DE3619448A1 - 3-(6-alkoxy-4-alkyl-2-hydroxyphenyl)-cyclohexanol-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-(6-alkoxy-4-alkyl-2-hydroxyphenyl)-cyclohexanol-derivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3619448A1
DE3619448A1 DE19863619448 DE3619448A DE3619448A1 DE 3619448 A1 DE3619448 A1 DE 3619448A1 DE 19863619448 DE19863619448 DE 19863619448 DE 3619448 A DE3619448 A DE 3619448A DE 3619448 A1 DE3619448 A1 DE 3619448A1
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Jeffrey Joseph Jerusalem/JeruŠalajim Feigenbaum
Raphael Jerusalem/JeruŠalajim Mechoulam
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Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
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Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

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Description

Die Erfindung betrifft neue 3- [6-Alkoxy-4-alkyl-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol-Derivate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Arzneistoffe nämlich Analgetika und Antiemetika, die praktisch keine psychotrope Wirkung aufweisen
Aus A. Weissxnan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 223 (1982), S. 516 sind ähnliche Verbindungen, beispielsweise 3-[2-Hydroxy-4-alkyl-phenyl]-cyclohexanole, bekannt. Diese haben jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß sie gleichzeitig eine psychotrope Wirkung haben. Auch der Effekt der Atemdepres-
^ 5 sion, der bei Verbindungen des Morphin-Typs auftritt, tritt bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf.
Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen der allgemeinen Formel ι
25
(I)
in der R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrestmit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R- einen Alkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, R^ und R- gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Gruppe bedeuten, beispielsweise eine Fettsäure-Ester-Gruppe (z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure), und wobei die Cyclohexylgruppe durch weitere, nicht störende Substituenten substituiert sein kann.
3613448
Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R^ und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten. Die Produkte werden im allgemeinen als ein Gemisch der E- und Z-Konfigurations-Isomeren erhalten, wobei das Z-Isomer überwiegt. Die Erfindung betrifft sowohl das Gemisch der Isomeren als auch die einzelnen Isomeren.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind Ärzneistoffe und sie weisen eine ausgeprägte analgetische und antiemetische Wirksamkeit auf- Sie können oral, durch Injektion oder als Suppositorien verabreicht werden.
Die wirksame Dosis liegt bei 0,01 bis 1,0 mg/kg Gewicht des Patienten. Die neuen Verbindungen weisen praktisch keine unerwünschten psychotropen Nebenwirkungen auf und sie führen auch nicht zu einer Atemdepression.
Die neuen analgetisch wirksamen Arzneimittel haben eine ähnliche Wirksamkeit wie Opiate. Eine solche starke Wirkung wurde bis jetzt außer bei den vorstehend erwähnten Verbindungen von Weissman bei stickstoffreien Verbindungen noch nicht beobachtet.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
R1 und R2 haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Durch Umsetzung der 1-Methoxy-S-alkyl-S-alkoxybenzole (II) mit Butyllithium erhält man die Lithium-Derivate von II, die ohne Isolierung mit Kupfer(I)-bromid zu den Kupfer-Lithium-Derivaten von II umgesetzt werden. Vergleichbare Kupfer-Lithium-Derivate von Resorcin-diäthern, allerdings keine gemischten Resorcin-diäther, wurden kürzlich beschrieben (J.M. Luteijn et al., J. Chem. Soc, Perkin I, (1979), S. 201).Das nicht isolierte Kupfer-Lithium-Derivat von II wurde mit Cyclohexenon zu den razemisehen Verbindungen des Typs III umgesetzt, nämlich den .3-^2-Methoxy-4-alkyl-6-(alkoxy)-phenyl]-cyclohexanonen. Verbindungen des Typs III ergeben nach Reduktion mit NaBH4 ein Gemisch aus den razemischen E- und Z-Alkoholen des Typs IV, nämlich die (E)- und (Z)-3-[2-Methoxy-4-alkyl-6-alkoxyphenyl]-cyclohexanole IV. Im vorherrschenden Isomer befinden sich die Hydroxylgruppe und der. Arylrest in cis-Stellung zueinander (Verbindungen der Z-Reihen).
Die Verbindungen des Typs I werden durch Demethylierung der Verbindung IV mit Natriumhydrid und Propylmercaptan in heißem Dimethylformamid erhalten. Unter diesen Be-
dingungen werden vorzugsweise die Methyläther gegenüber den höheren Alkyläthern gespalten. Im Falle der Dimethylather vom Typ IV (d.h. R-I=CH3) wird nur eine Äthergruppe demethyliert.
Pharmakologie;
Die hier beschriebenen neuen Verbindungen wurden pharmakologisch nach Standardtests untersucht, nämlich Prüfung der Schmerzunempfindlichkeit im säureinduzierten Krümmungssyndrom-Test bei Mäusen (R.M. Koster et al., Fed. Proceed. 18 (1959), S. 412; R.D. Sofia et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 186 (1973), S. 646),im Schwanz-Tauch-Test in Ratten (P.A.J. Jenssen et al., Arzneim.Forsch., 13 (1963), S. 502-508),im Tail-Flick-Test bei Ratten (M. Grotto et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 170 (1967), S. 257), und im Hefe-Pfotentest bei Ratten (L.O. Randall und J.J. Selitto, Arch. int. Pharmacodyn. 61 (1957), S. 409). Die Aktivität der Verbindungen in den ersten drei Tests wurde mit der von Morphin verglichen. Die MPE5Q-Werte (die Dosis, die notwendig ist, um 50 % der maximal erreichbaren Wirkung zu erzielen) der Verbindungen Ia und Id sind in Tabelle I aufgeführt. Beispiele der restlichen Verbindungen (nur im Krümmungssyndrom-Test) sind in Tabelle II enthalten.
Der Test, der das zur Bewertung der Wirksamkeit der Verbindungen gegen durch Apomorphin und cis-Platin verursachtes Erbrechen verwendet wird, stammt von R.Koster, Pharmacol. Rev. 8 (1956), S. 406.
Bei einer i.ν.-Gabe von 2,0 mg/kg verhindert die Verbindung Ia in Tauben das Erbrechen, das durch i.p.-Gabe von 8 bis 20 mg/kg Apomorphin oder cis-Platin verursacht wird. Die Verbindung Ia verhindert bei Tauben die letale Wirkung von cis-Platin, die als verzögerter Effekt beobachtet wird, wenn es in einer Dosis von :>. 20 mg/kg verabreicht wird.
Das Auftreten von möglichen unerwünschten psychotropön Effekten der neuen Verbindungen wurde durch den Ringtest (R.G. Pertwee, Brit. J. Pharmacol-, 46 (1972) S. 753), einem quantitativen Verfahren zur Bestimmung des kataleptisehen Effektes von Cannabis in Mäusen, geprüft. Die Ergebnisse dieses mit mehreren neuen Verbindungen durchgeführten Tests sind in Tabelle III zusammengefaßt .Al Ie geprüften Verbindüngen wurden in 5 % Emulphor, 5 % Äthanol (99 % rein) und 90 % physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Wenn die verwen-
in dete physiologische Kochsalzlösung ein molares Äquivalent iU bezogen auf
von Kupferbromid /die geprüfte Verbindung enthält, ist die Aktivität deutlich erhöht (33 bis 50 %). Die hier vorgelegten Werte stammen daher von Versuchen mit einem Kupferbromid enthaltenden Träger. Der Träger allein (mit oder ohne
Kupferbromid) führt nicht zu Schmerzunempfindlichkeit oder Ib
hat keine antiemetische Wirkung und unterscheidet sich in der Wirkung nicht von physiologischer Kochsalzlösung.
Einige der neuen Verbindungen des Typs I zeigen eine starke analgetische Wirkung (siehe Tabelle I) in einem Dosisbereich, der gewöhnlich bei Opiaten, aber nicht mit stickstoffreien Verbindungen beobachtet wird. In einigen Test zeigte die wirksamste Verbindung der vorliegenden Reihe, nämlich Ia, eine beträchtlich höhere Wirkung als
ne. Morphin. In einem Standardtest zur Bestimmung der psychotropen Aktivi-
tat (Ringtest) waren einige der analgetisch wirksamen Verbindungen vollständig inaktiv. Diese Beobachtung ist von großer Bedeutung, da eine Gruppe von verwandten Verbindungen, vergleiche Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel V, die eine deutliche analgetische Wirkung (L.S. Melvin et al., J. Med. Chem. 27 (1984), S. 67) aufweisen, auch eine psychotrope Wirkung (A. Weissman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 223 (1982), S. 516) haben. Dies schränkt ihre Verwendbarkeit als Arzneistoffe stark ein.
Eine wichtige Beobachtung ist, daß Verbindungen des Typs I durch Apomorphin oder cis-Platin verursachtes Erbrechen verhindern.
Eine weitere Beobachtung von therapeutischer Bedeutsamkeit ist die Tatsache, daß die Verbindungen des Typs I keine Atemdepression im Test an Kaninchen verursachen. Eine solche unerwünschte Nebenwirkung wird bei Morphin beobachtet.
10
(V) 15
Die Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
2C Beispiel 1
a) 3-[2-'Methoxy -4-(1,1-dimethylheptyl)-6-(äthoxy)phenyl]-cyclohexanon (lila).
1500 mg (5,4 mMol) 1-Methoxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-5-äthoxybenzol (Ha) werden in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 3,6 ml (5,94 mMol) Butyllithium in Hexan versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf Raumtemperatur eingestellt und das Gemisch 4 Stunden gerührt. 36 0 mg (2,5 mMol) Kupfer(I)-bromid werden auf einmal hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch nimmt eine dunkle Farbe an und wird homogen. Nach 5minütigem Rühren wird die Lösung mit 240 mg (2,5 mMol) 2-Cyclohexanon versetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 00C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Diäthyläther und 150 ml einer ge-
sättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene öl wird durch Mitteldruck-Plüssigkeitschromatographie/^ifo b^s 400 mesh ASTM) Silikagel 60 für Säulenchromatographie, Elution mit Petroläther, K. 60-80°) gereinigt. Es wird die Titelverbindung IHa in einer Ausbeute von 66 % erhalten.
UVmax (EtOH) 272 ( ε 1410), 279sh nm (1350);
NMR δ (CDCl3), 0.38(3H,t,CH3), 1.25 (2X3H,S5CH3) ,1.59 (3H1^CH3), 3.46 (lH,brt, J=3HZ>C-3H), 3.77 (3H,s,OCH3), 4.01 (2H,q,J=5Hz, ■Methylen H); 6.47 (2H,s,arom.H);
MS(20°), m/e 394 (M+,2), 356(6), 342(8), 294(16),258(8),209(100); IR(FiIm), 2910, 2845,1710, 1600, 1576, 1445, 1410,1238,1220,1120
b) (Z)-3-[2-(Methoxy)-4-(1,1-dimethylheptyl)-6-(äthoxy)phenyl]-cyclohexano1 (IVa)
^Q 566 mg (1,5 mMol) der Verbindung IHa werden in 0,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 5 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -40° abgekühlt und mit 113 mg (3 mMol) NaSH4 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -40 gerührt, auf -10
^° erwärmen gelassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 50 ml Diäthyläther wird die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird durch Mitteldruckflüssigkeitschromatographie (Elution mit Äthylacetat-Petroläther 2,5 : 97,5) abgetrennt. Es wird die Titelverbindung IVa in einer Ausbeute von 52 % mit einem F. von 44-46°C erhalten.
UVmax (EtOH) ,272 (ε 710), 279nm (640);
NMRS(CDCl3), 0.89 (3H,t,CH3), 1.26 (2x3H,brS5CH3), 1.66 (3H,t,CH3), 3.40 (lH,m,C-3H), 3.78 (3H,brs,OCH3), 3.96 (2H,q,J=4Hz,Methylen
1 H), 4.60 (lH.brs.OH), 6.48 (2H,brs,arom.H);
MS(20°), m/e 376(M+ 50), 358(6), 320(9), 306(9), 292(94), 291(100),
288(13), 207(8), 193(22);
IR(FiIm), 3360, 2930, 2870, 1610, 1576, 1455, 1419, 1370, 1240,
1190, 1128, 1096, 1045 cm"1.
IQc)Z-3-[6-(Äthoxy)-4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol (Ia)
177 mg (7/37 rtiMol) 50prozentiges Natriumhydrid wird mit Petroläther gewaschen und dann unter Stickstof f. als Schutzgas mit 10 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgefäß wird auf 0° gekühlt. Mit einer Spritze werden langsam 0,62 ml (6,7 mMol) Propylmercaptan zugesetzt. Nach Abklingen der Reaktion (ca. 5 Minuten) wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und mit 254 mg (0,67 mMol) der Verbindung IVa in 1 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, sodann abgekühlt und in 1N Salzsäure (100 ml) gegossen. Anschließend wird mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Pentan versetzt, wobei die Verbindung Ia in einer Ausbeute von 74 % ausfällt; F. 96°C.
UVmax (EtOH), 271 (e 1170), 281nm (1110); 30
NMR δ (CDCl3), 0.83(3H,t,CH3), 1.20(2x3H,s,CH3), 1.33(3H,t5
J=6 8Hz, CH,), 1.87(2H,q,J=7Hz, Methylen' H), 4.85(lH,s,0H), 6.28(lH,d,J=2Hz,arom H), 6.39(lH,d,J=2Hz,arom H); MS(20°), m/e 362(M+ 28), 344(15), 302(14), 277(32), 260(100); IR(FiIm), 3450, 2940, 2870, 1618, 1590, 1450, 1420, 1365, 1325, 1235, 1195, 1120, 1075, 1048, 962, 840cm'1.
1 C23a3sV C H
ber.: 76,24 10,49
gef.: 76,30 10,34
5 Beispiel 2
a) 3- [ß-Metnoxy^-pentyl-ö- (äthoxy ) -phenyl] -cyclohexanon (IIIc)
Das vorstehend für die Herstellung von Verbindung IHa beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei 1-Methoxy-3-pentyl-5-äthoxybenzol anstelle des 3-(1,1-Dimethylheptyl)-homologen verwendet wird. Es wird die Titelverbindung IIIc in einer Ausbeute von 54 % erhalten.
UVmax (EtOH), 272 (e 1320), 279nm (1270); 15
NMfU (CDCl3), 0.89(3H,t,CH3), 1 .39(3H,t,CH3), 2.53(2H,t, Benzyl-R),. ,
3.18(lH,t,J=12Hz, C-3H), 3.76(3H,S9OCH3) 4.01 (2H,q,J=6Hz, Methylen H)5 6.34(2H,s,arom.H);
MS(20°), m/e 318(M+,93), 287(21), 273(14), 261(100), 247(29),
235(21);
IR(FiIm), 2920, 2860, 1700, 1525, 1425, 1365, 1340, 1308, 1233, 1210, 1188, 1110, 1072, 810 cm"1.
b) 3-[2,6-Dimethoxy -4- pentyl -phenyl]-cyclohexanon (HIb)
Das vorstehend für die Herstellung der Verbindung IHa beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei 1,5-Dimethoxy-3-pentylbenzol anstelle von 1-Methoxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -5-äthoxybenzol verwendet wird. Es wird die Titelverbindung IHb in einer Ausbeute von 38 % und einem F. von 66 bis 680C erhalten.
UVmax (EtOH), 272 (ε 1690), 279sh nm (1610); NMRd (CDCl3) 0.91(3H,tCH3), 2.44(2H,t,Benzyl-H) , 3.78(2x3H,s,0OU, 6.37(2H,s,arom H);
MS(20°), m/e 304(M+Jl), 273(24), 261(27), 247(100), 221(22); IR(NuJoI), 1689, 1599, 1569, 1445, 1410, 1360, 1228, 100 cm"1.
C19H28°3<
75 C 9 H
ber. : 75 ,00; 9 ,21
gef. : ,10; ,34
c) 3-[2,6-(Dimethoxy)-4-(1,1-dimethylhepty1)-phenyl]-cyclohexanon (IIId)
Das vorstehend für die Herstellung der Verbindung IHa beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei 1,5-Dimethoxy-3-(1,T-dimethylhepty1)-benzol anstelle von 1-Methoxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-5-äthoxybenzol verwendet wird. Es wird die Titelverbindung IHd in einer Ausbeute von 35 % und einem F von 64 bis 65°C erhalten.
UVmax (EtOH), 272 (ε 1300), 278nm (1280);
NMR δ (CDCl3), 0.94(3H,t,CH3), 1.28(2x3H,S5CH3), 3.79(2x3H,S5OCH3), 6.49(2H,s,arom.H);
MS(20°), m/e 360(M+,50), 303(23), 276(87), 275(100);
IR(NuJoI), 1706, 1600, 1520, 1445, 1408, 1365, 1312, 1238, 1218, 1192, 1172, 1105, 1095, 1022, 970, 825, 712, 672 cm"1.
25
C23H36°3'
76 C 1 0 H
ber. : 76 ,67 9 ,00
gef. : ,74 ,78
d) (E)- und (Z)-3-[2,6-Dimethoxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]· cyclohexanol (IVg und IVd)
Das vorstehend für die Herstellung der Verbindung IVa beschriebenen Verfahren wird wiederholt, wobei die Verbindung nid anstelle der Verbindung IHa verwendet wird. Es wird ein Gemisch aus IVg und IVd erhalten. Die zwei Isomeren wer-
den durch Saulenchromatographie getrennt, so daß man die reine Verbindung IVg in einer Ausbeute von 5 % und einem F. von 77 bis 78°C mit den folgenden Werten:
UVmax (EtOH), 271 (ε 1240), 277sh nm (1150); NMR5 (CDCl3) 0.87(3H,t,CH3), 1.30(2x3Hs,CH3), 3.82(2x3H,s,0CH3), 4.19(1H,br,OH), 6.52(2H,s,arom. H);
MS(20°), m/e 362(M+, 47), 344(37), 290(25), 277(100), 259(42); IR(Nujol), 3530, 1572, 1443, 1411, 1376, 1240, 1225, 1195, 1176, 1036, 968, 825 cm"1.
und die Verbindung IVd in einer Ausbeute von 67 % und einem 15
F. von 74 bis 75°C mit den nachfolgenden Werten erhält:
UVmax (EtOH), 272 (ε 960), 278sh nm (850);
NMR .5 (CDCl3), 0.83(3H,t,CH3), 1.27(2x3H,s,CH3), 3.78(2x3H,s,0CH3), 6.48(2H,s,arom.H); MS(IOO0), m/e 362(M+,52) 344(11), 306(9), 277(100);
IR(NuJoI), 2890, 1570, 1442, 1406, 1370, 1315, 1235, 1185, 1119, 1050, 952, 820 cm"1.
C23H38°3'
76 C 10 H
ber. : 76 ,24 10 ,50
gef. : ,23 ,45
e) (E)- und (Z)-3-[2-Methoxy-4-pentyl-6-äthoxyphenyl]-cyclohexanol (IVf und IVc)
30
Das vorstehend für die Herstellung der Verbindung IVa beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Verbindung IHc anstelle der Verbindung IHa verwendet wird. Es wird ein Gemisch aus IVf und IVc erhalten. Die beiden Isomeren werden durch Säulenchromatographie getrennt, wobei man folgende Verbindungen erhält: Die reine Verbindung IVf in einer Ausbeute von 5,9 % mit den folgenden Werten:
-14-1 UVmax (EtOH), 271 (ε 1070), 278sh nra (1900); , '
NMR δ (CDCl3), 0.85(3H,t,CH3), 1.35(3H,q,J=7Hz, (H3), 256(2H,t,
Benzyl-H), 3.71 (3H,s,0CHj, 3.95(2H,q,J-7Hz Methylen H) 6.29(2H,s, arom H);
MS(20°), m/e 320(M+, 77), 302(54), 273(25), 235(100), 223(27); IR(FiIm), 3400, 2915, 2850, 1605, 1575, 1420, 1395, 1216, 1189,
1080, 970, 808 cm'1
die Verbindung IVc in einer Ausbeute von 76 % mit den
nachfolgenden Werten:
UVmax (EtOH), 271 (ε 1000), 278sh nm 890);
NMR δ (CDCU), 0.87(3H,t,CH?), 1.26(3H,t,J=6Hz,CH-,), 2.53(2H,t, Benzyl -H), 3.74 (3H,s,OCH3), 3.97(2H,q,J=7Hz) Methylen-Η) Ύ~6,33
(2H,s,arom H); MS(20°), m/e 320(M+,93),302(24),277(19),264(22), 235(100); IR(EiIm), 3350,2910,2830,1605,1579,1448,1423,1390,1362,
1220, 1190, 1113, 1043, 955, 810 cm"1.
20 " "
f ) (E)- und (Z)-3-[2,6-Dimethoxy-4-pentyl-phenyl1-cyclohexanol (IVe und IVb)
Das vorstehend für die Herstellung der Verbindung IVa beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Verbindung IHb anstelle der Verbindung IHa verwendet wird. Es wird ein Gemisch aus IVe und IVb erhalten. Die beiden Isomere werden durch Säulenchromatographie getrennt, wobei man folgende Verbindung erhält: Die Verbindung IVe in einer Ausbeute von 7 % und einem F. von 65 bis 660C mit folgenden Werten:
UVmax (EtOH), 273 (e 920), 280sh nm (730);
NMR δ (CDCl3), 0.94(3H,t,CH3), 2.56(2H,t, Benzyl _H)§ 3.66(lH,m,C-lH),
3.76(2x3H,s,0CH3), 4.18(lH,brs,0H),6.35(2H,s,aronuH); 35
MS(20°), m/e 306(M+JOO), 287(89, 273(14), 260(30), 250(19),222(22); IR(NuJoI), 3410, 1594, 1568, 1436, 1365, 1210,1116, 1094, 1075, 955,
ΰ03 cm"1.
C19H30°3; C H
ber.: 74,51 9,80
gef.: 74,67 9,96
die Verbindung IVb in einer Ausbeute von 74 % und einem F. von 71 bis 72°C mit den folgenden Werten:
UVmax (EtOH), 271 (ε 1220), 279sh nm (1090);
NMR 6 (CDCl3) 0.93(3H,t,CH3), 2.54(2H,t,J*enzyl.-H). 3.23(lH,m,C-3H),
3.67(lH,m,C-lH), 3.77(2x3H,s,0CH3), 6.36(2H,s,arom.H); MS(150°), m/e 306(M+,79), 288(29), 263(19), 250(15), 222(100); IR(Nujol), 3360, 1569, 1450, 1410, 1362, 1216, 1180, 1125, 1095, 1035,
20 .. 799 cm"1.
C H
ber.: 74,50 9,80
gef.: 74,72 9,74
g) (Z)-3-[6-Methoxy-4-pentyl-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol (Ib)
Das vorstehend für die Herstellung der Verbindung Ia beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Verbindung IVb anstelle der Verbindung IVa verwendet wird. Es wird die Titelverbindung Ib in einer Ausbeute von 63 % mit einem F. von 142 - 144°C erhalten.
UVmax (EtOH), 272(ε 1200),280nm (1110);
NMR ΰ (CDCl3), 0.88(3H,t,CH3), 2.47(2H,t,' Benzyl-H), 31.6(lH,m, C-3H), 3.70(lH,m,C-lH), 3.76(3H,s,0CH,), 5.08(lH,brs,0H),
6.18(lH,s,arom.H); 6.28(lH,s,arom.H);
MS(20°), 306(M+,5 ), 292(32, 274(44), 246(15), 231(27), 218(100); IR(Nujol), 3480, 3290, 1598, 1579, 1505, 1445, 1412, 1365, 1220,
1165, 1076, 1020, 945, 800 cm"1. 5
h) (Z) -3- [a-Äthoxy-^pentyl^-hydroxyphenyl] -cyclohexanol (Ic)
Das vorstehend für die Herstellung der Verbindung Ia beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Verbindung ivc anstelle der Verbindung IVa verwendet wird. Es wird die Titelverbindung Ic in einer Ausbeute von 38 % erhalten.
UVniax (EtOH), 273 (ε 1190), 280nm (1120);
NMR 5 (CDCl3), 0.89(3H,t,CH3), 1.39(3H,t,J=6Hz,CH3), 2.45(2H,t, Benzyl- -H), 3.97
(2H, q, J=6Hz,Methylen H), 6.16(lH,brs, arom.H), 6.21(lH,brs, arom. H);
MS(20 ), m/e 306(M+,39), 280(47), 260(15), 259(16), 245(27),232(100); 20
IR(FiIm), 3320, 2908, 2838, 1604, 1576, 1500, 1420, 1345, 1105, 1056,
1030 cm'1.
i) (Z)-3-[6-Methoxy-4-(1,1-dimethyl)-2-hydroxyphenyl3-cyclohexanol (Id)
Das vorstehend für die Herstellung der Verbindung Ia beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Verbindung IVd anstelle der Verbindung IVa verwendet wird. Es wird die Titelverbindung Id in einer Ausbeute von 83 % und einem F. von 142 - 144°C erhalten.
UVmax (EtOH) 272 (e 1310), 279nm (1250); 35
NMR cf (CDCl3), 0.85(3H,t,CH3), 1.23(2x3H, S1CH3), 3.78(3H,s,0CH ),
4.91(IH,br,OH), 6.30(lH,d,J=2Hz,arom. H), 6.42(lH,d,J=2Hz,aromH); MS(120°), m/e 348(M+, 29), 330(19), 288(12), 276(16), 263(33), 246(100); IR(NuJoI), 3450, 3270, 2930, 2870, 1585, 1450, 1418, 1384, 1245, 1178, 1123, 1085, 1028, 961, 850, 325 cm "λ .
-C22H36°3; 10
C 86 H ,34
ber.: 75, 10 10 ,24
gef. : 76, 10
Literaturstellen:
l. J.M. Luteijn et al., J. Chem. Soc., Perkin I, 201'(1979).
2 R.M. Koster et al., Fed. Proceed. ^8_, 412 (1959): R.D. Sofia et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,180, 646 (1973).
3 UO. Randall and J.J. Selitto, Arch, int. Pharmacodyn., 61f TT957)
4. P.A.J. Jenssen et al., Arzneim Forsch., 13, 502-508 (1963).
5. M. Grotto et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 170, 257 (1967).
6. R.G. Pertwee, Brit; J: Pharmacol., 46_, 753 (1972). oc 7. L.S. Melvin et al., J. Med. Chem., 27, 67 (1984).
8. A. Weissman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 223, 516 (1982).
9. R. Koster, Pharmacol I Rev., 8, 406 (1956).
30 35
ω
ο
to σι
co ο
Tabelle I
Analgetische Wirkung der Verbindungen Ia und Id
0 mg/kg (n=10)
Verbindung
Krümmungstest
(2)*
(J4aus )
Schwanz-Tauch-Test
(4)* (Ratte .) Hefe-Pfoten-Test Tail-flick-Test
(Ratte) (Ratte .)
Morphin
Ia
Id
0,1 (se) 0,01 (se) 0,05 (se)
10,0 (se) 1,5 (se) 5,0 (se) 1,5 (se)
3,0 (se)
6,0 (se)
1,5 (se)
* Literaturstelle, in der das Verfahren beschrieben ist.
Tabelle II
Beispiele für die analgetische Wirkung einiger
neuer Verbindungen
MPE50, mg/kg (n=10)
„ , . . Krümmungstest (2)
Verbindung —
Morphin 1-0 (po)
Ib (R1=CH3; R2=C5Hn) 1.0 (po)
Ic (R1=C2H5; R2=C5H11) 0-7 (po)
Ie (K1=C3H7; R2=C5Hn) 0.8 (po)
If (R1=C4H9; R2=C5H11) " 4.0 (po)
Ig (R1=CH3; R2=C5H13) 1.2 (po)
Ih (R1=CH3; R2=C7H15) 3.2 (po)
Ii (R1=C2H5; R2=C6H13) 0.02 (po)
Ij (R1=C2II5; R=C7H15) 0.02 (po)
Literaturstelle
Tabelle III
Ring Test
Verbindung ** Dosis
(mg/kg, po) 		Ring—Index
Kontrolle 0.1 ml/10 g 4.9
ώ9_ Tetrahydro -
cannabinol 1.0 40
*
Ia 5.0 5.8
Id 5.0 7.6
Ib 5.0 8.2
* Verfahren:
Eine Maus wird auf einen Metallring mit einem Durchmesser von 5,5 cm gesetzt. Eine unbehandelte Maus ist fast ununterbrochen in Bewegung, sobald sieauf den Ring gesetzt wird. Bei einer mit einer wirksamen Verbindung behandelten Maus wird die dauernde Bewegung durch ruhige Phasen unterbrochen. Der prozentuale Anteil der Zeit, in der die Maus ruhig bleibt, wird über einen Zeitraum von 5 Minuten festgestellt.
** Die Testverbindung wird in Sonnenblumenöl gelöst und in einer Menge von 0,1 ml /10 g Körpergewicht verabreicht.

Claims (9)

  1. Priorität: 11.6.1985, Israel, Nr. 75 480
    1 .
    Patentansprüche
    3-[6— Alkoxy —4— alkyl—2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol-Derivate der allgemeinen Formel I
    OR-
    (I)
    in der R^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 einen Alkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
    R^ und R. gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Gruppe bedeuten, die zu einer Hydroxylgruppe führt, und wobei die Cyclohexylgruppe durch weitere, nicht störende Substituenten substituiert sein kann.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in der R3 eine Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1,1- oder 1,2-Dimethylheptyl-,
    Nonyl- oder Decylgruppe bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 in der Z-Konf iguration.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 in der E-Konfiguration.
  6. 6. Gemische der E- und Z-Isomeren der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3.
  7. 7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoff.
  8. 8. Arzneimittel mit analgetischer und/oder antiemetischer A U
    Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  9. 9. Arzneimittel nach den Ansprüchen 7 und 8, enthaltend als Wirkstoff überwiegend das cis-(Z)-Isomer einer Ve bindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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