DE3613221A1 - Imidazolium-2',4'-difluor-4-hydroxy-3-diphenyl carboxylat - Google Patents

Imidazolium-2',4'-difluor-4-hydroxy-3-diphenyl carboxylat

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DE3613221A1
DE3613221A1 DE19863613221 DE3613221A DE3613221A1 DE 3613221 A1 DE3613221 A1 DE 3613221A1 DE 19863613221 DE19863613221 DE 19863613221 DE 3613221 A DE3613221 A DE 3613221A DE 3613221 A1 DE3613221 A1 DE 3613221A1
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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft das 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-di- p*\ phenylcarboxylat von Imidazol der allgemeinen Formel (I).
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und Arzneimittel, die diese Verbindung als Wirkstoff enthalten und welche in der Human- und/oder Tiermedizin für die orale, parenterale, rektale oder topische Verabreichung bei Schmerzzuständen, Fieberzuständen oder entzündlichen Zuständen verwendet werden können.
2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure, aus der die Verbindung der Formel (I) erhalten wird, ist eine bekannte Verbindung. Sie wird sowohl in Patenten (US-PS 3 714 226; FR-PS 1 522 570, Südafrikanische Patentschrift 6 701 021) und in wissenschaftlichen Publikationen (J. Harman et. al.; J. Med. Chem. 21, 1093, 1978 - R.N. Brodgen et al.; Drugs 19, 84, 1980) beschrieben. Der Name des Generikums ist Diflunisal.
Die Verbindung der Formel (I) wird dadurch hergestellt, daß man aus 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure und Imidazol in fast stöchiometrischen Verhältnissen das Salz bildet. Das zur Reaktion verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kann beide Reagenzien auflösen und zur gleichen Zeit das Salz zur Auskristallisation bringen.
Durchgeführte pharmakologische Tests haben ergeben, daß die erfindungsgemäße Verbindung stärkere analgetische, an-
tipyretische und entzündungshemmende Effekte als andere bekannte Salze von 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure hat und daß sie keinerlei Anzeichen für eine gastrische Toxizität aufweist.
Die analgetischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Aktivitäten von 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure sind gut bekannt,und sie sind höher als diejenigen von Acetylsalicylsäure und einigen bekannten 2-Arylpropionatderivaten (R.N. Brodgen et al., siehe oben). Jedoch ist selbst für diese Verbindung die ausgedehnte Verwendung bei klinischen Behandlungen aufgrund der Gastroläsivität begrenzt.
Alle NSAID-Verbindungen (nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel) sind in verschiedenem Ausmaß gastrotoxisch (B. Scott, Brit. Med. J. 1, 499, 1979).
A Überraschenderweise zeigte das Salz der Formel (I) keine Anzeichen für gastrische Ulcerationen. Es hat sich auch ergeben, daß das Salz dazu imstande ist, das Auftreten von gastrischen Läsionen bei Tieren zu verhindern, die mit bekannten ulcerogenen Mitteln, wie Corticosteroiden oder Reserpin, behandelt worden sind oder ulcerogenen Verfahren unterworfen worden sind, beispielsweise der Ligation des Magens in der Ratte.
Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindung mit der Formel (I) die Fähigkeit der 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-dipheny!carbonsäure hat, die PG-Synthese zu blockieren,und auch die Fähigkeit von Imidazol aufweist, die Thromboxansynthetase und cyclisches GMP selektiv zu hemmen (Maperns P.W., Brit. J. Clin. Pharmacol, suppl. 1, 4, 15, 1977; Puig Parellada P. et al., Pharmacology 10, 161, 1973; Needleman
P. et aj^. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA 74, 1716, 1977; Moncavada S. e_t a_l. , Prostaglandins, 13, 611, 1977).
Es scheint, daß die Verbindung der Formel (I) das Gleichgewicht zugunsten von cytoprotektiven PGE-Prostaglandinen verschiebt.
Um die ausgeprägten entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Effekte der Verbindung (I) zu bestätigen, sollte man sich daran erinnern, daß Imidazol die Aktivität von vielen entzündungshemmenden Mitteln, besonders von Salicylatderivaten, erhöht und daß es die Fähigkeit hat, einige Vorläufer von Entzündungen, z.B. Histamin, aufgrund seiner Fähigkeit, die Histidindecarboxylase zu hemmen, aufweist.
Bei allen mit der Verbindung (I) durchgeführten Tests zeigte sich, daß das Salz höhere entzündungshemmende analgetische und antipyretische Aktivitäten aufweist als die Einzelkomponenten und daß es von einer gastrotoxischen Aktivität frei ist.
Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizitätsuntersuchungen haben eine orale LD50 von 725 mg/kg bei der Ratte und von 860 mg/kg bei der Maus gezeigt.
Chronische Toxizitätsuntersuchungen wurden bei der Ratte und beim Hund durchgeführt.
Der Wistar-Ratte wurden 80 mg/kg oral mit dem Futter 20 Wochen lang verabreicht.
Alle Tests betreffend Gewichtszunahme und hämatochemische Parameter haben keinerlei Anzeichen von Veränderungen ergeben, die auf eine Toxizität der Verbindung (I) hinweisen würden.
Insbesondere wurden weder ulcerierende noch hämorrhagische Läsionen im Magen und Darmbereich der Tiere festgestellt, die einer Autopsie unterworfen worden waren. Auch Tests mit Beagle-Hunden über 12 aufeinanderfolgende Wochen ergaben keinerlei toxische Anzeichen oder Anzeichen einer NichtVerträglichkeit am Ende der Behandlungsperiode.
Pharmako-dynamische Eigenschaften
Die entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Aktivitäten wurden beim Versuchstier im Vergleich zu äquimolaren Mengen von 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure oder Imidazol bestimmt.
Der Carrageenin-ödemtest bei der Ratte und der adjuvansinduzierte Arthritistest bei der Ratte wurden zur Bestimmung der entzündungshemmenden Aktivität herangezogen. Der Phenylchinon-Krümmungstest und der Heißplattentest bei der Maus wurde zur Bestimmung der analgetischen Aktivität verwendet. Der Hefe-Hyperthermietest bei der Ratte wurde zur Bestimmung der antipyretischen Aktivität herangezogen.
In jedem dieser Tests war die Aktivität der Verbindung (I) höher als diejenige von 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-dipheny!carbonsäure. Der ED5f)-Wert war 5 mg/kg beim Carrageenin-ödem, 8,5 mg/kg bei der Adjuvans-Arthritis, 12,5 mg/kg beim Krümmungstest, 17 mg/kg beim Heißplattentest und 20 mg/kg beim Hefetest.
Die geschwürbildende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde auch im Vergleich zu 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure (Diflunisal) getestet. Bei der Ratte mit einer Magenligation nach der Technik von Schay erhöhte die Verabreichung von Diflunisal (300 mg/kg) nach 4 Stunden die Anzahl und Schwere der vorhandenen Ulcerationen um mehr als 100%, während eine derartige Erhöhung bei Ratten, die mit äquimolaren Mengen der Verbindung (I) behandelt worden waren, nicht festgestellt wurde.
Weiterhin haben 125 mg/kg der Verbindung (I) die Schwere und die Anzahl der Geschwüre vermindert, die in der Ratte durch Verabreichung von 2,5 mg/kg Reserpin i.v. oder von 5 mg/kg Indomethacin s.c. hervorgerufen worden waren. Bei diesen Tests verschlechtert die 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure in erheblichem Ausmaß das ulcerative, hämorrhagische Bild, das sowohl durch Reserpin als auch Indomethacin hervorgerufen wird.
Die toxikologischen und pharmakologischen Tests der Verbindung (I) haben daher gezeigt, daß diese Verbindung günstige toxikologische und pharmakologische Eigenschaften besitzt, wobei die analgetischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Aktivitäten höher sind als diejenigen von Diflunisal, aus dem sie hergestellt wird. Weiterhin ist die erfindungsgemäße Verbindung von einer ulcerogenen oder gastrotoxischen Aktivität frei. Stattdessen hat sie sogar die Fähigkeit, eine Schutzwirkung gegen derartigen Läsionen zu ergeben. Andererseits hat Diflunisal eine gut definierte, dosisabhängige ulcerogene Aktivität.
,__, Beispiel 1
Herstellung von Imidazolium-2',4'-difluor-4-hydroxy-3-di-
phenylcarboxylat
1 Mol (250,2 g) 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure wurde in wasserfreiem Aceton aufgelöst,und es wurde Imidazol (71,5 g; 1,05 Mol ), verdünnt in dem gleichen Lösungsmittel,dazugegeben.
Nach wenigen Minuten bei Raumtemperatur wurde ein weißer üppiger kristalliner Niederschlag gebildet, der auf einem Filter gesammelt und mit frischem Aceton'gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde die Verbindung (I) (302,4 g; 0,95 Mole; 95% Ausbeute) erhalten. Sie schmolz bei 154 bis 154°C (nicht korrigiert).
Elementaranalyse: (für C 16H 12F2N2°3^ (318'28)
Berechnet % C = 60,38; H = 3,80; N = 8,80 Gefunden % C= 60,55; H = 3,91; N = 8,84.
IR-Spektrum (nujol)X max: 2541, 1540, 1480, 1260, 820,
cm
NMR Spektrum: bestätigt die Struktur
Beispiel 2
Herstellung von Imidazolium-2',4'-difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarboxylat
Wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Ethanol anstelle von Aceton, wurde ein Salz erhalten, das durch Zugabe von Petrolether auskristallisiert·
Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt. Es hat ähnliche chemische und physikalisch-chemische Eigenschaften.
Beispiel3 Tabletten, die das Imidazoliumsalz als Wirkstoff enthalten
1000 Tabletten, jeweils enthaltend 300 mg Wirkstoff, wurden hergestellt: 85,5 g Maisstärke, 103 g mikrogranulare Cellulose und 300 g Wirkstoff wurden gründlich zu einem feinen Pulver vermischt. Das Gemisch wurde in eine Mischmaschine überführt und mit 100g einer 10%igen Gelatinelösung in destilliertem Wasser versetzt. Danach wurde das Gemisch granuliert . Danach wurde das Granulat getrocknet, gesiebt und mit 1,5 g Magnesiumstearat versetzt. Nach weiterem Vermischen wurden 0,5-mg-Tabletten entweder durch flache oder abgerundete Stempel hergestellt. Die so hergestellten Tabletten hatten die folgende Zusammensetzung: 300 mg Wirkstoff, 103 mg mikrogranulare Cellulose, 85,5 mg Maisstärke, 10 mg Gelatine, 1,5 mg Magnesiumstearat. Die abgerundeten Tabletten können gegebenenfalls filmbeschichtet werden.
Beispiel 4
Suppositorien, die als Wirkstoff das Imidazoliumsalz enthalten
1000 Suppositorien wurden wie folgt hergestellt: 1,5 kg Glyceridester von gesättigten Fettsäuren wurden bei 700C geschmolzen und sodann auf 400C abgekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 500 g Wirkstoff als mikronisiertes Pulver zugesetzt. Nach dem Mischen und Filtrieren durch ein Edel-
stahlsieb wurde die Verbindung in geeignete Behälter eindosiert.
Nach dem Abkühlen bei 50C wurden Suppositorien mit folgender Zusammensetzung erhalten: 0,5 g Wirkstoff, 1,5 g Glyceridester von gesättigten Fettsäuren.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE
1. Imidazolium-21,4'-difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarboxylat der Formel (I)
(I)
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet, daß man das Imidazoliumsalz der 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-diphenylcarbonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion mit fast stöchiometrischen Verhältnissen durchführt.
4. Arzneimittel mit analqetischer, entzündungshemmender und antipyretischer Aktivität, dadurch g e k e η η -
zeichnet , daß sie die Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthalten.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß sie in fester, halbfester oder flüssiger Form für die orale, parenterale, rektale oder topische Verabreichung in der Human- und/oder Tiermedizin vorliegen.
DE19863613221 1985-04-19 1986-04-18 Imidazolium-2',4'-difluor-4-hydroxy-3-diphenyl carboxylat Withdrawn DE3613221A1 (de)

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CH1690/85A CH662558A5 (it) 1985-04-19 1985-04-19 Sale dell'acido 2',4'-difluoro-4-idrossi-3-bifenilcarbossilico, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.

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ID=4216330

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DE19863613221 Withdrawn DE3613221A1 (de) 1985-04-19 1986-04-18 Imidazolium-2',4'-difluor-4-hydroxy-3-diphenyl carboxylat

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CH (1) CH662558A5 (de)
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FR (1) FR2580640B1 (de)
GB (1) GB2174699B (de)
IT (1) IT1204301B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108178747A (zh) * 2018-02-26 2018-06-19 梧州学院 一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型及其制备方法

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IT1204301B (it) 1989-03-01
GB2174699B (en) 1988-08-24
FR2580640A1 (fr) 1986-10-24
GB2174699A (en) 1986-11-12
GB8608836D0 (en) 1986-05-14
FR2580640B1 (fr) 1990-06-29

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