BG61202B2 - Стабилизиран фармацевтичен състав и неговото получаване - Google Patents
Стабилизиран фармацевтичен състав и неговото получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG61202B2 BG61202B2 BG98473A BG9847394A BG61202B2 BG 61202 B2 BG61202 B2 BG 61202B2 BG 98473 A BG98473 A BG 98473A BG 9847394 A BG9847394 A BG 9847394A BG 61202 B2 BG61202 B2 BG 61202B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- hydrogen
- compound
- alkyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Стабилизиран фармацевтичен състав, който съдържа киселинно неустойчиво съединение с формула, в която r1 е водород, алкил, халоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, хидрокси, алкокси, хидроксиалкил, трифлуорометил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилсулфинил, r2 е водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или алкилсулфонил, r3 и r5 саеднакви или различни и всеки представлява водород, алкил, алкокси или алкоксиалкокси, r4 е водород,алкил, алкокси, който може евентуално да бъде флуориран, или алкоксиалкокси, а м е цяло число от 0 до 4, или негова фармацевтично приемлива сол, и основна неорганична магнезиева и/или основна неорганична калциева сол.
Description
Предшестващо състояние на техниката
Това изобретение се отнася до стабилизиран фармацевтичен състав, съдържащ 2-[(2-пиридил)метилсулфинил]бензимидлзол или негово производно (по-надолу понякога наречени общо бензимидазолови съединения), който се използва като антиулкусно средство, стабилизирано чрез включване на основна неорганична магнезиева и/или калциева сол и до неговото получаване.
Понастоящем някои бензимидазолови съединения се изследват клинично като инхибитори на стомашната киселинна секреция. Те се използват като терапевтични средства за язва на храносмилателната система. Тяхното основно фармацевтично действие се състои в потискане на киселинната секреция на стомаха на база на инхибиране на (Н+ + КЛ)-АТР (аденозинтрифосфатаза) и е по-силно и продължително в сравнение с антагонистите на Н0-хистаминергичния рецептор като напр.
циметидин и ранитидин. Освен това те влияят върху мукусното защитно действие на стомаха. Следователно те представляват особен интерес като следваща генерация силни терапевтични антиулкусни средства.
Бензимидазоловите съединения, които са описани в японски патенти, които не са подлагани на експертиза J.P No. 62275/77, 141783/79, 53406/82, 135881/83, 192880/83 и 181277/84 съответстващи на патенти U.S.P. No 4,045,563, U.S.P. No. 4, 255, 431, Е.Р. No. 45, 200, IJ.S.P. No. 4, 472, 409, E.P. No. 5, 129 u G.B. No. 2, 134, 523A съответно, са известни и с антиулкусното си действие.
Тези съединения обаче имат лоша стабилност. В твърдо състояние те са чувствителни към топлина, влага и светлина, а във воден разтвор тяхната стабилност намалява с понижаване на pH. В лекарствените форми като напр. таблетки, прахове, фини гранули и капсули, споменатите съединения са в състояние да взаимодействат с другите съставки, съдържащи се в лекарствените форми и съответно са no-нестабилни в сравнение със случая, когато са сами. Така, в процеса на производството на лекарствените форми и с течение на времето, съдържанието на активното вещество намалява и цветът им се променя значително. Микрокристалната целулоза, поливинилпиролидонът (PVP), калциевата карбоксиметилцелулоза, полиетиленгликолът 6000 и Pluronic® F68 (съполимер на полиоксиетилен-полиоксипропилен) са например компоненти на лекарствени форми, които влияят неблагоприятно върху стабилността на споменатите съединения. Освен това в случай на лекарствени средства под формата на покрити таблетки и покрити гранули, ентеросолвентното покритие на база на целулозен ацетатфталат, хидроксипропилметилцелулозен аиетатсукцинат и Eudragit® (съполимер на метакрилова киселина-акрилова киселина) има лоша съвместимост със споменатите съединения и предизвиква намаляване на съдържанието и изменение на цвета. Въпреки това tr · едно или повече om тези съединения или съставки, които, както беше споменато по-горе , могат да предизвикат неблагоприятен ефект върху стабилността на споменатите съставки, са важни за производството на орални препарати и следователно при производството на лекарствени средства сблъсъкът с трудности е неизбежен .
Известното ниво на техниката избягва горе споменатите проблеми със стабилността, като споменатите бензимидазолови съединения се използват под формата на соли - литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви, калциеви или титанови соли [неподложен на експертиза J.P. No. 167587/84 (Е.Р. No. 124, 495А)].
Споменатото ниво на техниката обаче изисква за стабилизирането на съединенията етап на превръщането им в соли, както беше вече споменато.
Пред вид на горното, авторите на настоящото изобретение проведоха изследвания с цел стабилизиране на фармацевтичните препарати, съдържащи бензимидазолови съединения и в резултат на това направиха настоящото изобретение.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до
1. Стабилизиран фармацевтичен състав, който съдържа киселинно неустойчив 2-[(2-пиридил)метилсулфинил]бен.зимидазол или негово производно с антиулкусно действие и основна магнезиева неорганична сол и/или основна неорганична калциева сол и,
2. Метод за получаване на стабилизиран фармацевтичен състав, който съдържа включване на основна магнезиева неорганична сол и/или основна неорганична калциева сол във фармацевтичния състав, съдържащ 2-[(2-пиридил)метилсулфинил]бензимидазол» или негово производно с антиулкусно действие.
Бензимидазоловите съединения с антиулкусно действие, които се използват в това изобретение ·'< тези съединения, кошпо са описани в горе цитираните патентни спецификации например и са представени с формулата
където е водород, алкил, халоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, хидрокси, алкокси, хидроксиалкил, трифлуорометил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилсулфинил, R2 е водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или алкилсулфонил, R3 и R$ са еднакви или различни и всеки представлява водород, алкил, алкокси или алкоксиалкокси, R4 е водород, алкил, алкокси, който може евентуално да бъде флуориран, или алкоксиалкокси, а т е цяло число от 0 до 4.
Съединенията с формула I могат да се получат по методите, описани в горе цитираните патентни спецификации или по техни модификации.
По-надолу са споменати накратко заместителите в тези съединения с формула I, които вече са известни.
Относно Rj в горната формула, С17 алкили могат да бъдат алкильт представен с Rp Cj 4 алкокси - алкокси-частта на карбоалкокси; Cj 4 алкокси - алкокси-частта на карбоалкоксиалкил и Ср4 алкили - алкиловата част; Ср4 алкили - алкиловата част на карбамоилалкил; CjS алкокси - алкокси; Cj 7 алкили - алкиловата част на хидроксиалкил; Ср4 алканоили - ацил; фенил - арил; фенил 5 ариловата част на арилокси; Cj_6 алкили - алкиловата част на алкилтио; и Cj алкили алкили - алкиловата част на алкилсулфинил.
Относно R2, Cj_5 алкили могат да бъдат алкилбТ,представен с R2; Cj 4 алканоили - ацил, Cj_4 алкокси - алкокси-частта на карбоалкокси; Cj 4 алкили - алкиловата част на алкилкарбамоил; Cj 4 алкили - всяка една от алкиловите части на диалкилкарбамоил; Cj 4 алкили- алкиловата част на алкилкарбонилметил; Cj 4 алкокси - алкокси-частта на алкоксикарбонилметил; и Cj 4 алкили алкиловата част на алкилсулфонил.
Относно Ra, R4 и R^. Cj_4 алкили могат да бъдат алкил&т представен с който и да е от тях; Cj_g алкокси - алкокси; и Cj 4 алкокси - всеки от алкокси-частите на алкоксиалкокси.
Относно R4, Cj 8 алкокси могат да бъдат алкокси, който евентуално може да е флуориран.
Между тези съединения с формула I са (1) съединенията, в които Rj е водород, метокси или трифлуорометил, R-> е водород, Ro ur 5 са еднакви или различни и всеки един представлява водород или метил. R4 е флуориран Со 5 алкокси и т е 1, (2) съединенията, в които Rj е водород, флуор, метокси или трифлуорометил, Ro е водород, Ro е водород или метил, R4 е C3_g алкокси, R5 е водород, а т е 1, и (3) съединенията, в които Rj е водород, флуор, метокси или трифлуорометил, R? е водород, R3 е Cj g алкокси, R4 е Cj.g алкокси, който може да бъде флуориран, R3 е водород, а т е 1.
По-долу подробно са изброени заместителите в новите съединения.
Относно R^, нисш алкокси представлява предимно Cj g нисш алкокси като напр. метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентилокси, хексилокси, хептилокси или октилокси и особено Cj 4 нисш алкокси.
Относно R4, Cj g нисши алкокси могат да бъдат нисш алкокси, който евентуално е флуориран и предпочитани примери са споменатите горе за R^. флуориран нисш алкокси може да бъде напр. 2,2,2-трифлуороетокси, 2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси, 1(трифлуорометил)-2,2,2-трифлуороетокси, 2,2,3,3-тетрафлуоропропокси, 2,2,3,3,4,4,4-хептафлуоробутокси и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафлуоропентокси, а предпочитани - флуорирани СДд нисши алкокси.
Позицията на Rj е позиция 4 или 5, предимно позиция 5.
По-долу са описани някои методи за получаване на горните нови съединения ( наричани съединения с формула I).
Споменатите съединения могат да се получат като съединение с формула
II където Ri - Rs имат значенията, дадени по-горе, се подложи на окисление.
За окислител се използва напр. мета-хлоропербензоена киселина, пероцетна киселина, трифлуоропероцетна киселина, пермалеинова киселина, натриев бромит и натриев хипохлорит. Примери за разтворител за провеждане на реакцията са халогенирани въглеводороди като напр. хлороформ и дихлорометан, етери като напр. тетрахидрофуран и диоксан, амиди като напр. диметилформамид, и вода. Тези разтворители могат да се използват единично или в смес. Споменатият окислител се използва предимно в количество приблизително еквивалентно или в слаб излишък по отношение на съединение II. Този окислител се използва в количество 1-3 еквивалента, за предпочитане - 1 до 1.5 еквивалента. Реакцията се провежда при температура от около 0°С (охлаждане с лед) до точката на кипене на използвания разтворител, обикновено при температура от 0 °C (охлаждане с лед) до стайна температура, за предпочитане при температура от °C gb 10 °C. Реакционното време обикновено е 0.1 до 24 часа, за предпочитане 0.1 до 4 часа.
Желаните нови съединения, получени по горната реакция, могат да се изолират и пречистят чрез конвенционалните методи като прекристализация, хроматография и т.н.
Споменатите съединения могат да се превърнат до фармацевтично приемливи соли чрез конвенционални начини. Такива соли могат да бъдат хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, фосфат, нитрат, сулфат, ацетат и цитрат и др.
Новите съединения II могат да се получат чрез взаимодействие на изходното съединение с формула
III където Rj и R3 имат значенията, определени по-горе, с изходно съединение с формула
IV където RyR< имат значенията, определени по-горе, a X е халогенен атом.
Халогенният атом, представен от Х,е напр. хлор, бром или йод.
Реакцията се провежда предимно в присъствието на основа.
I
Такива основи могат да бъдат хидриди на алкалните метали като натриев хидрид, калиев хидрид, алкални метали като метален натрий, натриеви алкохолати като напр. натриев метилат, натриев етилат, карбонати на алкални метали като напр. калиев карбонат и натриев карбонат, и органични амини, като напр. триетиламин и др. Разтворител, използван за провеждане на реакцията, може да бъде напр. алкохол, като метанол и етанол, и диметилформамид. Основата се използва обикновено в слаб излишък по отношение на еквивалентното количество, но може да се използва и в голям излишък. Използва се в количество от около 210 еквивалента, предимно около 2-4 еквивалента. Горната реакция обикновено се провежда при температура от 0 °C до около точката на кипене на използвания разтворител, предимно при 20 °C до 80 °C в продължение на 0,2-24 часа, предимно 0,5-2 часа.
Някои методи за получаване на изходните съединения IV са описани по-долу.
Между съединенията IV, тези, в които R- и са еднакви или различни и всеки един е водород или метил и R4 е флуориран С9 s алкокси или Сч_8 алкокси,могат да се получат по следния метод:
Метод 1.
VII
VHI
IX
Едно нитросъединение с формула V, 6 която R^ и Rs имат значенията, определени по-горе, взаимодейства с производно на алкохол с формула R4OH (VI), в която R4 е флуориран а.лкил или алкил, в присъствието на основа,за да се получи алкоксипроизводно с формула (VII), в която R^, R4 и R^ имат значенията, определени по-горе. Основата, която се използва за провеждане на реакцията, може да бъде алкални метали като литий, натрий и калий, хидриди на алкални метали като натриев хидрид и калиев хидрид, алкохолати като калиев трет-бутоксид и натриев пропоксид, карбонати на алкални метали и хидрогенкарбонати като калиев карбонат, литиев карбонат, натриев карбонат, калиев хидрогенкарбонат и натриев хидрогенкарбонат, и хидриди на алкалните метали като натриев хидрид и калиев хидрид. Алкохолните производни включват освен това пропанол, изопропанол, бутанол, пентанол, хексанол, 2,2,2-трифлуороетанол, 2,2,3,3,3-пентафлуоропропанол, 2,2,3,3-тетрафлуоропропанол, 110 (трифлуорометил)-2,2,2-трифлуороетанол, 2,2,3,3,4,4,4-xenmaфлуоробутанол и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафлуоропентанол. Докато самият R^OH може да се използва като разтворител за
I провеждане на реакцията, като разтворители могат да се използват съидо така, например, етери като тетрахидрофуран и диоксан, кетони като ацетон и метилетилкетон, ацетонитрил, диметилформамид и триамид на хексаметилфосфорната киселина. Подходящата реакционна температура е в температурния интервал от 0 °C (охлаждане с лед) до около точката на кипене на използвания разтворител. Времетраенето на реакцията е от 1 до 48 часа.
При загряване (80-120 °C) на така полученото съединение (VI) само с оцетен анхидрид или в присъствие на неорганична киселина като напр. сярна киселина или перхлорна киселина води до получаване на 2-ацетоксиметилпиридиново производно с формула (VIII), където R3, R4 и R^ имат значенията, определени по-горе. Реакцията продължава обикновено 0.1-10 часа.
Следващата алкална хидролиза на съединение (VIII) води до получаването на 2-хидроксиметилпиридиново производно с формула (IX). Като основи се използват например натриев хидроксид, калиев хидроксид, калиев карбонат и натриев карбонат, а като разтворители - метанол, етанол и вода освен другите. Реакцията се провежда обикновено при 20-60 °C за 0.1-2 часа.
Съединение (IX) се халогенира по-нататък с хлориращо средство като тионилхлорид , за да се получи 2халогенометилпиридиново производно с формула (IV), където Rv Р4 и R^ имат значенията, определени по-горе, a X е хлор, бром или йод. Като разтворители се използват напр. хлороформ, дихлорометан и тетрахлороетан. Реакцията се провежда обикновено при 20-80 °C за 0.1-2 часа.
Така полученото съединение (IV) е под формата на халогеноводородна киселина в съответствие на използвания халогениращ агент и обикновено се предпочита споменатото ί
съединение да взаимодейства веднага със съединение (III).
По следващия метод могат да се получат съединения (IV), в които R3 е § нисш алкокси, R4 е алкокси, който евентуално може да е флуориран, и R5A е водород:
Метод 2
^О^^СНз ^О^^СНз
Н
X XI XII
IV ---------------------------------------- Х\11
Така малтол (X) взаимодейства с алкилхалогенид с формула R,X в присъствието напр. на сребърен оксид, за да се получи съединение с формула (XI). При взаимодействие на (XI) с воден амонячен разтвор се получава производно на пиридона с формула (XII). При директно алкилиране на съединение (XII) с i
алкилхалогенид или халогениране на (XII) е халогениращ агент като напр. фосфорен оксихлорид, последвано от реакция на полученото халогено-производно (XIV) с нисш алкохол с формула R4OH в присъствието на основа се получава съединение с формула (XIII). Съединение (ΧΙΠ) може да се превърне в съединение (IV),напр. чрез директно халогениране с N-бромосукцинимид или хлор. Съединение (XIII) може също така да се превърне в съединение (IV) чрез окисление с окислител, като напр. т-хлоропербензоена киселина, взаимодействие на полученото съединение (XV) с оцетен анхидрид, хидролизиране на полученото съединение (XVI) и халогениране на полученото съединение (XVII) с халогениращ агент като тионилхлорид.
Използваният при получаването на съединение (XI) алкилхалогенид включва и метилйодид, етилйодид, пропилиодид, изопропилйодид, бутилйодид, пентилйодид и хексилйодид, а алкилхалогенидът, използван при получаване на съединение (XIII), включва допълнително към споменатите за получаване на съединение (XI) и напр. 2,2,2-трифлуороетилиодид, 2,2,3,3пентафлуоропропилиодид, 2,2,3,3-тетрафлуоропропилйодид, 1(трифлуорометил)-2,2,2-трифлуороетилйодид, 2,2,3,3,4,4,4-хептафлуоробутилйодид и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафлуоропентилйодид. Такива алкилйодиди се използват в количество 1-10 еквивалента. Като неутрализатори на киселината се използват сребърен оксид, калиев карбонат, натриев карбонат, а като разтворители диметилформамид, диметилацетамид. Реакцията се провежда обикновено при стайна температура.
Халогениращото средство, използвано при получаването на съединение (XIV) включва и фосфорен оксихлорид, фосфорен пентоксид и фосфорен трибромид и се използва в количество от 1 еквивалент до голям излишък. Реакцията се провежда при температура 50-150 °C. Алкохолът, използван при превръщането на
I съединение (XIV) в съединение (ΧΙΠ) включва метанол и етанол и освен това алкохолните производни, споменати при метод 1) в количество от 1 еквивалент до голям излишък, а основата включва тези натриеви и калиеви алкохолати, които съответстват на алкохолите, както и калиев трет-бутоксид, натриев хидрид и т.н. Подходящата реакционна температура е в областта от стайна температура до точката на кипене на използвания разтворител.
За директно бромиране на съединение (XIII) с Nбромосукцинимид, реакцията се провежда предимно при светлинно облъчване, а като разтворител се използва тетрахлорометан, хлороформ, тетрахлороетан.
Окислителят, използван при превръщането на съединение (ΧΠΙ) в съединение (XV),включва освен други и перкиселини като напр. мета-хлоропербензоена киселина, пероцетна киселина, трифлуоропероцетна киселина и пермалеинова киселина като и водороден прекис. Подходящи разтворители за реакцията са халогенирани въглеводороди като напр. хлороформ и дихлорометан, етери като напр. тетрахидрофуран и диоксан, амиди като напр. диметилформамид, оцетна киселина и вода, като те могат да се използват поотделно или в смес. Споменатият окислител се използва в количество предимно от около 1 еквивалент до излишък по отношение на съединение (XIII), особено 1-10 еквивалента. Реакцията се провежда обикновено при температура от 0 °C, (охлаждане с лед) до около температурата на кипене на използвания разтворител за 0.1-24 часа, предимно 0.1-4 часа.
Превръщането на съединение (XV) в съединение (XVI) се подпомага чрез загряване (при 80-120 °C) на съединение (XV) в присъствие само на оцетен анхидрид или в присъствие на 15 неорганична сол като напр. сярна киселина или перхлорна киселина и
т.н. Реакционното време е обикновено 0.1-10 часа.
Използваната основа при алкалната хидролиза на съединение
I (XVI) до съединение (XVII) включва освен други натриев хидроксид, калиев хидроксид, калиев карбонат и натриев карбонат. Като подходящи разтворители могат да се споменат, напр. метанол, етанол и вода. Реакцията се провежда обикновено при температура от около 20-60 °C за 0.1-2 часа.
За получаване на съединение (IV) от съединение (XVII) се използва хлориращо средство като тионилхлорид или хлорид на органосулфонова или органофосфорна киселина като метансулфонилхлорид, р-толуенсулфонилхлорид или дифенилфосфорилхлорид. Когато се използва хлориращо средство като тионилхлорид, то е в количество от 1 еквивалент до голям излишък по отношение на съединение (XVII), използваният разтворител е като хлороформ, дихлорометан или тетрахлороетан, а реакцията се провежда обикновено при температура 20-80 °C за 0.1-2 часа. Когато се използва хлорид на оорганосулфонова или органофосфорна киселина, той е в количество от 1 еквивалент до слаб излишък по отношение на съединение (XVII), а реакцията обикновено се провежда в присъствието на основа. Като подходящи киселини могат да се споменат напр. триетиламин и трибутиламин, като неорганични киселини натриев карбонат, калиев карбонат и натриев хидрогенкарбонат. Основата се използва в количество от 1 еквивалент до слаб излишък. Подходящи разтворители са напр. хлороформ, дихлорометан, тетрахлорометан и ацетонитрил. Подходяща реакционна температура може да се избере в границите на 0 ('С (охлаждане с лед) до около температурата на кипене, а реакцията се провежда в продължение на няколко минути съответно до няколко часа.
Споменатите горе нови бензимидазолови съединения имат отлично стомашно антисекреторно действие, мукусно защитно действие на стомаха и антиулкусно действие, но с ниска токсичност, така че те могат да се използват при лечение на язва на храносмилателната система при бозайници (напр. мишки, плъхове, зайци, кучета, котки, xopct).
Следва описание на неорганичните основни соли на магнезий и на калций, използвани съгласно изобретението.
Споменатите неорганични соли на магнезий включват тежък магнезиев карбонат, магнезиев карбонат, магнезиев оксид, магнезиев хидроксид,магнезиев метасиликат-алуминат, магнезиев силикат-алуминат, .магнезиев силикат, магнезиев алуминат, синтетичен хидроталкит [Mg6Al2(OH)16.CO2.4H2O] и алуминиевомагнезиев хидроксид [2.5MgO.Al7O3.xH7O], а споменатите основно неорганични соли на калция включват утаен калциев карбонат и калциев хидроксид. Изискването към споменатите основни неорганични калциеви и магнезиеви соли е да са основни (pH не помалко от 7), когато те са под формата на 1% воден разтвор или суспензия.
Споменатите основни неорганични магнезиеви или калциеви соли могат да се използват самостоятелно или в комбинация от две или повече, в количество, което зависи много от техния вид, но обикновено е в областта 0.3-20 тегл. части, предимно 0.6-7 тегл. части на тегл. част от бензимидазоловите съединения.
Съставът, съгласно изобретението може да съдържа и добавки като разредители (напр. лактоза, нишесте на гранули, лек силициев диоксид, микрокристалинна целулоза, захароза), свързващи вещества (напр. сс-форма на нишесте, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, иоливинилпиролидон), дезинтегратори (напр. калциева карбоксиметилцелулоза, нишесте, слабо заместена хидроксипропилцелулоза), повърхностноактивни вещества ]напр.
Tween® 80 (Kao-Atlas), Pluronic® F68 (Asahi Denka; съполимер на полиоксиетилен-полиоксипропилен], антиоксиданти (напр. LI цистеин, натриев сулфит, натриев аскорбат), лубриканти (напр. магнезиев стеарат, талк) и др.
Съставът съгласно изобретението се получава чрез хомогенно смесване на горното бензимидазолово съединение, основната неорганична магнезиева сол и/или основната неорганична калциева сол и горните добавки.
Размерът на частиците на споменатото бензимидазолово съединение и споменатата неорганична сол не е критичен при условия, подходящи за хомогенно смесване. Предпочитан размер на частиците е напр. размер по-малък от 100 рт, особено предпочитаният размер е по-малък от 20 цт. Предпочитано количество влага в състава е 6-60 %, особено предпочитано - 20-40 % равновесна относителна влажност (E.R.H.Y Методът на смесване е оптимален, ако бензимидазоловото съединение е в контакт с основната неорганична магнезиева сол и/или калциева сол. Така напр. добавките могат да се смесват със смес от бензимидазолово съединение и основната неорганична магнезиева сол и/или калциева сол, приготвена предварително, или основната неорганична магнезиева сол и/или калциева сол може да се добави към смес от бензимидазолово съединение и добавките, смесени пред в арително.
Споменатата смес може да се приготви в лекарствени форми, подходящи за орално приложение, като таблетки, капсули, прахове, гранули и фини гранули по известни начини.
Таблетките, гранулите и фините гранули могат да бъдат покрити по известни начини,за да се маскира вкуса им или за да се разтварят в червата или за да освобождават поддържаща доза от лекарството. За покрития се използват напр. хидрекси18 пропилметилцелулоза, етилцелулоза, хидроксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, полиоксиетиленгликол, Tween® 80, Pluronic ® F68, целулозен ацетатфталат, хидрокси-пропилметилцелулозен фталат, хидроксиметилцелулозен ацетатсукцинат, Eudragit® (Ruhm, West Germany; съполимер на метакрилова киселина-акрилова киселина) и пигменти като титанов оксид и фериоксид.
Таблетките, гранулите, праховете, фините гранули и капсулите могат да се приготвят по известни методи (напр. метода, описан в 10. издание на Japanese Pharmacopeia - General Rules for Preparations). Така напр. таблетките се приготвят чрез добавяне на основна неорганична магнезиева сол и/или калциева сол към смес от бензимидазолово съединение, разредител и дезинтегратор, смесват се и се добавя свързващо вещество, сместа се гранулира, добавя се лубрикант и др. и получената гранулна композиция се таблетира. Гранулите се получават чрез екструзия по приблизително същия начин, както при приготвянето на таблетки или при покриване на частици (нонпарели), които включват захароза и гранулирано нишесте със смес от бензимидазолово съединение, основна неорганична магнезиева сол и/или основна неорганична калциева сол и добавки (напр. захароза, зърнено нишесте, кристалинна целулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза, хтдроксипропилметилцелулоза, поливинилпиролидон).
Капсулите се приготвят чрез обикновено смесване и пълнене. Така получените лекарствени форми показват отлична стабилност с лека промяна във външния вид и слабо намаляване на съдържанието даже и след дълъг период на съхранение.
фармацевтичният състав, съгласно настоящото изобретение, получен по горния начин , притежава отлично стомашно антисекреторно действие, мукусно защитно действие на стомаха и антиулкусно действие и с ниска токсичност, така че те .могат да си използват при лечение на язви на храносмилателната система при бозайници (напр. мишки, плъхове, зайци, кучета, котки, прасета, хорсс).
фармацевтичният състав съгласно изобретението може да се прйложи орално за лечение на язва на храносмилателната система на бозайници в смес с фармацевтично приемливи носители, разредители, разтворители и т.н. под формата на капсули, таблетки, гранули и някои други лекарствени форми, както е споменато по-горе. Дозата на бензимидазоловото съединение е в областта 0.01 mg до 30 mg/kg/ден, предимно 0.1 mg до 3 mg/kg/ден.
Следните сравнителни примери и работни примери, както и експерименталните примери описани по-долу онагледяват настоящото изобретение по-подробно, но в никакъв случай не са лимитиращи.
Примери за изпълнение на изобретението:
Сравнителен пример 1
Смес от 2,3-диметил-4-нитропиридин-1-оксид (2.0 g) метилетилкетон (30 ml), 2,2,3,3,3-пентафлуоропропанол (3.05 ml), безводен калиев карбонат (3.29 g) и триамид на хексаметилфосфорна киселина (2.07 g) се загрява при 70-80 °C, при разбъркване в продължение на 4.5 дни. След това неразтворимото вещество се филтрува и филтратът се концентрира. Към остатъка се добавя вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат, след това разтворителят се дестилира и остатъкът се пропуска през колона със силикагел (50 g). След елуиране с хлороформ-метанол (10:1) и прекристализация от етилацетат-хексан се получават 2.4 g 2,3-диметил-4-(2,2,3,3,3пентафлуоропропокси)пиридин-1-оксид под формата на безцветни игли. Точка на топене: 148-149 °C.
По горния метод са получени следните съединения (VII) от съответните съединения (V)
съединения | VII) | |||
B, | Bd | Т.т. (°C) | ||
1 Заб. 1) Заб. 2) | CH3 H CH, | H H H | OCH2CF3 och2ch2ch3 ОСНгСНгСН, | 131.0-131.5 масло масло |
Заб. 1): NMR спектър (CDC1.) δ: 1.01 (ЗН, t, J=7Hz), 1.81 (2Н, т), 2.50 (ЗН, s), 3.93 (2Н, t, J=7Hz), 6.50-6.80 (2Н, т), 8.10 (IH, d, J=7Hz) Заб. 2): NMR спектър (CDC13) δ: 1.07 (ЗН, t, J=7,5Hz), 1.65-2.02 (2H, m), 2.21 (ЗН, s), 2.52 (ЗН, s), 3.99 (2H, t, J=6Hz), 6.68 (IH, d, J=6Hz), 8.15 (IH, d, J=6IIz) |
Сравнителен пример 2
Концентрирана сярна киселина (2 капки) се добавя към разтвор на 2,3-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси)пиридин-1оксид (2.5 g) в оцетен анхидрид (8 ml) и сместа се бърка 2 часа при 110 °C и след това се концентрира. Остатъкът се разтваря в метанол (30 ml), добавя се 2N воден разтвор на натриев хидроксид (20 ml) и сместа се бърка 2 часа при стайна температура. След концентриране към остатък се добавя вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат, след което разтворителят се дестилира и остатъкът се пропуска през колонд със силикагел (50 g). След елуиране с хлороформ-метанол (10:1) и прекристализация от изопропилов emep.ee получават 1.6 g 2хидроксиметил-3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси)-пиридин под формата на кафяво масло.
NMR спектър (CDC1,) δ: 2.07 (ЗН, s), 4.28 (IH, brs), 4.49 (2Н, t, J= 12Hz), 4.67 (2Н, s), 6.69(111, d, J-5Hz), 8.34 (IH, d, J=5Hz)
Следните съединения (IX) са получени от съответните съединения (VII) по описания горе начин.
съединения (IX) | ||||
Кз | Re | Ra | T.m. (°C) | |
Заб. 1)‘ Заб. 2) | CH3 H CHo | H H H | och2cf3 och2ch2ch3 ОСН?СН9СЩ | 93.5-94.0 масло масло |
Заб. 1): NMR спектър (CDC13) δ: 1.0 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.79 (2Н, т), 3.92 (2Н, t, J=6Hz), 4.51-4.90 (1Н, br) 4.68 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2 u 6 Hz), 6.80 (1H, d, J=2Hz), 8.28 (1H, d, J=6Hz) Заб. 2): NMR спектър (CDC13) δ: 1.03 (ЗН, t, J=7,5Hz), 1.82 (2H, m). 2.02 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6Hz), 4.62 (2H, s), 5.20 (1H, brd, s), 6.68 (1H, d, J=6Hz), 8.25 (1H, d, J=6Hz) |
Сравнителен пример 3
Тионилхлорид (0.2 ml) се добавя към разтвор на 2хидроксиметил-3-метил-4-( 2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси) пиридин (350 mg) в хлороформ (10 ml) и сместа се бърка под обратен хладник 30 минути и след това се концентрира. Остатъкът се разтваря в метанол (5 ml) и разтворът се добавя към смес от 2меркаптобензимидазол (200 mg), 28 % разтвор на натриев метоксид (1 ml) и метанол (6 ml). Получената смес се вари под обратен хладник 30 минути. Метанолът се дестилира, добавя се вода към остатъка и сместа се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се мие с разреден разтвор на натриев хидроксид и се суши над магнезиев сулфат. След това разтворителят се дестилира и остатъкът се пропуска през колона със силикагел (20 g). След елуиране с етилацетат-хексан (2:1) и прекристализация от етилацетат-хексан се получават 370 mg 2-[[3-метил-4-(2,2,3,3,3пешпафлуоропропокси)- 2-пиридил] метилтио ] бенз и ми д а зол полухидрат под формата на безцветни плочки. Точка на топене: 145-146 °C.
Следните съединения (II) са получени чрез взаимодействие на съединение (III) със съответното съединение (IV) по начина, описан горе.
съединения (II) | ||||||
R, | Rx | R3 | К5 | r4 | Т.т. (°C) | |
н | н | сн3 | н | och2cf3 | 149-150 | |
н | н | н | н | ОСН2СН2СН3 | 84-86 | |
Заб.) | н | н | СН, | Н | ОСНгСН2СЩ | масло |
Заб.): NMR спектър (CDC13) δ: 0.98 (ЗН, t, Ι=7λ5Ηζ), 1.54-1.92 (2Н, т), 2.15 (ЗН, s), 3.80 (2Н, t, J=6Hz), 4.43 (2Н, s), 6.55 (1Н, d,
J=6Hz), 7.09 (2H, m), 7,50 (2H, m) 8.21 (1H, d, J=6Hz)
Сравнителен пример 4
Разтвор на т-хлоропербензоена киселина (1.3 g) в хлороформ (15 ml) се добавя на капки към разтвор на 2-[[3-метил-4-(2,2,3,3,3пентафлуоропропокси)-2-пиридил]метилтио]бензимидазол (2.2 g) в хлороформ (20 ml) при охлаждане с лед за 30 минути и след това реакционната смес се измива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Концентратът се пропуска през колона със силикагел (50 g). След елуиране с етилацетат и прекристализация от етилацетатизопропилов етер се получават 1.78 g 2-[[3-метил-4-(2,2,3.3,3пентафлуоропропокси)-2-пиридил]метилсулфинил]бензимидазол [тук по-надолу понякога наричано съединение (А)] под формата на бледожълти призми. Точка на топене: 161-163 °C (разлагане).
Следните съединения (Ί) [по-надолу понякога наричани съединение (В)р съединение (С) и съответно съединение (D)] са получени по същия начин от съответните съединения (II).
съединения (I) | ||||||
R, | r2 | R3 | r5 | R4 | Т.т. (°C) | |
(В) | Η | Η | сн3 | Η | och2cf3 | 178-182 разл. |
(С) | Η | Η | Η | Η | ОСН2СНгСН3 | 123-125 разл. |
ф) | Η | Η | сн. | Η | ОСНгСЩСЩ | 81-83 |
Пример 1
От дадените по-долу компоненти се смесват съединение (А), магнезиев хидроксид, L-цистеин, зърнено нишесте и лактоза, след което се добавя половината от желаното количество от микрокристалинна целулоза, лек силициев диоксид и магнезиев стеарат. След задоволително смесване, сместа се стрива под налягане на сух гранулатор (ролков компактор, Freundq Japan). Компресираната маса се смила в хаван, получената гранулна маса се пресява през сито (16 mesh). Останалата част от микрокристалинна целулоза, лек силициев диоксид и магнезиев стеарат се добавят към пресятата маса и след смесване цялата смес се приготвя под формата на таблетки на машина за таблетиране (Kikusui Seisakushc, Japan) с тегло на всяка таблетка 250 mg.
състав на таблетка | |
съединение (А) | ; 50 mg : |
магнезиев хидроксид | : 30 mg * |
L- цистеин | i 20 mg ί |
зърнено нишесте | ί 20 mg ' |
лактоза | 65.2 mg |
микрокристалинна целулоза | 60 mg : |
лек силициев диоксид | ( 1.8 mg ; |
магнезиев стеарат | 3.0 mg |
общо | 250.0 mg |
Пример 2
Таблетките са приготвени по същия начин, както в пример 1, с тази разлика, че вместо съединение (А) е използван омепразол (заб.)
Заб. 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метилсулфинил]бензимидазол.
Пример 3
От съединенията, изброени по-долу, се смесват заедно съединение (В), утаен калциев карбонат, зърнено нишесте, лактоза и хидроксипропилцелулоза, добавя се вода и сместа се меси, след това се суши под вакуум при 40 °C в продължение на 16 часа, смила се в хаван и се пресява през сито - 16 mesh,за да се получат гранули. Към тях се добавя магнезиев стеарат и получената смес се преработва в таблетки на таблетираща машина (Kikusui Seisakusho, Japan), всяка една с тегло 200 mg.
\ ί ! състав на таблетка | |
съединение (В) | ί 30 mg; |
утаен калциев карбонат | • 50 mg : |
; зърнено нишесте | 40 mg ‘ |
' лактоза | : 73.4 mg 1 |
1 хидроксипропилцелулоза | ' 6 mg |
магнезиев стеарат | 0.6 mg ; |
вода | ; (0.05 ml) | |
: общо | 200.0 mg i |
Пример 4
Таблетките са приготвени по същия начин, както в пример 3, с разликата, че вместо съединение (В) се използва тимопразол (заб.).
Заб.: 2- [ 2- пи рид ил) мети лс улфинил ] бенз и мида зол
Пример 5
Съставките, дадени по-долу,се смесват добре в посочените пропорции и сместа се меси и гранулира в екструдер-гранулатор (Kikusui Seisakusho: размер 1.0 тт ф). Гранулите се привеждат веднага в сферична форма в апарат за получаване на сфери (сферонизатор) (Fuji Powder's Marumerizer, Japan; 1.000 rpm (об/мин)). След това сферичните гранули се сушат под вакуум при 40 °C в продължение на 16 часа и се прекарват през сито с кръгли отвори, за да се получат гранули с размери 12 - 42 mesh.
състав на 200 mg гранула | ||
съединение (В) | 30 | mg |
тежък магнезиев карбонат | ! 20 1 | mg |
зърнено нишесте | 1 80 i | mg |
микрокристалинна целулоза | ? 20 | mg |
калциева | ю | mg |
карбоксиметилцелулоза | ||
хидроксипропилцелулоза | 10 | mg |
Pluronic® FG68 | 4 | mg |
лактоза | ; 26 | mg |
вода | (0.1ml) | |
общо | 200.0 | mg |
Пример 6
Гранулите са приготвени по същия начин, както в пример 5 с изключение на това, че се използва съединение (D) вмеспю съединение (В).
Пример 7
Гранули, които сс разтварят в червата,се приготвят чрез покриване на гранулите, получени в пример 3,с ентеросолвентно покритие, специфицирано по-долу, чрез използване на флуодизиран (е псевдокипящ слои) гранулатор (Okawara, Japan) при условия с температура на входящия въздух - 50 °C и температура на гранулите - 40 °C. Твърдите капсули No.l се пълнят с така получените покрити гранули в количество - 260 mg на капсула,като се използва апарат за пълнене на капсули (Parke-Daavis, U.S.A.).
състав на ентеросолвен | 1тно покритие: |
Eudragit L-30D Талк полиетиленгликол 6000 Tween® 80 вода | 138 mg (твърда фаза 41.4 mg) 4.1 mg 12.4 mg 2.1 mg 276 μΐ |
състав на ентеросолвентни гранули: | |
гранули от пример 5 ентеросолвентно покритие | 200 mg 60 mg |
общо | 260 mg |
състав на капсула: | |
гранули, разтворими в червата | i 260 mg |
No. 1 твърда капсула | ! 76 mg |
общо | ί 336 mg |
Пример 8
От компонентите, изброени по-долу,се смесват добре,за да се получи прахообразен материал, съединение (В), магнезиев карбонат, захароза, зърнено нишесте и кристалинна целулоза.
Нонпарелите се поставят, на центрофугалния с псевдокипящ слой гранулатор за покриване (CF-360 Freund, Japan) и се покриват с прахообразния материал, както е описано по-горе, при разпръскване на разтвора на хидроксипропилцелулозата |4'Т (т/т)] за да се получат сферични гранули. Сферичните гранули се сушат под вакуум npu 40 °C за 16 часа и след това се прекарват през сито с кръгли отвори,за да се получат гранули с размери 12-32 mesh.
I състав на гранула с тегло 190 mg | |
нонпарел | 75 mg |
съединение (В) | 15 mg |
магнезиев карбонат | 15 mg |
захароза | 29 mg |
зърнено нишесте | 27 mg |
кристалинна целулоза | 27 mg |
хидроксипропилцелулоза [съд. на хидрокси- | 2 mg |
пропокси групи: 53.4-77.5%] | |
вода | (0.05 ml) |
общо | 190 mg |
Пример 9
Гранули, разтворими в червата се приготвят чрез покриване на гранулите, получени в пример 8 с ентеросолвентен състав, специфициран по-долу при използване на гранулатор с псевдокипягц слои (Okawara, Japan) при температура на входящия въздух 50 °C и температура на гранулите - 40 °C. Твърдите капсули No.2 сс пълнят с така получените покрити гранули в количество - 240 mg на капсула,като се използва апарат за пълнене на капсули (РагкеDaavis, U.S.A.).
състав на ентеросолве1 | 1 ипно покритие: |
Eudragit L 30D | 104.7 mg (твърда фаза 31. 4 mg) |
Талк | 9.6 mg |
11 олие тиленгли к < > л 6000 | 3.2 mg |
Tween® 80 | 1.6 mg |
титанов оксид | 4.2 mg |
вода | 276 μΐ |
състав на ентеросолвентни гранули: | |
гранули от пример 8 ентеросолвентно покритие | 190 mg 50 mg |
t общо | 240 mg |
състав на капсула: | |
гранули, разтворими в червата No. 2 твърда капсула | 240 mg 65 mg |
общо | 305 mg |
Експериментален пример 1
Гранулите са приготвени по метода на пример 5 и изследвани за изменения на външния вид след съхранение ] седмица при 50 °C и 75 % отн. влажност (RH). Гранулите са приготвени по същия начин с тази разлика, че се използва лактоза вместо тежък магнезиев карбонат или друга от добавките, специфицирани в таблица 1.
Таблица 1
1 добавки | изменение във външния вид след 1 седмица при 50 °C и 75% RH |
според изобретението: | |
тежък магнезиев карбонат | - |
магнезиев оксид | - |
магнезиев метасиликат- | |
алуминат | |
синтетичен хидроталкит | X |
алуминиево-магнезиев хидроксид | |
магнезиев силикат | |
утаен калциев карбонат | |
магнезиев хидроксид | - |
контроли: | |
натриев карбонат | + (до жълто) |
калиев карбонат | + (до жълто) |
натриев хидрогенкарбонат | + (до жълто) |
магнезиев хлорид | + +(до виолетово) |
магнезиев сулфат | + +(до виолетово) |
калциев хлорид | 4- + (до виолетово) |
алуминиев силикат | + (до виолетово) |
без добавки (лактоза) | + +(до виолетово) |
Забележки:
-: няма промяна + : умерено + +.силно
С добавките, съгласно изобретението не са забелязани съществени промени.
Експериментален пример 2
Гранулите са приготвени както в пример 5, с тази разлика, че вместо съединение (В) се използват съединение (А), съединение (С), t
съединение (D), омепразол или тимопразол. След съхранение 1 седмица при 50 °C и 75 % отн. влажност (RH), те са изследвани за изменения на външния вид. Като контрола за всеки състав се използват гранули, приготвени по същия начин с изключение на това, че се използва лактоза вместо тежък магнезиев карбонат и се съхраняват при същите условия.
съединение | добавка | изменения във външния вид след 1 седмица при 50 °C и 75% RH | |
съединение (А) | изобретение: | тежък магн. карб. | |
контрол: | ί лактоза | + + | |
омепразол | изобретение: | ; тежък магн. карб. | - |
контрол: | i лактоза | + + | |
тимопразол | изобретение: | : тежък магн. карб | - |
контрол: | : лактоза | + + | |
съединение (С) | изобретение: | тежък магн. карб. | |
контрол: | ; лактоза | + + | |
съединение (D) | - изооретение: | тежък магн. карб. | - |
контрол: | • лактоза | + + | |
Забележки: | |||
-: без изменения | |||
+ +: големи изменения |
От горните резултати е ясно, че всички фармацевтични състави, съгласно изобретението са стабилни без значение дали активното вещество е съединение (А), омепразол, тимопразол, съединение (С) или съединение (D).
Сравнителен пример 3 фармацевтичните състави са приготвени,както в пример 3 и 5, с тази разлика, че са използвани различни основни неорганични магнезиеви или калциеви соли или, че като контрола се използва лактоза, и пример 7. След съхранение 1 седмица при 50 °C и 75 % отн. влажност (RH), или 6 месеца при 40 °C, съставите са изследвани за изменение във външния вид и за съдържание на активно вещество
OJ
5□
V© гз
Н добавка в начало 50°С, 75% - 40°С, ________________________________________________________________RIL 1 сед.______6 месеца < vc
5 | 5 | 5 | < | s | £ | S | < | S | |||||||||
d | or r—J | >% | D | Χ-Ύ ч_о | fA | aa P | ϊ£ | OC D | >% Ό | o | ГС Я* J | ||||||
«А | if, | Ά | i-Γί | C£j | —; | ?* | *r. | so | Ά. | o | iC· | ^r | s· | ||||
‘ϋ | '-к | υ | S' | ij | r, | ι—ι | oi | b | O4* | •ϋ | A | ύ | o' | Γ | o | ϋ | O* |
vo | .•’χ | vo | ''K | c | oc | O4 | ID | 3\ | VO | o | E | oc | VC | Ό |
§ | S | s | < | S | |||||||||||||
rc | oc <—* | c** | xo ζ> | OC D | OC· .4 l—* | rc D | »*x 4> Г2 | AA. D | o | ||||||||
•A | o | TA | T | cr | LT, | cd | ir, | rc | CJ | f+. | OJ | rc | Tf | co | rj | rc | XT |
ϋ | OC | Ъ | o | % | /—1 | or | o | CC | ϋ | S | •υ | •O< | f— | ’Ot | o | QC | |
<0 | O' | O | VO | c\ | r~~ | VO | Ό | vd | o | o | cs | E | OC· | VO |
>> | % | >5- | 5 | 4> D | ϊ£; | ||||||
< | < | 5% | < X | cc | 4- | < X | ·< X < | CD | *w· | ·< i- | |
a; | 2 £ | ^r | 30 =0 | Λ | K i=i K | K Ж | |||||
vo | x ш | x—* | VO ·— | cc | vo -, | vo^vo | CD | 'wy' | vo o; | ||
u | τ—1 | T—1 | Г—1 | <J | r-1 |
D | V | o | υ | υ | υ | υ | ο | υ | |||||||||
Ξ* | P | ^-» | R—' | Ζ3 | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | |||||||||
ry- | Τ' | X | — | Τ | >••4 | ι | |||||||||||
Λ | 05 | Λ | Ε | •Λ | Λ | ||||||||||||
* | -* | 4< | -* | ||||||||||||||
co | a- | a. | a- | χ | co | Cu | Cu | co | |||||||||
£ | A | Λ Е“ | X | £ | A r- | £ | |||||||||||
©3 | 'w* | Ό | o | σ: | сг | ©ϊ | ςρ | co | X | ©1 | ©5 | ©i | ©3 | ©2 | |||
P | £ | P | £ | r—1 | JC | Ρ | £ | Ρ | tr | Ρ | t—: | Ρ | £ | Ρ | -0 | Ρ | τ- |
cc | o | cc | υ | cc | Ό | сс | υ | co | υ | co | Q | co | и | co | Ό | co | Ο |
сс V
ОС о
Е
<υ Си vo ч/
CD υ | ||
ε | Ρ Ρ < Ρ | Е |
е | Ct | |
γΗ гЧ | Ρ | |
<*, 4/ | 0 | |
νο | VO | |
CU | Г-* | co |
<3 | е | Λ |
όΖ | >> |
Е р
< © с_>
СС о
Р ГЛ о
Л
Л} ct S
Ct | P4 | Ct |
Pi o | P | Л o |
vo | <!> | vo |
co | cs j-4 | co |
¢3 | Й | Ct |
Λί | P< |
a | |
Ct | <u S P |
< | a |
o | a |
Ou | |
g | E |
Л | 0 |
o | P |
Горните резултати показват ясно, че съставите, съгласно изобретението не показват никакви изменения във външния вид и са стабилни по отношение на активното вещество.
1. Стабилизиран фармацевтичен състав, който съдържа киселинно неустойчиво съединение с формула
Claims (33)
- където Rj е водород, алкил, халоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, хидрокси, алкокси, хидроксиалкил, трифлуорометил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилеулфинил, R? е водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или алкилеулфонил, R4 и Rs са еднакви или различни и всеки представлява водород, алкил,, алкокси или алкоксиалкокси, R4 е водород,, алкил, алкокси, който може евентуално да бъде флуориран, или алкоксиалкокси, а т е цяло число от 0 до 4, или негова фармацевтично приемлива сол, и основна неорганична магнезиева и/или основна неорганична калциева сол.
- 2. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, в който съединението е 2- [[З-метил-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-2-пиридил]метилсулфинил]бензимидазо/\.
- 3. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, в който съединението е 2-[[3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси)-2пирид ил ] метилеулфинил ] бензи мид азол.
- 4. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, в който съединението е 2-[(4-пропокси-2-пиридил)метилсулфинил]бензимидазол.
- 5. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, в който съединението е 2-[(3-метил-4-пропокси-2-пиридил)метилсулфинил]бензимидазол.
- 6. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, в който съединението е 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метилсулфинил] бенз имид азол.
- 7. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, в който основната неорганична магнезиева сол е магнезиев карбонат.
- 8. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, в който основната неорганична калциева сол е утаен калциев карбонат.
- 9. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, в който съставът е под формата на частици и е покрит с ентеросолвентно покритие.
- 10. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, където Rj е водород, метокси или трифлуорометил, R? е водород, Rq и R- са еднакви или различни и всеки представлява водород или метил, R4 е флуорирана алкоксигрупа, а т е 1.
- 11. Метод за получаване на стабилизиран фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва основна неорганична магнезиева сол и/или основна неорганична калциева сол във фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формулаI където е водород, алкил, халоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, хидрокси, алкокси, хидроксиалкил, трифлуорометил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилсулфинил, R? е водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или алкилсулфонил, R3 и R5 са еднакви или различни и всеки представлява водород, алкил, алкокси или алкоксиалкокси, R4 е водород, алкил, алкокси, който може евентуално да бъде флуориран, или алкоксиалкокси, а т е цяло число от 0 до 4, или негова фармацевтично приемлива сол.
- 12. Стабилизиран фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формулаКг където R1 е водород, алкил, халоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, хидрокси, алкокси, хидроксиалкил, трифлуорометил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилсулфинил, R? е водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или а/\килсулфонил, R3 и Rs са еднакви или различни и всеки представлява водород, алкил, алкокси или алкоксиалкокси, R4 е водород, алкил, алкокси, който може евентуално да бъде флуориран, или алкоксиалкокси, а т е цяло число от 0 до 4, или негова фармацевтично приемлива сол, като това съединение е стабилизирано вследствие на контакт с основна неорганична магнезиева и/или основна неорганична калциева сол.
- 13. фармацевтичен състав, съгласно претенция 12, където е водород, метокси или трифлуорометил, Ro е водород, R3 и R5 са еднакви или различни и всеки представлява водород или метил, R4 е флуорирана С2_5 алкоксигрупа, а т е 1.
- 14. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 12, в който съединението е 2-[[3-метил-4-(2,2,2-трифлуороетокси)-2пиридил]метилсулфинил]бензимидазол.
- 15. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 12, в който съединението е 2-[[3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси)- 2-пирид ил]метилсулфинил] бензимид аз ол.
- 16. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 12, в който съединението е 2-[(4-пропокси-2-пиридил)метилсулфинил]бензимидазол.
- 17. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 12, в който съединението е 2-[(3-метил-4-пропокси-2-пиридил)метилсулфинил] бензимидазол.
- 18. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно претенция 12, в който съединението е 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2пиридил)метилсулфинил] бензимидазол.
- 19. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенциите 12 до 18, в които основната неорганична магнезиева сол е магнезиев карбонат.
- 20. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенциите 12 до 18, в който основната неорганична калциева сол е утаен калциев карбонат.
- 21. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции 12 до 20, в който полученият стабилизиран фармацевтичен състав е под формата на частици и е снабден със защитно покритие.
- 22. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции 12 до 21, в който съставът е под формата на частици и е снабден с ентеросолвентно покритие.
- 23. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции 12 до 22, в който съставът е под формата на частици и е снабден с покритие , избрано между хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, етилцелулоза и хидроксиметилцелулоза.
- 24. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции 12 до 23, в който съставът е под формата на частици и е снабден с покритие , избрано между целулозен ацетатфталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат хидроксипропилметилцелулозен ацетатсукцинат и съполимер на метакрилова-акрилова киселина.
- 25. Метод за получаване на стабилизиран фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва основна неорганична магнезиева сол и/или основна неорганична калциева сол във фармацевтичния състав, съдържащ активно бензимидазолово където е водород, алкил, халоген, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоалкоксиалкил, карбамоил, карбамоилалкил, хидрокси, алкокси, хидроксиалкил, трифлуорометил, ацил, карбамоилокси, нитро, ацилокси, арил, арилокси, алкилтио или алкилсулфинил, R2 е водород, алкил, ацил, карбоалкокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, алкилкарбонилметил, алкоксикарбонилметил или алкилеулфонил, R3 и Rs са еднакви или различни и всеки представлява водород, алкил, алкокси или алкоксиалкокси, R4 е водород, алкил, алкокси, който може евентуално да бъде флуориран, или алкоксиалкокси, а т е цяло число от 0 до 4, или тяхна фармацевтично приемлива сол, чрез хомогенизиране на споменатото активно бензимидазолово съединение със споменатата основна неорганична магнезиева сол и/или основна неорганична калциева сол.
- 26. Метод, съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че съставът е под формата на частици и е снабден със защитно покритие.
- 27. Метод, съгласно претенция 25 или 26, характеризиращ се с това, че съставът е под формата на частици и е снабден с ентеросолвентно покритие.
- 28. Метод, съгласно която и да е от претенции 25 до 27, характеризиращ се с това, че съставът е под формата на частици и е снабден с покритие, избрано между хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, етилцелулоза и хид роксимет илцелулоз а.
- 29. Метод, съгласно която и да е от претенции 25 до 28, характеризиращ се с това, че съставът е под формата на частици и е снабден с покритие, избрано между целулозен ацетатфталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат, хидроксиметилцелулозен ацетатсукцинат и съполимер на метакрилова киселина-акрилова киселина.
- 30. Стабилизиран фармацевтичен състав, който може да се получи съгласно една от претенциите 25 до 29.
- 31. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно някоя от претенции 12 до 24, където съставът е под форма на таблетки.
- 32. Стабилизиран фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до 14, където съставът е под формата на капсули.
- 33. Стабилизиран фармацевтичен състав, съгласно една от претенции 1 до 14, където съставът е под формата на гранули.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2956786 | 1986-02-13 | ||
JP3805986 | 1986-02-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61202B2 true BG61202B2 (bg) | 1997-02-28 |
Family
ID=26367776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98473A BG61202B2 (bg) | 1986-02-13 | 1994-02-14 | Стабилизиран фармацевтичен състав и неговото получаване |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5045321A (bg) |
EP (3) | EP0423748B1 (bg) |
BG (1) | BG61202B2 (bg) |
CA (1) | CA1327010C (bg) |
DE (3) | DE3751845T2 (bg) |
HK (2) | HK188195A (bg) |
SG (1) | SG50619A1 (bg) |
Families Citing this family (167)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5433959A (en) * | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
JPH03504497A (ja) * | 1988-05-25 | 1991-10-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規フルオルアルコキシ化合物 |
DK399389A (da) * | 1988-08-18 | 1990-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Injicerbare oploesninger |
GR1002098B (en) * | 1989-06-08 | 1995-12-28 | Squibb & Sons Inc | Pharmaceutical composition having good stability |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
ZA919510B (en) * | 1990-12-05 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical compositions |
IT1250701B (it) * | 1991-07-24 | 1995-04-21 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo |
HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
KR0144793B1 (ko) * | 1992-07-08 | 1998-07-15 | 제임스 클리프튼 보올딩 | 돼지에서 위궤양을 완화시키기 위한 벤즈이미다졸 |
WO1994002140A1 (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
JPH0656665A (ja) * | 1992-08-03 | 1994-03-01 | Nippon Chemiphar Co Ltd | イミダゾール誘導体を含有する胃溶性抗潰瘍剤 |
ZA937382B (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-29 | Warner Lambert Co | Novel composition for peroral therapy of cognitionimpairment and a process therefor |
CA2150372C (en) * | 1993-01-19 | 2002-08-20 | Nancy L. Mills | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
EP0995447A1 (en) * | 1993-09-09 | 2000-04-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance |
ES2179079T3 (es) * | 1993-10-12 | 2003-01-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Comprimidos que contienen granulos entericos. |
TW280770B (bg) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
CH687810A5 (de) * | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
CZ288545B6 (cs) * | 1995-12-22 | 2001-07-11 | Kowa Company, Ltd. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6090419A (en) * | 1996-05-02 | 2000-07-18 | Mccormick & Company, Inc. | Salt compositions and method of preparation |
US8071128B2 (en) * | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
CA2204580A1 (en) * | 1997-05-06 | 1998-11-06 | Michel Zoghbi | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
US6437139B1 (en) | 1997-05-06 | 2002-08-20 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
CA2323680C (en) | 1998-05-18 | 2007-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Orally disintegrable tablets |
US7399485B1 (en) | 1998-07-28 | 2008-07-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Rapidly Disintegrable solid preparation |
US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US20040224989A1 (en) * | 1999-01-29 | 2004-11-11 | Barberich Timothy J. | S-lansoprazole compositions and methods |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
KR100359256B1 (ko) * | 1999-10-06 | 2002-11-04 | 한미약품공업 주식회사 | 란소프라졸의 개선된 제조방법 |
DK1222922T3 (da) * | 1999-10-20 | 2007-12-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til stabilisering af benzimidazolforbindelser |
CA2392353A1 (en) * | 1999-11-22 | 2001-05-31 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions |
US20060034937A1 (en) * | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
KR100430575B1 (ko) * | 2001-02-21 | 2004-05-10 | 주식회사 씨트리 | 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법 |
US20060127474A1 (en) * | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
US6800264B1 (en) | 2001-04-27 | 2004-10-05 | United States Aluminate Company | Process for stabilizing aqueous aluminate and zirconate solutions |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
PT1459737E (pt) * | 2001-10-17 | 2012-11-26 | Takeda Pharmaceutical | Grânulos contendo um composto químico instável em meio ácido em concentração elevada |
US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
KR100464174B1 (ko) * | 2002-03-06 | 2005-01-03 | 코오롱유화주식회사 | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
EP1492511B3 (fr) | 2002-04-09 | 2012-05-02 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
CN100577164C (zh) * | 2002-04-09 | 2010-01-06 | 弗拉梅技术公司 | 可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂 |
US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
KR100873419B1 (ko) * | 2002-06-18 | 2008-12-11 | 페어차일드코리아반도체 주식회사 | 높은 항복 전압, 낮은 온 저항 및 작은 스위칭 손실을갖는 전력용 반도체 소자 |
US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
AU2003258335A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for the purification of lansoprazole |
AU2003273000A1 (en) | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
WO2004039728A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-13 | United States Aluminate Company | Process for stabilizing aqueous aluminate and zirconate solutions |
US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
CA2515130A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of stabilizing lansoprazole |
EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
US20050220870A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-10-06 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
CA2523218A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same |
ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
JP2007504261A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド | プロトンポンプ阻害剤製剤、並びに当該製剤を製造及び使用する方法関連出願の表示 |
US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
WO2005076987A2 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent |
CN1964704A (zh) * | 2004-03-03 | 2007-05-16 | 特瓦制药工业有限公司 | 包含酸不稳定药物的稳定药用组合物 |
US20070141137A1 (en) * | 2004-03-04 | 2007-06-21 | Naoki Nagahara | Stable capsule preparation |
CA2561700A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー.エス.エー. インコーポレイティド | Ppi多回剤形 |
US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
MX2007004741A (es) | 2004-10-21 | 2007-09-07 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Composiciones farmaceuticas con sabor enmascarado con formadores de poro gastrosolubles. |
US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
AU2006213439A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-08-17 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition of acid labile substances |
FR2881957B1 (fr) * | 2005-02-16 | 2008-08-08 | Solvay | Comprimes comprenant une substance biologiquement active et un excipient |
US20060210637A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Qpharma, Llc | Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors |
US9040564B2 (en) * | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
FR2885526B1 (fr) * | 2005-05-13 | 2007-07-27 | Flamel Technologies Sa | Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons |
US20070026071A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Qpharma, Llc | Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms |
CA2624179A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
WO2007041790A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Jon Pty Limited | Salts of proton pump inhibitors and process for preparing same |
EP1785135A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
WO2007138606A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
JP2009539866A (ja) * | 2006-06-05 | 2009-11-19 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性 |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
CA2667682A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
JP2010514702A (ja) | 2006-12-22 | 2010-05-06 | アイロンウッド ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 食道障害の治療方法および治療用組成物 |
US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
CN102014638A (zh) * | 2007-10-12 | 2011-04-13 | 武田制药北美公司 | 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法 |
CA2704826A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing granulated preparation |
CA2716367C (en) | 2008-02-20 | 2015-05-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
US9241910B2 (en) | 2008-03-11 | 2016-01-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally-disintegrating solid preparation |
EP2257220B1 (en) * | 2008-03-13 | 2017-06-14 | Liebel-Flarsheim Company LLC | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
US20090263475A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Nagaraju Manne | Dexlansoprazole compositions |
US20110038933A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-02-17 | Dexcell Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
SI22806A (sl) * | 2008-06-23 | 2009-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola |
AU2009290712A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Astrazeneca Ab | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
CN102638978A (zh) * | 2009-06-25 | 2012-08-15 | 波曾公司 | 用于治疗需要阿司匹林治疗之患者的方法 |
EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
US20130273171A1 (en) * | 2009-11-20 | 2013-10-17 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Oral formulation for dexlansoprazole |
TWI471146B (zh) | 2009-12-02 | 2015-02-01 | Aptalis Pharma Ltd | 菲索特芬那定(fexofenadine)微膠囊及包含其之組合物 |
US20110212171A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-09-01 | Eurand, Inc. | Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same |
US20110189271A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-04 | Vishal Lad | Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs |
US20130216617A1 (en) | 2010-06-29 | 2013-08-22 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
WO2012141160A1 (ja) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | 沢井製薬株式会社 | ピタバスタチン含有製剤及びその製造方法 |
UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
CN105338958A (zh) | 2013-01-15 | 2016-02-17 | 铁木医药有限公司 | 胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型 |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
WO2016126625A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
CN104817492B (zh) * | 2015-05-22 | 2018-05-18 | 抚州三和医药化工有限公司 | 兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的分离纯化方法 |
US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1422176A (en) * | 1973-05-05 | 1976-01-21 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical tablets |
US4137325A (en) * | 1977-03-17 | 1979-01-30 | American Home Products Corporation | Antisecretory oxamic acid esters |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
JPS6019715A (ja) * | 1983-07-12 | 1985-01-31 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 安定なイソカルボスチリル製剤 |
GB8417194D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
DE3427787A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel |
JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
US4824856A (en) * | 1985-08-14 | 1989-04-25 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Method of protecting gastrointestinal tract |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
-
1987
- 1987-02-12 CA CA000529605A patent/CA1327010C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 EP EP90119891A patent/EP0423748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 DE DE3751845T patent/DE3751845T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 SG SG1996006872A patent/SG50619A1/en unknown
- 1987-02-13 US US07/014,303 patent/US5045321A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 DE DE3750431T patent/DE3750431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 EP EP91105959A patent/EP0446961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 DE DE8787301244T patent/DE3780045T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-13 EP EP87301244A patent/EP0237200B1/en not_active Expired
-
1990
- 1990-08-31 US US07/575,897 patent/US5093132A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-14 BG BG98473A patent/BG61202B2/bg unknown
-
1995
- 1995-12-14 HK HK188195A patent/HK188195A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-11 HK HK98101041A patent/HK1002021A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3751845T2 (de) | 1996-11-28 |
EP0446961A2 (en) | 1991-09-18 |
HK1002021A1 (en) | 1998-07-24 |
EP0237200B1 (en) | 1992-07-01 |
SG50619A1 (en) | 1998-07-20 |
EP0446961A3 (en) | 1992-04-01 |
CA1327010C (en) | 1994-02-15 |
EP0446961B1 (en) | 1996-06-19 |
DE3780045T2 (de) | 1992-12-24 |
EP0237200A3 (en) | 1988-02-03 |
EP0237200A2 (en) | 1987-09-16 |
DE3751845D1 (de) | 1996-07-25 |
EP0423748A1 (en) | 1991-04-24 |
US5045321A (en) | 1991-09-03 |
HK188195A (en) | 1995-12-22 |
EP0423748B1 (en) | 1994-08-24 |
US5093132A (en) | 1992-03-03 |
DE3750431D1 (de) | 1994-09-29 |
DE3780045D1 (de) | 1992-08-06 |
DE3750431T2 (de) | 1994-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61202B2 (bg) | Стабилизиран фармацевтичен състав и неговото получаване | |
US6380234B1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition and its production | |
US6749864B2 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
JPH0338247B2 (bg) | ||
EP0208452B1 (en) | Pyridine derivatives, their production and use | |
CZ2001621A3 (cs) | Pantoprazolmagneziumdihydrát | |
EP0181846B1 (en) | New substituted benzimidazoles, a process for their preparation and their use for inhibiting gastric acid secretion | |
US7629361B2 (en) | Salt of (S)-pantoprazole and its hydrates | |
JP2762998B2 (ja) | 医薬固形組成物用安定化剤および安定化方法 | |
JPH03163018A (ja) | 医薬固形組成物用安定化剤および安定化方法 | |
JPH04502460A (ja) | 胃酸抑制効果を有する化合物およびその製法 | |
CA1338377C (en) | Stabilized pharmaceutical composition and its production | |
KR950007211B1 (ko) | 안전화된 약제 조성물 및 항궤양 약제 조성물의 안정화 방법 | |
AU641465B2 (en) | 2((2-pyridinyl)methyl) sulfinyl)-1H-Benzimidazole derivatives | |
HU196997B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient |