JPS61289080A - 2′,4′−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ジフエニルカルボン酸のイミダゾリウム塩、その製法およびそれを含有する医薬 - Google Patents
2′,4′−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ジフエニルカルボン酸のイミダゾリウム塩、その製法およびそれを含有する医薬Info
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- JPS61289080A JPS61289080A JP61089193A JP8919386A JPS61289080A JP S61289080 A JPS61289080 A JP S61289080A JP 61089193 A JP61089193 A JP 61089193A JP 8919386 A JP8919386 A JP 8919386A JP S61289080 A JPS61289080 A JP S61289080A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
■
であられされるイミダゾールの2’ 、4’ −ジ
フルオ口−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボン酸
塩に関する。本発明はまた、式(I)であられされる化
合物の製法、および痛み、発熱もしくは炎症の状態にお
ける経口、非経口、直腸経由もしくは局所投与にヒトお
よび/または動物の治療に用いるための有効成分1とし
て式(I)であられされる化合物を含有してなる医薬に
も関する。
フルオ口−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボン酸
塩に関する。本発明はまた、式(I)であられされる化
合物の製法、および痛み、発熱もしくは炎症の状態にお
ける経口、非経口、直腸経由もしくは局所投与にヒトお
よび/または動物の治療に用いるための有効成分1とし
て式(I)であられされる化合物を含有してなる医薬に
も関する。
本発明の式(1)の化合物の出発物質である2°,4−
ジフルオロ −4−ヒドロキジ−3−ジフェニルカルボ
ン酸はよく知られた化合物であり、特許(米国特許第3
,714,226号、フランス特許第1、522,57
0号および南アフリカ特許第8、701,021号)に
も科学刊行物(ジエイ ハーマン(J.Ilarman
)らの[ジャーナル オブ メディシナル ケミストリ
− 21、1093、1978Jおよびアール エヌ
ブロッジェン(R.N.Brodgen)らの「ドラッ
グス(Drugs) 19、84、1980J )にも
記載されており、ジフルニサール (Dil’lunisal)の名で知られている。
ジフルオロ −4−ヒドロキジ−3−ジフェニルカルボ
ン酸はよく知られた化合物であり、特許(米国特許第3
,714,226号、フランス特許第1、522,57
0号および南アフリカ特許第8、701,021号)に
も科学刊行物(ジエイ ハーマン(J.Ilarman
)らの[ジャーナル オブ メディシナル ケミストリ
− 21、1093、1978Jおよびアール エヌ
ブロッジェン(R.N.Brodgen)らの「ドラッ
グス(Drugs) 19、84、1980J )にも
記載されており、ジフルニサール (Dil’lunisal)の名で知られている。
本発明の弐(1)であられされる化合物は、ほぼ化学量
論比において2’ 、4’ −ジフルオ口−4−ヒ
ドロキシ−3−ジフェニルカルボン酸とイミダゾールと
のあいだで塩を形成することによって製造される。反応
に用いられる溶媒、もしくは2種以上の溶媒の混合物は
両方の試薬を溶解させることができ、同時にえられた塩
を結晶化させる。
論比において2’ 、4’ −ジフルオ口−4−ヒ
ドロキシ−3−ジフェニルカルボン酸とイミダゾールと
のあいだで塩を形成することによって製造される。反応
に用いられる溶媒、もしくは2種以上の溶媒の混合物は
両方の試薬を溶解させることができ、同時にえられた塩
を結晶化させる。
薬理テストが行なわれ、本発明の式(13の化合物が2
’ 、4’ −ジフルオ口−4−ヒドロキシ−3−
ジフェニルカルボン酸の他の知られた塩と比較したとき
に一層強力な鎮痛、上熱および抗炎症作用を有し、胃毒
性のいかなる徴候も示さないことが証明された。
’ 、4’ −ジフルオ口−4−ヒドロキシ−3−
ジフェニルカルボン酸の他の知られた塩と比較したとき
に一層強力な鎮痛、上熱および抗炎症作用を有し、胃毒
性のいかなる徴候も示さないことが証明された。
2’ 、4’ −ジフルオ口−4−ヒドロキシ−3
−ジフェニルカルボン酸の鎮痛、抗炎症および下貼作用
はよく認められており、アセチルサリチル酸およびいく
つかの知られた2−アリールプロピオン酸塩誘導体の作
用よりも高い(アール エヌブロッジエンらの「ドラッ
グズl9、84、1980J参照)。しかしながら、こ
の化合物さえもその胃損傷性(gastroleslv
jty)のために臨床治療に広範囲に使用することは制
限される。
−ジフェニルカルボン酸の鎮痛、抗炎症および下貼作用
はよく認められており、アセチルサリチル酸およびいく
つかの知られた2−アリールプロピオン酸塩誘導体の作
用よりも高い(アール エヌブロッジエンらの「ドラッ
グズl9、84、1980J参照)。しかしながら、こ
の化合物さえもその胃損傷性(gastroleslv
jty)のために臨床治療に広範囲に使用することは制
限される。
すべての非ステロイド抗炎症薬(NSA I Ds (
non−sleroidal anti−inflam
matory drugs)は種々の程度で胃毒性であ
る(ビー スコツt・(B.Scott)の「ブリティ
ッシュ メディカル ジャーナル1、499、1979
J参照)。
non−sleroidal anti−inflam
matory drugs)は種々の程度で胃毒性であ
る(ビー スコツt・(B.Scott)の「ブリティ
ッシュ メディカル ジャーナル1、499、1979
J参照)。
驚くべきことに、本発明の式(1)の塩は胃潰瘍形成の
徴候を示さず、またコルチコステロイドもしくはレセル
ピンのような潰瘍誘発剤で処理された動物、もしくはラ
ットにおける胃の結紮のような潰瘍誘発の手順に供され
た動物において前出IMの出現を防ぐことができるとい
うこともまた証明された。
徴候を示さず、またコルチコステロイドもしくはレセル
ピンのような潰瘍誘発剤で処理された動物、もしくはラ
ットにおける胃の結紮のような潰瘍誘発の手順に供され
た動物において前出IMの出現を防ぐことができるとい
うこともまた証明された。
本発明の式(I)の化合物が、2’ 、4’ −ジ
フルオロ −4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボン
酸のプロスタグランジンの合成をブロックする能力、お
よびイミダゾールのトロンボキサン (tl+romboxane)シンセターゼおよびサイ
クリックGNPを選択的に抑制する能力を有することは
3己憶されるべきである(メイパーンズ ビーダブリュ
(Maperns P.W.)の「ブリティッシュジャ
ーナル オブ クリニカル ファーマコロシー捕遺1、
4、15、1977J 、ピュイグ バレルラダ ピ−
(Puig Pare+]ada P.) らの[ファ
ーマコロジー(Pharmacology) to、
161、1973J、ニードルマン ビー(Needl
eman P、)らの[プロシーディンゲス オブ ザ
ナショナル アカデミ−オブ サイエンスイズ オブ
ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ 74
.1716.1977Jおよびモンカバダ ニス(Mo
ncavada S、)らの[プロスタグランジンズ(
Prostaglandins)、13.611.19
77J参照)。
フルオロ −4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボン
酸のプロスタグランジンの合成をブロックする能力、お
よびイミダゾールのトロンボキサン (tl+romboxane)シンセターゼおよびサイ
クリックGNPを選択的に抑制する能力を有することは
3己憶されるべきである(メイパーンズ ビーダブリュ
(Maperns P.W.)の「ブリティッシュジャ
ーナル オブ クリニカル ファーマコロシー捕遺1、
4、15、1977J 、ピュイグ バレルラダ ピ−
(Puig Pare+]ada P.) らの[ファ
ーマコロジー(Pharmacology) to、
161、1973J、ニードルマン ビー(Needl
eman P、)らの[プロシーディンゲス オブ ザ
ナショナル アカデミ−オブ サイエンスイズ オブ
ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ 74
.1716.1977Jおよびモンカバダ ニス(Mo
ncavada S、)らの[プロスタグランジンズ(
Prostaglandins)、13.611.19
77J参照)。
弐(1)の化合物は、ポリエチレングリコール細胞保護
プロスタグランジン(PEG cytoprotect+ve prostaglan
dins)に有利なようにバランスを移すように思われ
る。
プロスタグランジン(PEG cytoprotect+ve prostaglan
dins)に有利なようにバランスを移すように思われ
る。
本発明の式(1)の化合物の顕著な抗炎症、鎮痛および
下貼作用を確かにするために、イミダゾールが多くの抗
炎症剤、とくにサリチル酸塩誘導体の活性を増加させる
こと、およびヒスチジンカルボキシラーゼをブロックす
る能力によってヒスタミンのような炎症をひきおこすい
くつかの物質を抑制する能力を有することは記憶される
べきである。
下貼作用を確かにするために、イミダゾールが多くの抗
炎症剤、とくにサリチル酸塩誘導体の活性を増加させる
こと、およびヒスチジンカルボキシラーゼをブロックす
る能力によってヒスタミンのような炎症をひきおこすい
くつかの物質を抑制する能力を有することは記憶される
べきである。
本発明の式(I)の化合物について行なわれたすべての
試験において、この塩かその個々の構成成分よりも高い
抗炎症、鎮痛および下貼作用を有し、かつ胃粘膜毒性作
用を有さないことが証明された。
試験において、この塩かその個々の構成成分よりも高い
抗炎症、鎮痛および下貼作用を有し、かつ胃粘膜毒性作
用を有さないことが証明された。
(1)毒物学的性質
急性毒性についての研究は、経口LDso値かラットに
おいて725mg/kg、 ?ウスにおいて860B/
kgであることを示した。
おいて725mg/kg、 ?ウスにおいて860B/
kgであることを示した。
慢性毒性についての研究をラットおよびイヌにおいて行
なった。
なった。
ウィスターラットに食事を与えながら本発明の化合物(
1)80mg/kgを20週間経口投与した。
1)80mg/kgを20週間経口投与した。
体重増加(weight gain)および血液化学的
パラメーターに関するすべての試験は、本発明の化合物
(I)の毒性を示す変化のいかなる徴候も示さなかった
。
パラメーターに関するすべての試験は、本発明の化合物
(I)の毒性を示す変化のいかなる徴候も示さなかった
。
とりわけ、剖検に供された動物の胃および腸レベルにお
いて潰瘍性の損傷も出血性の損傷もともに見出されなか
った。ピーグル大に対して12週間つづけてなされた試
験もまた、処理の終わりに毒性の徴候も不耐性の徴候も
示さなかった。
いて潰瘍性の損傷も出血性の損傷もともに見出されなか
った。ピーグル大に対して12週間つづけてなされた試
験もまた、処理の終わりに毒性の徴候も不耐性の徴候も
示さなかった。
(2薬力学的性質
本発明の式(T)の化合物の抗炎症、鎮痛および下貼作
用を、等モル量の2°、4−ジフルオロ−4−ヒドロキ
シ−3−ジフェニルカルボン酸またはイミダゾールと比
較して動物において評価した。
用を、等モル量の2°、4−ジフルオロ−4−ヒドロキ
シ−3−ジフェニルカルボン酸またはイミダゾールと比
較して動物において評価した。
ラットにおけるカラゲーナン/$腫テストおよびラット
におけるアジュバント誘発関節炎テストを抗炎症作用の
決定のために用いた。マウスにおけるフェニルキノン身
もだえhritl+tB>テストおよびホットプレート
テストを鎮痛作用の決定のために用いた。一方、ラット
における酵母過温症テストを下貼作用の評価のために用
いた。
におけるアジュバント誘発関節炎テストを抗炎症作用の
決定のために用いた。マウスにおけるフェニルキノン身
もだえhritl+tB>テストおよびホットプレート
テストを鎮痛作用の決定のために用いた。一方、ラット
における酵母過温症テストを下貼作用の評価のために用
いた。
これらのそれぞれのテストにおいて、本発明の式(1)
の化合物の活性は2’ 、4’ −ジフルオロ−4
−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボン酸のそれよりも
高かった。ED5o値はカラゲーナン浮腫において5B
/kg、アジュバント関節炎においてg、5+ng/k
g 、身もだえテストにおいて12.5mg/kg、ホ
ットプレートテストにおいてt7+ng/kg、および
酵母テストにおいて20mg/kgであった。
の化合物の活性は2’ 、4’ −ジフルオロ−4
−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボン酸のそれよりも
高かった。ED5o値はカラゲーナン浮腫において5B
/kg、アジュバント関節炎においてg、5+ng/k
g 、身もだえテストにおいて12.5mg/kg、ホ
ットプレートテストにおいてt7+ng/kg、および
酵母テストにおいて20mg/kgであった。
本発明の化合物(1)の潰瘍誘発性もまた2’ 、4
’−ジフルオロ−4−ヒドロキン−3−ジフェニルカル
ボン酸(ジフルニサール)と比較して評価した。ンエイ
(Schay)の技術にしたがって結紮した胃を釘する
ラットにおいて、ジフルニサールの投与(300mg/
kg)は4時間後に存在する潰瘍形成の数とひどさを1
00%以上増加させたが、そのような増加は等モル量の
化合物(I)で処理されたラットにおいては認められな
かった。
’−ジフルオロ−4−ヒドロキン−3−ジフェニルカル
ボン酸(ジフルニサール)と比較して評価した。ンエイ
(Schay)の技術にしたがって結紮した胃を釘する
ラットにおいて、ジフルニサールの投与(300mg/
kg)は4時間後に存在する潰瘍形成の数とひどさを1
00%以上増加させたが、そのような増加は等モル量の
化合物(I)で処理されたラットにおいては認められな
かった。
さらに、本発明の化合物(IH25mg/kgは、レセ
ルピン 2.5mg/kgを静脈内に投与されたラット
、またはインドメタシン5B/kgを皮下投与されたラ
ットにおいて生じた潰瘍の数とひどさを減少させた。こ
れらのテストにおいて2’ 、4’ −ジフルオロ
−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボン酸はレセル
ピンおよびインドメタシンの両者によって生じた潰瘍性
もしくは出血性の臨床像をかなり悪化させた。
ルピン 2.5mg/kgを静脈内に投与されたラット
、またはインドメタシン5B/kgを皮下投与されたラ
ットにおいて生じた潰瘍の数とひどさを減少させた。こ
れらのテストにおいて2’ 、4’ −ジフルオロ
−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボン酸はレセル
ピンおよびインドメタシンの両者によって生じた潰瘍性
もしくは出血性の臨床像をかなり悪化させた。
それゆえ本発明の化合物(I)の毒物学的および薬理学
的テストは、化合物+1)がその出発物質であるジフル
ニサールよりも高い鎮痛、抗炎症および下貼作用を有し
を利な毒物学的および薬理学的性質ををすることを示し
ている。本発明の化合物(I)はまた潰瘍誘発もしくは
胃粘膜毒性作用を欠いており、かえってそのような損傷
を防御する能力を有する。反対にジフルニサールは、明
確に定義づけられ投与量と関係した潰瘍誘発作用を有す
る。
的テストは、化合物+1)がその出発物質であるジフル
ニサールよりも高い鎮痛、抗炎症および下貼作用を有し
を利な毒物学的および薬理学的性質ををすることを示し
ている。本発明の化合物(I)はまた潰瘍誘発もしくは
胃粘膜毒性作用を欠いており、かえってそのような損傷
を防御する能力を有する。反対にジフルニサールは、明
確に定義づけられ投与量と関係した潰瘍誘発作用を有す
る。
本発明の化合物(I)のヒトに対する有効投与量は5〜
25mg/kg□!−重/日である。
25mg/kg□!−重/日である。
つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はもとよりこれらに限られるものではない。
、本発明はもとよりこれらに限られるものではない。
実施例1
イミダゾリウム2’ 、4’ −ジフルオロ−4−
ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボキシレートの製造2
’ 、4’ −ジフルオロ −4−ヒドロキシ−3
−ジフェニルカルボン酸250.2g(1モル)を無水
アセトンに溶解し、これに同じ溶媒中に希釈したイミダ
ゾール71.5g(1,05モル)を加えた。
ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボキシレートの製造2
’ 、4’ −ジフルオロ −4−ヒドロキシ−3
−ジフェニルカルボン酸250.2g(1モル)を無水
アセトンに溶解し、これに同じ溶媒中に希釈したイミダ
ゾール71.5g(1,05モル)を加えた。
2〜3分後、室温においてたくさんの白色結晶性沈澱か
えられ、これをフィルター上で集め新しいアセトンで洗
浄した。乾燥後、化合物(I)302.4g(0,95
モル)(95%回酸回収えられ、融点は153〜154
℃であった。
えられ、これをフィルター上で集め新しいアセトンで洗
浄した。乾燥後、化合物(I)302.4g(0,95
モル)(95%回酸回収えられ、融点は153〜154
℃であった。
元素分析値’ Cp6HI2 F! N、5 Q3
(分子量318.28)として 計算値(%):CGo、3g、+13.80 、N8.
80実71Ilj値(%):CGo、55.113.9
1 、N8.841Rスペクトル(ヌジョール) ν
11ax (cm−1) :2541.1540.14
80.1260、820、81ONMRスペクトル: 構造が確認された。
(分子量318.28)として 計算値(%):CGo、3g、+13.80 、N8.
80実71Ilj値(%):CGo、55.113.9
1 、N8.841Rスペクトル(ヌジョール) ν
11ax (cm−1) :2541.1540.14
80.1260、820、81ONMRスペクトル: 構造が確認された。
実施例2
イミダゾリウム2’ 、4’ −ジフルオロ−4−ヒ
ドロキシ−3−ジフェニルカルボキシレートの製造実施
例1と同様にしてアセトンのかわりにエタノールを用い
、石油エーテルを加えることによって結晶化する塩をえ
た。
ドロキシ−3−ジフェニルカルボキシレートの製造実施
例1と同様にしてアセトンのかわりにエタノールを用い
、石油エーテルを加えることによって結晶化する塩をえ
た。
えられた生成物は実施例1に記載された生成物と同じで
あり、同じ物理化学的性質を有していた。
あり、同じ物理化学的性質を有していた。
実施例3
錠剤の製造
それぞれ300mgの有効成分を含有する錠剤1000
個を製造した。トウモロコシデンプン85.5gS微粒
状(microgranular)セルロース103g
および有効成分としてのイミダゾリウム2’ 、4’
−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカ
ルボキシレート300gを細末で充分混ぜ合わせた。
個を製造した。トウモロコシデンプン85.5gS微粒
状(microgranular)セルロース103g
および有効成分としてのイミダゾリウム2’ 、4’
−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカ
ルボキシレート300gを細末で充分混ぜ合わせた。
混合物を混合機(mixing machine)に移
し、蒸留水中のゼラチンの10%溶液100gを加え、
ついで混合物を造粒した。その後、造粒されたものを乾
燥してふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム 1.
5gを加えた。さらに混合したあと、平らなもしくは丸
められたパンチを用いて0.5gの錠剤をつくった。こ
うして錠剤は有効成分300mg 、微粒状セルロース
103mg 、 トウモロコシデンプン85.5B、
ゼラチンIOBおよびステアリン酸マグネシウム 1
、5mgからなっていた。丸みのある錠剤は任意にフィ
ルムコーチングされうる。
し、蒸留水中のゼラチンの10%溶液100gを加え、
ついで混合物を造粒した。その後、造粒されたものを乾
燥してふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム 1.
5gを加えた。さらに混合したあと、平らなもしくは丸
められたパンチを用いて0.5gの錠剤をつくった。こ
うして錠剤は有効成分300mg 、微粒状セルロース
103mg 、 トウモロコシデンプン85.5B、
ゼラチンIOBおよびステアリン酸マグネシウム 1
、5mgからなっていた。丸みのある錠剤は任意にフィ
ルムコーチングされうる。
実施例4
串刺の製造
つぎのようにして串刺1000個を製造した。飽和脂肪
酸のグリセリド1.5kgを70 ’Cで溶かし、つい
で40℃に冷却し、このとき有効成分としてのイミダゾ
リウム2’ 、4’ −ジフルオロ−4−ヒドロキ
シ−3−ジフェニルカルボキシレート500gを微粉末
で加えた。混合しステンレスメツシュを通してン濾過し
たのち、適当な容器中で化合物を適量に分けた。
酸のグリセリド1.5kgを70 ’Cで溶かし、つい
で40℃に冷却し、このとき有効成分としてのイミダゾ
リウム2’ 、4’ −ジフルオロ−4−ヒドロキ
シ−3−ジフェニルカルボキシレート500gを微粉末
で加えた。混合しステンレスメツシュを通してン濾過し
たのち、適当な容器中で化合物を適量に分けた。
5℃に冷却したのち有効成分0.5g 、飽和脂肪酸の
グリセリド1.5gの組成からなる串刺をえた。
グリセリド1.5gの組成からなる串刺をえた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) であらわされるイミダゾリウム2′,4′−ジフルオロ
−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボキシレート。 2 溶媒中もしくは2種以上の溶媒の混合物中において
2′,4′−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ジフェ
ニルカルボン酸とイミダゾールとのあいだで塩を形成す
ることからなる式( I ):▲数式、化学式、表等があ
ります▼( I ) であらわされるイミダゾリウム2′,4′−ジフルオロ
−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボキシレートの
製法。 3 2′,4′−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ジ
フェニルカルボン酸とイミダゾールとのあいだの反応が
ほぼ化学量論比で行なわれる特許請求の範囲第2項記載
の製法。 4 有効成分として式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) であらわされるイミダゾリウム2′,4′−ジフルオロ
−4−ヒドロキシ−3−ジフェニルカルボキシレートを
含有してなる抗炎症鎮痛下熱剤。 5 ヒトおよび/または動物の治療における経口、非経
口、直腸経由、もしくは局所投与のための固体、半固体
、もしくは液体の形態である特許請求の範囲第4項記載
の抗炎症鎮痛下熱剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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