Alkoxy- Gruppe vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub8;-Niederalkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy oder Octyloxy und mehr bevorzugt C&sub1;&submin;&sub4;-Niederalkoxy.
  • Betrachtet man R&sup4;, so sind als Niederalkoxy C&sub1;&submin;&sub8;-Niederalkoxy-Gruppen zu nennen, die gegebenenfalls fluoriert sein können, und bevorzugte Beispiele sind diejenigen, die oben für R³ aufgeführt sind. Als fluorierte Niederalkoxy-Gruppen können beispielsweise 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, 1-(Trifluormethyl)-2,2,2-trifluorethoxy, 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutoxy und 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentoxy erwähnt werden, und fluorierte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkoxy-Gruppen werden bevorzugt.
  • Die Position von R¹ ist die Position 4 oder Position 5, vorzugsweise die Position 5.
  • Einige Verfahren zur Herstellung der obigen neuen Verbindungen [im folgenden als "Verbindungen der Formel (I')" bezeichnet] sind unten beschrieben.
  • Die genannten Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel
  • in der R¹ bis R&sup5; die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, der Oxidation unterworfen wird.
  • Das einzusetzende Oxidationsmittel ist beispielsweise m-Chlor-perbenzoesäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure oder Permaleinsäure, Natriumbromit oder Natriumhypochlorit. Beispiele für das bei der Durchführung der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan, Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide wie Dimethylformamid und Wasser. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder als Gemische verwendet werden. Das Oxidationsmittel wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, die derjenigen der Verbindung (II) annähernd äquivalent ist oder einen geringfügigen Überschuß ausmacht. So wird das Mittel in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, mehr bevorzugt von 1 bis 1,5 Äquivalenten, verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 ºC (Eiskühlung) bis um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, allgemein bei einer Temperatur von 0 ºC (Eiskühlung) bis Raumtemperatur und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 10 ºC durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 0,1 bis 24 h, vorzugsweise 0,1 bis 4 h.
  • Die durch die obige Reaktion hergestellten gewünschten neuen Verbindungen (I') können mittels herkömmlicher Maßnahmen isoliert und gereinigt werden, etwa durch Umkristallisation, Chromatographie und so weiter.
  • Die Verbindungen können mittels herkömmlicher Maßnahmen in pharmakologisch annehmbare Salze umgewandlt werden. Als solche Salze seien unter anderen Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat und Citrat erwähnt.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (II) können dadurch hergestellt werden, daß eine Ausgangs-Verbindung der Formel
  • in der R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Ausgangs-Verbindung der Formel
  • in der R³ bis R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogen-Atom ist, umgesetzt wird.
  • Das durch X dargestellte Halogen-Atom ist beispielsweise Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen genannt werden können Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetalle wie metallisches Natrium, Natriumalkoholate wie Natriummethoxid und Natriumethoxid, Alkalimetallcarbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat und organische Amine wie Triethylamin, unter anderen. Als das bei der Durchführung der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel genannt werden können beispielsweise Alkohole wie Methanol und Ethanol sowie Dimethylformamid. Die Base wird im allgemeinen in einer geringfügig überschüssigen Menge, relativ zu der äquivalenten Menge, verwendet, kann jedoch auch in einem großen Überschuß eingesetzt werden. So wird sie in einer Menge von 2 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise von 2 bis 4 Äquivalenten, angewandt. Die obige Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 ºC bis um den Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von 20 ºC bis 80 ºC, während einer Zeitspanne von 0,2 bis 24 h, vorzugsweise von 0,5 bis 2 h, durchgeführt.
  • Einige Verfahren zur Herstellung der Ausgangs-Verbindungen (IV) werden im folgenden beschrieben.
  • Unter den Verbindungen (IV) können diejenigen Verbindungen, in denen R³ und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl sind und R&sup4; fluoriertes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxy oder C&sub3;&submin;&sub8;-Alkoxy ist, nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren 1)
  • Eine Nitro-Verbindung der Formel (V), worin R³ und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem Alkohol- Derivat der R4'OH (VI), worin R4' fluoriertes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Alkyl ist, in Gegenwart einer Base zu einem Alkoxy-Derivat der Formel (VII) umgesetzt, worin R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen haben. Zu den bei der Durchführung der Reaktion zu verwendenden Basen zählen, unter anderen, Alkalimetalle wie Lithium, Natrium und Kalium, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkoholate wie Kalium-t-butoxid und Natriumpropoxid, Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate wie Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat sowie Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Zu den bei der Reaktion einzusetzenden Alkohol-Derivaten zählen, unter anderen, Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, 2,2,2-Trifluorethanol, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropanol, 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol, 1-(Trifluormethyl)-2,2,2-trifluorethanol, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutanol und 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentanol. Wenngleich R4'OH selbst als Lösungsmittel bei der Durchführung der Reaktion verwendet werden kann, können beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, Acetonitril, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Eine geeignete Reaktionstemperatur kann innerhalb des Bereichs von 0 ºC (Eiskühlung) bis um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgewählt werden. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 h.
  • Erhitzen (auf etwa 80 ºC bis 120 ºC) der so erhaltenen Verbindung (VII) mit Essigsäureanhydrid allein oder in Gegenwart einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure ergibt ein 2-Acetoxymethylpyridin-Derivat der Formel (VIII), in der R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 0,1 bis 10 h.
  • Die nachfolgende alkalische Hydrolyse der Verbindung (VIII) liefert ein 2-Hydroxymethylpyridin-Derivat der Formel (IX). Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat sind beispielsweise als Alkalien verwendbar, und Methanol, Ethanol und Wasser sind, unter anderen, als Lösungsmittel verwendbar. Die Reaktion wird im allgemeinen etwa 0,1 bis 2 h bei 20 ºC bis 60 ºC durchgeführt.
  • Die Verbindung (IX) wird weiterhin mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, halogeniert, wodurch ein 2-Halogenmethylpyridin-Derivat der Formel (IV) erhalten wird, worin R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Chlor, Brom oder Iod ist. Verwendbare Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorethan. Die Reaktion wird im allgemeinen 0,1 bis 2 h bei 20 ºC bis 80 ºC durchgeführt.
  • Die auf diese Weise hergestellte Verbindung (IV) fällt in Form eines Salzes einer Halogenwasserstoffsäure an, die dem eingesetzten Halogenierungsmittel entspricht, und es wird allgemein bevorzugt, diese Verbindung sofort der Reaktion mit der Verbindung (III) zu unterziehen.
  • Unter den Verbindungen (IV) können diejenigen Verbindungen, in denen R³ C&sub1;&submin;&sub8;-Niederalkoxy ist, R&sup4; Alkoxy ist, das gegebenenfalls fluoriert sein kann, und R&sup5; Wasserstoff ist, nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Verfahren 2)
  • So wird Maltol (X) mit einem Alkylhalogenid der Formel R3'X in Gegenwart von, beispielsweise, Silberoxid zu einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt. Die Reaktion von (XI) mit wäßrigem Ammoniak liefert ein Pyridon-Derivat der Formel (XII). Die direkte Alkylierung der Verbindung (XII) mit einem Alkylhalogenid oder die Halogenierung von (XII) mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphoroxidchlorid und die nachfolgende Reaktion des resultierenden Halogen-Derivats (XIV) mit einem niederen Alkohol der Formel R4"OH in Gegenwart einer Base liefert eine Verbindung der Formel (XIII). Die Verbindung (XIII) kann beispielsweise durch direkte Halogenierung mit N-Bromsuccinimid oder Chlor in die Verbindung (IV) überführt werden. Die Verbindung (XIII) kann auch dadurch in die Verbindung (IV) überführt werden, daß sie mit einem Oxidationsmittel wie m-Chlor-perbenzoesäure oxidiert wird, die resultierende Verbindung (XV) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt wird, die resultierende Verbindung (XVI) hydrolysiert wird und die resultierende Verbindung (XVII) mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid halogeniert wird.
  • Zu den bei der Herstellung der Verbindung (XI) zu verwendenden Alkylhalogeniden zählen, unter anderen, Methyliodid, Ethyliodid, Propyliodid, Isopropyliodid, Butyliodid, Pentyliodid und Hexyliodid, und zu den bei der Herstellung der Verbindung (XIII) zu verwendenden Alkylhalogeniden zählen weiterhin, zusätzlich zu den oben als bei der Herstellung der Verbindung (XI) zu verwendenden Alkylhalogeniden genannten Verbindungen, 2,2,2-Trifluorethyliodid, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyliodid, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyliodid, 1-(Trifluormethyl)-2,2,2-trifluorethyliodid, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyliodid und 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentyliodid. Solche Alkyliodide werden in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten eingesetzt. Silberoxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat wird als Entsäuerungsmittel verwendet, und Dimethylformamid oder Dimethylacetamid wird als Lösungsmittel benutzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Zu den bei der Herstellung der Verbindung (XIV) zu verwendenden Halogenierungsmitteln zählen, unter anderen, Phosphoroxidchlorid, Phosphorpentoxid und Phosphortribromid, und das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 50 ºC bis 150 ºC durchgeführt. Zu den bei der Überführung der Verbindung (XIV) in die Verbindung (XIII) zu verwendenden Alkoholen gehören Methanol und Ethanol und weiterhin jene Alkohol-Derivate, die für eine Verwendung in dem Verfahren 1) erwähnt sind; der betreffende Alkohol wird in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß verwendet. Zu den Basen zählen die den betreffenden Alkoholen entsprechenden Natriumalkoholate und Kaliumalkoholate sowie Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid und so weiter. Eine geeignete Reaktionstemperatur kann innerhalb des Bereichs von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels ausgewählt werden.
  • Für die direkte Bromierung der Verbindung (XIII) mit N-Bromsuccinimid wird die Reaktion vorzugsweise unter Bestrahlung mit Licht durchgeführt, und Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Tetrachlorethan oder dergleichen wird als Lösungsmittel verwendet.
  • Zu den für die Umwandlung der Verbindung (XIII) in die Verbindung (XV) zu verwendenden Oxidationsmitteln zählen, unter anderen, Persäuren wie m-Chlor-perbenzoesäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure und Permaleinsäure sowie Hydrogenperoxid. Verwendbar als Lösungsmittel für die Reaktion sind beispielsweise halogenierte Kohlenwassersrtoffe wie Chloroform und Dichlormethan, Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide wie Dimethylformamid, Essigsäure und Wasser, und diese können entweder allein oder als Gemische verwendet werden. Das Oxidationsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem Überschuß, relativ zu der Verbindung (XIII), eingesetzt, mehr bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 ºC (Eiskühlung) bis um den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels im allgemeinen über einen Zeitraum von 0,1 bis 24 h, vorzugsweise von 0,1 bis 4 h, durchgeführt.
  • Die Umwandlung der Verbindung (XV) in die Verbindung (XVI) erfolgt durch Erhitzen (auf etwa 80 ºC bis 120 ºC) der Verbindung (XV) mit Essigsäureanhydrid allein oder in Gegenwart einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure und so weiter. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 0,1 bis 10 h.
  • Die bei der alkalischen Hydrolyse der Verbindung (XVI) zu der Verbindung (XVII) zu verwendenden Alkalien umfassen, neben anderen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Methanol, Ethanol und Wasser können beispielsweise als verwendbare Lösungsmittel genannt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen über einen Zeitraum von 0,1 bis 2 h bei einer Temperatur von 20 ºC bis 60 ºC durchgeführt.
  • Für die Herstellung der Verbindung (IV) aus der Verbindung (XVII) wird ein Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid oder ein organisches Sulfonsäure- oder ein organisches Phosphorsäurechlorid wie Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Diphenylphosphorylchlorid verwendet. Wenn ein Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid verwendet wird, wird es in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß, relativ zu der Verbindung (XVII), eingesetzt, und ein Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan oder Tetrachlorethan wird verwendet, und die Reaktion wird im allgemeinen über einen Zeitraum von 0,1 bis 2 h bei einer Temperatur von 20 ºC bis 80 ºC durchgeführt. Wenn ein organisches Sulfonsäure- oder organisches Phosphorsäurechlorid verwendet wird, wird es in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem geringfügigen Überschuß, relativ zu der Verbindung (XVII), eingesetzt, und die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als verwendbare Basen seien organische Basen wie Triethylamin und Tributylamin und anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat erwähnt. Die Base wird in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem geringfügigen Überschuß eingesetzt. Als verwendbare Lösungsmittel seien beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid und Acetonitril erwähnt. Eine geeignete Reaktionstemperatur und eine geeignete Reaktionsdauer können innerhalb der Bereiche von 0 ºC (Eiskühlung) bis um den Siedepunkt bzw. von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden ausgewählt werden.
  • Die oben erwähnten neuen Benzimidazole haben eine ausgezeichnete gastrisch-antisekretorische Aktivität, die Magenschleimhaut schützende Aktivität und Anti-Ulcus-Aktivität, weisen jedoch geringe Toxizität auf, so daß sie bei der Behandlung von Ulcera des Verdauungstrakts bei Säugern (z.B. Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Katze, Mensch) eingesetzt werden können.
  • Das basische anorganische Salz des Magnesiums und dasjenige des Calciums, die erfindungsgemäß zu verwenden sind, werden nunmehr beschrieben.
  • Zu den basischen anorganischen Salzen des Magnesiums zählen, neben anderen, schweres Magnesiumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiummetasilicataluminat, Magnesiumsilicataluminat, Magnesiumsilicat, Magnesiumaluminat, synthetischer Hydrotalcit [Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6; CO&sub3; 4 H&sub2;O] und Aluminiummagnesiumhydroxid [2,5 MgO Al&sub2;O&sub3; x H&sub2;O], und zu den basischen anorganischen Salzen des Calciums zählen, neben anderen, gefälltes Calciumcarbonat und Calciumhydroxid. Es ist lediglich erforderlich, daß solche basischen anorganischen Magnesium- und Calcium-Salze Basizität (einen pH-Wert nicht kleiner als 7) zeigen, wenn sie in Form einer 1-proz. wäßrigen Lösung oder Suspension vorliegen.
  • Die erwähnten basischen anorganischen Magnesium- und Calcium-Salze können entweder für sich allein oder in Form einer Kombination aus zwei oder mehr Species in einer Menge eingesetzt werden, die je nach Art derselben variieren kann, im allgemeinen jedoch innerhalb des Bereichs von 0,3 bis 20 Gew.-Teilen, vorzugsweise von 0,6 bis 7 Gew.-Teilen, auf 1 Gew.-Teil der Benzimidazol-Verbindungen liegt.
  • Die durch die erfindungsgemäße Verwendung eines basischen anorganischen Salzes des Magnesiums und/oder Calciums zur Stabilisierung des Wirkstoffs gebildete Zusammensetzung kann weiter solche Additive wie Vehikel (z.B. Lactose, Maisstärke, leichtes Kieselsäureanhydrid, mikrokristalline Cellulose, Saccharose), Bindemittel (z.B. Stärke in α-Form, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon), zerfallsfördernde Mittel (z.B. Carboxymethylcellulosecalcium, Stärke, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose), Tenside [z.B. Tween 80 (Kao-Atlas), Pluronic F68 (Asahi Denka; Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer], Antioxidationsmittel (z.B. L-Cystein, Natriumsulfit, Natriumascorbat), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum) etc. enthalten.
  • Die Verwendung eines basischen anorganischen Salzes des Magnesiums und/oder eines basischen anorganischen Salzes des Calciums dient der Stabilisierung des Wirkstoffs und erfolgt durch homogenes Vermischen der obigen Benzimidazol-Verbindung, des basischen anorganischen Salzes des Magnesiums und/oder des basischen anorganischen Salzes des Calciums und der obigen Additive.
  • Die Teilchengröße der Benzimidazol-Verbindung und des anorganischen Salzes sind nicht besonders kritisch unter der Voraussetzung, daß sie sich homogen miteinander vermischen lassen. Beispielsweise liegt eine bevorzugte Teilchengröße unterhalb von 100 um, und eine mehr bevorzugte liegt unterhalb von 20 um.
  • Der Feuchtigkeitsgehalt der Zusammensetzung beträgt vorzugsweise 6 bis 60 %, mehr bevorzugt 20 bis 40 %, als relative Feuchtigkeit im Gleichgewicht (E.R.H.).
  • Die Verfahrensweise des Vermischens ist wahlfrei, sofern die Benzimidazol-Verbindung sich schließlich gleichmäßig in Berührung mit dem basischen anorganischen Salz des Magnesiums und/oder des Calciums befinden kann. So können beispielsweise die Additive mit einer Mischung der Benzimidazol-Verbindung und des basischen anorganischen Salzes des Magnesiums und/oder des Calciums, wie sie zuvor durch Vermischen hergestellt wurde, vermischt werden, oder das basische anorganische Salz des Magnesiums und/oder des Calciums kann zu einer Mischung des Benzimidazols mit den Additiven, wie sie zuvor durch Vermischen hergestellt wurde, hinzugefügt werden.
  • Die genannte Mischung kann mit Hilfe an sich bekannter Maßnahmen zu Darreichungsformen verarbeitet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind, etwa Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat und Feingranulat.
  • Tabletten, Granulat und Feingranulat können mittels an sich bekannter Verfahren beschichtet werden, um den Geschmack zu maskieren oder sie mit einer enterischen Eigenschaft oder der Fähigkeit zur Langzeit-Wirkstoffabgabe auszustatten. Verwendbar als Beschichtungsmittel sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyoxyethylenglycol, Tween 80, Pluronic F68, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, Eudragit (Röhm, Bundesrepublik Deutschland; Methacrylsäure-Acrylsäure-Copolymer), und Pigmente wie Titanoxid und Eisen(III)-oxid.
  • Tabletten, Granulat, Pulver, Feingranulat und Kapseln können nach einem konventionellen Verfahren hergestellt werden (z.B. dem in der 10. Ausgabe des Japanischen Arzneibuches unter den Allgemeinen Regeln für Präparate beschriebenen Verfahren). So werden beispielsweise Tabletten durch Hinzufügen des basischen anorganischen Salzes des Magnesiums und/oder des Calciums zu einer Mischung aus der Benzimidazol-Verbindung, dem Vehikel und dem Sprengmittel, Vermischen, Zugeben eines Bindemittels, Granulieren der Mischung, Zusetzen eines Gleitmittels und Tablettieren der resultierenden körnigen Zusammensetzung hergestellt. Ein Granulat wird hergestellt durch Extrudieren in etwa der gleichen Weise wie bei der Herstellung von Tabletten oder durch Beschichten von Liebesperlen, die Saccharose und Maisstärke enthalten, mit einer Mischung aus der Benzimidazol-Verbindung, dem basischen anorganischen Salz des Magnesiums und/oder dem basischen anorganischen Salz des Calciums und Additiven (z.B. Saccharose, Maisstärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon).
  • Kapseln werden durch einfaches Vermischen und Füllen hergestellt. Die auf diese Weise erhaltenen Darreichungsformen zeigen eine ausgezeichnete Stabilität mit nur gerinfügigen Änderungen des Aussehens und schwacher Abnahme des Gehalts selbst nach Langzeit-Lagerung.
  • Die durch die oben bezeichnete Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung in obiger Weise hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung zeigt eine ausgezeichnete gastrischantisekretorische Aktivität, die Magenschleimhaut schützende Aktivität und Anti-Ulcus-Aktivität und weist eine geringe Toxizität auf und kann aus diesem Grunde bei der Behandlung von Ulcera des Verdauungstrakts bei Säugern (z.B. Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Katze, Schwein, Mensch) eingesetzt werden.
  • Die durch die oben bezeichnete erfindungsgemäße Verwendung in obiger Weise hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung kann oral zur Behandlung von Ulcera des Verdauungstrakts bei Säugern im Gemisch mit pharmakologisch annehmbaren Trägern, Vehikeln, Verdünnungsmitteln und so weiter und in Form von Kapseln, Tabletten, Granulat und einigen anderen Darreichungsformen, wie sie im vorstehenden erwähnt sind, verabreicht werden. Die Dosis, als Benzimidazol-Verbindung, liegt innerhalb des Bereichs von 0,01 bis 30 mg/kg d.
  • Die folgenden Bezugsbeispiele und Arbeitsbeispiele sowie die später hierin beschriebenen Experimentalbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung näher.
    • Bezugsbeispiel 1
  • Eine Mischung von 2,3-Dimethyl-4-nitropyridin-1-oxid (2,0 g), Methylethylketon (30 ml), 2,2,3,3,3-Pentafluorpropanol (3,05 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,29 g) und Hexamethylphosphorsäuretriamid (2,07 g) wurde unter Rühren 4,5 d auf 70 ºC bis 80 ºC erhitzt. Dann wurde das unlösliche Material abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakt-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, und der Rückstand wurde auf eine Silicagel- Säule (50 g) aufgetragen. Elution mit Chloroform-Methanol (10:1) und Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 2,4 g 2,3-Dimethyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)pyridin-1- oxid in Form farbloser Nadeln. Schmp. 148-149 ºC.
  • Die folgenden Verbindungen (VII) wurden aus den entsprechenden Verbindungen (V) in der gleichen Weise wie oben erhalten. Verbindungen (VII) Schmelzpunkt (ºC) Anmerkung
  • Anmerkung 1: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: 1,01 (3H, t, J=7 Hz); 1,81 (2H, m); 2,50 (3H, s); 3,93 (2H, t, J=7 Hz); 6,50- 6,80 (2H, m); 8,10 (1H, d, J=7 Hz).
  • Anmerkung 2: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz); 1,65-2,02 (2H, m); 2,21 (3H, s); 2,52 (3H, s); 3,99 (2H, t, J=6 Hz); 6,68 (1H, d, J=6 Hz); 8,15 (1H, d, J=6 Hz)
    • Bezugsbeispiel 2
  • Konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) wurde zu einer Lösung von 2,3-Dimethyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)- pyridin-1-oxid (2,5 g) in Essigsäureanhydrid (8 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 h bei 110 ºC gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst, wäßriges 2N-Natriumhydroxid (20 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren wurde zu dem Rückstand Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, und der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (50 g) aufgetragen. Elution mit Chloroform-Methanol (10:1) und Umkristallisation aus Isopropylether ergab 1,6 g 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- (2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)pyridin in Form eines braunen Öls.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: 2,07 (3H, s); 4,28 (1H, brs); 4,49 (2H, t, J=12 Hz); 4,67 (2H, s); 6,69 (1H, d, J=5 Hz); 8,34 (1H, d, J=5 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen (IX) wurden aus den entsprechenden Verbindungen (VII) in der gleichen Weise wie oben erhalten. Verbindungen (IX) Schmelzpunkt (ºC) Anmerkung
  • Anmerkung 1: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: 1,0 (3H, t, J=7,5 Hz); 1,79 (2H, m); 3,92 (2H, t, J=6 Hz); 4,51- 4,90 (1H, br); 4,68 (2H, s); 6,68 (1H, dd J=2 und 6 Hz); 6,80 (1H, d, J=2 Hz); 8,28 (1H, d, J=6 Hz).
  • Anmerkung 2: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: 1,03 (3H, t, J=7,5 Hz); 1,82 (2H, m); 2,02 (3H, s); 3,95 (2H, t, J=6 Hz); 4,62 (2H, s); 5,20 (1H, brd, s); 6,68 (1H, d, J=6 Hz); 8,25 (1H, d, J=6 Hz).
    • Bezugsbeispiel 3
  • Thionylchlorid (0,2 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)pyridin (350 mg) in Chloroform (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde zu einer Mischung von 2-Mercaptobenzimidazol (200 mg), 28-proz. Natriummethoxid-Lösung (1 ml) und Methanol (6 ml) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde abdestilliert, zu dem Rückstand wurde Wasser hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, und der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Säule (20 g) aufgetragen. Elution mit Ethylacetat-Hexan (2:1) und Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 370 mg 2-[[3-Methyl-4- (2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-2-pyridyl]methylthio]benzimidazol-hemihydrat in Form farbloser Plättchen. Schmp. 145- 146 ºC.
  • Die folgenden Verbindungen (II) wurden durch Umsetzung der Verbindung (III) mit den entsprechenden Verbindungen (IV) in der gleichen Weise wie oben erhalten. Verbindungen (II) Schmelzpunkt (ºC) Anmerkung
  • Anmerkung: NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, t, J=7,5 Hz); 1,54-1,92 (2H, m); 2,15 (3H, s); 3,80 (2H, t, J=6 Hz); 4,43 (2H, s); 6,55 (1H, d, J=6 Hz); 7,09 (2H, m); 7,50 (2H, m); 8,21 (1H, d, J=6 Hz).
    • Bezugsbeispiel 4
  • Eine Lösung von m-Chlor-perbenzoesäure (1,3 g) in Chloroform (15 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-[[3-Methyl- 4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-2-pyridyl]methylthio]benzimidazol (2,2 g) in Chloroform (20 ml) unter Eiskühlung im Laufe von 30 min hinzugefügt, und dann wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde auf eine Silicagel- Säule (50 g) aufgetragen. Elution mit Ethylacetat und Umkristallisation aus Aceton-Isopropylether ergab 1,78 g 2-[[3-Methyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-2-Pyridyl]methylsulfinyl]benzimidazol [hiernach gelegentlich als Verbindung (A) bezeichnet] in Form blaßgelber Prismen. Schmp. 161-163 ºC (Zersetzung).
  • Die folgenden Verbindungen (I) [hiernach gelegentlich als Verbindung (B), Verbindung (C) und Verbindung (D) bezeichnet) wurden aus den entsprechenden Verbindungen (II) in der gleichen Weise erhalten Verbindungen (I) Schmelzpunkt (ºC)
    • Beispiel 1
  • Von den nachstehend angegebenen Komponenten wurden die Verbindung (A), Magnesiumhydroxid, L-Cystein, Maisstärke und Lactose miteinander vermischt, und dann wurden mikrokristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid und Magnesiumstearat jeweils in der Hälfte der vorgesehenen Menge hinzugefügt. Nach genügendem Vermischen wurde die Mischung auf einem Trockengranulator (Walzen-Verdichter; Freund, Japan) formgepreßt. Die komprimierte Masse wurde in einem Mörser verrieben, und die resultierende körnige Masse wurde durch ein rundes Sieb {1,2 mm (16 mesh)} passiert. Die verbliebenen Anteile an mikrokristalliner Cellulose, leichtem Kieselsäureanhydrid und Magnesiumstearat wurden zu der gesiebten Masse hinzugefügt, und nach dem Zumischen wurde die gesamte Mischung auf einer rotierenden Tablettiermaschine (Kikusui Seisakusho, Japan) zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 250 mg verarbeitet. Zusammensetzung pro Tablette: Verbindung (A) Magnesiumhydroxid L-Cystein Maisstärke Lactose Mikrokristalline Cellulose Leichtes Kieselsäureanhydrid Magnesiumstearat
    • Beispiel 2
  • Tabletten wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, jedoch mit der Abweichung, daß Omeprazole (Anmerkung) an Stelle der Verbindung (A) eingesetzt wurde.
  • Anmerkung:
  • 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol.
    • Beispiel 3
  • Von den nachstehend angegebenen Komponenten wurden die Verbindung (B), gefälltes Calciumcarbonat, Maisstärke, Lactose und Hydroxypropylcellulose miteinander vermischt, Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde geknetet, dann 16 h bei 40 ºC im Vakuum getrocknet, in einem Mörser verrieben und durch ein 1,2 mm-(16 mesh)-Sieb passiert, um ein Granulat zu erhalten. Hierzu wurde Magnesiumstearat hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde auf einer rotierenden Tablettiermaschine (Kikusui Seisakusho, Japan) zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg verarbeitet. Zusammensetzung pro Tablette: Verbindung (B) gefälltes Calciumcarbonat Maisstärke Lactose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat Wasser
    • Beispiel 4
  • Tabletten wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, jedoch mit der Abweichung, daß Timoprazole (Anmerkung) an Stelle der Verbindung (B) eingesetzt wurde.
  • Anmerkung:
  • 2-[(2-Pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol.
    • Beispiel 5
  • Die nachstehend angegebenen Bestandteile wurden in den nachstehend angegebenen Mengenanteilen gut vermischt, Wasser wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde in einem Extruder- Granulator (Kikusui Seisakusho; Siebweite: 1,0 mm ∅) geknetet und granuliert. Das Granulat wurde unmittelbar anschließend in einem Spheronizer (Fuji Powder's Marumerizer, Japan; 1 000 Upm) in Kugelform umgewandelt. Das kugelförmige Granulat wurde dann unter Vakuum 16 h bei 40 ºC getrocknet und durch runde Siebe passiert, so daß ein Granulat von 1,7 bis 0,4 mm (12 bis 42 mesh) erhalten wurde. Zusammensetzung pro 200 mg Granulat: Verbindung (B) Schweres Magnesiumcarbonat Maisstärke Mikrokristalline Cellulose Carboxymethylcellulose-calcium Hydroxypropylcellulose Pluronic F68 Lactose Wasser
    • Beispiel 6
  • Ein Granulat wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, jedoch mit der Abweichung, daß die Verbindung (D) an Stelle der Verbindung (B) eingesetzt wurde.
    • Beispiel 7
  • Ein enterisches Granulat wurde durch Beschichten des in Beispiel 3 erhaltenen Granulats mit einer nachstehend spezifizierten enterischen Beschichtungs-Zusammensetzung mit Hilfe eines Fließbett-Granulators (Okawara, Japan) unter solchen Bedingungen hergestellt, daß die Eintritts-Temperatur der Luft 50 ºC betrug und die Granulat-Temperatur 40 ºC betrug. Hartkapseln Nr. 1 wurden mit dem so erhaltenen enterischen Granulat in einer Menge von 260 mg pro Kapsel mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine (Parke-Davis, U.S.A.) gefüllt. Enterische Beschichtungs-Zusammensetzung: Eudragit L-30D Talkum Polyethylenglycol 6000 Tween 80 Wasser Zusammensetzung des enterischen Granulats: Granulat aus Beispiel 5 Enterische Beschichtung Insgesamt Zusammensetzung pro Kapsel: Enterisches Granulat: Hartkapsel Nr. 1
    • Beispiel 8
  • Von den nachstehend angegebenen Komponenten wurden die Verbindung (B), Magnesiumcarbonat, Saccharose, Maisstärke und kristalline Cellulose gründlich miteinander vermischt, um ein Stäubepulver zu erhalten.
  • Liebesperlen wurden in einen Zentrifugal-Fließbett-Beschichtungs-Granulator (CF-360 Freund, Japan) gefüllt und dann mit dem nachstehend beschriebenen Stäubepulver beschichtet, während eine Hydroxypropylcellulose-Lösung [4 Gew./Gew.-%] eingesprüht wurde, so daß ein kugeliges Granulat erhalten wurde. Das kugelige Granulat wurde unter Vakuum 16 h bei 40 ºC getrocknet und dann durch runde Siebe passiert, so daß ein Granulat von 1,7 bis 0,6 mm (12 bis 32 mesh) erhalten wurde. Zusammensetzung pro 190 mg Granulat: Liebesperlen Verbindung (B) Magnesiumcarbonat Saccharose Maisstärke Kristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose [Gehalt an Hydroxypropoxy-Gruppen 53,4-77,5 %] Wasser
    • Beispiel 9
  • Ein enterisches Granulat wurde durch Beschichten des in Beispiel 8 erhaltenen Granulats mit einer nachstehend spezifizierten enterischen Beschichtungs-Zusammensetzung mit Hilfe eines Fließbett-Granulators (Okawara, Japan) unter solchen Bedingungen hergestellt, daß die Eintritts-Temperatur der Luft 50 ºC betrug und die Granulat-Temperatur 40 ºC betrug. Hartkapseln Nr. 2 wurden mit dem so erhaltenen enterischen Granulat in einer Menge von 240 mg pro Kapsel mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine (Parke-Davis, U.S.A.) gefüllt. Enterische Beschichtungs-Zusammensetzung: Eudragit L-30D Talkum Polyethylenglycol 6000 Tween 80 Titanoxid Wasser Zusammensetzung des enterischen Granulats: Granulat aus Beispiel 8 Enterische Beschichtung Insgesamt Zusammensetzung pro Kapsel: Enterisches Granulat: Hartkapsel Nr. 2
    • Experimentalbeispiel 1
  • Ein Granulat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt und nach 1-wöchiger Aufbewahrung bei 50 ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit (RH) von 75 % auf Veränderungen im Aussehen untersucht. Das Granulat wurde auch in der gleichen Weise hergestellt, jedoch mit der Abweichung, daß an Stelle des schweren Magnesiumcarbonats Lactose oder einer der anderen, nachstehend in der Tabelle 1 bezeichneten Zusatzstoffe eingesetzt wurde. Tabelle 1 Zusatzstoff Veränderungen im Aussehen nach 1 Woche bei 50 ºC und 75 % RH Erfindung: Schweres Magnesiumcarbonat Magnesiumoxid Magnesiummetasilicataluminat Synthetischer Hydrotalcit Aluminiummagnesiumhydroxid Magnesiumsilicat Gefälltes Calciumcarbonat Magnesiumhydroxid wird fortgesetzt Tabelle 1 - Fortsetzung Zusatzstoff Veränderungen im Aussehen nach 1 Woche bei 50 ºC und 75 % RH Kontrollen: Natriumcarbonat Kaliumcarbonat Natriumhydrogencarbonat Magnesiumchlorid Magnesiumsulfat Calciumchlorid Aluminiumsilicat Kein Zusatzstoff (Lactose) (nach gelb) (nach violett)
  • Anmerkungen: Veränderungen
  • - : Keine
  • + : Mäßig
  • ++ : Schwerwiegend
  • Als Ergebnis wurden keine nennenswerten Änderungen im Aussehen für die durch die Zusatzstoffe der Erfindung ergänzten Zusammensetzungen festgestellt.
    • Experimentalbeispiel 2
  • Ein Granulat wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, jedoch mit den Abänderungen, daß die Verbindung (A), die Verbindung (C), die Verbindung (D), Omeprazole oder Timoprazole an Stelle der Verbindung (B) eingesetzt wurden. Das Granulat wurde nach 1-wöchiger Aufbewahrung bei 50 ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit (RH) von 75 % auf Veränderungen im Aussehen untersucht. Als Kontrolle für jede Zusammensetzung wurde ein Granulat in der gleichen Weise hergestellt, jedoch mit der Abänderung, daß Lactose an Stelle des schweren Magnesiumcarbonats eingesetzt wurde; die Aufbewahrung erfolgte unter den gleichen Bedingungen. Verbindung Zusatzstoff Veränderungen im Aussehen nach 1 Woche bei 50 ºC und 75 % RH Omeprazole Timoprazole Erfindung: Kontrolle: Schweres Magnesiumcarbonat Lactose
  • Anmerkungen: Veränderungen
  • - : Keine
  • ++ : Schwerwiegend
  • Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, waren sämtliche pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung stabil, unabhängig davon, ob der Wirkstoff die Verbindung (A), Omeprazole, Timoprazole, die Verbindung (C) oder die Verbindung (D) war.
    • Experimentalbeispiel 3
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen wurden in der gleichen Weise wie in den Beispielen 3 und 5, jedoch mit den Abweichungen, daß unterschiedliche basische anorganische Mg- oder Ca-Salze verwendet wurden, oder daß Lactose als Kontrolle verwendet wurde, und wie in Beispiel 7 hergestellt. Nach 1 Woche Aufbewahrung bei 50 ºC und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit (RH) oder 6 Monaten Aufbewahrung bei 40 ºC wurden die Zusammensetzungen auf Veränderungen im Aussehen und auf ihren Wirkstoff-Gehalt (prozentualer Rest-Gehalt) untersucht.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt.
  • Die Ergebnisse in der Tabelle 2 lassen deutlich erkennen, daß die Zusammensetzungen der Erfindung überhaupt keine Veränderungen im Aussehen zeigen und in bezug auf den Wirkstoff-Gehalt stabil sind. Tabelle 2 Zusatzstoff zu Anfang nach 1 Woche bei 50 ºC, 75% RH nach 6 Monaten bei 40 ºC Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellte Tabletten Erfindung Schweres Magnesiumcarbonat Präzipitiertes Calciumcarbonat Magnesiumsilicat Kontrolle Kein Zusatzstoff (Lactose) Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hergestelltes Granulat Kapseln von Beispiel 7 Aussehen Gehalt weiß blaß violett keine Veränderung dunkel violett

Claims (8)

1. Verwendung eines basischen anorganischen Magnesiumsalzes und/oder eines basischen anorganischen Calciumsalzes zur Stabilisierung einer aktiven Verbindung der Formel
in der
R¹ Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Acyl, Carbamoyloxy, Nitro, Acyloxy, Aryl, Aryloxy, Alkylthio oder Alkylsulfinyl ist,
R² Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl ist,
R³ und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy sind,
R&sup4; Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, das gegebenenfalls fluoriert sein kann, oder Alkoxyalkoxy ist und
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,
wobei die genannte aktive Verbindung mit dem basischen anorganischen Magnesiumsalz und/oder dem basischen anorganischen Calciumsalz in gleichmäßigem Kontakt ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, in der die Verbindung 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methylsulfinyl]benzimidazol ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, in der die Verbindung 2-[[3-Methyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-2-pyridyl]methylsulfinyl]benzimidazol ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, in der die Verbindung 2-[(4-Propoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, in der die Verbindung 2-[(3-Methyl-4-propoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, in der die Verbindung 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol ist.
7. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in der das basische anorganische Magnesiumsalz Magnesiumcarbonat ist.
8. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in der das basische anorganische Calciumsalz präzipitiertes Calciumcarbonat ist.
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