DE3713493C3 - Kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel auf Basis einer wäßrigen Dispersion von Lipidkügelchen - Google Patents

Kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel auf Basis einer wäßrigen Dispersion von Lipidkügelchen

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Description

Die Erfindung betrifft ein kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel, das aus einer wäßrigen Dispersion von Lipidkügelchen aufgebaut ist.
Bekanntlich können bestimmte Lipide in Anwesenheit von Wasser mesomorphe Phasen bilden, deren Ordnungszustand zwischen dem kristallinen Zustand und dem flüssigen Zustand liegt. Von diesen Lipiden, die zu mesomorphen Phasen führen können, ist bereits berichtet worden, daß sich einige von ihnen in einer wäßrigen Lösung aufblähen können und Kügelchen bilden, die in dem wäßrigen Milieu dispergiert sind. Diese Kügelchen bestehen aus multimolekularen Schichten und vorzugsweise aus bimolekularen Schichten.
In der FR-PS 23 15 991 sind bereits Dispersionen von Lipidkügelchen beschrieben. Diese Kügelchen zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine Schalenstruktur besitzen und aus zwei oder mehreren Lipidschichten aufgebaut sind, die voneinander durch Schichten aus einer wäßrigen Phase getrennt sind. Sie können somit dazu eingesetzt werden, in den "wäßrigen Abteilen" zwischen den Lipidschichten wasserlösliche aktive Substanzen, beispielsweise Pharmazeutika oder kosmetische Wirkstoffe, einzukapseln und diese vor den außen herrschenden Bedingungen zu schützen. Die zur Bildung derartiger Kügelchen eingesetzten Lipidverbindungen können ionische Verbindungen sein. In letzterem Fall erhält man Liposomen. Es kann sich auch um nichtionische Verbindungen handeln; in diesem Fall erhält man Niosome.
In den FR-PSen 24 85 921 und 24 90 504 sind auch Mittel beschrieben, die aus einer wäßrigen Dispersion von Kügelchen des oben beschriebenen Typs in der äußeren wäßrigen Phase bestehen, in denen eine Öldispersion vorhanden ist. Es wurde überraschend festgestellt, daß die Anwesenheit von Lipidkügelchen es ermöglicht, die Öldispersion zu stabilisieren, und daß man außerdem mit derartigen Mitteln einen Effekt erzielen kann, der sowohl auf den Eigenschaften der Kügelchen als auch der Öltröpfchen beruht.
In der FR-PS 25 43 018 ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von unilamellaren Lipidbläschen mit einem mittleren Durchmesser größer als 1000 Å beschrieben.
WO 85/04880 beschreibt pH-empfindliche Liposomen und ein Verfahren zur säureinduzierten Fusion dieser Liposomen. Diese Liposomen basieren auf einem amphipathischen Bestandteil, der eine oder mehrere schwach saure funktionelle Gruppen enthält. Geeignete amphipathische Bestandteile sind beispielsweise C12-C30-Fettsäuren, wie Palmitinsäure oder Ölsäure, oder Palmitoylhomocystein. Diese Liposomen fusionieren, wenn der pH-Wert kleiner als 7 ist.
In J. Controllend Release 1985, 1 (3), 191-6 ist der Effekt des pH-Wertes auf Liposomen auf der Basis von Phosphatidylcholinen und N-Acylaminosäuren untersucht. Dabei wird die durch eine Fusionierung der Liposomen bewirkte Freisetzung eines Farbstoffes bestimmt. Es wird festgestellt, daß die Fähigkeit der Aminosäure, einen Thiolactonring zu bilden, keinen Einfluß auf die pH- abhängige Fusionierung der Liposomen besitzt.
EP-A-87 993 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Liposomendispersion, das darin besteht, die amphiphilen Lipidbestandteile, gegebenenfalls zusammen mit einem hydrophoben oder teilweise hydrophoben Bestandteil, in einem Lösungsmittel zu lösen, die Lösung dann in einem Gasstrom zu zerstäuben und das erhaltene Pulver in einer wäßrigen Phase zu dispergieren. Dieses Verfahren soll auch in industriellem Maßstab brauchbar sein.
Es ist zu betonen, daß die wäßrigen Dispersionen von Lipidkügelchen für kosmetische Zwecke von besonderem Interesse sind, da sie einen beträchtlichen Vorteil gegenüber der Verwendung gutbekannter Emulsionen bieten. Mit ihnen ist es nämlich möglich, die gleichzeitige Verwendung eines Emulgators und eines Öls zu vermeiden. Eine derartige Kombination kann die Haut nämlich reizen. Außerdem ermöglichen sie die Einverleibung von hydrophilen Substanzen in ein im wesentlichen lipophiles Milieu. Zudem werden diese Substanzen vor den verschiedensten Mitteln geschützt, welche eine Veränderung herbeiführen könnten, wozu beispielsweise Oxidationsmittel zählen.
Bekanntlich kann man bei der Herstellung von Liposomen oder Niosomen verschiedene Additive zusammen mit den ionischen oder nicht-ionischen Lipidverbindungen zur Anwendung bringen, um die Permeabilität oder die Oberflächenladung der Kügelchen zu modifizieren. Verschiedene diesbezügliche Additive sind in den oben genannten französischen Patentschriften aufgeführt. Es ist bekannt, daß die Einverleibung von elektrisch geladenen Molekülen in die Wände von Bläschen, Liposomen oder Niosomen die Eigenschaften dieser Mehrschichtgebilde beeinflussen. Die geladenen Lipide verbessern die Stabilität der Lipidkügelchen, indem sie verhindern, daß diese ausfallen und sich dadurch sogar in Anwesenheit von Elektrolyten vereinigen. Außerdem kann die Menge an eingekapselten wasserlöslichen Substanzen erhöht werden, indem die Dicke der wäßrigen Schalen vergrößert wird, welche die Mehrfachlipidschichten trennen.
Zur Verbesserung der topischen Eigenschaften dieser Lipidbläschen kann man daran denken, der diese Bläschen ausmachenden Lipidphase Verbindungen einzuverleiben, welche eine positive Wirkung auf die behandelte Haut ausüben. Dazu zählen Polypeptide oder Verbindungen, welche Polypeptidfraktionen umfassen. Es ist jedoch bekannt, daß diese Polypeptide im allgemeinen auf die Lipidbläschen destabilisierend wirken. Dies hat die unangenehme Folge, daß die Permeabilität erhöht wird.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verwendung einer bestimmten Art von Lipoverbindungen (Lipoprotein-artigen Verbindungen) als Additive zur Lipidphase der Kügelchen die gewünschte Verbesserung der topischen Wirkung herbeiführt, ohne daß man eine merkbare Steigerung oder Verringerung der Permeabilität beobachtet, wofür jedoch Voraussetzung ist, daß die Lipoverbindungen in einem festgelegten Gewichtsbereich vorhanden sind.
Überraschenderweise bleiben nicht nur das Einkapselungsvermögen der Lipidbläschen, sondern auch die Stabilität der Dispersion erhalten.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Lipoverbindungen besitzen einerseits einen Lipidteil, mit Hilfe dessen sie in der Bläschenmembran inkorporiert sind, und andererseits einen Aminosäure- bzw. Polypeptidteil, der von dieser Membran nach außen zeigt und somit bei der Anwendung auf der Haut oder den Haaren direkt darauf einwirken kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1.
Mit dem im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendeten Ausdruck "Lipidphase" ist die Menge an Lipiden bezeichnet, welche die Wände der Bläschen ausmacht.
Bei dem Acylrest der Lipoverbindungen handelt es sich vorzugsweise um Palmitoyl-, Myristoyl-, Stearoyl-, Oleoyl-, Linoleoyl- und Linolenoylreste.
Der Aminosäurerest bzw. die Polypeptidkette der eingesetzten Lipoverbindungen ist von Collagen oder Hydroxyprolin abgeleitet.
Zu den insbesondere verwendbaren Lipoverbindungen zählen das Lipoaminosäurepalmitoyl-Collagen des Beispiels 1, das O,N-Dipalmitoylderivat von Hydroxyprolin, das Hydroxyprolinlinoleat, das Collagenstearoyltripeptid und das Collagenoleyltetra- und -pentapeptid.
Der gewählte Gewichtsbereich für die Lipoverbindungen (1-15 Gew.-%, bezogen auf die Lipidphase) beruht auf einem Kompromiß, denn einerseits soll eine bemerkbare kosmetische Wirkung der einverleibten Lipoverbindungen erzielt werden und andererseits soll die Impermeabilität der Bläschen in vertretbaren Grenzen bleiben. Macht der Anteil an Lipoverbindungen weniger als 1% aus, dann beobachtet man keinen kosmetischen Effekt mehr. Ist hingegen der Anteil größer als 15%, dann ist die Permeabilität der Lipidkügelchen zu stark ausgeprägt, so daß sie ihre Funktion an sich nicht mehr erfüllen können.
Zur Herstellung der Dispersion von Lipidkügelchen in der wäßrigen Phase D kann man jedes beliebige, im Stand der Technik beschriebene Verfahren zur Anwendung bringen.
Man kann beispielsweise dasjenige Verfahren einsetzen, das darin besteht, daß man die Lipide in einem flüchtigen Lösungsmittel löst, um einen dünnen Film von Lipiden auf den Seitenwänden eines Gefäßes durch Verdampfen des Lösungsmittels zu bilden, daß man in das Gefäß die einzukapselnde wäßrige Phase E einführt und daß man das Gemisch mechanisch bewegt, bis man die Dispersion von Kügelchen mit der gewünschten Größe erhält. In diesem Fall sind die wäßrigen Phasen D und E identisch.
Man kann auch das in der FR-PS 23 15 991 beschriebene Verfahren zur Anwendung bringen. Dieses besteht darin, daß man eine flache lamellare Phase bildet, indem man die einzukapselnde wäßrige Phase E in flüssige Lipide bei einer Temperatur gibt, die geringfügig höher ist als die Schmelztemperatur der Lipide, anschließend zur erhaltenen lamellaren Phase eine wäßrige Phase der Dispersion D gibt, die mit der wäßrigen Phase E identisch sein kann, aber nicht muß, und daß man heftig rührt bzw. bewegt, beispielsweise mechanisch, so daß man eine Umwandlung der flachen lamellaren Phase zu einer Dispersion (in der wäßrigen Phase D) der die wäßrige Phase E einkapselnden Lipidkügelchen erzielt. Je nach den eingesetzten Mitteln zur Herstellung der Dispersion (Ultradispergiervorrichtung, Homogenisator und/oder Ultraschall) und je nach der Zeitdauer des Bewegens bzw. Rührens oder Schüttelns (15 min bis zu einigen Stunden) erhält man Kügelchen, deren mittlerer Durchmesser zwischen 0,025 und 5 µm liegt.
Das oben beschriebene Verfahren ist insbesondere dann zweckmäßig, wenn man multilamellare Niosomen einzusetzen wünscht. Wünscht man unilamellare Niosomen, dann kann man zu deren Herstellung das in der FR-PS 25 43 018 beschriebene Verfahren zur Anwendung bringen. Nach diesem Verfahren solubilisiert man Lipide, die zur Bildung der Schale der Niosomen dienen, in mindestens einem wasserunlöslichen Lösungsmittel. Man konditioniert die Lipidlösung im flüssigen Zustand in einem Behälter bei einem Druck P1 und einer Temperatur Θ1. Man konditioniert die wäßrige einzukapselnde Phase E bei einem Druck P2 und einer Temperatur Θ2 und injiziert die Lipidlösung in die wäßrige Phase derart, daß das Lösungsmittel (oder die Lösungsmittel) der Lipidlösung verdampft (verdampfen), wenn es (sie) mit der wäßrigen Phase in Kontakt kommt (kommen). Diese Injektion wird mit einem verminderten Ausstoß durchgeführt, so daß am Anfang Tröpfchen entstehen. Der Druck P2 ist dabei niedriger als der Druck P1 und der Dampfdruck des Lösungsmittels (oder der Lösungsmittel) in diesen Tröpfchen bei der Temperatur Θ2.
Die erfindungsgemäßen Lipoverbindungen können zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Bildung der Bläschen hinzugefügt werden; d. h. sobald man zur Bildung einer lamellaren Phase schreitet, sei es vor oder sei es nach der Herstellung dieser lamellaren Phase.
Die für die Herstellung der Kügelchen verwendbaren Lipide sind ionische oder nichtionische Amphiphile natürlichen oder synthetischen Ursprungs, die pro Molekül einen oder mehrere langkettige, gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit insbesondere 8-30 Kohlenstoffatomen, wie Öl-, Lanolin-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Isostearyl-, Laurin- und Alkylphenylketten, und eine oder mehrere hydrophile Gruppen, ausgewählt unter Hydroxy-, Ether-, Carboxyl-, Phosphat- und Amingruppen, aufweisen.
Als ionische Amphiphile werden vorzugsweise natürliche Phospholipide (beispielsweise Ei- oder Sojalecithin oder Sphingomyelin) oder synthetische Phospholipide (beispielsweise Dipalmitoyl-phosphatidylcholin oder hydriertes Lecithin) eingesetzt. Man kann auch amphotere Verbindungen mit zwei lipophilen Ketten oder mit einer Kombination aus zwei langkettigen organischen Ionen unterschiedlichen Vorzeichens, sowie anionische Verbindungen einsetzen.
Zu den anionischen Verbindungen zählen insbesondere diejenigen, die in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 85 971 (hinterlegt am 23. Juni 1985) beschrieben sind und die der folgenden allgemeinen Formel:
entsprechen, worin
R1 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7-21 C-Atomen bedeutet,
R2 einen gesättigten oder ungesättigten C7-C31-Kohlenwasserstoffrest bedeutet und
M für H, Na, K, NH4 oder ein substituiertes, von einem Amin abgeleitetes Ammoniumion steht.
Die im vorherigen Absatz definierten anionischen Verbindungen kann man nach dem in der französischen Patentanmeldung Nr. 25 88 256 beschriebenen Herstellungsverfahren erhalten.
Bei den nichtionischen Amphiphilen sind die hydrophilen Gruppen vorzugsweise polyethoxylierte Gruppen, Polyglycerin- Gruppen oder Gruppen, die von gegebenenfalls ethoxylierten Polyolestern abstammen, sowie Hydroxyamidderivate. Die nichtionischen Lipidverbindungen sind vorteilhafterweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Linearen oder verzweigten Polyglycerinethern der folgenden Formeln:
worin
einen statistischen Mittelwert von 1-6 darstellt und
R4 eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 12-30 Kohlenstoffatomen, die Kohlenwasserstoffreste von Lanolinalkoholen oder die 2-Hydroxyalkylreste von langkettigen α-Diolen bedeutet;
linearen oder verzweigten Polyglycerinethern mit zwei Fettketten;
polyethoxylierten Fettalkoholen;
polyethoxylierten Sterinen;
Polyolethern;
gegebenenfalls ethoxylierten Polyolestern und insbesondere polyethoxylierten Sorbitestern;
Glycolipiden natürlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Cerebrosiden;
Hydroxyamiden, wie beispielsweise denjenigen, die in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 85 971 (hinterlegt am 23. Juni 1985) beschrieben sind und die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
worin
R1 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7-21 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 einen gesättigten oder ungesättigten C7-C31-Kohlenwasserstoffrest bedeutet und
COA für einen Rest
worin B einen von primären oder sekundären, mono- oder polyhydroxylierten Aminen abgeleiteten Rest bedeutet und
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxyethylrest bedeutet, oder für einen Rest COOZ steht, worin Z den Rest eines C3-C7-Polyols darstellt.
Diese Verbindungen können nach dem Verfahren der französischen Patentanmeldung 25 88 256 hergestellt werden.
Verschiedene weitere Additive können mit den Lipidverbindungen assoziiert sein, um die Permeabilität oder die Oberflächenladung der Kügelchen zu modifizieren. So kann man für diesen Zweck beispielsweise Alkohole und Diole mit langer Kette, Sterine, beispielsweise Cholesterin und β-Sitosterin, langkettige Amine, Hydroxyalkylamine, polyethoxylierte Fettamine, langkettige Aminoalkoholester sowie deren Salze, Phosphorsäureester von Fettalkoholen, beispielsweise Natriumdicetylphosphat, und Alkylsulfate, beispielsweise Natriumcetylsulfat, und ionische Derivate von Sterinen hinzugeben.
Zur Bildung der Dispersion von Lipidkügelchen kann man vorteilhafterweise 0,5-25 Gew.-% Amphiphil(e) einsetzen, bezogen auf das Gesamtgewicht der herzustellenden Dispersion.
Die Wände der Lipidkügelchen können auch mindestens eine fettlösliche Wirksubstanz, beispielsweise ein keratolytisches Mittel, wie Retinoesäure, oder ein antiinflammatorisches Mittel, wie β-Methason-17-valerat, oder auch ein Antioxidans, wie Vitamin E und das Acetat davon oder Ascorbylpalmitat, enthalten. Dies ist insbesondere für topische Anwendungen von Interesse.
Die in den Kügelchen einzukapselnde wäßrige Phase E kann auch eine wäßrige Lösung eines Wirkstoffs sein und ist vorzugsweise isoosmotisch mit der Phase D der Dispersion. Die Phasen D und E können identisch sein.
Die in die Kügelchen eingekapselte wäßrige Phase E oder die äußere wäßrige Phase D enthält beispielsweise mindestens eine der folgenden wasserlöslichen kosmetischen Substanzen: Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit, Pyrrolidoncarbonsäure und die Salze davon; künstliche Bräunungsmittel, wie Dihydroxyaceton, Erythrulose, Glycerinaldehyd, γ-Dialdehyde, wie 2,3-Dihydroxysuccinaldehyd, gegebenenfalls zusammen mit weiteren Farbstoffen für die Haut; Sonnenschutzmittel, Antiperspirantien; Deodorantien; adstringierende Mittel; erfrischende, stärkende, narbenverheilende, keratolytische und depilatorische Produkte; Extrakte von tierischen und pflanzlichen Geweben; Parfümwässer; wasserlösliche Farbstoffe; Antischuppenmittel; Antiseborrhöemittel; Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, und Reduktionsmittel, wie Thioglykolsäure und die Salze davon.
Handelt es sich um ein in der Pharmazie einzusetzendes Mittel, dann enthält die in den Kügelchen eingekapselte wäßrige Phase E oder die äußere wäßrige Phase D vorzugsweise mindestens eines der folgenden Produkte: Vitamine, Hormone; Enzyme, wie Superoxiddismutase, Impfstoffe, antiinflammatorische Mittel, wie Hydrocortison, Antibiotika und Bakterizide.
Die wäßrige Phase D, welche die Kügelchen umgibt, kann auch mindestens eine flüssige, mit Wasser nicht mischbare, in dieser wäßrigen Phase D dispergierte Phase L enthalten. Diese mit Wasser nicht mischbare, flüssige Phase L kann ein Öl oder ein Bestandteil sein, der ausgewählt ist unter Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenstoffverbindungen, Polysiloxanen, organischen Säureestern, Ethern und Polyethern. Die Menge der mit Wasser nicht mischbaren, in der wäßrigen Phase D dispergierten, flüssigen Phase L macht vorteilhafterweise etwa 2-70 Gew.-% aus, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, wobei der relative Gewichtsanteil der die die Kügelchen darstellenden amphiphilen Lipide (oder des die Kügelchen darstellenden amphiphilen Lipids), bezogen auf die mit Wasser nicht mischbare, dispergierte, flüssige Phase (oder die mit Wasser nicht mischbaren, dispergierten, flüssigen Phasen) zwischen 0,02/1 und 10/1 liegt.
Das Öl, das dazu eingesetzt wird, um in der wäßrigen Phase D dispergiert zu werden, ist vorteilhafterweise ausgewählt unter Estern von Fettsäuren und Polyolen, insbesondere flüssigen Triglyceriden und aus Estern von Fettsäuren und verzweigten Alkoholen der Formel R5-COOR6, worin R5 den Rest einer höheren Fettsäure mit 7-19 Kohlenstoffatomen und R6 eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 3-20 Kohlenstoffatomen bedeuten. Handelt es sich in einem derartigen Fall bei dem Öl um einen Ester von Fettsäuren und Polyolen, dann ist dieses Öl vorzugsweise ausgewählt unter Sonnenblumen-, Mais-, Soja-, Kürbis-, Traubenkern-, Jojoba- und Sesamöl und Glycerin-tri-caprocaprylat. Handelt es sich bei dem Öl hingegen um einen Ester von höheren Fettsäuren und einem verzweigten Alkohol, dann ist dieses Öl vorzugsweise Purcellinöl.
Zur Herstellung der mit Wasser nicht mischbaren, flüssigen Phase L kann man vorteilhafterweise auch Hexadecan, Paraffinöl, Perhydrosqualen, Perfluortributylamin, Perfluordecahydronaphthalin und flüchtiges Silikonöl einsetzen.
Die wäßrige Phase D, welche die Kügelchen umgibt, kann auch mindestens eines der folgenden Adjuvantien enthalten: gelbildende Mittel, opakmachende Mittel, Aromastoffe, Parfüms, Sonnenfilter und Farbstoffe. Diejenige dieser Adjuvantien, die fettlöslich sind, können in der mit Wasser nicht mischbaren, in der wäßrigen Phase D dispergierten, flüssigen Phase L gelöst sein, sofern man eine derartige Dispersion zur Anwendung bringt.
Falls die mit Wasser nicht mischbare, dispergierte Flüssigkeit, die zur enthaltenen wäßrigen Phase hinzugegeben ist, welche die Kügelchen umgibt, gelöste Adjuvantien enthalten soll, dann werden diese Adjuvantien vor der Herstellung der Dispersion gelöst.
Bei derartigen Adjuvantien kann es sich beispielsweise um Sonnenfilter, wie 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat, oder um Substanzen zur Verbesserung des Zustandes trockener oder seniler Haut, insbesondere unverseifbare Substanzen, wie die unverseifbaren Bestandteile von Soja- und Avokadoöl, Tocopherole, die Vitamine E und F und Antioxidantien handeln.
Die Dispersion des Öls in Wasser, welche das äußere Milieu der Kügelchendispersion darstellt, kann mindestens ein Additiv enthalten, insbesondere ein gelbildendes Mittel und ein Parfüm. Das Additiv wird zu der Dispersion zum gleichen Zeitpunkt wie das Öl gegeben. Das gelbildende Mittel kann in einer Konzentration von 0,1-2% zugegeben werden, wobei diese Prozentangaben Gewichtsprozente sind und auf das Gesamtgewicht des Mittels bezogen sind. Zu diesen einsetzbaren gelbildenden Mitteln zählen Cellulosederivate; synthetische Polymere; Derivate von Algen oder natürliche Gummiprodukte. Vorzugsweise werden als gelbildende Mittel Hydroxyethylcellulose, vernetzte Polyacrylsäure, Satiagum oder auch Adragant eingesetzt.
Stellt man ein Mittel her, das eine Dispersion von mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeiten (oder mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeit) enthält, dann stellt man fest, daß diese Dispersion stabil ist, ohne daß ein Emulgator zur Anwendung gekommen ist.
Falls die Kügelchendispersion mehrere Arten von Kügelchen, beispielsweise Niosomen und Liposomen, enthält, dann stellt man diese beiden Arten von Kügelchen getrennt voneinander her und vermischt die beiden Dispersionen.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung sind nachstehend Untersuchungsergebnisse aufgeführt, welche zeigen, daß durch Einverleibung der erfindungsgemäßen Lipoverbindungen in die Lipidphase von Kügelchen in Dispersion in Wasser eine gute Permeabilität und ein gutes Einkapselungsvermögen für diese Kügelchen zu verzeichnen ist, solange die obere Grenze für den nachstehenden Prozentbereich für diese Lipoverbindungen nicht überschritten wird.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle
In obiger Tabelle besitzen die Abkürzungen A, Ch, B, C, D, E und F folgende Bedeutungen:
A = nichtionisches Lipid der folgenden allgemeinen Formel:
worin R = C16H33 ist und einen statistischen Mittelwert von 3 bedeutet.
Ch = Cholesterin
B = Lipoaminosäure-palmitoyl-Collagen der folgenden Formel:
worin RColl den Polypeptidrest von Collagen bedeutet.
C = O,N-Dipalmitoylderivat von Hydroxyprolin der folgenden Formel:
mit einem Molekulargewicht von 607, wobei der Lipidanteil und der Anteil des Hydroxyprolinrestes 79 bzw. 21 Gew.-% ausmachen.
D = Hydroxyprolin-linoleat,
E = Collagen-stearoyltripeptid,
F = Oleoyltetra- und -pentapeptid von Collagen.
Nachstehend sind einige Herstellungsbeispiele sowie einige Formulierungsbeispiele aufgeführt, welche die Verwendung der erfindungsgemäßen Dispersion von Kügelchen erläutern.
Die Herstellung der nachstehend beschriebenen kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen führt man in einer oder in zwei Stufen durch.
In einer ersten Stufe stellt man eine wäßrige Dispersion nach dem in der FR-PS 23 15 991 beschriebenen Verfahren her.
Die wäßrige Dispersion von Lipidkügelchen stellt man her ausgehend von:
einem nicht-ionischen oder anionischen oder amphoteren amphiphilen Lipid; einer Lipoverbindung mit einer oder mehreren freien Säurefunktionen oder neutralisiert in Form des Salzes;
gegebenenfalls einem Sterin und vorzugsweise Cholesterin; und
gegebenenfalls Wirkstoffen, die fett- und/oder wasserlöslich sind und entsalztem Wasser.
In einer zweiten, fakultativen Stufe gibt man je nach dem kosmetischen oder pharmazeutischen Charakter der Formulierung eine mit Wasser nicht mischbare, flüssige Phase in das äußere Milieu.
Man kann auch verschiedene unterschiedliche kosmetische Additive, wie Parfüm und gelbildende Mittel, hinzufügen.
Beispiel 1 Pflegecreme für trockene Haut 1. Herstellungsstufe:
In einen Becher aus rostfreiem Stahl wiegt man die folgenden Produkte ein:
Nichtionisches amphiphiles Lipid der Formel:
worin R einen Hexadecylrest bedeutet und für einen statistischen Mittelwert von 3 steht|3,5 g
Cholesterin 3,5 g
Man vermischt die beiden Produkte durch Schmelzen bei einer Temperatur von 110°C unter einer Stickstoff­ atmosphäre. Dann führt man die Temperatur des geschmolzenen Gemisches auf 80°C zurück. Man gibt dann 1 g Lipoaminosäurepalmitoyl-collagen der Formel:
in der RColl einen Polypeptidrest des Collagens bedeutet, zu.
Nach Homogenisieren des Gemisches aus den drei Produkten bei einer Temperatur von 80°C gibt man 3 g Glycerin zu, das in 20 g entsalztem Wasser gelöst ist.
Man homogenisiert das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von 80°C.
Man gibt dann die folgenden Produkte zu:
Methyl-p-hydroxybenzoat (Stabilisierungsmittel)|0,3 g
entsalztes Wasser 22,5 g
Bei einer Temperatur von 80°C homogenisiert man das Gemisch mit Hilfe einer Ultradispergiervorrichtung "Virtis", bis die mittlere Größe der erhaltenen Bläschen 0,5 µm beträgt.
2. Herstellungsstufe:
Zum erhaltenen Gemisch gibt man 25 g Sesamöl. Man behandelt das Ganze mit einer Ultradispergiervorrichtung "Virtis", bis die Öltröpfchen einen mittleren Durchmesser von etwa 1 µm besitzen.
Dann gibt man folgende Produkte zu:
Parfüm|0,4 g
vernetzte Polyacrylsäure 0,4 g
Triethanolamin 0,4 g
entsalztes Wasser 20,0 g
Trägt man diese Creme topisch einmal täglich bei Personen mit trockener Haut auf, dann erhält man nach 20-tägiger Anwendung befriedigende Ergebnisse.
Beispiel 2 Liposerum zum Stärken der Haut
In einen Becher aus rostfreiem Stahl wiegt man die folgenden Produkte ein:
Nichtionisches amphiphiles Lipid der Formel:
worin R einen Hexadecylrest bedeutet und für einen statistischen Mittelwert von 3 steht|5,4 g
Cholesterin 5,4 g
Man vermischt diese beiden Produkte durch Schmelzen bei einer Temperatur von 110°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Dann führt man die Temperatur des geschmolzenen Gemisches auf 75°C zurück und gibt 1,2 g Collagen-stearoyl-tripeptid, zu. Man homogenisiert das Gemisch bei einer Temperatur von 75°C.
Man gibt dann einen Teil der wäßrigen Phase zu, die wie folgt zusammengesetzt ist:
Glycerin|3,0 g
entsalztes Wasser 17,0 g
wäßrige Lösung, erhalten durch Zerkleinern von tierischem Plazentagewebe 20,0 g
Man homogenisiert das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von 70°C.
Man führt die Temperatur auf 60°C zurück und gibt 20 g einer wäßrigen Lösung mit 1% Monomethyltrisilanol-mannuronat zu. Bei einer Temperatur von 60°C homogenisiert man das Gemisch mit Hilfe einer Ultradispergiervorrichtung "Virtis", bis die mittlere Größe der erhaltenen Bläschen etwa 0,5 µm beträgt. Zu diesem Zeitpunkt der Herstellung kühlt man auf Raumtemperatur ab und stellt den pH-Wert der Dispersion mit Hilfe einer wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxydlösung auf 5,5 ein.
Man gibt dann 0,15 g eines handelsüblichen Stabilisierungsmittels zu, das in 1 g entsalztem Wasser gelöst ist. Man gibt dann 10 g einer wäßrigen Lösung mit 5% Rinderserumalbumin zu. Das erhaltene Gemisch homogenisiert man und gibt 6 g flüchtiges Silikonöl zu. Man behandelt das Ganze in einer Ultradispergiervorrichtung, bis die Ölkügelchen einen mittleren Durchmesser kleiner als 1 µm besitzen.
Man gibt dann die folgenden Produkte zu:
Polyglucose mit linearer Kette|0,1 g
entsalztes Wasser q.s.p. 100 g
Nach zweimaliger täglicher Anwendung während eines Zeitraums von 3 Wochen stellt man eine Stärkung der Haut fest.
Beispiel 3 Pflegemilch für trockene Haut 1. Herstellungsstufe:
In einem Gefäß aus rostfreiem Stahl wiegt man die folgenden Produkte ein:
worin R ein durch Hydrolyse des Collagens erhaltener Rest ist.
Nach Homogenisieren bei 45°C gibt man 3 g Glycerin zu, das in 20 g entsalztem Wasser gelöst ist. Man homogenisiert das erhaltene Gemisch bei 90°C. Man gibt dann 0,3 g Methyl-p- hydroxybenzoat (Stabilisierungsmittel) zu, das in 37,4 g entsalztem Wasser gelöst ist.
Bei 40°C homogenisiert man das Gemisch mit Hilfe einer Ultradispergiervorrichtung "Virtis", bis die mittlere Größe der erhaltenen Teilchen 0,2 µm beträgt.
Man gibt dann unter Rühren 1,3 g der wäßrigen 1-N-Natriumhydroxidlösung zu.
2. Herstellungsstufe:
Man gibt 15,0 g Sesamöl zu. Man behandelt das Ganze mit einer Ultradispergiervorrichtung "Virtis" derart, daß die äußere Phase der Öldispersion Ölkügelchen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 1 µm aufweist.
Dann gibt man die folgenden Substanzen zu:
Parfüm|0,4 g
vernetzte Polyacrylsäure 0,4 g
Triethanolamin 0,4 g
entsalztes Wasser 13,8 g
Trägt man diese Milche topisch einmal täglich bei Personen mit trockener Haut auf, dann führt sie nach 2wöchiger Anwendungszeit zu befriedigenden Ergebnissen.
Beispiel 4 Wäßrige Dispersion von Lipidkügelchen zur Gesichtspflege
In ein Gefäß aus rostfreiem Stahl wiegt man die folgenden Produkte ein:
Nach Homogenisieren bei 95°C gibt man 5,0 g Glycerin zu, das in 20,0 g entsalztem Wasser gelöst ist. Das erhaltene Gemisch homogenisiert man bei 95°C.
Man gibt dann 0,3 g Methyl-p-hydroxybenzoat (Stabilisierungsmittel) zu, das in 50,7 g entsalztem Wasser gelöst ist.
Man homogenisiert das Gemisch bei 40°C mit Hilfe einer Ultradispergiervorrichtung "Virtis", bis die mittlere Größe der erhaltenen Kügelchen 0,2 µm beträgt. Man gibt dann unter Rühren 1,0 g einer 1-N-Natriumhydroxidlösung zu.
Man gibt dann die folgenden Substanzen zu:
Parfüm|0,2 g
vernetzte Polyacrylsäure 0,2 g
Triethanolamin 0,2 g
entsalztes Wasser 14,4 g
Trägt man diese Dispersion einmal täglich topisch auf das Gesicht auf, dann erhält man nach 2wöchiger Anwendungszeit sehr befriedigende Ergebnisse.
Beispiel 5 Lipidkügelchenpräparat mit Corticoid
In ein Gefäß aus rostfreiem Stahl wiegt man die folgenden Produkte ein:
Diese drei Produkte vermischt man durch Schmelzen bei 90°C. Man gibt dann 20 g entsalztes Wasser zu und homogenisiert das erhaltene Gemisch bei 90°C.
Man gibt dann die folgenden Produkte zu:
Methyl-p-hydroxybenzoat (Stabilisierungsmittel)|0,3 g
Glycerin 5,0 g
entsalztes Wasser 52,02 g
Man homogenisiert das Gemisch bei 40°C mit Hilfe einer Ultradispergiervorrichtung vom Typ "Virtis", bis die mittlere Größe der erhaltenen Bläschen 0,2 µm beträgt.
Man gibt dann unter Rühren 0,5 g einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu.
Man gibt dann die folgenden Produkte zu:
Vernetzte Polyacrylsäure|0,4 g
Triethanolamin 0,4 g
entsalztes Wasser 13,3 g
Trägt man dieses Präparat topisch zweimal täglich bei Personen mit einer Dermatose auf, dann kann man nach einigen Anwendungstagen eine beträchtliche Verbesserung feststellen.
Beispiel 6 Wäßrige Dispersion von Lipidkügelchen
In einem 1-l-Rundkolben löst man in 200 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform/Methanol im Verhältnis 1/1 die folgende Produkte:
Man zieht das Lösungsmittel mit Hilfe eines Rotationsverdampfers ab und entfernt die letzten Lösungsmittelspuren während eines Zeitraums von 1 h mit Hilfe einer Drehschieberpumpe. Die erhaltene Assoziation von Lipien bringt man mit 40 g entsalztem Wasser in Kontakt. Man homogenisiert das erhaltene Gemisch bei 90°C.
Man gibt dann die folgenden Produkte zu:
Methyl-p-hydroxybenzoat (Stabilisierungsmittel)|0,3 g
Glycerin 5,0 g
entsalztes Wasser 50,8 g
Das Gemisch homogenisiert man bei 40°C mit Hilfe einer Ultradispergiervorrichtung vom Typ "Virtis", bis die mittlere Größe der erhaltenen Bläschen 0,2 µm beträgt.
Man gibt dann unter Rühren 0,5 g einer wäßrigen 1-N-Natriumhydroxidlösung zu.
Man gibt dann die folgenden Produkte zu:
Vernetzte Polyacrylsäure|0,4 g
Triethanolamin 0,4 g
entsalztes Wasser 13,8 g
Trägt man diese Dispersion topisch einmal täglich auf die gewisse Alterungserscheinungen zeigende Haut von Patienten auf, dann erhält man nach 4wöchiger Anwendungszeit befriedigende Ergebnisse.

Claims (19)

1. Kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel zur topischen Anwendung auf der Basis einer wässerigen Dispersion von Lipidkügelchen mit einer Lipidphase aus geordneten molekularen Schichten aus ionischen oder nichtionischen Amphiphilen, die eine wässerige Phase (E) einschließen, in einem wässerigen Medium (D), wobei die Lipidphase der Lipidkügelchen mindestens eine Lipoverbindung enthält, die eine N-Acylaminosäureverbindung mit einem langkettigen Acylrest, R-CO mit einer lipophilen Kohlenwasserstoffkette R darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - die Kohlenwasserstoffkette R der Acylreste R-CO 13 bis 19 Kohlenstoffatome aufweist,
  • - die N-Acylaminosäureverbindung ausgewählt ist unter Mono- und Polyacylderivaten von Hydroxyprolin und von vom Collagen abgeleiteten Polypeptiden, wobei mindestens eine der funktionellen Gruppen, welche den Hydroxyprolinrest oder die Polypeptidkette mit einer Kohlenwasserstoffkette R verbinden, eine Amidgruppe ist,
  • - die Carbonsäuregruppen der Hydroxyprolinreste oder des Polypeptids teilweise oder vollständig in Form eines Salzes mit einem Alkalimetallion, einem Ammoniumion oder einem substituierten, von einem Amin abgeleiteten Ammoniumion vorliegen, und
  • - die Lipoverbindung in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lipide, welche die Wände der Lipidkügelchen ausmachen, vorliegt.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylreste der eingesetzten Lipoverbindungen Myristoyl-, Palmitoyl-, Stearoyl-, Oleoyl-, Linoleoyl- und/oder Linolenoylreste sind.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzten Lipoverbindungen ausgewählt sind unter Lipoaminosäurepalmitoylcollagen der Formel in der RColl einen Polypeptidrest des Collagens bedeutet, dem O,N-Dipalmitoylderivat von Hydroxyprolin, Hydroxyprolinlinoleat, Collagenstearoyltripeptid und Collagenoleoyl- (tetra oder penta)-peptid.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Bildung der Schalen der Lipidkügelchen bestimmten Lipide ionische oder nichtionische Amphiphile natürlichen oder synthetischen Ursprungs sind, die pro Molekül eine oder mehrere hydrophile Gruppen besitzen, die ausgewählt sind unter Hydroxyl-, Ether-, Carboxyl-, Phosphat- und Amingruppen.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die ionischen Amphiphilen ausgewählt sind unter natürlichen Phospholipiden, wie Ei- oder Sojalecithin und Sphingomyelin, synthetischen Phospholipiden, wie Dipalmitoyl-phosphatidylcholin und hydriertes Lecithin, amphoteren Verbindungen und anionischen Verbindungen.
6. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den nichtionischen Amphiphilen um mindestens eine der folgenden Verbindungen handelt:
lineare oder verzweigte Polyglycerinether der folgenden Formeln: worin
einen statistischen Mittelwert von 1 bis 6 darstellt, R4 eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, Kohlenwasserstoffreste von Lanolinalkoholen oder 2-Hydroxyalkylreste von langkettigen α-Diolen bedeutet; polyethoxylierte Fettalkohole oder polyethoxylierte Sterine;
Polyolether;
gegebenenfalls ethoxylierte Polyolester;
Glykolipide natürlichen oder synthetischen Ursprungs, lineare oder verzweigte Polyglycerinether mit zwei Fettketten und
Hydroxyamide der folgenden allgemeinen Formel: worin
R1 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7-21 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 einen gesättigten oder ungesättigten C7-C31-Kohlenwasserstoffrest bedeutet und
COA für einen Rest worin B für einen von primären oder sekundären, mono- oder polyhydroxylierten Aminen abgeleiteten Rest steht und
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxyethylrest bedeutet,
oder für einen Rest COOZ steht, worin Z den Rest eines C3-C7-Polyols bedeutet.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Bildung der Lipidkügelchen dienenden Amphiphile zusammen mit mindestens einem der folgenden Additive zusammen vorliegen: langkettige Alkohole und Diole, Sterine, langkettige Amine, Hydroxyalkylamine, polyethoxylierte Fettamine, langkettige Aminoalkoholester und deren Salze, Phosphorsäureester von Fettalkoholen, Alkylsulfate und ionische Derivate von Sterinen.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5-25 Gew.-% an Amphiphilen enthält, welche die Wandung der Lipidkügelchen darstellen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Wände dieser Lipidkügelchen mindestens eine fettlösliche Substanz, beispielsweise keratolytische Mittel, antiinflammatorische Mittel und Antioxidantien, aufweisen.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Lipidkügelchen eingekapselte wäßrige Phase E eine wäßrige Lösung von einem oder mehreren Wirkstoffen ist und vorzugsweise mit der die Kügelchen umgebenden Phase D isoosmotisch ist.
11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrigen Phasen D und E identisch sind.
12. Mittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase E oder die äußere wäßrige Phase D mindestens eine wasserlösliche kosmetische Substanz aufweisen, die ausgewählt ist unter Befeuchtungsmitteln, künstlichen Bräunungsmitteln, Hautfärbemitteln, Sonnenschutzmitteln, Sonnenfiltern, Antiperspirantien, Deodorantien, adstringierenden Mitteln, erfrischenden Produkten, Stärkungsmitteln, Narben verheilenden Produkten, keratolytischen Produkten, depilatorischen Produkten, Parfümwässern, wasserlöslichen Farbstoffen, Antischuppenmitteln, Antiseborrhöemitteln, Oxidationsmitteln, Reduktionsmitteln und Extrakten von tierischen oder pflanzlichen Geweben.
13. Mittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase E oder die äußere wäßrige Phase D mindestens ein Produkt aufweisen, das ausgewählt ist unter Vitaminen, Hormonen, Enzymen, Impfstoffen, antiinflammatorischen Mitteln, Antibiotika und Bakteriziden.
14. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine mit Wasser nicht mischbare flüssige Phase L in der wäßrigen Phase D dispergiert ist.
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-70 Gew.-% mit Wasser nicht mischbare flüssige Phase L, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, enthält, wobei der Gewichtsanteil von amphiphilen Lipiden, welche die Lipidkügelchen ausmachen, zur dispergierten, mit Wasser nicht mischbaren flüssigen Phase 0,02/1 bis 10/1 beträgt.
16. Mittel nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die in der wäßrigen Phase D dispergierte, mit Wasser nicht mischbare flüssige Phase L ausgewählt ist unter Ölen, wie Estern von Fettsäuren und Polyolen, und Estern von Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen der Formel R5-COOR6, worin R5 den Rest einer höheren Fettsäure mit 7-19 Kohlenstoffatomen bedeutet und R6 eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 3-20 Kohlenstoffatome darstellt, Kohlenwasserstoffen, wie Hexadecan, Paraffinöl, Perhydrosqualen; halogenierten Kohlenstoffverbindungen, wie Perfluordecahydronaphthalin; Perfluortributylamin; Polysiloxanen; Estern von organischen Säuren; Ethern und Polyethern.
17. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase D mindestens ein Adjuvans aufweist, das ausgewählt ist unter opakmachenden Mitteln, gelbildenden Mitteln, Aromastoffen, Parfüms, Sonnenfiltern und Farbstoffen.
18. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Phase L mindestens ein Parfüm und/oder einen oder mehrere fettlösliche Wirkstoffe enthält.
19. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es als fettlösliche Substanz ein Sonnenfilter, eine Substanz zur Verbesserung des Zustandes trockener oder seniler Haut oder ein Antioxidans enthält.
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