DE3510762A1 - 1,4-dihydropyridinderivate - Google Patents

1,4-dihydropyridinderivate

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DE3510762A1
DE3510762A1 DE19853510762 DE3510762A DE3510762A1 DE 3510762 A1 DE3510762 A1 DE 3510762A1 DE 19853510762 DE19853510762 DE 19853510762 DE 3510762 A DE3510762 A DE 3510762A DE 3510762 A1 DE3510762 A1 DE 3510762A1
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Joaquin Alvaro Las Rozas Madrid Galiano Ramos
Maria Jose Madrid Verde Casanova
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Laboratorios Delagrange SA
Original Assignee
INSTITUTO DE INVESTIGACION Y DESERROLLO QUIMICO BIOLOGICO SA
INST DE INVESTIGACION Y DESERR
Instituto De Investigacion Y Deserrollo Quimico Biologico SA Madrid
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Description

Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen mit einer starken Calciumantagonist-Wirkung für die Behandlung des Bluthochdruckes, der Angina pectoris und anderer cardiovasculärer Erkrankungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind chemisch verwandt mit den Calciumkanalblockern der 1,4-Dihydropyridingruppe und zeigen einen relaxierenden Effekt auf die cardiale und vasculäre glatte Muskulatur.
Calciumblocker sind eine sehr wichtige Familie von Verbindungen mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und können bei der Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen eingesetzt werden. Dihydropyridine stellen eine neue Klasse von Calciumantagonisten mit relaxierenden Eigenschaften bezüglich der glatten Muskulatur dar, wobei Nifedipin (Figur 1) die wichtigste Verbindung ist und bereits in vielen Ländern als antihypertensives und antianginales Mittel eingesetzt wird. Weiterhin ist Nitrendipin (Figur 2), das gegenwärtig entwickelt wird, ein vielversprechendes antihypertensives Mittel.
H3COOC
H cooc
CH.
COOC H
CH.
Figur 1
Figur 2
. .7
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite/K
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridine mit einer ausgeprägten Wirkung als antianginale, antihypertensive und gefäßerweiternde Arzneimittel. Die Erfindung betrifft 4-(substituiertes Phenyl)-1,4-dihydropyridine mit der im Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel (I).
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
- R eine Hydroxygruppe, eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte C1-C -Alkoxygruppe, z.B. Methoxy oder Methoxymethoxygruppe, oder eine aus zwei benachbarten Gruppen R zusammen gebildete Alkylendioxygruppe(z.B. Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe,
- η die Zahlen 1,2 oder 3,
- R1 und R- lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte C..-C .-Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Methoxyethyl- oder 2-Pyridylgruppen.
Bevorzugt stellt die Gruppe (R) eine 2',3'-Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe dar, sie kann jedoch auch eine Methoxy- oder Methoxymethoxygruppe sein.
In den Verbindungen der Formel (I) können die Gruppen R1 und R_ identisch sein, wobei man symmetrische Strukturen erhält. Bevorzugt sind R1 und R jedoch unterschiedlich; die dann sich ergebenden Strukturen zeigen dann ein asymmetrisches Zentrum, wobei zwei Diastereoisomere möglich sind.
Unter den Verbindungen der Formel (I) haben sich einige, in denen die Substituenten in den Positionen 2 und 3 des
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite
Phenylringes befinden und miteinander unter Ausbildung einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe miteinander verbunden sind, (insbesondere die Verbindungen 1QB-837 V und IQB-838 V gemäß der folgenden Darstellung, und insbesondere Verbindung IQB-837 V) in "in vitro" und " in vivo"-Tests als besonders aktiv erwiesen.
H5C2OOC
CH.
IQB - 837 V
H5C3OOC
IQB - 838 V
Die Erfindung betrifft weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Das Verfahren umfaßt die Behandlung eines substituierten Benzaldehyds der Formel (II):
(II)
. .9
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite ^
in der R wie oben definiert ist, mit einem Acetoessigsaureester der Formel (III):
H3C - CO - CH2 - COOR1 (III)
in der R. wie oben definiert ist,
und anschließende. Behandlung des erhaltenen a-Acetyl-ß (substituiertes Phenyl)-acrylsäureesters der Formel (IV)
(IV)
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite J^q c1 η 7 R
/to
mit einem 3-Aminocrotonsäureester der Formel (V):
iH3
C = CH — COOR2 (ν)
in der R„ wie oben definiert ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch verträgliche Formulierungen der Verbindungen der Formel (I), die oral, rectal, nasal, sublingual oder durch Injektion verabreicht werden können. Diese pharmazeutischen Zubereitungen sind Gemische des Wirkstoffes, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche Kapsel sein kann; derartige Zubereitungen bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung. Gewöhnlich liegt der Anteil des Wirkstoffes zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung, z.B. 0,5 bis 10% für Zubereitungen für die Injektion und zwischen 10 und 80% für Zubereitungen für die orale Verabreichung.
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite "/( __ο
3b I U / οZ
Für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine Verbindung der Erfindung in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann der Wirkstoff mit einem festen, pulverförmigen Träger vermischt werden, z.B. Lactose, Saccharose, Sorbitol und dergleichen, einer Stärke, z.B. Maisstärke, Amylopectin, Agar, einem Cellu3.osederivat, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, wobei auch Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat, Carbowaxs oder andere Polyethylenglycolwachse eingeschlossen werden können; das Gemisch wird zu Tabletten oder zu Kernen für Pillen komprimiert. Falls Pillen hergestellt werden sollen, können die Kerne beschichtet werden, z.B. mit konzentrierten Zuckerlösungen, die Akaziagum, Talkum und/oder Titandioxid enthalten können. Alternativ ist die Beschichtung mit einem filmbildenden Mittel, gelöst in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, möglich. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, z.B. um zwischen verschiedenen Wirkstoffgehalten zu unterscheiden. Für die Herstellung von Weichgelatinekapseln können die Wirkstoffe in einem geeigneten Öl, z.B. Olivenöl, Sesamöl oder Erdnußöl, gelöst werden. Hartgelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes mit festen pulverförmigen Trägern, z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, enthalten; sie können weiterhin auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure als Gleitmittel enthalten.
Eine Verbindung der Erfindung kann auch als Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung oder verzögerter Wirkung formuliert werden, und zwar unter Verwendung geeigneter Exzipienten. Verschiedene Methoden können für die Steuerung der Verfügbarkeit verwendet werden, z.B. beschichtete Microgranulate oder Teilchen, in eine Matrix eingebettete Wirkstoffe oder schwerlösliche Formen.
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite 12q C 1 Q η β
Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von Elixieren, Sirup oder Suspensionen vorliegen, z.B. Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,1 bis 10 Gew.-% Wirkstoff, Zucker und einem Gemisch von Alkohol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und gegebenenfalls Aromastoffen, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose oder Pectin als Dispergierungsmittel.
Für die parenterale Verabreichung können einige Verbindungen der Erfindung, die mit Säuren wie Salzsäure, Phosphorsäure, Weinsäure oder anderen organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden können, in wässriger Lösung bei Konzentrationen in der Größenordnung von 0,1 bis 0,5% bereitgestellt werden. Dabei können gegebenenfalls Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen zugesetzt werden. Dosierungseinheiten der Lösungen können vorzugsweise in Ampullen oder Phiolen abgefüllt werden.
Die Dosierung, bei der die Wirkstoffe verabreicht werden, kann innerhalb eines gewissen Bereiches schwanken und hängt von verschiedenen Faktoren, z.B. den individuellen Erfordernissen eines jeden Patienten, ab. Ein geeigneter Bereich der oralen Dosierung liegt zwischen 10 bis 50 mg, einmal bis dreimal täglich. Ein geeigneter Dosierungsbereich für die parenterale Verabreichung ist 1 bis 10 mg.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3,5-pyridincarbonsäure-methyl-ethyl-ester (IQB-831-v)
.
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite .*3L Γ Λ η η η ~
0 0 I U / D L
a) Ethyl-α -acetyl-ß -(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acrylat.
In einem an eine Dean-Stark-Falle, enthaltend 100 ml Benzol, angeschlossenen Kolben gibt man eine Lösung von 19,6 g (0,11 Mol) Trimethoxybenzaldehyd und 7 ml Benzol und fügt anschließend 13 g (0,1 Mol) Ethylacetoacetat zu. Die Lösung wird bei 60 bis 700C bis zur vollständigen Auflösung des Gemisches gerührt. Dann werden 0,4 ml Piperidin und 1,2 ml Essigsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis keine weitere Abscheidung von Wasser beobachtet wird. Nach dem Kühlen wird der weiße kristalline Feststoff abfiltriert; Ausbeute: 11 g. Das Filtrat wird mit Ether verdünnt, mit 50 ml 5% HCl, 50 ml 5% Natriumbicarbonat und 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wobei man eine zusätzliche Fraktion von 13g erhält. Beide Fraktionen werden aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 75%, Smp. = 113,4°C.
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3',4',5'-triraethoxyphenyl)-3,S-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester.
8 g Ethyl- α-acetyl-ß -(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acrylat werden in 50 ml Isopropanol unter vorsichtigem Erwärmen des Gemisches gelöst; anschließend werden 2,98 g Methylaminocrotonat zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt; der erhaltene Feststoff wird abfiltriert. Anschließend wird das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man eine ölige halbfeste Masse erhält, die aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 5 g (50%), Smp. 1860C.
Beispiel 2.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(31,4'-dimethoxyphenyl)-3,5-
.
Glawe, Delfs, Moll & Partner - D 11467/85 ·- Seite
pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester. (IOB-834 V).
a) Ethyl- α-acetyl- 3~(3,4-dimethoxyphenyl)-acrylat.
In einen Rundkolben mit einer Dean-Stark-Falle, enthaltend wasserfreies Benzol, werden 4,1 g (0,025 Mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und 3,25 g (0,025 Mol) Ethylacetoacetat in 5 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung erhitzt; dann werden 0,1 ml Piperidin und 0,3 ml Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis keine weitere Abscheidung von Wasser beobachtet wird. Nach dem Kühlen wird die Mischung mit Benzol verdünnt und zweimal mit 25 ml 5% HCl, 25 ml 5% Natriumdicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. Ausbeute: 5,8 g (85%)
b) 1,4 Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxyphenyl)-S^- pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester.
4,8 g Ethyl- α-acetyl-ß -(3,4-dimethoxyphenyl)-acrylat werden in 25 ml Isopropanol gelöst und mit 2 g Methylaminocrotonat versetzt. Man rührt das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man ein öliges Produkt erhält, das aus Ethanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 5 g (77%), Smp. = 169°C.
Beispiel 3.
1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3 ' ,5 '-dimethoxy-4 '-hydroxyphenyl) S^-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester. (IQB-832 V)
.
Glawe, DeIf s, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite >3l r- Λ η η η ο
oblU/bz
a) Ethyl- α-acetyl-ß -(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-acrylat
In einen Rundkolben mit angeschlossener Dean-Stark-Falle/ enthaltend trockenes Benzol, werden 9,1 g (0,05 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd, 6,5 g (0,05 Mol) Ethylacetoacetat und 5 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung erhitzt; anschließend werden 0,2 ml Piperidin und 0,7 ml Eisessig gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt ein weißer kristalliner Feststoff aus dem Reaktionsgemisch aus. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 11 g (75%).
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxyphenyl) -3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester.
11 g Ethyl- α-acetyl-ß -(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-acrylat werden in 100 ml Isopropanol gelöst; anschließend werden 3,9 g Methylaminocrotonat zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes öl erhält, das mit 3 χ 15 ml η-Hexan gewaschen wird. Der erhaltene Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 8 g (55%) eines weißen kristallinen Feststoffes, Smp. 186°C.
Beispiel 4.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dimethoxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-methyl-ester. (IQB-835 V)
a) Ethyl- α-acetyl- β-(2,3-dimethoxyphenyl)-acrylat.
Die Synthese dieses Zwischenproduktes ist in Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, Seite 408, beschrieben.
. .16
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dimethoxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-methyl-ester.
14g Ethyl-a-acetyl- ß-(2,3-dimethoxyphenyl)-acrylat werden in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 5,8 g Methylaminocrotonat versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man einen kristallinen Feststoff erhält, der abfiltriert wird. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man eine weitere Fraktion des Produktes. Beide Fraktionen werden aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,5 g (61%), Smp. 1750C.
Beispiel 5.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3',5'-dimethoxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-methyl-ester. (IQB-833 V)
a) Ethyl-a-acetyl-ß -(3,5-dimethoxyphenyl)-acrylat.
In einem Rundkolben mit angeschlossener Dean-Stark-Falle und enthaltend Benzol werden 4,1 g 3,5-Dimethoxybenzaldehyd und 3,25 g Ethylacetoacetat in 5 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wird vorsichtig erwärmt, bis vollständige Auflösung eingetreten ist; anschließend werden 0,1 ml Piperidin und 0,3 ml Eisessig zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis keine weitere Abscheidung von Wasser beobachtet wird. Nach dem Abkühlen fällt ein kristalliner Feststoff aus, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird zweimal mit 5% HCl, 5% Bicarbonat und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein öliges halbfestes Produkt erhält, das aus Ethanol umkristallisiert wird. Gesamtausbeute: 3,8 g (55%), Smp. = 73-75°C.
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite W
.** 3b I U / DZ
b) 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (31 ,5'-dimethoxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-methyl-ester.
3,5 g Ethyl-α -acetyl-β -(3,5-dimethoxyphenyl)-acrylat werden in 50 ml heißem Isopropanol gelöst und mit 2,25 g Methylaminocrotonat versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 400C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; das erhaltene gelbe öl wird mit η-Hexan gekocht. Beim Abkühlen fällt ein kristalliner Feststoff aus. Ausbeute: 4 g (85%), Smp. = 122°C.
Beispiel 6.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-methoxymethoxy-phenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-methyl-ester. (IQB 836 V)
a) 2-Methoxymethoxy-Benzaldehyd
Man löst 36,6 g (0,3 Mol) Salicylaldehyd und 7,3gNatrium in einem Gemisch von 72 ml trockenem Toluol und 18 ml absolutem Ethanol. Zur Auflösung des voluminösen gelben Feststoffes des entsprechenden, ausgefallenen Natriumsalzes werden 100 ml zusätzliches Toluol zugegeben und das Gemisch eine Stunde lang gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung in einem Eis/Salz-Bad werden 24,7 g frisch destillierter Monochlormethylether langsam und unter heftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wird anschließend 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich der Fortgang der Reaktion durch die Bildung eines weißen Niederschlags aus NaCl zeigt.
Das NaCl wird abfiltriert. Das Filtrat wird mehrere Male mit verdünnter NaOH gewaschen, um den verbleibenden Salicylaldehyd zu entfernen. Nach dem Waschen mit Wasser wird das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein
..18
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gelb-weißes Öl erhält, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. Ausbeute: 23 g (46%).
b) Ethyl- α-acetyl- ß-(2-methoxymethoxy-phenyl)-acrylat.
In einem Rundkolben mit angeschlossener Dean-Stark-Falle und enthaltend Benzol werden 23 g 2-Methoxymethoxybenzaldehyd und 18g Ethylacetoacetat zusammen mit 10 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung erhitzt; anschließend werden 0,55 ml Piperidin und 1,6 ml Eisessig zugegeben. Die Lösung wird anschließend zwei Stunden am Rückfluß gekocht, bis keine weitere Abscheidung von Wasser beobachtet wird.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Diethylether verdünnt und mit 100 ml 5% HCl, 100 ml Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein braunes öl erhält, das durch Destillation bei 2 mm Hg gereinigt wird. In der nächsten Stufe wird die 135-145°C-Fraktion verwendet. Ausbeute: 21 g (55%) .
c) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-methoxymethoxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-methyl-ester
21 g Ethyl-α -acetyl- ß-(2-methoxymethoxyphenyl)-acrylat werden in 50 ml Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von 8,6 g Methylaminocrotonat wird die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das aus Diisopropylether umkristallisiert wird. Das Produkt wird weiterhin gereinigt durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Cyclohexan (10:90). Ausbeute: 17 g (60%), Smp. = 129,6°C.
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Beispiel 7.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-raethyl-ester (IQB-837-V).
a) 2,3-Methylendioxybenzaldehyd.
69 g 2,3 Dihydroxybenzaldehyd (0,5 Mol) werden in 825 ml Dimethylformamid unter Bildung einer dunklen Lösung gelöst, der 144,9 g Kaliumfluorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und langsam sowie unter heftigem Rühren mit 96 g Dibrommethan versetzt. Das Gemisch wird anschließend auf 110-1200C zwei Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die schwarze Lösung durch einen Glasfilter filtriert. Der in dem Filter verbliebene Kuchen wird mit 300 ml Chloroform gewaschen. Die Lösungsmittel werden anschließend im Vakuum eingedampft, wobei man ein schwarzes Öl erhält, das unter vermindertem Druck (5 mm Hg) destilliert wird. Man erhält 54,5 g (73%) eines viskosen klaren Öls (Sdp. 1090C, 5 mm Hg), das beim Stehen langsam fest wird.
b) Ethyl- α-acetyl-ß -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat. Methode 1.
In einen Rundkolben mit angeschlossener Dean-Stark-Falle werden 36 g 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und 31,2 g Ethylacetoacetat in 17 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei 60-700C erwärmt. Anschließend werden 0,96 ml Piperidin und 3,84 ml Eisessig zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird anschließend 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, bis keine weitere Abscheidung von Wasser beobachtet wird.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein gelbes Öl erhält, das beim Stehen fest wird und aus Ethanol
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umkristallisiert wird. Ausbeute: 55 g (85%), Smp. 97-1000C. Methode 2.
5 g 2,3-Methylendioxybenzaldehyd, 4,5 g Ethylacetoacetat, 0,13 ml Piperidin und 0,3 9 ml Eisessig werden in 50 ml absolutem Ethanol gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht; das Lösungsmittel wird fast bis zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von weiteren 50 ml Ethanol wird das Gemisch 2 zusätzliche Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das erhaltene gelbe Öl wird beim Stehen bei 40C fest und wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 7,3 g (83%), Smp. = 97-100°C.
c) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,S-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester.
56 g Ethyl-α -acetyl- β-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat werden in 250 ml heißem Isopropanol gelöst und anschließend mit 24 g Methylaminocrotonat versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 400C gerührt; anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man einen weiß-gelben kristallinen Feststoff erhält, der mit Diisopropylether gewaschen wird. Das Rohprodukt wird anschließend zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 55 g (72%), Smp. 166,5°C.
Beispiel 8.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-ethylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester (IOB-838-v).
a) 2,3-Ethylendioxybenzaldehyd.
5,52 g (0,04 Mol) 2,3-Dihydroxybenzaldehyd werden in 75 ml Dimethylformamid unter Bildung einer schwarzen Lösung gelöst,
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zu der 11,6 g Kaliumfluorid gegeben werden. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt; anschließend werden 7,5 g 1,2-Dibromethan langsam und unter heftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden bei 110-1200C erhitzt, wobei man eine schwarze Lösung erhält. Nach dem Abkühlen wird diese Lösung durch ein Glasfilter filtriert. Der zurückbleibende anorganische Peststoff in dem Filter wird mit Chloroform gewaschen, um jegliches organisches Produkt zu entfernen. Die Filtrate werden mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird anschließend dekantiert, mit 1 N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein viskoses öl, das ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wird. Ausbeute: 4,5 g (70%).
b) Ethyl- OE-acetyl- ß- (2 , 3-ethylendioxypheny 1) -acrylat.
In einem Rundkolben mit angeschlossener Dean-Stark-Falle und enthaltend trockenes Benzol werden 4,5 σ 2,3-Ethylendioxybenzaldehyd, 3,5 g Ethylacetoacetat und 10 ml Benzol aegeben. Das Gemisch wird vorsichtig bis zur vollständigen Auflösung erwärmt. Anschließend werden 0,12 ml Piperidin und 0,4 ml Eisessig zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bis zur Beendigung der Reaktion am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Benzol verdünnt und mit 3 χ 25 ml 5% HCl, 5% Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dekantiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein viskoses Öl erhält, das langsam beim Stehen fest wird und aus Ethanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 6,5 g (85%).
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c) 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 ' ,3'-ethylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester.
6,5 g Ethyl- a-acetyl-3 -(2,3-ethylendioxyphenyl)-acrylat werden in 50 ml heißem Isopropanol gelöst; anschließend
werden 2,7 g Methylaminocrotonat zugegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 400C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält ein gelbes öl, das aus Ethanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 6,8 g (77%), Smp. = 169°C.
Beispiel 9.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester. (IQB-841)
a) Methyl- a-acetyl-ß -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat.
In einen Rundkolben mit angeschlossener Dean-Stark-Falle
werden 28 g 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und 21,6 g Methylacetoacetat in 13 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wird bis zur Auflösung erhitzt und anschließend mit 0,74 ml Piperidin und 2,24 ml Eisessig versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis keine weitere Freisetzung von Wasser beobachtet wird.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Benzol verdünnt, sowie mit 20 ml 5% HCl, 5% Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dekantiert, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man
erhält ein gelbes öl, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wird. Ausbeute: 25 g (54%). Eine Probe des Öls wurde durch ümkristallisation aus Ethanol (90%) gereinigt und ergab einen gelb-weißen Feststoff, Smp. = 73-740C.
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b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methvlendioxypheny1)-3,5 pyridindicarbonsäure-dimethy!ester.
10g rohes Methyl-a-acetyl- ß-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat werden in 50 ml heißem Isopropanol gelöst und anschließend mit 4,3 g Methylaminocrotonat versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der aus dem Gemisch ausfallende Feststoff wird abfiltriert; das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhält, das zweimal aus heißem Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 6 g (43%), Smp. = 2020C.
Beispiel 10.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl~4-(21,3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-isobutyl-ester (IQB-842).
a) Isobutyl- a-acetyl-ß -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat.
In einen Rundkolben, verbunden mit einer Dean-Stark-Falle und enthaltend trockenes Benzol, werden 10 g 2,3-Methylendioxybenzaldehyd, 10,5 g Isobutylacetoacetat und 5 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bis zur Auflösung erwärmt und anschließend mit 0,26 ml Piperidin und 0,80 ml Eisessig versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß bis zur Beendigung der Reaktion erhitzt. Das Gemisch wird mit Benzol verdünnt und mit 3 χ 20 ml 5% HCl, 5% Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhält, das bei der Zugabe von η-Hexan kristallisiert. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Isopropanol/n-Hexan gereinigt. Ausbeute: 13,3 g (69%), Smp. 62-64°C.
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b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(21,3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-isobutyl-ester.
10 g Isobutyl-a -acetyl-3 -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat werden in 50 ml heißem Isopropanol gelöst. Zu der heißen Lösung gibt man 4 g Methylaminocrotonat und rührt das Gemisch 48 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; das erhaltene Öl wird beim Abkühlen nach Kochen mit η-Hexan fest. Ausbeute: 10 g (80%), Smp. = 153°C.
Beispiel 11.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-isopropyl-methoxyethyl-ester (IQB-843).
a) Methoxyethyl- a-acetyl- ß-(2,3-methyldioxyphenyl)-acrylat.
In einen Rundkolben mit Dean-Stark-Falle und enthaltend trockenes Benzol werden 10g 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und 10,6 g Methoxyethylacetoacetat in 10 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Anschließend werden 0,26 ml Piperidin und 0,78 ml Eisessig zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis keine weitere Freisetzung von Wasser beobachtet wird.
Das Gemisch wird anschließend mit 25 ml Benzol verdünnt und mit 25 ml 5% HCl, 25 ml 5% Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das sich beim Abkühlen verfestigt. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Ausbeute: 13,3 g (69%), Smp. = 87°C.
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b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-isopropyl-methoxyethyl-ester.
3,5 g Methoxyethyl- a-acetyl- 3-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat werden in 25 ml heißem Isopropanol gelöst und mit 1,71 g Isopropylamxnocrotonat vermischt. Das erhaltene Gemisch wird 48 Stunden bei 400C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein gelbes Öl erhält, das bei der Zugabe von η-Hexan fest wird. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Isopropanol/n-Hexan gereinigt. Ausbeute: 4 g (80%), Smp. = 12 9,6°C.
Beispiel 12.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-diisopropylester (IQB-844)
a) Isopropyl-a -acetyl- B-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat
In einen Rundkolben mit angeschlossener Dean-Stark-Falle sowie enthaltend Benzol werden 5 g 2,3-Methylendioxybenzaldehyd, 4,8 g Isopropylacetoacetat und 4 ml trockenes Benzol gegeben. Das Gemisch wird bis zur Auflösung erhitzt und anschließend mit 0,13 ml Piperidin und 0,39 ml Eisessig versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis keine weitere Abscheidung von Wasser beobachtet wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Benzol gelöst sowie mit 20 ml 5% HCl, 20 ml Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Feststoff erhält, der aus n-Hexan/Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 7 g (77%), Smp. = 880C.
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-diisopropylester.
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q C
5 g Isopropyl-ct -acetyl-ß - (2, 3-methylendioxyphenyl) -acrylat werden in 50 ml heißem Isopropanol gelöst und anschließend mit 2,5 g Isopropylaminocrotonat versetzt, wonach man die erhaltene Lösung 48 Stunden bei 400C rührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhält, das beim Stehen fest wird und aus n-Hexan/Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 3,5 g (48%), Smp. = 158°C.
Beispiel 13.
1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 ' ,3'-methylendioxyphenyl) -3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-isopropyl-ester (IQB-845)
a) Methyl- a-acetyl- 3-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat.
Dieses Zwischenprodukt wird gemäß der in Beispiel 9 beschriebenen Methode hergestellt.
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5 pyridindicarbonsäure-methyl-isopropy1-ester.
5 g Methyl- a-acetyl-3 -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat werden in 30 ml heißem Isopropanol gelöst und anschließend mit 2,8 g Isopropylaminocrotonat versetzt. Das Gemisch wird anschließend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhält, das nach der Zugabe von η-Hexan kristallisiert. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus n-Hexan/Isopropanol gereinigt. Ausbeute: 3 g (40%) .
Beispiel 14.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-diethyl-ester (IQB-846)
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a) Ethyl-α -acetyl-ß -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat.
Dieses Zwischenprodukt wird wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt.
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(21,3'-methylendioxyphenyl)-3,5 -pyridindicarbonsäure-diethylester.
5 g (0,019 Mol) Ethyl-α -acetyl-ß -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat werden in 35 ml Isopropanol bei 400C gelöst und anschließend mit 2,45 g (0,019 Mol) Ethyl-3-aminocrotonat versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 400C gerührt. Nach dem Abkühlen fügt man η-Hexan hinzu, bis die Lösung trübe wird. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat über Nacht bei 40C abgekühlt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,66 g (51%), Smp. = 173°C.
Beispiel 15.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(21^1-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-isopropyl-ester (IQB-847)
a) Ethyl-α -acetyl-β -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat.
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt.
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-isopropyl-ester.
5 g Ethyl-α -acetyl-ß -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat werden in 50 ml heißem Isopropanol gelöst und anschließend mit 2,66 g Isopropvlaminocrotonat versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 400C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Feststoff erhält, der aus n-Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute: 4,5 g (62%), Smp. = 165°C
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q rΛ η η Ω ο
Beispiel 16.
1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 ' ,3 ' -itiethylendioxyphenyl) -3 ,5-pyridindicarbonsäure-dimethoxyethylester (IQB-848).
a) Methoxyethyl- α-acetyl- 3-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat.
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt.
b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methyldioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethoxyethylester.
4 g Methoxyethyl-α -acetyl-3 -(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat werden in 15 ml heißem Isopropanol gelöst und anschließend mit 1,6 g Methoxyethylaminocrotonat versetzt; das Gemisch wird 48 Stunden bei 400C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das beim Abkühlen fest wird. Das Produkt wird aus einem Gemisch n-Hexan/ Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute: 3,5 g (59%), Smp. = 145°C.
Beispiel 17.
1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (21 ,3 ' -methylendioxyphenyl) -3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-2-pyridylmethyl-ester-hydrochlorid
(IQB-849)
a) 2-Pyridylmethyl-3-aminocrotonat.
In einen 100 ml Rundkolben gibt man 10 g (0,091 Mol) 2-Hydroxymethylpyridin. Der Kolben wird auf 80-850C erwärmt. Man fügt 37 mg frisch geschmolzenes Natriumacetat hinzu. Unter heftigem Rühren und bei Einhaltung einer Temperatur von weniger als 1200C tropft man 7,64 g (7 ml, 0,091 Mol)
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Diketen hinzu. Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden auf 80-9 00C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch im Vakuum (1 mm Hg) destilliert, wobei man die Fraktion des 2-Pyridylmethylacetoacetats, die bei 1100C destilliert, sammelt. Das gesammelte Destillat wird mit 5 ml Methanol verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Anschließend leitet man einen blasenförmigen Ammoniakstrom 3 Stunden lang hindurch. Man erhält einen gelben Feststoff, der abfiltriert, getrocknet und aus η-Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute: 1,92 g (11%), Smp. = 93°C.
b) Methyl-α -acetyl- ß- (2,3-methylendioxyphenyl)-acrylat.
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt.
c) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-2-pyridylmethyl-ester.
2,39 g (9,6 mMol) Methyl- α-acetyl-ß -(2,3-methylendioxyphenyl) ■ acrylat werden in 18 ml heißem Isopropanol gelöst und anschließend mit 1,86 g (9,6 mMol) 2-Pyridylmethylaminocrotonat versetzt, wonach man das Gemisch 2 Tage bei 4O0C rührt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Feststoff wird in 2 ml Ethanol (96%) gelöst, dem man einige Tropfen η-Hexan zusetzt. Das Gemisch wird über Nacht auf 4°C gekühlt, wobei man 3 g (74%) eines weißen kristallinen Pulvers, Smp. = 161-162°C, erhält.
d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(21,3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-2-pyridylmethyl-ester-hydrochlorid.
1,4 g der in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Base werden in 2 0 ml heißem Isopropanol gelöst. Nach dem Abkühlen
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tropft man eine Lösung von HCl in Isopropanol hinzu, bis man einen pH in der Nähe von 2 erhält. Beim Stehenlassen fällt ein weißer Feststoff aus. Ausbeute: 1,44 σ (95%), Smp. = 134-136°C (unter Zersetzung).
Phamakologie.
Die Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Calciumblocker-Eigenschaften nach "in vitro" und "in vivo"-Standardverfahren getestet.
1 . "In vitro"-Tests.
Inhibitorische Effekte auf KCl-induzierte Kontraktionen der Rattenaorta.
Wistar-Ratten (220-250 g ) wurden durch Enthaupten getötet; die Aorten wurden entfernt und in ein 20 ml Bad bei 340C gesetzt; das Bad enthielt ein Krebs-Medium der folgenden Zusammensetzung in rtiMol/1: NaCl: 137; KCl: 2,7; MgCl3. 6H3O: 1.04; CaCl2. 2H2O:0,8; Na3HPO4. H3O: 0,42; NaHCO3: 11,9; Glucose: 5, oxigeniert mit 95% O2 + 5% CO3 (Furchgott & Bhadakrom, 1956). Nach einer Stabilisierungszeit von 45 min. unter einer Spannung von 2 g wurden die maximalen Kontraktionen der Arterie durch Zugabe von KCl zu dem Bad bis zu einer Endkonzentration von 80 mMol/1 induziert. Nachdem sich die Kontraktionen stabilisiert hatten, wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder als Vergleichsverbindung dienendes Nifedipin kumulativ zugesetzt, wobei man zwischen den Zugaben für die Stabilisierung der Relaxation mindestens 10 Minuten wartete. Die Verbindungen der Erfindung wurden in Ethanol gelöst, um Vorratslösungen von etwa 1 mg/ml zu ergeben; aus diesen wurden Arbeitslösungen von 10 M bis 10~° M durch Zugabe von normaler physiologischer Kochsalzlösung hergestellt. Die 50% Inhibitorkonzentrationen (IC 50) wurden durch Regressions-
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analyse bestimmt. 2. "In vivo"-Tests.
Der systolische Blutdruck wurde an dem Schwanz von wachen, spontan hypertensiven Ratten (SHR) bestimmt, und zwar mittels einer aufblasbaren Gummimanschette und einem digitalen Druckmesser LE 5000 (Letica Instruments, Barcelona, Spanien). Die Messungen wurden vor der Verabreichung der Substanz sowie nach 30 Minuten, einer Stunde, 2, 6 und 24 Stunden danach durchgeführt. Während der Messungen wurden die Tiere in vorgewärmten Kunststoffzylindern aufbewahrt. Die Ratten mit einem Blutdruck von weniger als 160 mm Hg wurden ausgesondert. Jede Verbindung wurde an 5 Tieren getestet. Verbindungen gemäß der Erfindung oder Nitrendipin, das als Vergleichsverbindung eingesetzt wurde, wurden oral in Form von Suspensionen in 5% Akaziagum verabreicht.
Die Tabelle 1 zeigt die in vitro-Wirkung der Verbindungen der Erfindung von 80 mM KCl-induzierten Kontraktionen der Rattenaorta. Man erkennt, daß die Verbindung 7 die wirksamste innerhalb der Reihe der Methylethylesterderivate ist, und zwar mit einem IC 5 0-Wert von 3,5 · 10"" 9 μ ist. In dem gleichen Test beträgt der IC 50 des Nifedipins 7,5 * 10"^ M7 das damit etwa zweimal weniger wirksam als die Verbindung 7 ist.
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Die Verbindungen 1, 2 und 3, die einen Substituenten in p-Position der Phenylgruppe aufweisen, erwiesen sich als wenig bzw. nicht aktiv. Die Verbindung 6 mit einer o-Methoxymethoxygruppe zeigt eine recht gute Wirksamkeit, ebenso wie die Verbindung 8. In der Gruppe der Derivate der Verbindung 7 wird die beste Aktivität bei asymmetrischen Verbindungen gesehen. Diese Charakteristik ist allen 1,4-Dihydropyridin-Calciumantagonisten gemeinsam, wobei symmetrische Verbindungen im allgemeinen weniger aktiv als die asymmetrischen sind. Die Verbindung 15 war so aktiv wie die Verbindung 7, mit einem IC 50-Wert von 2,1 χ 10~9.
Tabelle 2 zeigt die in-vivo-Aktivität auf den Blutdruck von SHR-Ratten. In diesem Test war die Verbindung 7 (8 mg/kg p.o.) so wirksam wie Nitrendipin (8 mg/kg p.o.) und verringerte den Blutdruck von SHR-Ratten um 30%. Die Verbindung 8, die in vitro ziemlich wirksam ist, zeigt einen kleinen antihypertensiven Effekt, wogegen die Verbindungen 6, 10 und 15 auch in vivo wirksam sind.
..33
Tabelle 1
In-vitro-Wirkung von Verbindungen der Erfindung auf eine mit
KCl depolarisierte Rattenaorta.
Verbindung R Ri R2 N° IQB > 10
3' ,4' ,5'-trimethoxy ethyl methyl 1 831 V > 10
3 ' , 4'-dimethoxy ethyl methyl 2 834 V > io
3' ,5'-dimethoxy
4 ' -hydroxy		 .ethyl methyl 3 832 V > 10
2 ' , 3 ' -dimethoxy ethyl methyl 4 835 V 9 .2
3' , 5'-dimethoxy ethyl methyl 5 833 V 1 .2
2'-methoxymethoxy ethyl me thy! 6 836 V 0.31
2 ' , 3'-methylen-dioxy ethyl methyl 7 837 V 4.5
2 ' , 3 ' -ethylen-dioxy ethyl methyl 8 838 V 8 .3
2',3'-methylen-dioxy methyl methyl 9 841
O (D H Hi W
cits (D
U)
CD CD
ro
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung R Rl R2 N° IQB Nifedipine XlO"8
2' ,3 ' -methylen-*-dioxy isobutyl methyl 10 842 1 .2
2' , 3'-methylen-dioxy methoxyethyl isopropyl 11 843 9 . 1
2',3'-methylen-dioxy isopropyl isopropyl 12 844 > 10
2 ' ,3'-methylen-dioxy methyl isopropyl 13 845 3 .4
2 ' , 3'-methylen -dioxy ethyl ethyl 14 846 > 10
2 ' , 3'-methylen-dioxy ethyl isopropyl 15 847 0.21
2',3'-methylen—dioxy methoxyethyl methoxyethyl 16 848 > 10
2',3'-methylen—dioxy methyl 2-pyridyl-
methyl		 17 849 > 10
0.71
U) cn
--] CO ro
Tabelle 2
Q H fu
Antihypertensive Wirkung von Verbindungen der ®
Erfindung in SHR-Ratten (Dosierung: 8 mg/kg p.o., η = 5) ο
Verbindung maximale Abnahme des Blutdrucks ^
mm Hg % μ
9,8 5 ν
34 15,2 ζ
65 33 S
12 7,2 ' 48 23,5 1^ 10 5,2 £ 62 32,4 ^
Nitrendipin 54 26,3 g

Claims (12)

GLAWE1 DELFS, MOLL & PARTNER PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BBM EUROPÄISCHEN PATENTAMT Instituto de Investigacion Y Deserrollo Quimico Biologico S.A. 1,4-Dihydropyridinderivate ρ 11467/85 M/MH/kö RICHARD GLAWE Dr.-Ing. WALTER MOLL Dipl.-Phys. Dr. rer. nat. ULRICH GLAWE Dipl.-Phys. Dr. rer. nat. 8000 München 26 Postfach 26 01 62 Liebherrstraße 20 Tel.(089)226548 Telex 5 22 505 Telefax (089) 22 39 KUUS DELFS Dipl.-Ing. ULRICH MENGDEHL Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. HEINRICH NIEBUHR Dipl.-Phys. Dr. phil. habil. 2000 Hamburg Postfach 25 Rothenbaumchaussee Tel. (040) 410 20 Telex 212 Telefax (040) 45 89 HAMBURG Patentansprüche
1. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (I)
R2OOO
CH. (D
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite
in der
- R eine Hydroxygruppe, eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte C -C^-Alkoxygruppe, z.B. Methoxy- oder Methoxymethoxygruppe, bedeutet, oder eine aus zwei benachbarten Gruppen R zusammen gebildete Alleylendioxygruppe, z.B. Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe, ist,
- η die Zahlen 1,2 oder 3 und
- R1 und R^ lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte C1-C.-Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Methoxyethyl- oder 2-Pyridylgruppen, bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren.
2. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in der
(R) eine 2',3'-Methylendioxy- oder 2',3'-Ethylendioxygruppe bedeutet und R1 und R„ wie oben definiert sind.
3. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R' von R verschieden ist.
4. 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 '-methoxymethoxypheny 1) -3 ,5-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester.
5. 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 ' ,3 ' -methylendioxyphenyl) -3 ,5-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyI-ester
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite
6. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(21,3'- ethylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-ethyl-ester.
7. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-isobutyl-ester.
8. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-methyl-isopropyl-ester.
9. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-isopropyl-ester.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen substituierten Benzaldehyd der Formel (II):
(R)n
in der R wie in einem der Anspruch 1 bis 3 definiert ist, mit einem Acetoessigester der Formel (III):
0C - CO - CH0 - COOR1 (III) 321 ..4
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite /
in der R-j wie in einem der Anspruch 1 bis 3 definiert ist, umsetzt sowie
den erhaltenen a-(Acetyl)-B -(substituiertes Phenyl)-acrylsäureester der Formel (IV):
(R)n (IV)
CH = C COOR
COCH3
mit einem 3-Aminocrotonsäureester der Formel (V)
CH HN - C
CH
= CH - COOR
in der R- wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, reagieren läßt.
. .5
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 11467/85 - Seite £\_ „ „. _ _ _
3510/62
11. Verwendung einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
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