DE3541097A1 - Verwendung von thiophenen als ph indikatoren insbesondere in einem nicht-enzymatischen glukosetest - Google Patents

Verwendung von thiophenen als ph indikatoren insbesondere in einem nicht-enzymatischen glukosetest

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DE3541097A1 DE19853541097 DE3541097A DE3541097A1 DE 3541097 A1 DE3541097 A1 DE 3541097A1 DE 19853541097 DE19853541097 DE 19853541097 DE 3541097 A DE3541097 A DE 3541097A DE 3541097 A1 DE3541097 A1 DE 3541097A1
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Thiophenen der allgemeinen Formel (I), wie sie nachstehend näher beschrieben wird als pH-Indikatoren.
Besonders gut geeignet sind die Indikatoren für die Verwendung in einem nicht-enzymatischen Test von Zuckern, insbesondere Hexosen wie z. B. Glukose.
In der Chemie sind eine Vielzahl von pH-Indikatoren bekannt, d. h. Substanzen die reversibel und reproduzierbar in Abhängigkeit vom pH-Wert einen Farbumschlag zeigen. Beispielhaft seien hier nur Kresolrot, Methylorange, Methylrot oder Bromthymolblau genannt. Die meisten dieser Substanzen zeigen einen Farbumschlag von einer Farbe zur anderen, was oftmals zu Schwierigkeiten führt, den Umschlagspunkt genau zu erkennen. Als Ausweg wird in solchen Fällen die Verwendung von Mischindikatoren angeboten (Kalthoff und Menzel, Die Maßanalyse Teil 2, 2. Auflage (1931), Seite 64, Springer Verlag, Berlin und Remy, H. Lehrbuch der anorganischen Chemie, 13. Auflage (1970), Band 1, Seite 1001, Akademische Verlagsgesellschaft Geest und Parting, Leipzig). Wesentlich einfacher ist es den Umschlagspunkt zu erkennen, wenn der Umschlag von farblos zu farbig hin erfolgt. Einige der bekannten Indikatoren zeigen einen solchen Farbumschlag, und zwar sind sie im sauren Milieu farblos und werden im alkalischen Milieu in farbige Anionen überführt. Beispielhaft seien hier genannt: Nitrophenole, Phenolphthalein oder 4,5,6,7-Tetrabromphthalein. Indikatoren, die im alkalischen Milieu als farblose Anionen vorliegen und durch Ansäuern in farbige Verbindungen überführt werden, sind nur zwei bekannt. Der eine Indikator ist 2,2′,2″,4,4′-Pentamethoxytriphenylcarbinol, der einen Umschlagsbereich von pH 1,2 bis pH 3,2 aufweist und Anilinblau WS (Triphenylparavosanilintrisulfonsäure) mit einem Umschlagsbereich von pH 9,4 bis pH 14. Beide Indikatoren zeigen also ihren Farbumschlag unter stark sauren bzw. stark alkalischen Bedingungen. Es waren bisher keine Indikatoren bekannt, die einen Umschlagsbereich nahe des Neutralpunktes haben und die im Alkalischen farblos sind und durch Ansäuern in farbige Verbindungen übergeführt werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Thiophene der allgemeinen Formel (I) worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl bedeuten oder
R1 und R2 ringgeschlossen sind
n die Zahl 0 oder 1 ist,
R3 eine Abgangsgruppe bedeutet und
R4 bis R9 die in der Farbstoffchemie üblichen Substituenten bedeuten,
als pH-Indikatoren verwendet werden können.
Die Indikatoren sind im alkalischen Milieu farblos bis schwach gelblich. Durch Ansäuern werden sie in mehr oder weniger stark gefärbte Verbindungen übergeführt. Die Färbung, wie auch der Umschlagsbereich läßt sich durch die Wahl der einzelnen Substituenten beeinflussen. Gut geeignet als Indikatoren sind Thiophene mit der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, C1- bis C4-Alkoxycarbonyl, C1- bis C4-Alkoxy, Hydroxy, -OSO3H, -SO3H, Amino, wobei die Aminogruppe ihrerseits durch gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -OSO3H, -SO3H substituiertes C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl- Gruppen substituiert sein kann, stehen
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem N-Atom für einen Pyrrolidin-, Pyrazolin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring stehen, der durch C1- bis C4-Alkyl oder Phenyl substituiert sein kann,
R3 für -OH, -SH, -O-C1-C4-Alkyl, -S-C1-C4-Alkyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -NR1′R2′, -CN oder -O2S-R1′ steht, wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben,
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Halogen, Cyano, C1-C4- Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy oder -NR1′R2′ stehen, wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben,
n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, C1- bis C4-Alkylthio, Hydroxy, Halogen, C2- bis C6- Alkenyloxy, Phenyl, Phenoxy, Cyclohexyloxy, Benzyloxy, Phenylethoxy oder Phenylthio stehen, wobei die genannten Ringe durch C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy oder Halogen substituiert sein können, ober -NR1′R2′ bedeuten, wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben,
R8 und R9 zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalinring darstellen, der die unter R8 und R9 beschriebenen Substituenten tragen kann.
Bevorzugt als pH Indikatoren verwendet werden Thiophene der allgemeinen Formel (I), worin
R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben,
R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom, Methoxy, Phenoxy, NR1′R2′ stehen,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Chlor stehen,
R8 für Methoxy Hydroxy, Methyl, Chlor, Brom, Hydroxyalkyl oder -NR1′R2′ steht,
R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen steht, wobei die genannten Reste R1′ und R2′ unabhängig voneinander die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben.
Die Stellung der einzelnen Substituenten in den Ringen ist weitgehend variabel. Für die Reste R4, R7 und R8 wird die para-Stellung zur verbindenden Thiophengruppe bevorzugt.
Weiterhin bevorzugt als pH-Indikatoren sind Thiophene der allgemeinen Formel (I)
wobei
R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben,
R3 für NR1′R2′ steht wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung haben wie R1 und R2
R4 bis R7 für Wasserstoff stehen,
R8 in para-Stellung zur verbindenden Thiophengruppe angeordnet ist und für C1-C4-Alkoxy oder -NR1′R2′, steht und die genannten Reste R1′ und R2′ unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung haben wie R1 und R2 und
R9 in ortho-Stellung zur verbindenden Thiophengruppe angeordnet ist und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen steht.
Weiterhin bevorzugt als pH-Indikatoren sind Thiophene mit der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, -SO3H, -OSO3H, C1-C4-Alkoxycarbonyl stehen,
R3 für NR1′R2′ steht wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, -SO3H, -OSO3H, Alkoxycarbonyl bedeutet,
R8 für -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -OCH3 steht,
R4 bis R7 und R9 für Wasserstoff stehen,
n für 0 steht.
Besonders bevorzugt als pH-Indikatoren sind Thiophene mit der allgemeinen Formel (I), worin
-NR1R2 für Morpholino steht,
R3 für Morpholino steht und
R4 bis R9 und n die oben angegebene Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugt als pH-Indikatoren sind Thiophene mit der allgemeinen Formel (I), worin
-NR1R2 für Morpholino steht,
R3 für Morpholino steht,
R8 paraständig für -N(CH3)2 oder -OCH3 steht und
R4 bis R7 und R9 für Wasserstoff stehen und
n 0 bedeutet.
Ein Einsatzgebiet für die Indikatoren ist ihre Verwendung für eine nicht enzymatische Zuckerbestimmung. Es ist bekannt, daß Zucker mit Boraten und Hydroxiden von Erdalkalimetallen Komplexe bilden [S. A. Backer et al., Carbohydrate Research, 26 (1973) 33-40; N. Roy et al., Carbohydrate Research, 24 (1972) 180-183).
Diese Eigenschaft wurde aber bisher nicht zur quantitativen oder qualitativen Bestimmung von Zuckern verwendet. Durch den erfindungsgemäßen Einsatz der Indikatoren werden solche Bestimmungen möglich. Durch die Komplexbildung der Zucker mit Boraten oder den Hydroxiden von Erdalkalimetallen werden H⁺-Ionen freigesetzt, die mit den Indikatoren nachgewiesen werden können. Durchgeführt wird die Zuckerbestimmung, indem man den Zucker mit dem Komplexbildner, wie z. B. einem Borat oder einem Hydroxid eines Erdalkalimetalls, in Kontakt bringt und die Konzentration der freigesetzten H⁺-Ionen mit Hilfe eines oder mehrerer der Indikatoren mißt. Die Beurteilung der Konzentration kann sowohl visuell als auch instrumentell erfolgen. Der Anfangs-pH-Wert des Testmittels für die Zuckerbestimmung ist im wesentlichen vom Umschlagsbereich des verwendeten Indikators abhängig, er sollte aber oberhalb von pH 6,5 liegen, da in diesem Bereich die Komplexbildung erfolgt.
Die Zuckerbestimmung kann in Lösung, aber auch mit Hilfe von sogenannten Teststreifen durchgeführt werden.
Im weiteren wird die Synthese der Indikatoren und ihre Verwendung beschrieben.
Die Synthese der Indikatoren erfolgt im wesentlichen nach Journal für praktische Chemie, Seite 50 ff, Band 36 (1967) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Aldehyden der Formel (III) worin
R1, R2, R4 bis R9 und n die oben angegebene Bedeutung haben. Das dabei gebildete Methin wird durch Umsetzung mit R3H, wobei R3 die oben genannte Bedeutung hat, in den Indikator übergeführt.
Die Umsetzung wird so durchgeführt, daß man die Reaktionskomponenten in einem organischen Lösungsmittel löst und vorzugsweise mit einem sauren Kondensationsmittel zur Reaktion bringt.
Als Kondensationsmittel eignen sich niedere aliphatische Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure oder anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure sowie auch Phosphoroxichlorid. Als organische Lösungsmittel eignen sich niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder cyclische Ether, wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, DMF, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, Dichlormethan oder Chloroform.
Die hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel nimmt man zweckmäßigerweise bei Verwendung von Phosphoroxichlorid.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 10° bis 140°C vorzugsweise bei 40° bis 100°C, vorgenommen werden.
Beispiel 1
3,2 g 2-Morpholino-3,4-diphenyl-thiophen und 2,2 g 4-Dimethylamino- Benzaldehyd werden in 50 ml Methanol gerührt. Nach der Zugabe von 2 ml 70%iger Perchlorsäure wird 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der königsblauen Lösung werden blaue, goldglänzende Kristalle abgesaugt, die mit wenig Essigester gewaschen werden.
Der gesamte Rückstand wird in einer Mischung aus 10 ml Ethanol und 10 ml Morpholin 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die in der Kälte ausfallende, farblose Verbindung der folgenden Konstitution schmilzt bei 160°C (Zers.). Mit Säuren entwickelt die Verbindung eine intensive blaue Farbe.
Das 2-Morpholino-3,4-diphenyl-thiophen wird wie folgt herstellt:
Man läßt 55,25 g Phenylessigsäurethiomorpholid und 49,0 g Phenacylbromid in 50 ml Methylenchlorid über Nacht miteinander reagieren. Das ausgefallende Addukt wird abgesaugt, in 80 ml Ethanol warm gelöst und anschließend mit 20 ml Triethylamin zum Thiophen cyclisiert. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und aus Toluol umkristallisiert (Schmp.: 197°C).
Beispiel 2
3,2 g 2-Morpholino-3,4-diphenyl-thiophen und 2,1 g 4- Methoxybenzaldehyd werden in 50 ml Methanol mit 2 ml 70%iger Perchlorsäure zum Sieden erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr festzustellen ist. Anschließlich wird auf 0°C abgekühlt und der rosarote Niederschlag abgesaugt.
Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol und 10 ml Morpholin 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und saugt das farblose Produkt der folgenden Konstitution: mit dem Schmelzpunkt 170°C ab. Mit Säuren erhält man einen Umschlag nach orange.
Beispiel 3
3,2 g 2-Morpholino-3,4-diphenyl-thiophen und 2,6 g 4-Dimethylamino- zimtaldehyd werden in 50 ml Methanol mit 2 ml 70%iger Perchlorsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen fällt das folgende Methin mit dem Schmelzpunkt 370°C aus.
Diese Verbindung wird in 20 ml DMF mit blaugrüner Farbe gelöst und anschließend durch Zugabe von 10%iger Natronlauge in die amorph ausfallende, farblose Farbbase der folgenden Konstitution übergeführt. Mit Säuren erfolgt ein Umschlag nach blaugrün.
Nach den in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Verfahren können die folgenden Indikatorfarbstoffe hergestellt werden.
Beispiel 15
Charakterisierung der Verbindung aus Beispiel 1.
pH-Abhängigkeit
2,5 mM der Verbindung aus dem Beispiel 1 wurden in N- Methylpyrrolidon gelöst, mit Boratpuffern verschiedener pH-Werte gemischt und die Färbung beurteilt. Die Resultate gehen aus der Tabelle 1 hervor.
Tabelle 1
Funktion und Linearität im Zuckertest
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde in N-Methylpyrrolidon gelöst und 1 + 1 mit Phenylboratpuffer pH 9 gemischt. Der pH-Wert wurde mit 1 N HCl auf pH 10,7, 9,0 bzw. 8,8 eingestellt. Die Endkonzentration der Verbindung im Test betrug 1,25 mM.
Tabelle 2 Extinktion nach 5 Minuten gemessen bei 600 nm
Beispiel 16
Charakterisierung der Verbindung aus Beispiel 2
pH-Abhängigkeit
1 mM der Verbindung aus Beispiel 2 wurde in Dimethylformamid gelöst, anschließend 1 + 1 mit Boratpuffern verschiedener pH-Werte gemischt und die Färbung der Lösungen beurteilt bzw. die Extinktionen bei 450 nm gemessen. Die Resultate gehen aus der Tabelle 3 hervor.
Tabelle 3
Funktion und Linearität im Zuckertest
1 mM der Verbindung aus Beispiel 2 wurden in DMF gelöst und 1 + 1 mit Phenylboratpuffer gemischt und der pH-Wert mit HCl auf 6,7 eingestellt. 5 min nach dem Glucosezusatz wurde die Extinktion bei 450 nm gemessen. Das Resultat der Messungen ist in der Tabelle 4 aufgelistet.
Tabelle 4 Extinktion nach 5 Minuten

Claims (11)

1. Verwendung von Thiophenen der allgemeinen Formel (I) worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl bedeuten oder
R1 und R2 ringgeschlossen sind
n die Zahl 0 oder 1 ist,
R3 eine Abgangsgruppe bedeutet und
R4 bis R9 die in der Farbstoffchemie üblichen Substituenten bedeuten
als pH-Indikatoren.
2. Verwendung von Thiophenen mit der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff C1- bis C4-Alkyl, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, C1- bis C4-Alkoxycarbonyl, C1- bis C4-Alkoxy, Hydroxy, OSO3H, -SO3H, Amino, wobei die Aminogruppe ihrerseits durch gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cyano, OSO3H, SO3H substituiertes C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl-Gruppen substituiert sein kann, stehen,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem N-Atom für einen Pyrrolidin-, Pyrazolin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring stehen, der durch C1- bis C4-Alkyl oder Phenyl substituiert sein kann,
R3 für -OH, -SH, -O-C1-C4-Alkyl, -S-C1-C4- Alkyl, -O-Phenyl, -S-Phenyl, -NR1′R2′, -CN oder -O-S-R1′ steht, wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben,
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy oder -NR1′R2′ stehen, wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben,
n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl, C1- bis C4- Alkoxy, C1- bis C4-Alkylthio, Hydroxy, Halogen, C2- bis C6-Alkenyloxy, Phenyl, Phenoxy, Cyclohexyloxy, Benzyloxy, Phenylethoxy oder Phenylthio stehen, wobei die genannten Ringe durch C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4- Alkoxy oder Halogen substituiert sein können, oder -NR1′R2′ bedeuten, wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben,
R8 und R9 zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalinring darstellen, der die unter R8 und R9 beschriebenen Substituenten tragen kann
als pH-Indikatoren.
3. Verwendung von Thiophenen mit der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 und 2, worin
R1, R2, R3 und n die in den Ansprüchen 1 oder 2 angegebene Bedeutung haben,
R4 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom, Methoxy, Phenoxy, NR1′R2′ stehen,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Chlor stehen,
R8 für Methoxy, Hydroxy, Methyl, Chlor, Brom, Hydroxyalkyl oder -NR1′R2′ steht,
R9 für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen steht, wobei die genannten Reste R1′ und R2′ unabhängig voneinander die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben, als pH-Indikatoren.
4. Verwendung von Thiophenen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin
R1 bis R9 und n die in den Ansprüchen 1, 2 oder 3 angegebene Bedeutung haben,
R4, R7 und R8 in para-Stellung zur verbindenden Thiophengruppe angeordnet sind,
als pH-Indikatoren.
5. Verwendung von Thiophenen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
R1, R2 und n die in den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4 angegebene Bedeutung haben,
R3 für NR1′R2′ steht, wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung haben wie R1 und R2
R4 bis R7 für Wasserstoff stehen,
R8 in para-Stellung zur verbindenden Thiophengruppe angeordnet ist und für C1-C4-Alkoxy oder -NR1′R2′ steht und die genannten Reste R1′ und R2′ unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung haben wie R1 und R2 und
R9 in ortho-Stellung zur verbindenden Thiophengruppe angeordnet ist und für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Halogen steht,
als pH-Indikatoren.
6. Verwendung von Thiophenen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, -SO3H, -OSO3H, C1-C4-Alkoxycarbonyl, stehen,
R3 für NR1′R2′ steht, wobei R1′ und R2′ unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, das substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, -SO3H, -OSO3H, Alkoxycarbonyl bedeutet,
R8 für -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -OCH3 steht,
R4 bis R7 und R9 für Wasserstoff stehen,
n für 0 steht,
als pH-Indikator.
7. Verwendung von Thiophenen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, worin
-NR1R2 gemeinsam für Morpholino steht,
R3 für Morpholino steht und
R4 bis R9 und n die in den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5 angegebene Bedeutung haben,
als pH-Indikator.
8. Verwendung von Thiophenen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, worin
-NR1R2 gemeinsam für Morpholino steht,
R3 für Morpholino steht,
R8 paraständig für -N(CH3)2 oder -OCH3 steht und
R4 bis R7 und R9 für Wasserstoff stehen und
n 0 bedeutet,
als pH-Indikator.
9. Testmittel für die nicht-enzymatische Bestimmung von Zuckern, insbesondere von Hexosen enthaltend Borat oder ein Hydroxyd eines Erdalkalimetalls und einen pH-Indikator, dadurch gekennzeichnet, daß der pH- Indikator ein Thiophen nach den Ansprüchen 1-8 ist.
10. Verwendung von Thiophenen nach den Ansprüchen 1-8 als pH-Indikatoren in einem Testmittel für Zucker, insbesondere Hexosen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Testmittels für Zucker insbesondere Hexosen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines Borats oder eines Hydroxids eines Erdalkalimetalls mit einem pH-Wert oberhalb 6,5 mit einem Thiophen nach den Ansprüchen 1-8 versetzt und gegebenenfalls diese Lösung in einen Träger einbringt.
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