CN108178747A - 一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型及其制备方法 - Google Patents

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张宪瑞
陈超杰
叶美麟
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Abstract

本发明公开了一种布洛芬‑2‑甲基咪唑新盐型及其制备方法，涉及一种药物新盐型与制备方法。旨在提供一种具有良好溶解性和热力学稳定性的布洛芬‑2‑甲基咪唑新盐型。所述的布洛芬‑2‑甲基咪唑新盐型，由一个质子化的2‑甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N‑H···O氢键形成，为一维链状的空间结构，其空间群为正交Pca2(1)晶系；其晶体学特征：键长为a＝33.227(3)，b＝5.7444(6)，c＝8.7101(11)，键角为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，V＝1662.5(3)。

Description

一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物新盐型与制备方法，尤其是一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型及其制备方法。
背景技术
2017年上半年美国食品药品监督管理局(FDA)共批准23个新药，包括16个新分子实体和7个新生物制品，在这16个化学药品中有8个药物是以盐的形式上市，分别为Parsabiv、Xermelo、Kisqali、Xadago、Symproic、Zejula、Ingrezza、Baxdela。为了满足药物活性成分在临床中的应用和药物成药性的需求，药物必须有好的药效、好的水溶性、高的渗透性等优秀的物理性质，那么筛选合适的药物固体形态非常关键。药物活性成分的固体形态主要包括：多晶型、盐、溶剂化合物，包括水合物，还有最近研究比较热门的共晶，它们通常都能够改善药物的物理性质和生物利用度。
布洛芬是世界卫生组织和美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧抗炎药，具有广阔的市场前景，其溶解度和稳定性理化性质较差，是一个典型的水溶性较差的药物，且其溶解度具有pH依赖性。布洛芬的化学名称为2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，分子式为C13H18O2，其结构式如下图中a所示。2-甲基咪唑是一种常用的共晶物质，其LD50为1400mg/kg，为低毒性的药用辅料。2-甲基咪唑的分子式为C4H6N2，其结构式如下图中b所示：
布洛芬是一种常见的消炎、解热类镇痛药，但是由于其水溶性差，且溶解度具有pH依赖性，一般布洛芬片剂口服后溶出速率慢，在临床中难以发挥很好的治疗效果。为了适应临床要求，人们一直在研究布洛芬的新制剂。多年来，许多研究人员一直尝试制备布洛芬的新晶型、盐和溶剂化合物，以期待解决它的水溶性低、稳定性差和溶解度pH依赖性等问题，但是只筛选出了几种布洛芬盐，而且布洛芬盐稳定性差，药效不佳。共晶制备过程中溶剂的选择非常关键，最理想的溶剂是原料药(API)和共晶物质(CCF)在其中的溶解度相近，这样从溶液中分离获得共晶的可能性很大；若二者溶解度相差过大，特别是其中一种组分几乎不溶，则得到共晶的可能性很小。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种具有良好溶解性和热力学稳定性的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。
本发明的第二个目的是提供上述布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法。
为了实现上述第一个技术目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构，其空间群为正交Pca2(1)晶系；其晶体学特征：键长为a＝33.227(3)，b＝5.7444(6)，c＝8.7101(11)，键角为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，V＝1662.5(3)。
更进一步地，所述布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为5.28±0.2、11.38±0.2、14.62±0.2、15.26±0.2、15.98±0.2、17.26±0.2、18.56±0.2、18.82±0.2、20.30±0.2、21.18±0.2、22.84±0.2、23.66±0.2、24.46±0.2、25.62±0.2、26.06±0.2、26.80±0.2、28.24±0.2、29.58±0.2、30.94±0.2、32.66±0.2、34.92±0.2、37.30±0.2、38.36±0.2、39.34±0.2、40.92±0.2、43.42±0.2具有特征峰。
更进一步地，所述布洛芬-2-甲基咪唑新盐型在红外光谱图在3145、2968、2927、1873、1925、1649、1506、1458、1388、1347、1318、1284、1247、1096、1065、1003、861、754、691、595、527cm-1处有特征吸收峰。
更进一步地，所述布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的熔点为105±2℃。
为了实现上述第二个技术目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种如上所述的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬和2-甲基咪唑溶解于溶剂中，加热回流溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型得饱和溶液；
(2)将所述饱和溶液静置至析晶完全，获得布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。
所述步骤(1)中布洛芬与2-甲基咪唑的摩尔比为1:0.5-5。所述步骤(1)中溶剂为丙酮、乙腈、甲醇和乙酸乙酯中的任意一种。所述步骤(1)中加热回流时间为0.5h～5h。
本发明中溶剂的使用量满足反应获得的热溶液为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型饱和溶液即可。当然，溶剂的使用量也需要根据最终产物的制备量进行选择。作为本发明的一个实施例，所述步骤(1)中，当布洛芬和2-甲基咪唑的使用量低于1g时，溶剂使用量为4-8ml；当2-甲基咪唑与布洛芬的使用量高于1g时，溶剂使用量在10ml以上，优选10-200ml。
布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的物理状态会根据布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备量的大小有不同的形态，量少时，获得无色透明块状晶体；量大时，获得白色粉末。因此，当布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备量少时，所述步骤(2)中，将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，20天后开始析出无色透明片状晶体。当布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备量大时，所述步骤(2)中，溶液静置析晶，抽滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。
本发明与传统方法相比，具有以下优点：
1.本发明制备的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型具有良好的溶解性和热力学稳定性。在pH为1.0-9.18的宽范围内溶解测定的条件下，均明显提高了布洛芬的溶解性能，显著改善了布洛芬的溶解度pH依赖性的缺点。
2.本发明操作简单，重现性好。
3.选用的溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中的任意一种，采用的方法为溶剂室温挥发法，有机溶剂具有挥发性，故在溶剂挥发的过程中有无色透明片状的晶体析出。
附图说明
图1为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的一维链状空间结构图；
图2为布洛芬和布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的晶体学数据对比图；
图3为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型与2-甲基咪唑、布洛芬的理论和实际PXRD对比图；
图4为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型与布洛芬、2-甲基咪唑的DSC对比图；
图5为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型与布洛芬的红外对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。
实施例1
(1)将50.00mg布洛芬与20.00mg 2-甲基咪唑溶解于5mL丙酮中，加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的沃替西汀和布洛芬新盐型的饱和溶液。
(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，5天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型：熔点为107℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系；其晶体学特征见图2：键长为a＝33.227(3)，b＝5.7444(6)，c＝8.7101(11)，键角为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，V＝1662.5(3)。如图3所示，X-粉末衍射谱图在2θ为5.28±0.2、11.38±0.2、14.62±0.2、15.26±0.2、15.98±0.2、17.26±0.2、18.56±0.2、18.82±0.2、20.30±0.2、21.18±0.2、22.84±0.2、23.66±0.2、24.46±0.2、25.62±0.2、26.06±0.2、26.80±0.2、28.24±0.2、29.58±0.2、30.94±0.2、32.66±0.2、34.92±0.2、37.30±0.2、38.36±0.2、39.34±0.2、40.92±0.2、43.42±0.2具有特征峰。
图3中，IBU-2MI是指布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，2MI是指2-甲基咪唑，IBU是指布洛芬。
实施例2
(1)将50.00mg布洛芬与20.00mg 2-甲基咪唑溶解于5mL乙腈中，加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的饱和溶液。
(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，12天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为103℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。布洛芬-2-甲基咪唑新盐型与布洛芬、2-甲基咪唑的DSC对比图详见图4。
图4中，IBU-2MI是指布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，2MI是指2-甲基咪唑，IBU是指布洛芬。
实施例3
(1)将50.00mg布洛芬与20.00mg 2-甲基咪唑溶解于5ml甲醇中，加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的饱和溶液。
(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，12天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为103℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。布洛芬-2-甲基咪唑新盐型与布洛芬的红外对比图详见图5。
图5中，IBU-2MI是指布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，IBU是指布洛芬。
实施例4
(1)将50.00mg布洛芬与20.00mg 2-甲基咪唑溶解于5ml乙酸乙酯中，加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的饱和溶液。
(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，12天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为103℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例5
(1)将5.00g布洛芬与2.00g 2-甲基咪唑溶解于20mL丙酮中，加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的饱和溶液。
(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为107℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例6
(1)将5.00g布洛芬与2.00g 2-甲基咪唑溶解于20mL乙腈中，加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的饱和溶液。
(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，20天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为107℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例7
(1)将5.00g布洛芬与2.00g 2-甲基咪唑溶解于20mL甲醇中，加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的饱和溶液。
(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，20天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为103℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例8
(1)将5.00g布洛芬与2.00g 2-甲基咪唑溶解于20mL乙酸乙酯中，加热回流0.5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的饱和溶液。
(2)将反应容器中的饱和溶液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明块状晶体。
(3)将析出的晶体经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为107℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例9
(1)将50.00g布洛芬与20.00g 2-甲基咪唑加入到150mL丙酮中，加热回流1h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的沃替西汀和布洛芬新盐型的饱和溶液。
(2)饱和溶液缓慢降温至室温，静置过夜析晶。抽滤，将滤液过滤去除，滤饼放置于60℃的真空干燥箱中，干燥48h至恒重，得到新盐型样品40g。
(3)所得新盐型样品经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为107℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例10
(1)将50.00g布洛芬与20.00g 2-甲基咪唑加入到150mL乙腈中，加热回流5h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的沃替西汀和布洛芬新盐型的饱和溶液。
(2)饱和溶液缓慢降温至室温，静置过夜析晶。抽滤，将滤液过滤去除，滤饼放置于60℃的真空干燥箱中，干燥48h至恒重，得到新盐型样品45g。
(3)所得新盐型样品经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为103℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例11
(1)将50.00g布洛芬与20.00g 2-甲基咪唑加入到150mL甲醇中，加热回流4h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的沃替西汀和布洛芬新盐型的饱和溶液。
(2)饱和溶液缓慢降温至室温，静置过夜析晶。抽滤，将滤液过滤去除，滤饼放置于60℃的真空干燥箱中，干燥48h至恒重，得到新盐型样品33g。
(3)所得新盐型样品经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为107℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
实施例12
(1)将50.00g布洛芬与20.00g 2-甲基咪唑加入到150mL乙酸乙酯中，加热回流3h，使固体药物完全溶解并反应，获得热的沃替西汀和布洛芬新盐型的饱和溶液。
(2)饱和溶液缓慢降温至室温，静置过夜析晶。抽滤，将滤液过滤去除，滤饼放置于60℃的真空干燥箱中，干燥48h至恒重，得到新盐型样品42g。
(3)所得新盐型样品经过单晶衍射测定为布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。其熔点为107℃。由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构(图1)，其空间群为正交Pca2(1)晶系。晶体学特征和X-粉末衍射谱图与实施例1相同。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，其特征在于，由一个质子化的2-甲基咪唑和一个去质子化的布洛芬组成的不对称结构单元通过N-H···O氢键形成，为一维链状的空间结构，其空间群为正交Pca2(1)晶系；其晶体学特征：键长为a＝33.227(3)，b＝5.7444(6)，c＝8.7101(11)，键角为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，V＝1662.5(3)。
2.根据权利要求1所述的一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，其特征在于，所述布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为5.28±0.2、11.38±0.2、14.62±0.2、15.26±0.2、15.98±0.2、17.26±0.2、18.56±0.2、18.82±0.2、20.30±0.2、21.18±0.2、22.84±0.2、23.66±0.2、24.46±0.2、25.62±0.2、26.06±0.2、26.80±0.2、28.24±0.2、29.58±0.2、30.94±0.2、32.66±0.2、34.92±0.2、37.30±0.2、38.36±0.2、39.34±0.2、40.92±0.2、43.42±0.2具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，其特征在于，所述布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的红外光谱图在3145、2968、2927、1873、1925、1649、1506、1458、1388、1347、1318、1284、1247、1096、1065、1003、861、754、691、595、527cm-1处有特征吸收峰。
4.根据权利要求1所述的一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型，其特征在于，所述布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的熔点为105±2℃。
5.一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将布洛芬和2-甲基咪唑溶解于溶剂中，加热回流溶解并反应，获得热的布洛芬-2-甲基咪唑新盐型得饱和溶液；
(2)将所述饱和溶液静置至析晶完全，获得布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。
6.根据权利要求5所述的一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中布洛芬与2-甲基咪唑的摩尔比为1:0.5-5。
7.根据权利要求5所述的一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为丙酮、乙腈、甲醇和乙酸乙酯中的任意一种。
8.根据权利要求5所述的一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法，其特征在于，当布洛芬和2-甲基咪唑的使用量低于1g时，溶剂使用量为4-8ml；当2-甲基咪唑与布洛芬的使用量高于1g时，溶剂使用量在10ml以上。
9.根据权利要求5所述的一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将反应容器中的澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，20天后开始析出无色透明片状晶体。
10.根据权利要求5所述的一种布洛芬-2-甲基咪唑新盐型的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，溶液静置析晶，抽滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到布洛芬-2-甲基咪唑新盐型。
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