DE3586560T2

DE3586560T2 - System zur elektrochemisch kontrollierten arzneiabgabe.

Info

Publication number: DE3586560T2
Application number: DE8585850366T
Authority: DE
Inventors: Ronald L Blankespoor; Larry L Miller; Baruch Zinger
Original assignee: University of Minnesota
Current assignee: University of Minnesota
Priority date: 1984-11-19
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1993-01-14
Anticipated expiration: 2005-11-16
Also published as: JPH0345661B2; EP0182765A3; JPS61196967A; DE3586560D1; EP0182765B1; US4585652A; CA1266887A; EP0182765A2; ATE79745T1

Description

Die kontrollierte Abgabe von bioaktiven Substanzen wie Arzneimitteln ist eine wichtige Behandlungsmethode für zahlreiche Krankheiten und Beschwerden geworden. Die Hersteller von Pharmazeutika haben zahlreiche Produkte eingeführt, welche für eine allmähliche Abgabe von bioaktiven Substanzen mit einer therapeutisch brauchbaren Geschwindigkeit und für die räumlich genaue Zuführung der Abgabe ausgelegt sind. Beispielsweise kann die Abgabegeschwindigkeit mechanisch durch ein Ventilsystem oder physikalisch durch langsame Diffusion des Arzneimittels durch eine Schutzeinkapselung gesteuert werden.
Die Iontopherese ist ein elektrochemischer Prozeß, welcher beschränkte Anwendung für die kontrollierte Zufuhr von geladenen Mitteln wie Metallionen, Analgetika und Anästhetika an betroffene Körperbereiche wie entzündete Gelenke gefunden hat. Die Iontophorese bedient sich eines elektrischen Gleichstromes, um ionisierte Chemikalien durch die intakte Haut zu treiben. Beispielsweise disassoziiert Natriumsalicyalat in wässrigem Medium in Ionen. Die Salicylationen, welche für die analgetische Wirkung des Salzes verantwortlich sind, sind negativ geladen. Daher können diese aktiven Bestandteile durch die Haut mittels der Abstoßwirkung eines kathodischen Stromes, welcher an einem die aktiven Bestandteile enthaltenden Vorratsbehälter angelegt wird, getrieben werden. Bei der Iontophorese von Salicylat durch die Haut muß daher die Elektrode, welche mit der Salicylatlösung in Kontakt steht, mit dem positiven Pol einer Batterie verbunden werden, während die Gegenelektrode, welche die Haut an einem Punkt in gewisser Entfernung kontaktiert, mit dem negativen Pol verbunden wird, um einen Rückleitungspfad für den Strom bereitzustellen. Einfache Stromkreise, welche zur Durchführung der Ionotphorese wirksam sind, sind in dem US-Patent 3 991 755 beschrieben.
Jedoch treten spezielle Schwierigkeiten bei therapeutischen oder experimentellen Situationen auf, bei denen es gewünscht wird, diskrete Einheiten von hochaktiven Agentien in vivo abzugeben. Beispielsweise ist es bei den Neurowissenschaften wichtig, Neurotransmitter oder Arzneiwirkstoffe an spezifischen Orten zu spezifischen Zeiten abgeben zu können. Auf diese Weise kann die Wirkung dieser Verbindungen auf einzelne Neurone untersucht werden. Die Iontophorese wurde für die Arzneiabgabe im Bereich von einem einzelnen Neuron angewandt, wobei eine Lösung eines aktiven Elektrolyten in einer Mikropipette angeordnet wird und dann mit einem kleinen Strom "phoresiert" wird. Obwohl diese Arbeitsweise weit verbreitet angewandt wird, weist sie eine Anzahl von Nachteilen auf, hauptsächlich in bezug auf die Steuerung der Menge. Ebenfalls ist es erforderlich, die aktive Substanz in Kombination mit einer relativ großen Menge einer Trägerflüssigkeit in dem zu behandelnden oder zu untersuchenden Bereich anzuwenden.
Eine elektrochemische Alternative zur Iontophorese wird von L.L. Miller et al. in Neuroscience Letters, 35, 101 (1983) und J. Amer. Chem. Soc., 105, 5271, 5278 (1983) vorgestellt, wo Elektroden beschrieben sind, welche zur Anlieferung der neutralen Neurotransmitter Dopamin (3,4-Dihydroxy-phenethylamin), Glutaminsäure und gamma-Aminobuttersäure von ihren Oberflächen beim Ansprechen auf ein elektrisches Signal verwendet werden. Es wurde eine Verbindungselektrode konstruiert, indem eine inerte Elektrode mit einem Polymerfilm auf Polystyrolbasis, welche den Neurotransmitter kovalent an das Polymerrückgrat über eine Amidbindung gebunden hatte, beschichtet war. Bei ausreichend negativen Potentialen spaltete die kathodische Reduktion die Amidbindung und setzte den Neurotransmitter in einen kleines Volumen an wässrigem Puffer frei. Das freigesetzte Amin wurde an einer zweiten Elektrode durch seine elektrochemische Oxidation nachgewiesen oder alternativ durch HPLC analysiert. Obwohl diese Methode die Freisetzung eines bioaktiven Mittels in ein physiologisches Medium erlaubte, waren die bei neutralen pH freigesetzten Mengen sehr gering und konnten durch Erhöhung der Menge an beladenem Polymerem auf der Elektrode als Folge der langsamen Ladungsausdehnung innerhalb des Films nicht nennenswert erhöht werden.
Die Verwendung solcher Polymere für die Arzneiabgabe ist nachteilig, da eine getrennte chemische Synthese erforderlich ist, um die aktiven Bestandteile in das Polymere einzubauen. Darüber hinaus können kovalent gebundene Arzneistoffe tragende Polymere nicht leicht erneut beladen werden, wenn der Arzneistoff aus der polymeren Matrix einmal freigesetzt worden war. Daher besteht eine Notwendigkeit für eine elektrochemische Methode für die kontrollierte Abgabe eines geladenen bioaktiven chemischen Bestandteiles aus einer Elektrode in physiologischen Medien wie Blut, Lymphe, Rückenmarkflüssigkeit und dergleichen.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Systeme zur kontrollierten Arzneiabgabe, bei denen eine Elektrode verwendet wird, welche ein Polymeres umfaßt, das elektrochemisch zwischen dem geladenen Zustand und dem neutralen oder isolierenden Zustand hin- und hergeschaltet werden kann. In dem geladenen oder ionischen Zustand kann das Polymere mit bioaktiven Gegenionen beladen werden. Wenn die Ladung auf den Polymeren neutralisiert oder umgekehrt ist, werden die Gegenionen in das umgebende Medium freigesetzt und werden verfügbar, um ihre beabsichtigte Funktion zu erfüllen, z.B. um ihre pharmazeutische Aktivität auszuüben.
In der Praxis kann ein Körper des leitfähigen Polymeren verwendet werden, um den aktiven Teil einer Arbeitselektrode zu bilden. Das Polymere wird dann kathodisch oder anodisch aufgeladen, während es in Kontakt mit einem wässrigen Medium ist, welches das gewünschte Arzneistoffgegenion enthält, um zu bewirken, daß eine pharmazeutisch wirksame Menge der Gegenionen ionisch gebunden wird. Die mit Arzneistoff beladene Elektrode wird dann mit einem physiologischen Medium in Kontakt gebracht. Der hier verwendete Ausdruck "physiologisches Medium" soll sich auf eine elektrolytische Lösung beziehen, welche entweder eine natürlich auftretende Körperflüssigkeit wie Blut, Lympha, cerebrospinale Flüssigkeit oder dergleichen ist, oder welche so formuliert ist, daß sie die Eigenschaften solcher Flüssigkeiten annähernd erreicht. Beispielsweise kann die Elektrode in eine natürliche oder künstlich geformte Körperkavität implantiert werden oder in Kontakt mit der Haut, Schleimhautmembranen oder dergleichen angeordnet werden. Die Arzneistoffgegenionen können in vivo in kontrollierter Weise durch einen oder mehrere in ihrer Größe festgelegte Stromimpulse freigesetzt werden.
Beispielsweise können diese Polymere mit anionischen Verbindungen, welche bioaktiv sind, wie Aminosäuren, durch Umwandlung des Polymeren in den oxidierten oder elektropositiven Zustand mit einem anodischen Strom in Anwesenheit von aufgelösten Aminosäurecarboxylatsalzen beladen werden. Wenn sie einmal beladen sind, kann/können ein oder mehrere kathodische Impuls/e benutzt werden, um das Polymere elektrisch zu neutralisieren, was die Freisetzung der Gesamtmenge oder eines Teiles der bioaktiven Gegenionen in das gewünschte Medium ergibt. Das Polymere kann von der Abgabeörtlichkeit entfernt, erneut beladen und erneut verwendet werden, falls dies gewünscht wird. Die Einheitsdosierung der bioaktiven Verbindung kann dadurch gesteuert werden, daß Parameter wie die Größe und Dauer des Freigabeimpulses, die Beladungskonzentration und die Stellung und Anpassung der Elektrode eingestellt werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform eines Arzneistoffabgabesystems gemäß der Erfindung.
Fig. 2 ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform eines in sich abgeschlossenen Arzneistoffsystems gemäß der Erfindung.
Fig. 3 zeigt zyklische Stromspannungskurven, welche für eine Elektrode aufgezeichnet wurden, die einen leitfähigen Polypyrrolfilm mit und ohne gebundenem Ferricyanid umfaßt.
Fig. 4 ist eine graphische Darstellung des Profils der Ferricyanidfreigabe aus einer Elektrode, welche einen leitfähigen Polypyrrolfilm umfaßt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Herstellung und Beladung von elektroaktiven Polymeren

Für die vorliegende Erfindung brauchbare Polymere sind solche organischen und organometallischen Polymere, welche (a) funktionelle Gruppen umfassen, die elektrochemisch zwischen dem geladenen und dem neutralen Zustand zyklisch bewegt werden können und (b) die physikalischen Eigenschaften aufweisen, welche zur Verwendung als Arbeitselektroden erforderlich sind. Diese Polymere sind vorzugsweise an Luft und in Wasser stabil, hochleitfähig und verarbeitbar.
Im geladenen Zustand können diese Polymere entgegengesetzt geladene, pharmazeutisch wirksame Mengen von bioaktiven chemischen Substanzen zurückhalten. Die ionisch gebundenen Substanzen können von der polymeren Matrix freigesetzt werden, wenn die Polymerladung neutralisiert wird. Beispielsweise können Polymere, welche kationische Plätze im geladenen Zustand umfassen, mit bioaktiven Anionen beladen werden, welche durch Anwendung eines kathodischen Stromes zur Neutralisierung des positiv geladenen Polymeren angeliefert werden, während Polymere, wie anionische Plätze umfassen, im geladenen Zustand verwendet werden können, um aktive Substanzen, welche kationisch sind, zu binden und freizusetzen.
Solche geladenen Polymere können als zu zwei breiten Klassen gehörend angesehen werden. (a) solche mit Redoxplätzen, welche kovalent an ein elektrisch inaktives Rückgrat gebunden sind wie Poly(vinylferrocen); und (b) solche mit integral in das Polymerrückgrat eingebauten Redoxplätzen. Der letztgenannte Typ wird hier als "leitfähige Polymere" bezeichnet. Für eine allgemeine Diskussion dieser beiden Klassen von geladenen Polymeren siehe L. R. Faulkner, Chem. Enq. News (Feb. 27, 1984) Seiten 31-35.
Leitfähige Polymere können vom geladenen (leitfähigen) und nichtleitfähigen (neutralen) Zustand unter Anwendung eines elektrischen Stromes umgeschaltet werden, um alternativ die Polymerkette zu reduzieren und oxidieren. Obwohl die Redoxplätze auf Polymeren des Typs (a) ebenfalls elektrochemisch oxidiert und reduziert werden können, können diese Polymere den Strom durch Elektronentransfer längs des Rückgrates nicht einfach leiten. Leitfähige Polymere ermöglichen andererseits den direkten Elektronentransfer längs der Polymerketten, vorzugsweise über ein pi-Elektronennetzwerk. Wenn solche Polymere elektrisch neutral sind, sind die Bindungszustände in dem pi-Elektronennetzwerk voll und die elektrische Leitfähigkeit ist sehr niedrig. Die Entfernung von pi-Elektronen erzeugt kationische Leerstellen, welche den Stromfluß längs der Ketten ermöglichen, während die Addition von pi-Elektronen an Leerplätze in neutralen Systemen anionische Plätze erzeugen kann.
Da diese Polymere im wesentlichen metallischen Charakter besitzen, können sie so ausgelegt werden, daß sie hohe Ladungsdichten tragen und einen wirksamen Ladungstransfer zeigen. Darüber hinaus müssen sie nicht an eine leitfähige Elektrodenoberfläche gebunden werden, damit die Redoxplätze geladen und entladen werden, sondern sie können zu freistehenden Körpern geformt werden, welche als Arbeitselektroden bei dem Anschluß an eine Stromquelle funktionieren können.
Kationisch geladene Polymere wie solche mit ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringen wie Phenyl, Pyrrol, Pyridyl, Cyclopentadienyl und Thiafulvalenyl können bei der Erfindung eingesetzt werden. Vorzugsweise werden die Ringe in ein kontinuierlich konjugiertes pi-Elektronennetzwerk eingebunden, wie solche, die in polyaromatischen oder poly-(pseudoaromatischen) Systemen vorhanden sind. Eine bevorzugte Klasse von leitfähigem Polymer sind die Polypyrrole, welche durch elektrochemische Oxidation eines Pyrrols gebildet werden, wie dies von A. F. Diaz et al. in J. Chem. Soc. Chem. Commun., 635, 854 (1979) beschrieben ist.
Polythiophen und mehrere beta-substituierte Polythiophene wurden durch elektrochemische Oxidation und Polymerisation ihrer jeweiligen Monomeren hergestellt. Diese Polymere können wiederholt zwischen einem leitfähigen oxidierten Zustand und einem semi-leitfähigen neutralen Zustand umgeschaltet werden, siehe G. Tourillon, J. Electroanal. Chem., 161, 51 (1984). Obwohl ihre Stabilität in wässrigen Medien anzeigt, daß diese Polymere brauchbar sein könnten, um anionische Arzneistoffe anzuliefern, würden ihre hohen Oxidationspotentiale (größer als 0,70 V gegenüber SCE; SCE= gesättigte Kalomelelektrode) die Anlieferung von Arzneistoffen, welche in diesem Potentialbereich elektroaktiv sind, ausschalten. Das beta-substituierte Thiophen, Poly-3-methoxythiophen, wurde hergestelt, und es wurde gefunden, daß es ein signifikant niedrigeres Oxidationspotential besitzt. Dieses Material kann verwendet werden, um Anionen wie Aminosäurecarboxylate nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anzuliefern.
Andere leitfähige Polymere, welche zum Binden und zur Abgabe von Anionen brauchbar sind, schließen substituierte Poly(pyrrole), substituierte Polythiophene und ähnliche poly(heterocyclische) Materialien ein. Andere brauchbare leitfähige Polymere schließen Polyaniline, Poly(thiophenole), poly(aromatische) Stoffe oder Polyacetylene ein. Für Beispiele siehe Chem. Eng. News (Sept. 10, 1984) Seiten 38-39. Für die Anlieferung von Kationen brauchbare leitfähige Polymere können auch aus den Klassen der Polyacetylene wie auch der polyaromatischen Stoffe oder der poly(heteroaromatischen) Stoffe kommen. Beispielsweise würde Poly(9- phenylchinolin) negativ geladen werden, um Kationen zu halten, und dann entladen werden.
Redoxpolymere des Typs (a), welche zur Anlieferung von bioaktiven anionischen Substanzen verwendet werden können, schließen Polymere, welche eine Vielzahl von kationischen Metallkomplexen entweder elektrostatisch oder kovalent tragen, ein. Beispiele schließen organische Polymere mit anhängenden Liganden wie Cyclopentadienyl, Pyridin, Bipyridin, Tripyridin, primären Aminen, Porphyrinen, Phthalocyaninen und verwandten makrocyclischen Liganden ein. Diese Liganden können eine weite Vielzahl von metallischen Ionen einschließlich Eisen, Kobalt, Ruthen, Osmium binden, welche für rasche Elektronentransferreaktionen zwischen den Redoxzentren in der Lage sind. Organische Polymere, welche als Anionen anliefernde Agentien verwendet werden können, schliessen solche mit anhängenden Gruppen, welche sowohl in oxidierten als auch in reduzierten Formen relativ stabil sind, ein, wie Tetrathiofulvalen, aromatische Diamine, kationische Farbstoffe wie solche aus den Klassen der Thiazine, Diazine, Oxazine, Triarylmethane, Cyanine, Mercocyaninen und dergleichen. Polymere des Typs (a), welche für die Kationenabgabe brauchbar sind, schließen Metallkomplexe mit einer rein negativen Ladung ein wie sulfonierte Komplexe oder Oxyanionen wie das konjugierte Anion eines Hydrochinons oder eines Enolates. Carboxylierte oder sulfonierte aromatische Stoffe können ebenfalls brauchbar sein, insbesondere wenn die aromatische Einheit durch Nitro, Carbonyl oder Sulfonyl substituiert ist. Anionische Farbstoffe von Interesse können aus anionischen Cyaninen, Oxonolen, Chinonen und dergleichen ausgewählt werden.
Die geladenen Polymere können verwendet werden, um Arbeitselektroden durch elektrochemische Oxidation oder Reduktion einer Lösung eines geeigneten Monomeren unter Ablagerung einer Beschichtung des geladenen Polymeren auf der Oberfläche einer konventionellen Elektrode zu bilden. Falls das Polymere in Anwesenheit des gewünschten Gegenions polymerisiert werden kann, wird es im geladenen Zustand abgelagert. Falls das Monomere in Anwesenheit des gewünschten Gegenions elektrochemisch nicht polymerisiert, kann das unerwünschte Gegenion gegen die gewünschte Art ausgetauscht werden, indem die polymere Elektrode zwischen dem neutralen und geladenen Zustand in Kontakt mit einem Medium, das einen Überschuß der gewünschten Gegenionen enthält, zyklisch geschaltet wird. Auf diese Weise werden die nicht erwünschten Ionen herausgezwungen und durch die gewünschten Ionen ersetzt.
Arbeitselektroden, welche die folgenden geladenen Polymere umfassen, können in einer Vielzahl von Größen von Mikroelektroden von etwa 1 um bis zu Elektroden, welche zum Umfassen eines entzündeten Gelenks oder zur Bedeckung einer großen Fläche der Haut eines Patienten ausgelegt sind, hergestellt werden. In vielen Fällen wird es wünschenswert sein, inerte Substrate mit hoher Oberfläche mit dem geladenen Polymeren zu beschichten, um das Reservoir der hieran gebundenen aktiven Substanz zu erhöhen. Implantierbare Elektroden oder für parenterale Arzneiabgabe ausgelegte Elektroden können aus mit Polymer beschichteten Sieben oder Maschenmaterial hergestellt werden, oder sie können im wesentlichen aus geeignet geformtne Körpern des leitfähigen polymeren Materials bestehen. Die Siebe oder Maschenmaterialien können aus einer großen Vielzahl von leitfähigen Materialien einschließlich Metallen-oder Kohlefasern zusammengesetzt sein.
Besonders bevorzugte Polymere zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind solche, welche in organischen Lösungsmitteln entweder im geladenen oder im neutralen Zustand löslich sind. Diese polymeren Lösungen können zur Bildung von Filmen kontrollierter Dicke durch Auftragen von Beschichtungen der Lösungen auch leitfähige Elektrodensubstrate, z.B. durch Tauchbeschichtung oder Rotationsbeschichtung, und dann durch Verdampfen des Trägerlösungsmittels gebildet werden. Beispielsweise ist die reduzierte Form von Poly-3-methoxythiophen in Acetonitril, Methylenchlorid, Aceton und Dimethylformamid (DMF) löslich, während die oxidierte Form in DMF löslich ist.

Bioaktive Gegenionen

Das vorliegende Verfahren zur Arzneiabgabe ist allgemein anwendbar auf die Freisetzung von ionischen Materialien wie organischen Kationen und Anionen. Anionische bioaktive Arten, welche als Gegenionen brauchbar sind, umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Carboxylaten, Phosphaten, Sulfaten, Bisulfiten und die Salze von sauren N-H- Einheiten wie Amiden. Zahlreiche brauchbare Arzneistoffe, welche diese funktionellen Gruppen enthalten, sind in Form ihrer wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, am häufigsten als Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, erhältlich.
Brauchbare bioaktive organische Carboxylatsalze schließen ein Natriumethacrynat, Levothyroxinnatrium, Valproatnatrium, Magnesiumsalicylat, Clorazepatnatrium, Natriumfolat, Leucovorincalcium, Natriumascorbat, Cephaprinnatrium, Cephalothinnatrium, Penicillin-G-Natrium, Dextrothyroxinnatrium und die Carboxylatsalze von Aminosäuren. Viele Carboxylsäure enthaltende Arzneistoffe können in pharmazeutisch annehmbare, wasserlösliche Salze nach konventionellen Techniken umgewandelt werden, einschließlich Aspirin, Prostaglandinen, Retinsäure, Furosemid, Tricrynafen, Probenicid und dergleichen.
Ebenfalls brauchbar als anionische Gegenionen sind Phosphatsalze wie Cortisolnatriumphosphat, Menadiolnatriumphosphat, Etidronatdinatriumphosphat, Triclofosnatrium und dergleichen; Sulfate wie Estronkaliumsulfat und Heparinnatrium; Bisulfate wie Menadionnatriumbisulfit und die Salze von sauren Aminen wie Purinen und Amide einschließlich Sulfacetamidnatrium, Tolbutamidnatrium, Sulfadiazinnatrium und den Salzen von Aminophyllin, Theophyllin und dergleichen.
Bioaktive kationische Arten schließen die pharmazeutisch annehmbaren Salze wie die Halogenid-, Nitrat- und Methylsulfatsalze von quaternären Aminen und geladenen schwefel- und stickstoffhaltigen, heterocyclischen Arzneistoffen ein, wie diejenigen, welche Thiazinium-, Pyridinium-, Pyrrolidinium-, Thiazolium- oder Piperidiniumsalze umfassen Arzneistoffe umfassende quaternäre Amine schließen ein: Gallamintriethjodid, Metocurinjodid, Hexafluoreniumbromid, Decamethoniumbromid, Pancuroniumbromid, Succinylcholinchlorid, Neostigminbromid, Demacarciumbromid, Amberoniumchlorid, Diphemanilmethylsulfat, Cholinchlorid und dergleichen. Brauchbare heterocyclische Salze schließen ein: Thiaminnitrat, Methylenblau, Trimethaphancamsylat, Cetylpyridiniumchlorid und Pyridostigminbromid.
Neutrale pharmazeutisch aktive Arten können ebenfalls geladen und über die elektroaktiven Polymere freigesetzt werden, falls sie zuerst so modifiziert werden, daß geeignete ionische funktionelle Gruppen eingeführt werden wie die zuvorgenannten Phosphate, Sulfate, quaternisierter Stickstoff und dergleichen. Arbeitsweisen zur Einführung solcher polaren Gruppen sind wohlbekannt und weit verbreitet angewandt, um die Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen, welche nichtlöslich oder nur kaum löslich in Wasser sind, zu erhöhen, so daß sie oral appliziert werden können. Solche Arbeitsweisen schließen die Umwandlung von Hydroxylgruppen zu Halogeniden und dann zu Phosphonoxy- oder Phosphinoxygruppen und die Umwandlung von Hydroxylgruppen zu den Salzen von Halbestern ein. Bisulfite können durch konjugierte Addition von Bisulfitsalzen an alpha , beta-ungesättigte Ketone gebildet werden, und Amine können mit Alkylhaliden quaternisiert werden.

Systeme zur kontrollierten Arzneiabgabe

Für die kontrollierte Anlieferung von bioaktiven Ionen in physiologischen Medien wie Säugetierfluide oder -gewebe geeignete Vorrichtungen sind schematisch in den Fig. 1 und 2 dargestellt.
In der in Fig. 1 gezeigten vereinfachten Form schließt die Arzneiabgabeeinrichtung eine Arbeitselektrode 5 ein, welche, wie gezeigt, einen Überzug des geladenen Polymeren 6 auf einem inerten leitfähigen Körper 7 umfaßt. Der Körper 7 kann aus einer beliebigen physiologisch inerten Substanz, z.B. Glanzkohlenstoff, Graphit, Gold, Silber, Platin und dergleichen gebildet sein. Der Körper 7 ist über einen Draht 8 an eine Einrichtung angeschlossen, welche zur Ladung oder Entladung des Polymeren in der Lage ist, wie an eine Stromversorgung 11, welche eine Batteriegleichstromquelle oder eine geeignete andere Gleichstromquelle sein kann, und zwar über einen Schalter 10 und einen variierbaren Widerstand 15. Die Polarität des durch die Stromversorgung 11 gelieferten Stromes kann über eine Polaritätssteuerung 16 umgedreht werden. Die Stromversorgung 11 ist ebenfalls über den Draht 13 mit der Gegenelektrode 12 verbunden. Beim Gebrauch können die Elektroden 5 und 12 mit einem Körper von physiologischem Medium 3 wie einer Spinalflüssigkeit, Blut, Lymphe, Fettgewebe und dergleichen dadurch in Kontakt gebracht werden, daß die Elektroden in die geeignete Körperstruktur 4 gebracht oder hierauf aufgelegt werden. Mit Ausnahme von miniaturisierten Einheiten, welche für eine Langzeitarzneiabgabe in situ vorgesehen sind, ist eine aus der Entfernung durchgeführte Versorgung und Umschaltung der Einrichtung wünschenswert. Der variierbare Widerstand ermöglicht die Steuerung des Stromes. Die Stromversorgung könnte ebenfalls auch noch weiter entwickelte Stromversorgungsapparaturen einschließen beispielsweise Pulsgeneratoren, Zähler und Aufzeichnungsgeräte.
Fig. 2 zeigt in vereinfachter Form eine in sich abgeschlossene Arzneiabgabeeinrichtung, welche für eine Implantation in einen Körper eines physiologischen Mediums 3 in einer Körperstruktur 4 geeignet ist. Die Arbeitselektrode wird aus einem Körper von geladenen Polymeren 6 gebildet, welcher über einen Draht 8 mit der Stromversorgungseinrichtung 21 verbunden ist. Bei dieser Vorrichtung umfaßt die Stromversorgungseinrichtung 21 eine Elektrode, welche aus einem Material gebildet ist, das ausreichend elektrochemisches Potential in bezug auf das geladene Polymere 6 besitzt, so daß ein angemessener Stromfluß geliefert wird, um die geladenen Plätze 18 auf der polymeren Elektrode 6 zu neutralisieren, wenn beide Elektroden mit dem physiologischen Medium 3 kontaktiert werden. Bei dieser Vorrichtung ist die Arbeitselektrode 6 vorzugsweise von der den Strom zuführenden Elektrode 21 durch einen Isolator 20 getrennt, welcher aus einem Körper aus isolierendem Polymeren gebildet sein kann. Wie dargestellt ist, wird die den Strom zuführende Elektrode 21 negativ aufgeladen und kann aus einem reduzierenden Mittel wie einem negativ geladenen Polyacetylen oder einem Metall wie Zink gebildet sein. Selbstverständlich können organische oder anorganische Materialien, welche zur Induktion eines anodischen Stromflusses in der Lage sind, ebenfalls zur Bildung der Elektrode 21 verwendet werden. Im Ruhezustand ist der Schalter 10 in den in den Fig. 1 und 2 gezeigten Vorrichtungen offen und der Strom abgeschaltet. Beim Schließen initiiert der anodische oder kathodische Stromfluß die Anlieferung der gewünschten bioaktiven Ionen 17, welche ionisch an das Polymere gebunden sind, bis zur gewünschten Konzentration. Wie dargestellt, umfaßt das Polymere 6 Kationen 18, welche ionisch bioaktive Anionen 17 binden. In der in der Fig. 2 gezeigten Implantationsvorrichtung kann der Schalter 10 ferngesteuert aktiviert werden, so daß die Ionenanlieferung ohne Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffes initiiert oder unterbrochen werden kann.
In Chem. Abstr. vol. 100, No. 23, Seite 111, Abstr. No. 186317v wird von Aizawa et al.nicht ein System für die kontrollierte Abgabe einer bioaktiven ionischen Chemikalie in ein physiologisches Medium offenbart. Tatsächlich machen die Autoren im ersten Satz des zweiten Absatzes der englischen Übersetzung dieses Aizawa-Aufsatzes deutlich klar, daß "als ein nicht-in-vivo (in vitro) chemisches Kommunikationssystem entwarfen wir ein Modell einer presynaptischen Membrane ...". Die Literaturstelle beschreibt deutlich nicht ein System für die kontrollierte Abgabe einer bioaktiven ionischen Chemikalie in ein physiologisches Medium. Zusätzlich legt es die Literaturstelle in keiner Weise nahe, daß das System für die Arzneianlieferung in ein physiologisches Medium (i.e. in vivo) angepaßt werden können. Die Literaturstelle erwähnt insbesondere nicht einen variierbaren Widerstand zwischen einer Stromversorgungseinrichtung und einer Arbeitselektrode, welcher zur Steuerung der Stromgröße wirksam ist.
Journal of the American Chemical Society, volume 104 (1982), Seite 6139, rechte Spalte (Burgmayer et al.) betrifft die Steuerung der Ionenbewegung durch die poröse Membran durch elektrochemische Steuerung eines Redoxpolymeren, welches die Membran umfaßt (siehe z.B. Seite 6139, rechte Spalte, Zeilen 43 bis 48), und nicht einen polymeren Körper, an welchen Ionen gebunden und nachfolgend in ein physiologisches Medium abgegeben werden können.
Hinsichtlich der erfinderischen Stufe zeigt eine Betrachtung der zuvor gegebenen Kommentare und der angegebenen Literaturstellen, daß weder die Literaturstelle von Aizawa noch diejenigen von Burgmayer et al. irgendeine Lehre bieten, daß ihre Einrichtungen für eine Anwendung in vivo angepaßt werden könnten. Darüber hinaus wird keine Veranlassung gegeben, die Literaturstellen zu kombinieren, und eine solche Kombination würde auch nicht das Arzneiabgabesystem der Erfindung ergeben.
Die Erfindung wird weiter unter Bezugnahme auf die folgenden ins einzelne gehenden Beispiele beschrieben.

Beispiel I - Kontrollierte Abgabe von Glutamatanionen aus Polypyrrolfilmen.

Polypyrrol wurde anodisch bis zu einer Dicke von annähernd 5 um auf eine Elektrode aus einem Glanzkohlestab aus einer wässrigen Lösung, welche Natriumperchlorat enthielt, abgelagert. Diese aufgeschichtete Elektrode zeigte Stromspannungseigenschaften vergleichbar zu denjenigen, wie sie von den zuvor zitierten Diaz et al. berichtet wurden. Die aufgeschichtete Elektrode wurde mit Wasser gespült und in eine wässrige Lösung, welche lediglich Natriumglutamat (0,1 M, pH=6,95) enthielt, überführt. Es wurde eine quadratische Potential/Zeit-Quelle zwischen den Grenzwerten von 0,0 V und -1,0 V (SCE) angelegt. Bei -1,0 V wurde der Film reduziert; bei 0,0 V wurde er reoxidiert. Die cyclische Stromspannungskurve der beschichteten Elektrode wurde nach dieser Arbeitsweise verändert und konnte auf ihre ursprüngliche Gestalt in einer Perchloratlösung wieder hergestellt werden.
Die mit Glutamat beladene Elektrode wurde in eine wässrige Natriumchloridlösung überführt, wo ein kathodischer Puls (-1,0 V) von 2,0 min bewirkte, die Glutamatanionen freizusetzen. Die Elektrode wurde dann erneut beladen, gewaschen und das Glutamat wurde wiederum in dieselbe Lösung freigesetzt. Die Aminosäureanalyse zeigte, daß 2,7x10&supmin;&sup8; mol cm&supmin;² der Elektrodenfläche von Glutamationen befreit worden waren. Dies beträgt etwa das 200-fache der Menge, welche durch reduzierende Freisetzung von kovalent gebundener Gluatminsäure, wie zuvor beschrieben, freigesetzt wurde.
Bei einem Vergleichsversuch wurde die beladene Elektrode hergestellt und wässrigem NaCl in Abwesenheit des Stromdurchtrittes ausgesetzt. Nur 1,9x10&supmin;&sup9; mol cm&supmin;² Glutamat wurden freigesetzt.

Beispiel II - Ferricyanidfreisetzung aus Polypyrrolfilmen.

Zur Untersuchung der Abgabe von Ferricyanidanionen (FCN) aus Polypyrrolfilmen wurden die Filme aus wässrigen 0,05 M Natriumchloridlösungen, welche 0,05 M an Pyrrol und 0,01- 0,03 M an FCN aufwiesen, durch anodische Oxidation bei 0,7 V auf Elektroden aus Glanzkohlenstoff abgelagert. Die beschichtete Elektrode wurde in eine wässrige Lösung überführt, welche nur den NaCl-Elektrolyten enthielt, und eine typische cyclische Stromspannungskurve (Filmdicke = 1 um) ist in Fig.3 gezeigt. Wohldefinierte Wellen für das FCN-Redoxpaar (feste Kurve) sind dem großen Polypyrrol-(PP)-Untergrund überlagert. Die Integration des Spitzenstromes ergab einen geschätzten Wert für die Menge an elektroaktivem FCN in dem Polymeren mit 3,2x10&supmin;&sup8; mol cm&supmin;². Die FCN-Redoxwellen waren bei der cyclischen Durchführung innerhalb einem Potentialbereich von -0,3 bis +0,4 V stabil, und nach 17 h in gepufferter Lösung von pH 7 verblieb der Spitzenstrom bei 94% seiner Anfangshöhe. Eine stufenweise Änderung des Potentials während ca. 2 min auf -1,0 V bewirkte eine dramatische Änderung des Stromspannungsansprechens des Films. Das Redoxpaar von FCN bei etwa 0,1 V verschwand (Fig. 3, gestrichelte Linie), was die Abgabe von FCN-Anionen während der Reduktion des Filmes anzeigt.
Die kritischen Experimente beinhalteten die Messung der Menge an abgegebenem FCN und den Nachweis, daß die abgegebenen Mengen vollständig kontrolliert werden konnten. Es wurde eine Zelle mit geringem Volumen (Tropfenzelle) mit vier Elektroden konstruiert, wobei eine Ring-(Pt)-Scheiben- (GC)-Elektrode verwendet wurde. Die Zellstruktur war im übrigen so, wie sie in Neurosci. Letters, 35, 101 (1983) beschrieben ist.
Die Scheibe war zuvor mit PP/FCN-Film beschichtet worden. Ein Puls mit konstantem Potential (-0,8 V gegenüber Ag/AgCl) wurde an die Scheibe für 2 min angelegt. Der Ring wurde dann zur Arbeitselektrode gemacht, und durch cyclische Änderung des Potentials des Ringes von -0,1 auf +0,6 V wurde FCN wie nach Wunsch abgegeben. Bei einem Kontrollversuch wurde die Zelle wie üblich zusammengebaut, jedoch wurde kein Strom durchgeleitet. Es wurde kein FCN in Lösung gefunden. Daher wird die Abgabe von FCN durch die Reduktion des Filmes gesteuert. Es wurde kein Anzeichen für einen spontanen Ionenaustausch zwischen FCN in dem Film und anderen Anionen in der Lösung gefunden.
In weiteren Versuchen wurde die Menge an abgegebenem FCN in verschiedenen Filmdicken quantifiziert. Die in der Tabelle I gezeigten Ergebnisse ergeben, daß die Menge an abgegebenem Material proportional der Dicke des Filmes war, wenn die Dicke weniger als 1 um betrug. Tabelle I. Ausbeute an abgegebenem FCN aus GC/PP/FCN- Polymerema Filmdickeb (um) Ausbeute (nmol cm&supmin;²)c Konz. (mM)d a Die Scheibe wurde für 2 min bei -0,8 V (gegen Ag/AgCl 3M KCl) gepulst. Das Volumen des Elektrolyttröpfchens betrug 50 ul. b Die Dicke wurde abgeschätzt, wobei 24 mC cm&supmin;² als 0,1 um Äquivalent gesetzt wurden. c Oberflächenkonzentration des FCN. d Lösungskonzentration von FCN nach Abgabe. e Volumen des Elektrolyttröpfchens betrug 70 ul.
Ebenfalls von Interesse war das Anlegen kurzer Pulse an GC/PP/FCN und die Untersuchung der Menge an abgegebenem Material zum Nachweis einer quantitativen Steuerung. Unter Verwendung der Zelle mit kleinem Volumen (50 ul, 0,1 M NaCl) wurde die beschichtete Scheibe für 1 sec (bei -0,8 V) gepulst. Nach jedem Puls wurde eine cyclische Stromspannungskurve (CV) unter Verwendung des Ringes aufgezeichnet. Auf diese Weise wurde das Profil der FCN-Konzentration als Funktion der Zeit erhalten. Die Ergebnisse sind in Fig.4 gezeigt. Der Spitzenstrom von freigesetztem FCN ist gegenüber der Anzahl der Pulse für unterschiedliche Filmdicken aufgetragen. Die Menge des freigesetzten FCN nahm bis zu einem konstanten Wert nach etwa zwölf Pulsen zu und die Gesamtmenge an abgegebenem FCN nach diesen zwölf Pulsen von 1 sec stand in Übereinstimmung mit der zuvor gefundenen Menge für einen Puls von 2 min.
Die Ergebnisse der Beispiele I und II zeigen deutlich, daß ein polymerer Film elektrisch gesteuert werden kann, um intermittierend kontrollierte Mengen der ionisch gebundenen Gegenanionen abzugeben.

Beispiel III - Kontrollierte Abgabe von Glutamatanionen aus polymerisiertem 3-Methoxythiophen.

Eine cyclische Stromspannungskurve (CV) von 1,34 mM 3-Methoxythiophen in H&sub2;O-CH&sub3;CN (3:1) mit einem Gehalt von 0,01 M NaClO&sub4; mit einer Glanzkohlenscheibe (A = 0,090 cm²) bei einer Abtastgeschwindigkeit von 100 mVs&supmin;¹ zeigt eine irreversible Welle bei +1,32 V (SCE). Eine konstante Potentialoxidation einer 35,0 mM Lösung von 3-Methoxythiophen bei +1,30 V (SCE) in demselben Elektrolyten für 10 sec (Q = 7,21 mC) ergab die Bildung eines Films auf der Elektrodenoberfläche. Diese beschichtete Elektrode wurde aus der Beschichtungslösung entfernt, mehrere Male in Wasser eingetaucht und in eine wässrige 0,01 M NaClO&sub4;-Lösung eingetaucht. Nach 5-10 Zyklen zwischen +0,80 und -0,50 V wurden reproduzierbare, konstant bleibende, cyclische Stromspannungskurven aufgezeichnet. Wie es bei Polythiophen und mehreren seiner Derivate der Fall ist, wird eine oxidative Welle und zwei ziemlich breite Reduktionswellen beobachtet, wenngleich bei Potentialen nahe bei 700 mV weniger positiv als diejenigen von Polythiophen. Wenn die Abtastrate von 20 auf 200 mVs&supmin;¹ erhöht wurde, nahm das Spitzenpotential für die Oxidationswelle (EPa) von 310 auf 420 mV zu, der durch die Abtastrate dividierte Spitzenstrom nahm von 2,375 auf 1,568 uAs(mV)&supmin;¹ ab, und die Ladung der oxidativen Spitze nahm von 0,529 auf 0,472 mC ab. Filme aus polymerisiertem 3-Methoxythiophen mit variierender Dicke wurden durch Variation der Oxidationszeit hergestellt. Sowohl die oxidierten als auch die reduzierten Zustände des polymerisierten 3-Methoxythiophens sind in Anwesenheit von Sauerstoff und Wasser sehr stabil. CV-Diagramme von jedem Film in wässrigem ClO&sub4;&supmin; sind vor und nach der Exposition gegenüber Luft für Zeitspannen von 6-12 h oder nach wiederholtem cyclischen Führen zwischen +0,80 und -0,50 V praktisch identisch. Nach 40 Zyklen in diesem Potentialbereich wurde nur eine Abnahme des Q-Wertes von 5% beobachtet. Überraschenderweise wurde gefunden, daß der reduzierte Film des polymerisierten 3-Methoxythiophens, welcher in reflektierendem Licht grün erscheint, in CH&sub3;CN, CH&sub2;Cl&sub2;, Aceton und DMF unter Bildung von tiefroten Lösungen vollständig löslich ist. Die oxidierte Form, welche in reflektiertem Licht goldfarbig erscheint, ist in CH&sub3;CN, CH&sub2;Cl&sub2; und Aceton nicht sehr löslich, jedoch kann sie in DMF unter Bildung einer tiefblauen Lösung aufgelöst werden.
Die beträchtliche Löslichkeit von polymerisiertem 3-Methoxythiophen liefert zum ersten Mal eine alternative Methode zur Herstellung von Filmen aus diesem Material. Die Verarbeitbarkeit des Polymeren wurde durch Auflösen des reduzierten Filmes in CH&sub2;Cl&sub2; und durch Beschichten einer Elektrode aus Glanzkohle mit dem Polymeren durch Verdampfung des Lösungsmittels gezeigt. Das elektrochemische Ansprechen des aufgeschichteten Polymeren war im wesentlichen identisch zu denjenigen, wie es vor dem Auflösen erreicht wurde. CV-Diagramme von Filmen mit unterschiedlicher Dicke, welche auf diese Weise hergestellt wurden, wurden in 2:1 H&sub2;O-CH&sub3;CN mit einem Gehalt von 0,01 M NaClO&sub4; aufgezeichnet. Aus den Q-Werten der Oxidationswelle, aufgenommen unter der Annahme, daß der Film Poly(3-methoxythiophen) ist, wurde der Prozentsatz von Thiopheneinheiten in dem Film, welche geladen sind (z.B. Dotierungswert) berechnet. Der Prozentsatz nahm von 15 auf 9 ab, wenn der Wert für ug des Polymeren pro cm² von 21,6 auf 140 erhöht wird. Ein Dotierungswert von 25% wurde für Poly(3-methylthiophen), basierend auf Elementaranalyse von G. Tourillon et al. in J. Electroanal. Chem. 161, 51 (1984) berichtet.
Polymerisiertes 3-Methoxythiophen wurde erfolgreich als Träger für die Anlieferung von negativ geladenen Arzneistoffen verwendet. Das CV-Diagramm zeigt, daß das Polymere mit dem Neurotransmitter Glutamat als Gegenion dotiert werden kann, jedoch mit einem geringeren Wert als mit Perchlorat.
Zum Nachweis, daß Polymerisiertes 3-Methoxythiophen Glutamat durch elektrochemisches Pulsen beladen und entladen werden kann, wurde ein Stab aus Glanzkohle mit einer Oberfläche von 10,8 cm² mit dem oxidierten Film bis zu einer Kapazität von 463 mC cm&supmin;² beschichtet. Die beschichtete Elektrode wurde in Wasser eingetaucht und in eine wässrige 0,10 M Glutamatlösung überführt, wo aufeinanderfolgende Potentiale von -0,50, +0,80, -0,50 und +0,80 V jeweils für 30 sec angelegt wurden. Diese Pulsarbeitsweise ersetzt (zumindestens teilweise) das Perchlorat in dem Film durch Glutamat. Die oxidierte Elektrode wurde entfernt, in Wasser eingetaucht und durch Eintauchen in eine wässrige Lösung von 0,10 M NaClO&sub4; (Lösung A) für zwei Minuten gewaschen. Die beschichtete Elektrode wurde in eine zweite wässrige Lösung von 0,10 M NaClO&sub4; (Lösung B) für eine weitere Periode von 2 Minuten überführt. Für die elektrochemische Entladung von Glutamat wurde die beschichtete Elektrode in eine dritte wässrige 0,10 M NaClO&sub4;-Lösung (Lösung C) überführt, welche den zentralen Abschnitt einer aus drei Abschnitten bestehenden Zelle einnahm. Die Abschnitte enthielten jeweils 0,10 M NaClO&sub4; und wurden durch eine Glasfritte und einen wässrigen Agar (0,50 M NaClO&sub4;) separiert. Ein Kohlenstoffschwamm diente als Gegenelektrode in dem zweiten Abschnitt und die SCE- Referenzelektrode nahm den dritten Abschnitt ein.
Das Potential der beschichteten Elektrode wurde bei -0,50 V und zurück zu +0,80 V in der Glutamatlösung gepulst. Die Elektrode wurde in Wasser eingetaucht und in die Glutamatlösung zur erneuten Beladung rückgeführt. Diese Arbeitsweise des Beladens/Entladens wurde insgesamt viermal durchgeführt. Dann wurde unter Verwendung einer Aminosäureanalyseapparatur gefunden, daß die Lösungen A, B und C 101, 12 bzw. 224 ug Natriumglutamat enthielten. Diese Werte zeigen, daß eine gewisse Menge des Glutamats schwach gebunden und leicht von dem Film gewaschen wird. Eine größere Menge ist jedoch stärker gebunden und wird nur durch Reduktion des Filmes freigesetzt. Daher kann polymerisiertes 3-Methoxythiophen zur Anlieferung von Glutamat verwendet werden und die beschichtete Elektrode kann leicht erneut beladen werden. Darüber hinaus war, wenn man die Unterschiede in der Elektrodenfläche in Betracht zieht, die Durchschnittsmenge an abgegebenem Glutamat bei jeder Folge Beladung/Entladung nahezu 200-fach größer als die Menge an Glutamat, welche aus Polystyrolpolymeren mit einem Gehalt an kovalent gebundener Glutaminsäure freigesetzt wurde.
Dieses Beispiel zeigt, daß polymerisiertes 3-Methoxythiophen die Kriterien für ein brauchbares Arzneiabgabematerial erfüllt. Darüber hinaus macht seine Löslichkeit dieses Material verarbeitbar, so daß Beschichtungen des Polymeren auf leitfähige Substrate durch Auftragen von Lösungen hiervon und Verdampfen des Trägerlösungsmittels angebracht werden können.
Es wird angenommen, daß eine große Vielzahl von leitfähigen Polymeren für die kontrollierete Abgabe von ionischen organischen Pharmazeutika von variierender Struktur hergestellt und verwendet werden können, wobei Arbeitstechniken angewandt werden, wie sie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben wurden.
Obwohl die Erfindung mit Bezug auf verschiedene spezifische und bevorzugte Ausführungsformen und Arbeitsweisen beschrieben wurde, ist darauf hinzuweisen, daß zahlreiche Variationen und Modifikationen unter Verbleib innerhalb des Geistes und Umfanges der Erfindung durchgeführt werden können.

Claims

1. System für die kontiniuierliche Abgabe einer bioaktiven ionischen Chemikalie in ein physiologisches Medium, um fassend:

(a) eine Arbeitselektrode, umfassend ein geladenes, leitfähiges Polymeres;

(b) eine bioaktive ionische Chemikalie, die an diese Elektrode ionisch gebunden ist;

(c) Einrichtungen zur Stromversorgung, umfassend eine Stromversorgung mit umkehrbarer Polarität, die in der Lage ist, dieses Polymere durch Lieferung eines anodischen oder kathodischen Stromes hieran aufzuladen oder zu entladen, und

(d) einen variablen Widerstand zwischen dieser Einrichtung zur Stromversorgung und dieser Arbeitselektrode, der zur Steuerung der Stromgröße wirksam ist.

2. System nach Anspruch 1, worin diese Elektrode einen Überzug aus diesem leitfähigen Polymeren auf einem inerten, leitfähigen Substrat umfaßt.

3. System nach Anspruch 1, worin die Elektrode im wesentlichen aus diesem leitfähigen Polymeren besteht.

4. System nach Anspruch 1, worin dieses Polymere ein kontinuierliches, konjugiertes pi-Elektronen-Netzwerk umfaßt.

5. System nach Anspruch 1, worin diese Einrichtung zur Stromversorgung eine Elektrode umfaßt, welche ein ausreichendes elektrochemisches Potential in Bezug auf die Arbeitselektrode aufweist, um die aufgeladene Arbeitselektrode zu entladen, wenn beide Elektroden mit einem physiologischen Medium kontaktiert werden.