DE69825424T2

DE69825424T2 - Elektroabgabesysteme

Info

Publication number: DE69825424T2
Application number: DE69825424T
Authority: DE
Inventors: John Christopher Upton PICKETT; Khalil Saad Norwich IBRAHIM
Original assignee: Plant Bioscience Ltd
Current assignee: Chameleon Biosurfaces Ltd
Priority date: 1997-02-04
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2018-02-04
Also published as: EP1438983B2; EP0959941B1; AU5996898A; CA2513344C; WO1998033552A1; DE69834444D1; GB9702277D0; CA2278814C; EP1438983A1; CA2278814A1; DE69834444T3; DE69825424D1; ATE272424T1; EP0959941A1; PT1438983E; ATE324925T1; ES2264062T5; ES2264062T3; US6132752A; AU723918B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft elektrochemische Freisetzungssysteme, umfassend Elektroden zur elektrochemischen Freisetzung von Verbindungen, beispielsweise medizinischer oder veterinärmedizinischer Verbindungen, und beschreibt Verfahren zur elektrochemischen Freisetzung. Unter elektrochemischer Freisetzung wird verstanden, dass die elektrochemische Freisetzung einer Verbindung oder das Hemmen einer solchen Freisetzung durch die Anlegung einer geeigneten Spannung über eine Elektrode ausgelöst wird. Solch ein System ermöglicht die exakte Kontrolle des Zeitpunkts und/oder der Menge der Freisetzung.
2. Stand der Technik
Eine blanke Elektrode, die in eine leitfähige Lösung eingeführt wird, kann als eine unbegrenzte Senke oder Quelle von Elektronen gesehen werden, die sich wie ein Redoxreagens verhält. Die Geschwindigkeit der Oxidation oder Reduktion von elektrodennahen Molekülen kann durch Änderung der Grenzflächenspannung der Elektroden gesteuert werden. So können Reaktionen ausgelöst oder ausgeschaltet werden. Vor etwa zwanzig Jahren wurde erkannt, dass chemische Modifikationen einer Elektrodenoberfläche mit funktionellen Gruppen zusätzliche Kontrolle über die Elektrochemie bereitstellen können. Die Arten der Kontrolle sollten Folgendes umfassen: chirale Induktion, wodurch ein prochirales Molekül zu einem einigen optischen Isomer reduziert oder oxidiert wird; Elektrokatalyse, wodurch die Elektronenübertragungschemie an Katalysatorstellen durch Binden von Substratmolekülen katalysiert wird; elektrochemische Freisetzung, wodurch Elektroden-gebundene Moleküle durch Änderung der Elektrodenspannung in eine Lösung freigesetzt werden; und elektrochemische Messung, wodurch die selektive Wechselwirkung zwischen einem Analat mit der modifizierten Oberfläche eine messbare Elektrodenreaktion bewirkt. Die Beschaffung und Konstruktion von Vorrichtungen, die auf modifizierten Elektroden be ruhen, können potentiell in Bereichen wie beispielsweise der gesteuerten Arzneimittelfreisetzung, Bioelektrokatalyse und Bioelektronik eingesetzt werden.
Es gab bereits einige veröffentlichte Vorschläge für ein elektrochemisches Freisetzungssystem. Die Erfinder der vorliegenden Beschreibung haben Details über modifizierte Elektroden in am Ende dieser Beschreibung aufgelisteten Publikationen veröffentlicht.
Das Journal of Controlled Release 17, 149-156 (1991; Kwon et al.) beschreibt ein synthetisiertes, vernetztes Polymer [Poly(AMPS/BMA)], das eingesetzt wurde, um die Auswirkung von elektrischem Strom auf die Freisetzung gelöster Substanzen zu untersuchen. Platindrähte wurden in einen halbkugelförmigen Stab aus dem Polymergel eingeführt. Eine ionische Verbindung (Edrophoniumchlorid) wurde durch Ionenaustausch aufgeladen, um mit einer Sulfonsäuregruppe eine Verbindung einzugehen. Die Freisetzung der ionischen Verbindung in Wasser wurde durch Stromfluss zwischen den Elektroden erzielt.
Die WO 91/15.260 beschreibt iontophoretische transdermale Arzneimittelfreisetzung mittels eines zweischichtigen aktiven Elektrodenelements, das ein Hautkontakt-Hydrogel und eine das Arzneimittel enthaltende, polymere Trägerschicht aufweist und das durch eine Elektrodenplatte gestützt ist. Das Hydrogel ist ein Ionomer, das dieselbe Ionenladung aufweist wie das Arzneimittelmolekül. Durch Anlegen von Spannung zwischen dieser Elektrode und einer Gegenelektrode, die mit der Haut in Kontakt steht, wird das Arzneimittel in die Haut oder Schleimhaut übertragen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Beschreibung haben nun Elektroden entwickelt, die elektrochemisch freisetzbare Verbindungen tragen, und somit elektrisch stimulierte Freisetzung erzielt.
Hintergrund dieser Entwicklung sind frühere Arbeiten der Erfinder und anderer Personen im Nitrogen Fixation Laboratory, Norwich, England, an Elektroden, die durch Anbringen einer Schicht aus polymerisierten Pyrrol- oder Thiophenderivaten modifiziert waren. Die zugehörigen Publikationen sind am Ende dieser Beschreibung aufgelistet. Hinsichtlich bestimmter Details, wie etwa die funktionalisierten Polypyrrol- oder Polythiophenschichten in Aspekten der vorliegenden Erfindung Einsatz finden, wird auf diese Publikationen verwiesen (Literaturtzitate 1 bis 5).
Gemäß dieser Erfindung wird eine Abgabevorrichtung bereitgestellt, wie sie in Anspruch 1 definiert ist. Diese Vorrichtung ist beispielsweise als transdermales Freisetzungssystem zur transdermalen Freisetzung einer elektrochemisch freisetzbaren Verbindung anwendbar, die ein medizinisches oder veterinärmedizinisches Pharmazeutikum ist. Andere mögliche Anwendungsbereiche sind die subkutane und intravenöse Freisetzung.
Der Begriff "ionische Bindung" wird verwendet, um anzugeben, dass die elektrochemisch freisetzbare Verbindung elektrostatisch gebunden ist. Andere Wechselwirkungen mit der elektrochemisch freisetzbaren Verbindung, wie beispielsweise Wasserstoffbrückenbindungen, können zusätzlich auftreten – vorausgesetzt, dass sie die erwünschte Freisetzung der Verbindung nicht hemmen.
Zahlreiche pharmazeutische Verbindungen oder ihre Salze liegen in ionischer Form vor, was sie für den Einsatz im elektrochemischen Freisetzungssystem der Erfindung geeignet macht. Ein Beispiel für eine anionische Verbindung mit einer Carboxylatgruppe ist Ibuprofen. Beispiele für kationische Verbindungen sind Morphin-, Dopamin- und Alkaloidsalze.
Ionisierte Polypeptide und Proteine können auch durch solch ein System gebunden und freigesetzt werden.
Vorzugsweise verursacht die Erzeugung von Protonen durch elektrochemische Oxidation an der zweiten funktionellen Gruppe das Aufbrechen der ionischen Bindung, wodurch die elektrochemisch freisetzbare Spezies freigesetzt wird. Die Protonen vereinigen sich typischerweise mit dem Anion der ionischen Bindung, um dessen Ladung zu neutralisieren. Das Proton vereinigt sich beispielsweise mit einer Carboxylatgruppe der ionischen Bindung. Die elektrochemisch freisetzbare Spezies kann anionisch oder kationisch sein. Ist sie anionisch, z.B. eine Carboxylatgruppe, so kann sie sich mit einem freigesetzten Proton vereinigen, um es in die Carbonsäure-Form überzuführen, die in einen die Elektrode umgebenden Elektrolyten freigesetzt wird. In diesem Fall ist die erste funktionelle Gruppe, die die Ionenbindung bildet, kationisch, z.B. quaternäres Ammonium oder Phosphonium. Ist die elektrochemisch freisetzbare Verbindung hingegen kationisch, so kann sich das freigesetzte Proton mit dem Anion der Ionenbindung, das durch die erste funktionelle Gruppe bereitgestellt wird, z.B. Carboxylatanion, vereinigen, dadurch das Kation aus der elektrochemisch freisetzbaren Verbindung freisetzen und so in den Elektrolyt übergehen, der die Elektrode umgibt. Es können auch geeignete anionische Spezies eingesetzt werden, die kein Carboxylat sind, z.B. eine Sulfonatgruppe (-SO₃ ^–).
Der Elektrolyt kann eine Flüssigkeit sein oder kann in einem transdermalen Übertragungssystem, in dem eine Gegenelektrode an einer anderen Stelle an der Haut des Patienten angebracht wird, durch die Haut des Patienten bereitgestellt werden.
Die zweite, Protonen freisetzende funktionelle Gruppe kann beispielsweise eine Cysteingruppe sein, die elektrochemisch zu einer Cystingruppe oder einer Hydrochinongruppe umgesetzt wird.
Der beschriebene Freisetzungsmechanismus, der durch Anlegen einer Vorspannung an die Elektrode ausgelöst wird, kann umkehrbar sein, z.B. durch Aufheben der Vorspannung oder Anlegen einer Sperrvorspannung, vorausgesetzt, dass die Reaktionen an der ersten und der zweiten funktionellen Gruppe umkehrbar sind. Bei der Freisetzung von pharmazeutischen Verbindungen ist die Umkehrbarkeit nicht prinzi piell erforderlich, Umkehrbarkeit kann jedoch das neuerliche Aufladen einer teuren Elektrode mit elektrochemisch freisetzbaren Verbindungen ermöglichen.
Die Schichtstruktur, die die erste und die zweite funktionelle Gruppe umfasst, kann eine leitfähige Polymerstruktur sein, die an einer Elektrode haftet oder in situ als Randschicht an der Elektrode gebildet wird, die somit den Träger für die Schichtstruktur bildet. Geeignete leitfähige Polymerstrukturen können auf Pyrrol oder Thiophen basieren, wobei Pyrrol bevorzugt ist. Polypyrrole können in situ durch Polymerisation einfach gebildet werden, wie es in den Verweisen 1 bis 5, die nachstehend aufgelistet sind, beschrieben wird. Das Monomer kann ein Pyrrolderivat sein, das die gewünschte(n) funktionelle(n) Gruppe(n) trägt. Alternativ dazu kann die gewünschte funktionelle Gruppe an Polypyrrol nach Polymerisation von Pyrrol oder einem polymerisierbaren Pyrrolderivat durch Reaktion eines geeigneten Reagens mit Polypyrrol gebildet werden. Während der Herstellung kann die gewünschte Schichtstruktur mit der elektrochemisch freisetzbaren Verbindung durch Ionenaustausch geladen werden.
Die Erfinder der vorliegenden Beschreibung fanden heraus, dass die gewünschte Bifunktionalität der Schichtstruktur vorteilhaft durch Bereitstellen von zumindest zwei leitfähigen Schichten in der Schichtstruktur, die jeweils unterschiedliche Substituenten von Polypyrrol aufweisen, erzielt werden kann.
Eine Form der Elektrodenstruktur, die im Rahmen der Erfindung geeignet ist, ist eine Struktur, die eine Elektrode und an der Elektrode eine Vielzahl von leitfähigen Polymerschichten aufweist, worin jede Polymerschicht Polymere aus Monomereinheiten der Form
und X eine Substituentengruppe ist, die nicht H ist und an Position 1(N) oder Position 3 gebunden ist, sofern P
wobei der Substituent X in den zwei Polymerschichten jeweils ein anderer ist, wodurch für unterschiedliche Funktion und/oder unterschiedliche Reaktionsfähigkeit gesorgt wird. Es kann eine Vielzahl von Substituenten X geben, die gleich oder unterschiedlich und an die Monomereinheit P gebunden sind.
Diese Anordnung von zwei (oder mehr) Polymerschichten, basierend auf Pyrrol oder Thiophen, mit unterschiedlichen Funktionalitäten ermöglichen die Herstellung modifizierter Elektroden, die nützliche Eigenschaften aufweisen, da unterschiedliche Schichten für unterschiedliche Reaktionen sorgen können. Der Einsatz von auf Polypyrrol oder Polythiophen basierenden Polymeren, die leitfähige Schichten bereitstellen, ermöglicht elektrochemische Reaktionen, die in einer oder mehreren der Schichten stattfinden können, und eine oder mehrere Schichten können Eigenschaften bereitstellen, die an die Umgebung, in der die Elektrode eingesetzt wird, angepasst sind. Es kann beispielsweise eine hydrophobe oder eine hydrophile Schicht vorhanden sein. Eine oder mehrere Schichten können auch den Zugang von Spezies zu einer der anderen Schichten, z.B. die Diffusion der Spezies in eine oder aus einer andere(n) Schicht, kontrollieren.
Andere leitfähige Polymere können anstelle von Polypyrrol oder Polythiophen eingesetzt werden, vorausgesetzt, dass sie die gewünschte Schichtstruktur an der Elektrode bilden können und eine oder mehrere geeignete Stellen für Substitution bereitstellen.
Vorzugsweise werden die Elektroden-gebundenen Polymerschichten in situ durch einen Verfahrensschritt der Elektro-Polymerisation eines substituierten Pyrrols oder Thiophens für jede herzustellende Schicht gebildet. Wie zuvor erwähnt liefern die Verweise 1 bis 5 Details zur Herstellung von Polypyrrolderivat-Einzelschichten. Erlaubt es die Beschaffenheit des Substituenten X, so kann das polymerisierende Monomer mit X substituiertes Pyrrol oder Thiophen sein. Alternativ dazu kann eine Schicht durch In-situ-Polymerisation eines substituierten Pyrrols oder Thiophens gebildet werden, die anschließend in situ modifiziert wird, um den gewünschten Substituenten X zu enthalten. Solch eine Modifikation kann je nach Bedarf stattfinden, bevor oder nachdem eine nachfolgende Polymerschicht gebildet wird/wurde.
Es wurde gezeigt, dass die chemische Modifikation von derivatisiertem Polypyrrol oder Polythiophen nicht zu einer Modifikation der Polymeroberfläche, jedoch zur Transformation des Hauptfilms führt (Verweis 4). Polymerumwandlungen wie Quaternierung und Spalten einer Disulfidbindung (im Zuge der Bildung von Cysteinylgruppen aus Polycystinylpyrrolen) wurden demonstriert; Umwandlungen, die eine aktivierende Estergruppe (z.B. Pentafluorphenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester) umfassen, wurden entwickelt, um andere Ester, Amide und Aminosäurederivate und Vernetzung in Polymeren zu bilden. Die Vorteile der Funktionalisierung nach der Polymerisation sind, dass Gruppen, die empfindlich gegenüber oxidierenden Bedingungen des Polymerwachstums sind oder die die Polymerisation beeinträchtigen, leicht eingeführt werden können; darüber hinaus sind die Transformationen wirtschaftlich, da nur minimale Mengen an Reagenzien erforderlich sind. Die Bildung von Methionin-derivatisierten Pyrrolen veranschaulicht einen dieser Punkte. Methioninmethylester reagiert rasch und quantitativ mit einem Polymer, das die aktivierende Estergruppe enthält, um den gewünschten funktionalisierten Film zu erhalten.
Es ist beispielsweise möglich, ein substituiertes Pyrrol oder Thiophen, das eine photolabile Gruppe aufweist, in situ zu polymerisieren. Eine Abspaltung der photolabilen Gruppe mit Licht kann nachfolgend durchgeführt werden, um eine Modifikation des Polypyrrols zu ermöglichen. Dies kann durch Musterung des auftreffenden Lichts zur Abspaltung mittels Licht selektiv durchgeführt werden.
Bei Einsatz der zwei- oder mehrschichtigen Strukturen in modifizierten Elektroden der Erfindung kann elektrische Ladung auf die gewünschten Stellen übertragen werden, z.B. um Redoxreaktionen durch die leitfähige Polymerhauptkette auszulösen oder durch Elektronen-Hopping zwischen den Redox-Gruppen.
Die im Elektrodensystem dieser Erfindung eingesetzte Elektrode kann beispielsweise eine Platinelektrode oder eine Elektrode aus glasartigem Kohlenstoff sein. In-situ-Wachstum von Polypyrrolfilmen an beiden dieser Elektroden wurde dargestellt. Andere auf Kohlenstoff basierende Elektroden, wie z.B. Kohlefilz, können als Elektrode eingesetzt werden, wie auch leitfähige Druckfarbe oder leitfähige Paste, die auf ein Substrat aufgetragen wird.
Die Erfindung liegt auch in den zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung der modifizierten Elektrode.
Eine Basisschicht aus unsubstituiertem Polypyrrol oder Polythiophen kann auf die Elektrode aufgetragen werden, um die Haftung der Polymerschichten zu verbessern, was jedoch nicht erforderlich ist.
es werden nun Beispiele für modifizierte Elektroden gemäß der Erfindung angeführt. Die Bezeichnungen "innere" und "äußere" beziehen sich auf Schichten, die näher an bzw. weiter entfernt von der Elektrode liegen.

I. Eine Elektrodenstruktur mit einer inneren hydrophoben Polymerschicht, die einen funktionellen Substituenten X enthält, der an elektrochemischen Reaktionen, wie z.B. an einer zuvor beschriebenen elektrochemischen Freisetzung oder einer Reaktion mit einer Spezies, die von außen in die Schichtstruktur eindringt, teilnehmen soll, und mit einer äußeren hydrophilen Schicht, die die Elektrodenstruktur mit einem wässrigen Medium benetzbar macht, was ermöglicht, dass Spezies in die innere Schicht eindringen oder aus der inneren Schicht austreten.
II. Eine Elektrodenstruktur mit einer elektrochemisch freisetzbaren Verbindung, die an eine innere Polymerschicht, wie zuvor beschrieben, ionisch gebunden ist, und mit einer äußeren Schicht, die für biologische Verträglichkeit mit der Elektrodenstruktur sorgt, z.B. eine äußere Schicht, die eine Gruppe vom Zuckertyp aufweist. Andere mögliche Typen für die äußere Schicht, die für biologische Verträglichkeit sorgen, basieren auf Hydroxylapatit und Silicon.
III. Eine Elektrodenstruktur, in der zwei Schichten jeweils zwei verschiedene funktionelle Gruppen enthalten, die kooperieren, um eine elektrochemische Reaktion zu ergeben, z.B. die erste und die zweite funktionelle Gruppe des zuvor beschriebenen elektrochemischen Freisetzungssystems der Erfindung. Alternativ dazu können zwei oder mehr wie zuvor beschriebene elektrochemische Freisetzungssysteme als getrennte Schichten vorgesehen werden, um eine gesteuerte, selektive Freisetzung verschiedener elektrochemisch freisetzbarer Verbindungen zu ermöglichen.
IV. Eine Elektrodenstruktur, in der eine äußere Schicht eine funktionelle Gruppe wie Phosphocholin enthält, die Zelladhäsion unterbindet, wenn sich die Elektrodenstruktur in einer biologischen Umgebung befindet.

Zahlreiche Schichten können einfach aufgebaut sein, z.B. zwei oder mehr Schichttypen in einem sich wiederholenden Muster (z.B. Schicht A – Schicht B – Schicht A – Schicht B ... etc. oder Schicht A – Schicht B – Schicht C – Schicht A ... etc.).
Jede Schicht kann im Bereich von 100 bis 5000 nm Dicke, z.B. von etwa 1000 nm, liegen.
Funktionelle Gruppen, die in Polymerschichten solch einer Elektrodenstruktur der Erfindung bereitgestellt werden können, umfassen Peptidgruppen, die das Anordnen von elektrisch aktiven, bioanorganischen Strukturen ermöglicht. Die Elektropolymerisation der Verbindung I, die eine Cystin-Verbindung umfasst:
und ihre Reduktion zum Cysteinyl-Zustand erlaubt beispielsweise das Binden eines elektrisch aktiven Ferredoxin-Zentrums:
Details zum Binden eines Ferredoxin-Zentrums auf diese Weise in einer Polypyrrol-Einzelschicht werden in den Verweisen 1, 2 und 3 gegeben. Die Erfinder haben herausgefunden, dass eine Konzentration von etwa 1 M der Ferredoxin-Zentren in dem Polymerfilm erreicht werden kann. Diese Zentren stehen in gegenseitiger Redox-Kommunikation sowie in Redox-Kommunikation mit der Elektrode.
Eine andere Möglichkeit für den Einsatz solcher Peptidgruppen ist das Binden eines Cofaktors eines Proteins, wie beispielsweise des "FeMoco"-Cofaktors von Nitrogena se; durch N-Histidin-Bindung am Mo-Atom und S-Cystein-Bindung am distalen Fe-Atom. Solch eine Struktur kann den Weg zu Elektrokatalysatoren, die solch einen Cofaktor verwenden, bereiten.
KURZE EINFÜHRUNG ZU DEN ZEICHNUNGEN
Die 1A und 1B sind Diagramme, die zwei Zustände (Cysteinyl und Cystinyl) einer modifizierten Elektrode eines elektrochemischen Freisetzungssystem der Erfindung veranschaulichen.
Die 2A und 2B sind Diagramme, die zwei Zustände einer erfindungsgemäßen zweischichtigen modifizierten Elektrodenstruktur veranschaulichen.
Die 3A und 3B zeigen Bildungsstadien einer erfindungsgemäßen zweischichtigen modifizierten Elektrode.
Die 4A, 4B, 4C und 4D zeigen Bildungsstadien einer anderen erfindungsgemäßen zweischichtigen modifizierten Elektrode.
BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Erfindungsgemäße elektrochemische Freisetzung einer ionischen Verbindung wird in den beigelegten 1A und 1B veranschaulicht. Diese Figuren zeigen eine Pyrrolpolymerschicht, die an einer Platinelektrode gebildet wird und eine Cysteinyl/Cystinyl-Substituentengruppe aufweist. Im Cysteinyl-Zustand (1A) ist ein 4-Cyanobenzoatcarboxylat-Anion ionisch gebunden. Elektrooxidation durch Anlegen einer Spannung an der Elektrode führt zur Bildung der Disulfidbindung (Cystinyl-Zustand, 1B), wobei Protonen freigesetzt werden, was die freie Carbonsäure in die Lösung freisetzt. Anionen (BF₄ ^– in diesem Fall) wandern aus der Lösung (in diesem Bei spiel wird eine nichtwässrige Lösung eingesetzt) in die Polymerschicht, um die Ladung auszugleichen. Diese Freisetzung ist durch die angelegte Spannung kontrollierbar, sowohl hinsichtlich der Dauer aus auch der Menge, und kann bei pharmazeutischen Verbindungen mit Carboxylatgruppen eingesetzt werden. 4-Cyanobenzoat ist in diesem Beispiel ausgewählt, da es spektroskopisch leicht zu detektieren ist. FTIR(Fourier-Transformations-Infrarot-) Diffusreflexionsspektren des Polymerfilms zeigen das Binden von 4-Cyanobenzoat und das Ersetzen von 4-Cyanobenzoat durch BF₄ ^–-Anionen durch Elektrooxidation des Polymers.
Die 2A und 2B veranschaulichen den Einsatz von zweischichtigen Pyrrolpolymer-Elektrodenstrukturen zur regulierbaren Freisetzungen von Arzneimitteln.
Ein mit reaktiven Gruppen funktionalisiertes Polypyrrol wird auf einem leitfähigen Material bis zur gewünschten Dicke elektrochemisch gezüchtet, um die innere Polymerschicht aus den 2A und 2B zu bilden. Auf dieser Schicht wird ein funktionalisiertes Polypyrrol bis zur gewünschten Dicke elektrochemisch gezüchtet, um die äußere Polymerschicht zu bilden. Diese äußere Schicht besitzt entweder eine Carbonsäuregruppe zum Binden kationischer Arzneimittel, wie beispielsweise Metoclopramid oder Morphinderivate (Typ I), oder eine kationische Gruppe wie NMe₃ ⁺ zum Binden von Carboxylat-Arzneimitteln, wie beispielsweise Ibuprofen (Typ II). Typ I ist in den 2A und 2B veranschaulicht.
Die innere Polymerschicht wird selektiv mit einer an ein elektrooxidierbares QH_n-Zentrum gebundenen Gruppe umgesetzt, um dieses Zentrum in der inneren Schicht zu lokalisieren. QH_n kann beispielsweise ein Hydrochinon oder ein Thiol-Teil sein. Hydrochinon ist in den 2A und 2B veranschaulicht.
Das Laden der Elektrode mit kationischen Arzneimitteln erfolgt durch Carboxylatsalzbildung mit der äußeren Typ-I-Schicht. Das Laden der Elektrode mit anionischen Carboxlat-Arzneimitteln erfolgt durch Salzbildung mit der kationischen äußeren Schicht vom Typ II. Die 2A und 2B zeigen Typ I mit kationischem Metoclopramid als ionisch gebundenes Arzneimittel, das eine ionische Bindung mit einer Carboxylatgruppe in der äußeren Schicht bildet. Wie bereits erwähnt verfügt die innere Schicht über eine Nydrochinon-Gruppe, die Protonen freisetzt. Der gebundene Zustand ist in 2A abgebildet.
Das Arzneimittel wird durch elektrochemisches Einstellen der Spannung an der Elektrode auf einen Wert, der QH_n zu Q + nH⁺ oxidieren lässt, freigesetzt. Dies wird in 2A durch die Wanderung von e^– und H⁺ gezeigt. Die Dosis wird durch Dauer und Intensität des Stromflusses gesteuert. Protonen, die in der inneren Polymerschicht erzeugt werden, neutralisieren die Carboxylatgruppen der äußeren Schicht von Typ I, wodurch das kationische Arzneimittel in das umgebende Medium freigesetzt wird, das eine wässrige Lösung oder ein anderes geeignetes Medium, wie z.B. menschliches oder tierisches Gewebe, sein kann. Dieser Zustand ist in 2B dargestellt.
Im System vom Typ II neutralisieren in der inneren Schicht erzeugte Protonen die Carboxylatgruppe des elektrostatisch gebundenen, anionischen Arzneimittels, wodurch es in Carbonsäureform in das umgebende Medium freigesetzt wird.
Die 3A und 3B zeigen ein Verfahren zur Gewinnung einer modifizierten Elektrode, die eine Doppelschicht mit der erwünschten derivierten inneren Schicht aufweist. Eine Doppelschicht, wie sie in 3A dargestellt ist, wird als eine erste Schicht an der Elektrode durch Polymerisieren von Pyrrol, das an Position 1(N) mit einer 2,4-Dinitrophenylpropanestergruppe substituiert ist, und als eine zweite Schicht durch eine 3-Nitrophenylpropanestergruppe gebildet. Solche Filme können durch Elektropolymerisation des monomeren Pyrrols auf Pt-Platten in einer CH₃CN-Lösung, die [N(C₄H₉)₄] (0,1 M) enthält, gezüchtet werden. Die Monomerkonzentration liegt typischerweise im Bereich von 8 bis 10 mM. Die Elektroden werden im Vorhinein mittels Diamantpaste poliert und mit Wasser und CH₃CN gewaschen. Kommt diese Doppelschicht mit Methanollösung in Kontakt, so tritt das Methanol in die innere Schicht ein, um den Methylester zu bilden, wie in 3B dargestellt ist. Die äußere Schicht bleibt unverändert. Diese Änderung wird spektroskopisch detektiert.
Die 4A–4D zeigen ein anderes Verfahren, um eine modifizierte Elektrode mit einer Polymer-Doppelschicht zu erhalten. 4A zeigt eine erste Schicht, die durch Polymerisation des 2,4-Dinitrophenylpropanester-Pyrrolderivats gebildet wird. 4B zeigt die Umwandlung letzterer Verbindung zu einem Amid mittels Umsetzung mit Histidinmethylester. Dann wird eine zweite Polymerschicht des 2,4-Dinitrophenylpropanester-Pyrrolderivats gebildet (4C) und dann durch Umsetzen mit Glucosamin umgewandelt (4D), um eine hydrophile äußere Schicht zu ergeben und so eine bifunktionelle Doppelschichtstruktur an der Elektrode zu erzeugen.
Die in den Doppelschichten aus den 3 und 4 eingesetzten Monomere wurden wie folgt hergestellt:
2,4-Dinitrophenyl-3-(1H-1-pyrrolyl)propionat
Festes Dicyclohexylcarbodiimid (1,5 g, 7,3 mmol) wurde einer kalten, gerührten Lösung von 3-(Pyrrol-1-yl)propansäure (1 g, 7,2 mmol), die wie in nachstehendem Verweis 4 beschrieben synthetisiert worden war, und 2,4-Dinitrophenol (1 g, 7,2 mmol) in Ethylacetat (35 ml) zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren wurde ausgefallener Dicyclohexylharnstoff (DCU) durch Filtration aus der Lösung entfernt. Das Filtrat wurde weitere 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung neuerlich filtriert, um weiteres DCU zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um ein rohes Öl zu ergeben. Dieses wurde in Acetonitril gelöst, und die Lösung wurde bei –15 °C 3 Stunden lang stehen gelassen. Weiteres DCU wurde durch Filtration entfernt, und das resultierende Filtrat im Vakuum eingedampft. Das ölige Produkt wurde mit Hexan trituriert und ein blassgelber Feststoff gebildet. Der Feststoff wurde aus Diethylether-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 70 % (2,30 g), Fp.: 86 °C.
Mikroanalyse

Gef. (%): C, 51,7; H, 4,1; N 12,3.
Ber. für C₁₃H₁₁N₃O₆: C, 51,2; H,, 3,6; N 13,7.

3-Nitrophenol-3-(1H-1-pyrrolyl)propionat
Diese Verbindung wurde aus 3-Nitrophenol unter Einsatz desselben Verfahrens wie für die obige 2,4-Dinitrophenylverbindung hergestellt. Ausbeute: 65 % (1,20 g), Fp.: 68–69 °C.
Mikroanalyse

Gef. (%): C, 59,8; H, 4,6; N 10,7.
Ber. für C₁₃H₁₂N₂O₄: C, 60,0; H, 4,7; N 10,8.

Literaturzitate:

1. J.-C. Moutet and C.J. Picket, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, 188, "Iron-sulphur clusters in ionic polymers on electrodes".
2. C.J. Pickett, K.S. Ryder and J.-C. Moutet, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 694, "Synthesis and Anodic Polymerisation of an L-Cystine derivatised Pyrrole; Copolymerisation with a Tetraalkylammonium Pyrrole allows Reduction of the Cystinyl Film to a Cysteinyl State that Binds Electroactive {Fe₄S₄}²⁺ Centres".
3. C.J. Pickett, K.S. Ryder and J.-C. Moutet, J. Chem Soc. Dalton Trans., 1993, 3695, "Ironsulphur clusters in ionic polymers on electrodes".
4. C.J. Pickett and K.S. Ryder, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1994, 2181, "Bioinorganic Reaction Centres on Electrodes. Modified Electrodes possessing Amino Acid, Peptide and Ferredoxintype Groups on a Poly(pyrrole) Backbone".
5. S.K. Ibrahim, C.J. Pickett and C. Sudbrake, J. Electroanalytical, 387 (1995), 139, "Peptide derivatised poly(pyrrole) modified electrodes with built-in ion-exchange functions".

Claims

Abgabevorrichtung, ausgewählt aus transdermalen, subkutanen und intravenösen Abgabevorrichtungen zur Abgabe einer elektrochemisch freisetzbaren Verbindung, wobei die Abgabevorrichtung ein elektrochemisches Freisetzungssystem mit einer Elektrode umfasst, worin die elektrochemisch freisetzbare Verbindung und eine Schichtstruktur auf der Elektrode die elektrochemisch freisetzbare Verbindung freisetzbar halten, worin die Schichtstruktur zumindest eine funktionelle Verbindung umfasst, die eine erste funktionelle Gruppe bereitstellt, die eine Ionenbindung mit der elektrochemisch freisetzbaren Verbindung bildet, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtstruktur zumindest eine funktionelle Verbindung umfasst, die eine zweite funktionelle Gruppe bereitstellt, die so angepasst ist, dass sie bei Anlegung einer geeigneten Spannung an die Elektrode Protonen bildet, die den Zustand der Ionenbindung beeinflussen, wodurch die Freisetzung der elektrochemisch freisetzbaren Verbindung geregelt wird.
Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, worin die elektrochemisch freisetzbare Verbindung ein Anion mit einer Carboxylatgruppe ist und die erste funktionelle Gruppe eine kationische Gruppe ist.
Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, worin die elektronisch freisetzbare Verbindung ein Kation ist und die erste funktionelle Gruppe eine Carboxylatgruppe ist.
Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Protonenbildung durch die zweite funktionelle Gruppe ein Aufbrechen der Ionenbindung bewirkt, um die elektrochemisch freisetzbare Verbindung freizusetzen.
Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die funktionelle Verbindung oder die funktionellen Verbindungen ein oder mehrere Polymere mit einer Polypyrrol- oder Polythiophen-Polymerkette ist bzw. sind.
Abgabevorrichtung nach Anspruch 5, worin die Schichtstruktur zwei Schichten aus den Polymeren umfasst, wobei das Polymer einer ersten der Schichten die erste funktionelle Gruppe trägt und das Polymer einer zweiten der Schichten die zweite funktionelle Gruppe trägt.