NO167509B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,4-dihydropyridiner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,4-dihydropyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167509B NO167509B NO851206A NO851206A NO167509B NO 167509 B NO167509 B NO 167509B NO 851206 A NO851206 A NO 851206A NO 851206 A NO851206 A NO 851206A NO 167509 B NO167509 B NO 167509B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethyl
- dihydro
- preparation
- ester
- methylenedioxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 methoxymethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\N)=C\C VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IYFPLSJNEKXCSK-XQRVVYSFSA-N (Z)-2-(propan-2-ylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C/C=C(/C(=O)O)\NC(C)C IYFPLSJNEKXCSK-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 4
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 4
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C=O BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIMFFPDFWLEGDV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(=C(C)NC(C)=C2C(O)=O)C(O)=O)=C1OC RIMFFPDFWLEGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOEXSZFZPUAISQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O DOEXSZFZPUAISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXTZXAVCTWGNI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C(=C(C)NC(C)=C2C(O)=O)C(O)=O)=C1 RYXTZXAVCTWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGXHRXQUCKRELL-UTCJRWHESA-N (Z)-2-(2-methoxyethylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C/C=C(/C(=O)O)\NCCOC MGXHRXQUCKRELL-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1OC UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1C=O JNGQZZUZGAWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(C)=O ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(C)=O PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVUKXNIGQMFYSN-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C2C(=C(C)NC(C)=C2C(O)=O)C(O)=O)=C1 TVUKXNIGQMFYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N calcium;1,4-dihydropyridine Chemical compound [Ca].C1C=CNC=C1 OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- MSOAVHHAZCMHDI-UHFFFAOYSA-N oxodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=C1OCO2 MSOAVHHAZCMHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONWHFCFBIHIMB-VURMDHGXSA-N pyridin-2-ylmethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)OCC1=CC=CC=N1 JONWHFCFBIHIMB-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- ZFDOINVGSNYCLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=N1 ZFDOINVGSNYCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 1,4-dihydropyridiner med kraftige kalsiumantagonistiske egenskaper, som er anvendelige for behandling av høyt blodtrykk, angina pectoris og andre cardiovasculære sykdommer. Forbindel-
sene som beskrives, er kjemisk beslektede med kalsiumkanalblokkere av 1,4-dihydropyridin-gruppen og oppviser en av-slappende virkning på de glatte muskler i hjerte og blodkar.
Kalsiumkanalblokkere danner en meget viktig familie
av forbindelser med varierende kjemisk struktur, som er anvendelige for behandling av cardiovasculære sykdommer. Dihydropyridiner er en ny klasse av kalsiumantagonister med avspen-nende virkning på glatte muskler. Nifedipin (fig. 1) er den mest representative for disse forbindelser og er allerede i
bruk i mange land som et middel mot høyt blodtrykk og som et antianginalt middel, mens Nitrendipin (fig. 2), som for tiden er under utprøvning, er et lovende middel mot høyt blodtrykk.
Oppfinnelsen angår således fremstilling av nye 1,4-dihydropyridiner med sterk aktivitet som antianginale midler, midler mot høyt blodtrykk og karutvidende midler. Nærmere bestemt dreier det seg om visse 4-(substituert fenyl)-1,4-dihydropyridiner med den generelle formel (I):
hvor R^ og , uavhengig av hverandre, betegner rettkjedet eller forgrenet C^-C^-alkyl, methoxyethyl eller 2-pyridylmethyl, og R., betegner methoxymethoxy og R4 hydrogen, eller R3°9 R4 sammen danner en C-^-C-^-alkylendioxygruppe,
og deres syreaddisjonssalter med i farmasøytisk henseende aksepterbare mineralsyrer og organiske syrer.
I forbindelsene med formel (I) kan R., og R2 være like, hvorved det fåes symmetriske strukturer, eller ulike, i hvil- - ke tilfeller den resulterende struktur oppviser et asymmetrisk senter og to diastereoisomerer er mulige.
Blant forbindelsene med formel (I) har enkelte forbindelser i hvilke substituentene i fenylringens 2- og 3-stillin-ger er bundet til hverandre under dannelse av en methylendioxy- eller ethylendioxygruppe (særlig de nedenfor angitte forbindelser IQB-837 V og IQB-838 V og spesielt forbindelse IQB-837 V ) , vist seg å være meget aktive såvel ved forsøk
"in vitro" som ved forsøk "in vivo":
Forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved at et substituert benzaldehyd av formel (II):
hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, behandles med en aceto-eddiksyreester med den generelle formel: hvor er som ovenfor angitt, og den resulterende a-acetyl-g-(substituert fenyl)-acrylsyreester med den generelle formel: så behandles med en 3-amino-crotonsyreester med den generelle formel:
hvor R2 er som ovenfor angitt.
Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene med formel (I) eller syreaddisjonssalter derav kan administreres oralt, rektalt, nasalt, sublingalt eller ved injeksjon. Vanligvis vil det aktive stoff utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt% av preparatet, f.eks. fra 0,5 til 10 vekt% for preparater beregnet for injeksjon og mellom 10 og 80 vekt% for preparater beregnet for oral administrering.
Dosene i hvilke de aktive bestanddeler administreres, kan variere innenfor et visst område og vil avhenge av for-skjellige faktorer, såsom f.eks. pasientens behov. Et egnet doseområde for oral dosering er 10-50 mg, gitt 1-3 ganger pr. dag. Et egnet doseområde for parenteral administrering er 1-10 mg.
De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1
Fremstilling av methylethylesteren av 1/ 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 3', 4', 51- trimethoxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre
(IQB-831 V)
a) Fremstilling av ethyl-CC-acetyl-ft- (3,4,5-trimethoxyf enyl) - acrylat. Til en oppløsning av 19,6 g (0,11 mol) trimethoxyben-zaldehyd og 7 ml benzen ble det tilsatt 13 g (0,1 mol) ethylacetoacetat i en kolbe som inneholdt 100 ml benzen, og som var forbundet med en Dean-Stark-separator. Oppløsningen ble omrørt ved 60-70°C, inntil blandingen var blitt fullstendig oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,4 ml piperidin og 1,2 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjø-ling i 2-3 timer, inntil det ikke lenger ble iakttatt noen utskillelse av vann. Etter avkjøling ble det frafiltrert 11 g av et hvitt, krystallinsk fast stoff. Filtratet ble fortynnet med ether og vasket med 50 mg 5% HC1, 50 ml 5% natriumbicarbonat og 50 ml vann. De organiske skikt ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, fraskilt ved filtrering og inndampet under våkum, hvorved man fikk ytterligere en fraksjon på 13 g. Begge fraksjoner ble omkrystallisert fra ethanol. Utbytte 75%. Smeltepunkt 113,4°C. b) Fremstilling av methylethylesteren av 1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3 *,4',5'-trimethoxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre. ;8 g ethyl-cC-acetyl-J5-(3,4,5-trimethoxyf enyl)-acrylat ;ble oppløst i 50 ml isopropanol under forsiktig oppvarmning av blandingen, og 2,98 g methylaminocrotonat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer, og det erholdte faste stoff ble frafiltrert. Filtratet ble så inndampet under våkum, hvorved det ble erholdt et oljeaktig halvfast stoff som ble omkrystallisert fra methanol. Utbytte 5 g (50%). Smeltepunkt 186°C. ;Eksempel 2 ;Fremstilling av methylethylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 3', 4'- dimethoxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre ;(IQB-834 V). ;a) Fremstilling av ethyl-ct-acetyl-jB-(3,4-dimethoxyf enyl)-acrylat. ;I en rundhalset kolbe utstyrt med en Dean-Stark-separator og inneholdende vannfritt benzen ble det hellet 4,1 g (0,025 mol) 3,4-dimethoxybenzaldehyd og 3,25 g (0,025 mol) i ;5 ml vannfritt benzen. Blandingen ble oppvarmet inntil alt var blitt oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,1 ml piperidin og 0,3 ml iseddik. Blandingen ble kokt med tilbakeløps-kjøling i 2 timer, inntil det ikke lenger ble akttatt noen utskillelse av vann. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med benzen og vasket to ganger med 25 ml 5% HC1, 25 ml 5% natriumbicarbonat og vann. Det organiske skikt ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som ble benyttet uten ytterligere rensning i det neste trinn. Utbytte 5,8 g (85%). ;b) Fremstilling av methylethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre. ;4,8 g ethyl-o(-acetyl-ø — (3 ,4-dimethoxyfenyl) -acrylat ble oppløst i 25 ml isopropanol, og 2 g methylaminocrotonat ble så tilsatt. Etter omrøring av blandingen i 48 timer ved romtemperatur ble opplsøningsmidlet fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt et oljeaktig produkt som ble omkrystallisert fra ethanol. Utbytte 5 g (77%). Smeltepunkt 169°C. ;Eksempel 3 ;Fremstilling av methylethylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 3', 5'- dimethoxy- 4'- hydroxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre (IQB-832 V) ;a) Fremstilling av ethyl-ot-acetyl-y&- (3,5-dimethoxy-4-hydroxy-fenyl)-acrylat. I en rundhalset kolbe som var forbundet med en Dean-Stark-separator, og som inneholdt tørret benzen, ble det hellet 9,1 g (0,05 mol) 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd, 6,5 g (0,05 mol) ethylacetoacetat og 5 ml benzen. Blandingen ble oppvarmet inntil alt var blitt fullstendig oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,2 ml piperidin og 0,7 ml iseddik. Opp-løsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter av-kjøling falt det ut et hvitt, krystallinsk fast stoff fra reaksjonsblandingen. Dette faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra ethanol. Utbytte.11 g (75%). b) Fremstilling av methylethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre . 11 g ethyl-c^-acetyl-yG- (3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl) - acrylat ble oppløst i 100 ral isopropanol, hvoretter det ble tilsatt 3,9 g methylaminocrotonat. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som ble vasket med 3 x 15 ml n-hexan. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 8 g (Utbytte 55%) av et hvitt, krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 186°C. ;Eksempel 4 ;Fremstilling av ethylmethylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl-4-( 2', 3'- dimethoxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre (IQB-835 V) a) Fremstilling av ethyl-oc-acetyl-p>- (2 ,3-dimethoxyfenyl) - acrylat. ;Syntesen av dette mellomprodukt er beskrevet i Orga-nic Syntheses, Coll. Vol IV, side 408. ;b) Fremstilling av ethylmethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dimethoxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre ;14 g ethyl-oc-acetyl-/5- (2,3-dimethoxyf enyl) -acrylat ;ble oppløst i 50 ml isopropanol, og 5,8 g methylaminocrotonat ble så tilsatt. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur, hvorved det ble erholdt et krystallinsk fast stoff som ble frafiltrert. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under våkum ble en annen fraksjon av produktet oppnådd. Begge por-sjoner ble omkrystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 11, 5 g produkt. Utbytte 61%. Smeltepunkt 175°C. ;Eksempel 5 ;Fremstilling av ethylmethylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 3', 5'- dimethoxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre a) Fremstilling av ethyl-oc-acetyl-yS-(3 ,5-dimethoxyf enyl)-acrylat. ;I en rundbunnet kolbe som var forbundet med en Dean-Stark-separator og som inneholdt benzen, ble det hellet 4,1 g 3,5-dimethoxybenzaldehyd og 3,25- g ethylacetoacetat i 5 ml tørret benzen. Blandingen ble oppvarmet forsiktig, inntil alt var blitt oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,1 ml piperidin og 0,3 ml iseddik. Den resulterende oppløsning ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer, inntil det ikke lenger ble Lakttattnoen utskillelse av vann. Etter avkjøling falt det ut et krystallinsk fast stoff. Dette ble frafiltrert, og filtratet ble vasket to ganger med 5% HC1, 5% bicarbonat og vann. Oppløsningsmidlet ble fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt et oljeaktig halvfast stoff som ble omkrystallisert fra ethanol. Totalutbytte 3,8 g (55%). Smeltepunkt 73-75°C. ;b) Fremstilling av ethylmethylesteren av 1,3-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3',5<1->dimethoxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre ;3,5 g ethyl-o(.-acetyl-/3- (3,5-dimethoxyfenyl) -acrylat ble oppløst i 50 ml varm isopropanol, hvoretter 2,25 g methylaminocrotonat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 48 timer ved 40°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet under våkum, ;og den resulterende gule olje ble kokt med n-hexan. Ved av-kjøling falt det ut et krystallinsk fast stoff. Utbytte 4 g (85%). Smeltepunkt 122°C. ;Eksempel 6 ;Fremstilling av ethylmethylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 2'- methoxymethoxy- fenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre (IQB-836 V) ;a) Fremstilling av 2-methoxymethoxy-benzaldehyd. ;36,6 g (0,3 mol) salicylaldehyd og 7,3 g natrium ble ;oppløst i en blanding av 72 ml tørret toluen og 18 ml absolutt ethanol. For å oppløse det voluminøse gule, faste stoff av det tilsvarende natriumsalt som utfeltes, ble ytterligere ;100 ml toluen tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Etter av-kjøling av blandingen i et bad av is og salt ble 24,7 g friskt destillert monoklormethylether tilsatt langsomt og under kraftig omrøring. Blandingen ble deretter omrørt i 24 timer ved ;romtemperatur, hvorunder reaksjonens forløp klart ga seg til-kjenne gjennom dannelse av en hvit utfeining av NaCl. Natrium-kloridet ble frafiltrert, og filtratet ble vasket flere ganger med fortynnet NaOH for å fjerne det gjenværende salicylaldehyd. Etter vaskning med vann ble filtratet tørret over ;vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdampet under våkum, hvorved det ble erholdt en gulhvit olje som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensning. Utbytte 23 g (46%). ;b) Fremstilling av ethyl-Qc-acetyl-£- (2-methoxymethoxy-fenyl) - acrylat ;I en rundbunnet kolbe som var forbundet med en Dean-Stark-separator, og som inneholdt benzen, ble det hellet 23 g 2-methoxymethoxybenzaldehyd og 18 g ethylacetoacetat sammen med 10 ml tørret benzen. Blandingen ble oppvarmet inntil alt var oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,55 ml piperidin og 1,6 ml iseddik. Oppløsningen ble så kokt med tilbakeløpskjø-ling i 2 timer, inntil det ikke lenger ble iakktatt noen utskillelse av vann. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med diethylether og vasket med 10 ml 5% HC1, 100 ml natriumbicarbonat og vann. Det organiske skikt ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt en brun olje som ble renset ved destillasjon ved 2 mm Hg. Fraksjonen som destillert over ved 135-145°C, ble benyttet i det neste trinn. Utbytte 21 g (55%). c) Fremstilling av ethylmethylesteren av 1,4-dihydro-2,6t dimethyl-4-(2'-methoxymethoxy-fenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre. 21 g ethyl-oc-acetyl-/^ (2-methoxymethoxyf enyl)-acrylat ble oppløst i 50 ml isopropanol, og etter tilsetning av 8,6 g methylaminocrotonat ble blandingen omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som ble krystallisert fra diisopropylether. Dette produkt ble renset ytterligere ved omkrystallisering fra ethylacetat-cyclohexan (10:90). Utbytte 17 g (60%). Smeltepunkt 129,6°C). ;Eksempel 7 ;Fremstilling av ethylmethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2•,3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre (IQB-837-V). ;a) Fremstilling av 2,3-methylendioxybenzaldehyd. ;69 g (0,5 mol) 2,3-dihydroxybenzaldehyd ble oppløst ;i 82 5 ml dimethylformamid, hvorved det ble dannet en mørk opp-løsning, til hvilken det ble tilsatt 144,9 g kaliumfluorid. Blandingen ble kjølt i et isbad, og 96 g dibrommethan ble tilsatt langsomt og under kraftig omrøring. Blandingen ble så oppvarmet ved 110-120°C i to timer. Etter kjøling ble den sorte oppløsning filtrert gjennom et glassfilter, og kaken ble vasket i filteret med 300 ml kloroform. Oppløsningsmid-lene ble så fjernet under våkum, hvorved man fikk en sort olje, som ble destillert under redusert trykk (5 mm Hg). Det ble erholdt 54,5 g (73%) av en viskøs, klar olje (kokepunkt 109°C ved 5 mm Hg), som størknet langsomt ved henstand. b) Fremstilling av ethyl-ØC-acetyl-yfi- (2,3-methylendioxyf enyl) - acrylat. ;Metode_2 I en rundbunnet kolbe som var utstyrt med en Dean-Stark-separator, ble det hellet 36 g 2,3-methylendioxybenzaldehyd og 31,2 g ethylacetoacetat i 17 ml benzen. Blandingen ble oppvarmet ved 60-70°C, hvoretter det ble tilsatt 0,96 mm piperidin og 3,84 ml iseddik. Den resulterende klare opp-løsning ble kokt med tilbakeløpskjøling i to timer, inntil det ikke lenger ble iakttatt noen utskillelse av vann. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som størknet ved henstand, og som ble omkrystallisert fra ethanol. Utbytte 55 g(85%). Smeltepunkt 97-100°C. ;Metode_2 5 g 2,3-methylendioxybenzaldehyd, 4,5 g ethylacetoacetat, 0,13 ml piperidin og 0,39 ml iseddik ble oppløst i 50 ml absolutt ethanol. Blandingen ble kokt med tilbakeløps-kjøling i to timer, og oppløsningsmidlet ble avdampet nesten til tørrhet. Etter tilsetning av ytterligere 50 ml ethanol ble blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere to timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under våkum, og den resulterende gule olje, som størknet ved henstand ved 4°C, ble omkrystallisert fra ethanol. Utbytte 7,3 g (83%). Smeltepunkt 97-100°C. c) Fremstilling av methylethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre. 56 g ethy l-oc-acety 1-/6-(2 , 3-methy lendioxyf enyl)-acrylat ble oppløst i 250 ml varm isopropanol, hvoretter det ble tilsatt 24 g methylaminocrotonat. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved 40°C, og oppløsningsmidlet ble så fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt et gulhvitt krystallinsk fast stoff som ble vasket med diisopropylether. Det urene produkt ble så omkrystallisert to ganger fra ethanol. Utbytte 55 g (72%). Smeltepunkt 166,5°C. ;Eksempel 8 ;Fremstilling av methylethylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- ethylendioxyfenyl)- 3, 5- pyridin- dicarboxyl-syre (IQB-838-v). ;a) Fremstilling av 2,3-ethylendioxybenzaldehyd. ;5,52 g (0,04 mol) 2,3-dihydroxybenzaldehyd ble oppløst ;i 75 ml dimethylformamid, hvorved det ble dannet en sort opp-løsning, til hvilken det ble tilsatt 11,6 g kaliumfluorid. Blandingen ble kjølt i et isbad, og 7,5 g 1,2-dibromethan ble tilsatt langsomt under kraftig omrøring. Blandingen ble deretter oppvarmet i 2 timer ved 110-120°C, hvorved det dannet seg en sort oppløsning. Etter avkjøling ble denne oppløsning filtrert gjennom et glassfilter. Det tilbakeblivende uorga-niske faste stoff i filteret ble vasket med kloroform for å fjerne alt organisk produkt. Filtratet ble fortynnet med 100 ml vann og ble ekstrahert med kloroform. Det organiske skikt ble så dekantert, vasket med 1 N natriumhydroxyd og vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under våkum, hvorved man fikk en viskøs olje som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensning. Utbytte 4,5 g (70%). b) Fremstilling av ethy l-oc-acetyl-ytø- (2,3-ethy lendioxyf enyl) - acrylat. ;I en rundbunnet kolbe utstyrt med en Dean-Stark-sepaira-tor inneholdende tørret benzen ble det hellet 4,5 g 2,3-ethylendioxybenzaldehyd, 3,5 g ethylacetoacetat og 10 ml benzen. Blandingen ble oppvarmet forsiktig, inntil alt var oppløst, hvortil det ble tilsatt 0,12 ml piperidin og 0,4 ml iseddik. Den resulterende oppløsning ble kokt med tilbakeløpskjøling ;i to timer, da reaksjonen var fullført. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med benzen og vasket med 3 x 25 ml 5% HC1, 5% natriumbicarbonat og vann. Det organiske skikt ble dekantert og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløs-ningsmidlet ble avdampet under våkum, hvorved det ble erholdt en viskøs olje som størknet langsomt ved henstand, og som ble omkrystallisert fra ethanol. Utbytte 6,5 g (85%) . c) Fremstilling av methylethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-ethylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre . ;6,5 g ethy 1-oc-acety 1-/0-(2,3-ethylendioxy f enyl)-acrylat ble oppløst i 50 ml varm isopropanol, hvoretter 2,7 g methylaminocrotonat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved 40°C, og oppløsningsmidlet ble så fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som ble omkrystallisert fra ethanol. Utbytte 6,8 g (77%). Smeltepunkt 169°C. ;Eksempel 9 ;Fremstilling av dimethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2<1>,3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre ;(IQB-841) ;a) Fremstilling av methy l-0C-acetyl-£- (2 ,3-methy lendioxyf enyl) - acrylat. ;I en rundbunnet kolbe forbundet med en Dean-Stark-separator ble det hellet 28 g 2,3-methylendioxybenzaldehyd og 21,6 g methylacetoacetat i 13 ml tørret benzen. Blandingen ble oppvarmet inntil alt var oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,74 ml piperidin og 2,24 ml iseddik. Den resulterende oppløsning ble kokt med tilbakeløpskjøling i to timer, inntil det ikke lenger ble iakttatt noen frigjøring av vann. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med benzen og vasket med ;20 ml 5% HCl, 5% bicarbonat og vann. Det organiske skikt ble dekantert, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som ble benyttet direkte i det neste trinn. Utbytte 25 g (54%) . En prøve av oljen ble renset ved omkrystallisering fra ethanol av styrke 90°, hvorved det ble erholdt et gulhvitt fast stoff med smeltepunkt 73-74°C. b) Fremstilling av dimethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 ' , 3:' -methy lendioxyf enyl) -3,5-pyridindicarboxylsyre. 10 g urent methyl-OC-acetyl-^-(2,3-methy lendioxyf enyl)-acrylat ble oppløst i 50 ml varm isopropanol, hvoretter det ble tilsatt 4,3 g methylaminocrotonat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Det faste stoff som falt ut fra blandingen, ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet under våkum, hvorved det ble erholdt en olje som ble omkrystallisert to ganger fra varm methanol. Utbytte 6 g (43%) . Smeltepunkt 202°C.. ;Eksempel 10 ;Fremstilling av methylisobutylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6-dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre (IQB-842). a) Fremstilling av isobutyl-OC-acetyl-yg-(2,3-methylendioxyfenyl)-acrylat. ;I en rundbunnet kolbe forbundet med en Dean-Stark-separator inneholdende tørret benzen ble det hellet 10 g 2,3-methylendioxybenzaldehyd, 10,5 g isobutylacetoacetat og 5 ml benzen. Blandingen ble oppvarmet inntil alt var oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,26 ml piperidin og 0,80 ml iseddik. Den resulterende oppløsning ble kokt med tilbakeløpskjøling ;i to timer, inntil reaksjonen var fullført. Blandingen ble fortynnet med benzen og vasket med 3 x 20 ml 5% HCl, 5% natriumbicarbonat og vann. Det organiske skikt ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt en olje som krystalli- ;serte ved tilsetning av n-hexan. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra isopropanol-n-hexan. Utbytte 13,3 g (69%). Smeltepunkt 62-64°C. b) Fremstilling av methylisobutylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3<1->methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre. 10 g isobutyl-cc-acetyl-y5- (2,3-methy lendioxyf enyl) - acrylat ble oppløst i 50 ml varm isopropanol. Til den varme oppløsning ble det så tilsatt 4 g methylaminocrotonat, og blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet uner våkum, og den resulterende olje størknet ved avkjøling etter å være blitt kokt i n-hexan. Utbytte 10 g (80%). Smeltepunkt 153°C. ;Eksempel 11 ;Fremstilling av isopropylmethoxyethylesteren av 1, 4- dihydro-2, 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)- 3, 5- pyridin- dicar-boxylsyre (IQB-843). a) Fremstilling av methoxyethy 1-oc-acety 1-/3-(2,3-methylendioxyfenyl)-acrylat. ;I en rundbunnet kolbe med en Dean-Stark-separator inneholdende tørret benzen ble det hellet 10 g 2,3-methylendioxybenzaldehyd og 10,6 g methoxyethyl-acetoacetat i 10 ml benzen. Blandingen ble "oppvarmet inntil alt var oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,26 ml piperidin og 0,78 ml iseddik. Den resulterende oppløsning ble kokt med tilbakeløps-kjøling i to timer, inntil det ikke lenger ble iakttatt noen frigjøring av vann. Blandingen ble så fortynnet med 25 ml benzen og vasket med 25 ml 5% HCl, 25 ml 5% natriumbicarbonat og vann. Det organiske skikt ble dekantert, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som størknet ved kjø-ling. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra isopropanol. Utbytte 13,3 g (69%). Smeltepunkt 87°C. ;b) Fremstilling av isopropylmethoxyethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2 ' , 3 1-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre. ;3,5 g methoxyethyl-Øc-acetyl-/5- (2 ,3-methy lendioxyf e-nyl)-acrylat ble oppløst i 25 ml varm isopropanol, og opp-løsningen ble blandet med 1,71 g isopropylaminocrotonat. Den resulterende blanding ble omrørt i 48 timer ved 40°C. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som størknet ved tilsetning av n-hexan. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra isopropanol-n-hexan. Utbytte 4 g (80%). Smeltepunkt 129,6°C. ;Eksempel 12 ;Fremstilling av diisopropylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3<1->methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre (IQB-844). a) Fremstilling av isopropyl-OC-acetyl-£- (2,3-methylendioxyfenyl)-acrylat. ;I en rundbunnet kolbe forbundet med en Dean-Stark-separator inneholdende benzen ble det hellet 5 g 2,3-methylendioxybenzaldehyd, 4,8 g isopropylacetoacetat og 4 ml tørret benzen. Blandingen ble oppvarmet inntil alt var oppløst, hvoretter det ble tilsatt 0,13 ml piperidin og 0,39 ml iseddik. Den resulterende oppløsning ble kokt med tilbakeløps-kjøling i to timer, inntil det ikke lenger kunne iakttas noen utskillelse av vann. Etter avkjøling ble blandingen opp-løst i benzen og vasket med 20 ml 5% HCl, 20 ml natriumbicarbonat og vann. Det organiske skikt ble dekantert, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under våkum, hvorved det ble erholdt et fast stoff som ble omkrystallisert fra n-hexan-isopropanol. Utbytte 7 g (77%) . Smeltepunkt 88°C. b) Fremstilling av diisopropylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre . 5 g isopropyl-GC-acetyl-yS- (2,3-methy lendioxyf enyl) -
acrylat ble oppløst i 50 ml varm isopropanol, hvoretter det ble tilsatt 2,5 g isopropylaminocrotonat. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 48 timer ved 40°C. Oppløsningsmid-let ble avdampet under våkum, hvorved det ble erholdt en olje som størknet ved henstand, og som ble omkrystallisert fra n-hexan-isopropanol. Utbytte 3,5 g /48%). Smeltepunkt 158°C. ;Eksempel 13 ;Fremstilling av methylisopropylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6-dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre (IQB-845) a) Fremstilling av methy 1-oc-acetyl-/}- (2 ,3-methy lendioxyf e-nyl)-acrylat. ;Mellomproduktet ble fremstilt i henhold til frem-gangsmåten beskrevet i eksempel 9. b) Fremstilling av methylisopropylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre . 5 g methyl-QT-acetyl-/3- (2,3-methylendioxyfenyl) -acrylat ble oppløst i 30 ml varm isopropanol, hvoretter det ble tilsatt 2,8 g isopropylaminocrotonat. Blandingen ble så om-rørt i 48 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt en olje som størknet etter tilsetning av n-hexan. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra n-hexan-isopropanol. Utbytte 3 g (40%) . ;Eksempel 14 ;Fremstilling av diethylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl-4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre ;(IQB-846) ;a) Fremstilling av ethyl-CK-acetyl-/3- (2 ,3-methylendioxyf e-nyl)-acrylat. ;Mellomproduktet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 7. b) Fremstilling av diethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(21,3 *-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre . 5 g (0,019 mol) ethyl-cc-acetyl-/5- (2,3-methylendioxyfenyl)-acrylat ble oppløst i 35 ml isopropanol ved 40°C, hvoretter det ble tilsatt 2,45 g (0,019 mol) ethyl-3-amino-crotonat. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved 40°C. Etter avkjøling ble n-hexan tilsatt inntil oppløsningen ble uklar. Etter filtrering ble filtratet kjølt natten over ved 4°C. Det faste stoff som utfeltes, ble frafiltrert og tørret. Utbytte 3,66 g (51%). Smeltepunkt 173°C.
Eksempel 15
Fremstilling av ethylisopropylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6-dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre (IQB-847). a) Fremstilling av ethyl-oc-acetyl-ytø- (2 ,3-methy lendioxyf enyl) - acrylat.
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 7. b) Fremstilling av ethylisopropylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridin-dicarbo-xylsyre. 5 g ethy l-oC-acetyl-/6-(2 , 3-methylendioxyf enyl)-acrylat ble oppløst i 50 ml varm isopropanol, hvoretter det ble tilsatt 2,66 g isopropylaminocrotonat. Blandingen ble oppvarmet i 48 timer ved 40°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet under våkum, hvorved det ble erholdt et fast stoff som ble omkrystallisert fra n-hexan.Utbytte 4,5 g (62%). Smeltepunkt 165°C.
Eksempel 16
Fremstilling av dimethoxyethylesteren av 1, 4- dihydro- 2, 6-dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)- 3, 5- pyridindicarboxylsyre (IQB-848).
a) Fremstilling av methoxyethyl-a-acetyl-3-(2,3-methylendi-
oxyfenyl)-acrylat.
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel 11. b) Fremstilling av dimethoxyethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre. 4 g methoxyethyl-oc-acetyl-/3- (2,3-methylendioxyf enyl) - acrylat ble oppløst i 15 ml varm isopropanol, hvoretter det ble tilsatt 1,6 g methoxyethylaminocrotonat og blandingen ble omrørt ved 40°C i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under våkum, hvorved det ble erholdt en gul olje som størknet ved kjøling. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av n-hexan-isopropanol. Utbytte 3,5 g (59%). Smeltepunkt 145°C.
Eksempel 17
Fremstilling av hydrokloridet av methyl- 2- pyridylmethyleste-ren av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)-3, 5- pyridindicarboxylsyre (IQB-849)
a) Fremstilling av 2-pyridylmethyl-3-aminocrotonat.
I en 100 ml rundbunnet kolbe ble det hellet 10 g
(0,091 mol) 2-hydroxymethylpyridin. Kolben ble oppvarmet ved 80-85°C, og 37 mg nylig smeltet natriumåcetat ble tilsatt. Under kraftig omrøring og under opprettholdelse av en temperatur under 120°C ble 7,64 g (7 ml; 0,091 mol) diketen tildryppet. Blandingen ble deretter oppvarmet i to timer ved 80-90°C. Etter avkjøling ble blandingen destillert under våkum (1 mm Hg). Fraksjonen bestående av 2-pyridylmethylace-toacetat, som destillerte over ved 110°C, ble oppsamlet. Det oppsamlede destillat ble fortynnet 'med 5 ml methanol, kjølt, i et isbad og gjennomboblet med en ammoniakkstrøm i 3 timer, hvorved det ble erholdt et gult fast stoff som ble frafiltrert, tørret og omkrystallisert fra n-hexan. Utbytte 1,92 g (11%). Smeltepunkt 93°C. b) Fremstilling av methy 1-QC-acety 1-/6- (2 ,3-methy lendioxyf e-nyl)-acrylat.
Denne forbindelse fremstilles som beskrevet i eksempel 9. c) Fremstilling av methyl-2-pyridyl-methylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2',3<1->methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre.
2,39 g (9,6 mmol) methyl-oc-acetyl-/3- (2 ,3-methy lendioxyf enyl)-acrylat ble oppløst i 18 ml varm isopropanol, hvoretter det ble tilsatt 1,86 g (9,6 mmol) 2-pyridylmethyl-ami-nocrotonat. Blandingen ble omrørt i 2 dager ved 40°C. Opp-løsningsmidlet ble så fjernet under våkum, og det tilbakeblivende faste stoff ble oppløst i 2 ml ethanol av styrke 96° under tilsetning av noen få dråper n-hexan. Blandingen ble kjølt natten over ved 4°C, hvorved det ble erholdt 3 g (74%) av et hvitt, krystallinsk pulver med smeltepunkt 161-162°C.
dj Hydrokloridet av methy1-2-pyridyImethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre .
1,4 g base erholdt som beskrevet ovenfor hie oppløst
i 20 ml varm isopropanol. Etter avkjøling ble en oppløsning av HCl i isopropanol tildryppet, inntil pH-verdien var blitt nær 2. Ved henstand utfeltes et krystallinsk fast stoff. Utbytte 1,44 g (95%). Smeltepunkt 134-136°C (under spaltning).
De nye forbindelser ble undersøkt med hensyn til kalsiumkanalblokkerende egenskaper ved hjelp av standard forsøk utført "in vitro" og "in vivo".
1. Forsøk " in vitro".
Hemmende virkninger på kontraksjoner av aorta hos rotter, fremkalt ved hjelp av KC1.
Wistar-rotter (220-250 g) ble avlivet ved halshugging og aorta ble tatt ut og anbragt i et 20 ml bad av temperatur 34°C, inneholdende Krebs' medium av den følgende sammenset-ning i mmol/1: NaCl:137, KC1:2,7; MgCl2. 6H2O:1,04; CaCl2. 2H2O:0,8; Na2HP04. H2O:0,42; NaHC03: 11,9; glucose 5., oxygenert med 95% 02 + 5% C02 (Furchgott & Bhadakrom, 1956). Etter en 45 minutters stabiliseringsperiode under et strekk på 2 g ble maksimale arteriekontraksjoner fremkalt ved tilsetning av HCl til badet inntil en sluttkonsentrasjon på 80 mmol/1. Etter at kontraksjonene hadde stabilisert seg ble de nye forbindelser - eller Nifedipin, som ble benyttet som en positiv kontrollsubstans - tilsatt kumulativt, idet det ble ventet minst 10 minutter mellom to på hverandre følgende tilsetninger for stabilisering av avspenningen. De nye forbindelser ble oppløst i ethanol for dannelse av forrådsopp-løsninger av konsentrasjon ca. 1 mg/ml, fra hvilke det ble -10 tilberedt fortynnede arbeidsoppløsninger av styrke 10 M - 10 ved tilsetning av normal saltoppløsning. Konsentrasjo-nene hvor det fant sted 50% hemning (IC 50) ble bestemt ved regresjonsanalyse.
2. Forsøk " in vivo".
Det systoliske blodtrykk ble målt i halen hos bevisste, spontant hypertensive rotter (SHR) ved hjelp av en oppblås-bar gummimansjett og en digital trykkmåler av typen "LE 500" (Letica Instruments, Barcelona, Spania). Målinger ble foretatt før administreringen av stoffer og likeledes henholdsvis 30 minutter, 1 time, 2 timer, 6 timer og 24 timer etter administreringen. Dyrene ble holdt i forhåndsoppvar-mede plastsylindere under målingene. Rottene med et blodtrykk lavere enn 160 mmHg ble utelatt fra forsøket. Hver forbindelse ble testet på fem dyr. De nye forbindelser, henholdsvis Nitrendipin som ble benyttet som en positiv kontrollprøve, ble gitt oralt i form av suspensjoner i 5% akasiegummi.
Tabell 1 viser aktiviteten in vitro av de nye forbindelser på kontraksjoner i aorta hos rotter, frembragt ved hjelp av 80 mM KC1. Det vil sees at forbindelse 7 var den mest aktive innenfor rekken av methylethylesterderivater, idet denne oppviste en verdi for IC 50 på 3,5 x 10 -9M.
-9
I den samme test var IC 50 for Nifedipin 7,5 x 10 M, hvil-ket vil si at denne forbindelse var to ganger mindre aktiv enn forbindelse 7. Forbindelser. 1, 2 og 3, som har en sub-stituent i para-stilling til fenylgruppen, viste seg å ha liten eller ingen aktivitet. Forbindelse 6, som har en ortho-methoxymethoxygruppe, oppviste temmelig god aktivitet og likeledes forbindelse 8. Blant gruppen av derivater av forbindelse 7 ble den beste aktivitet oppvist av asymmetriske forbindelser. Denne karakteristiske egenskap er felles for alle 1,4-dihydropyridin-kalsiumantagonister, idet symmetriske forbindelser vanligvis er mindre aktive enn asymmetriske forbindelser. Forbindelse 15 var like aktiv som forbindelse 7, idet den hadde en IC 50 på 2,1 x 10~<9>M.
Tabell 2 viser aktiviteten in vivo og blodtrykket hos SHR-rotter. Ved denne test var forbindelse 7 (8mg/kg peroralt) like aktiv som Nitrendipin (8 mg/kg peroralt) og reduserte blodtrykket hos SHR-rotter med 30%. Forbindelse 8, som var temmelig aktiv in vitro, oppviste liten antihypertensiv virkning, mens forbindelser 6, 10 og 15 også var aktive in vivo.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,4-dihydropyridiner med den generelle formel:
hvor og R2, uavhengig av hverandre, betegner rettkjedet eller forgrenet C^-C^-alkyl, methoxyethyl eller 2-pyridylmethyl, og R^ betegner methoxymethoxy og R^ hydrogen, eller R3 og R^ sammen danner en C-^-C-j-alkylendioxygruppe,
og deres syreaddisjonssalter med i farmasøytisk henseende aksepterbare mineralsyrer og organiske syrer, karakterisert ved at et substituert benzaldehyd med den generelle formel:
hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, behandles med en aceto-eddiksyreester med den generelle formel:
hvor R^ er som ovenfor angitt, og den resulterende Iot-acetyl-3-(substituert fenyl)-acrylsyreester med den generelle formel:
så behandles med en 3-amino-crotonsyreester med den generelle formel:
hvor R2 er som ovenfor angitt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av methylethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-methoxymethoxyfenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av methylethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',31 - methylendioxyfenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av methylethylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2<1>,3'-ethylendioxyfenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre, karakterisert yed at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av methylisobutylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av methylisopropylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3<1->methylendioxyfenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av ethylisopropylesteren av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES531033A ES8507495A1 (es) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas |
| ES536537A ES8506703A1 (es) | 1984-10-04 | 1984-10-04 | Un procedimiento para la preparacion de 4-(2', 3'-dioxometilenfenil)-1, 4-dihidropiridinas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851206L NO851206L (no) | 1985-09-30 |
| NO167509B true NO167509B (no) | 1991-08-05 |
| NO167509C NO167509C (no) | 1991-11-13 |
Family
ID=26156079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851206A NO167509C (no) | 1984-03-27 | 1985-03-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,4-dihydropyridiner. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4722931A (no) |
| EP (1) | EP0158211B1 (no) |
| AT (1) | ATE79868T1 (no) |
| AU (1) | AU571316B2 (no) |
| BE (1) | BE902016A (no) |
| BG (1) | BG41127A3 (no) |
| CA (1) | CA1253158A (no) |
| CH (1) | CH663020A5 (no) |
| CS (1) | CS259877B2 (no) |
| DE (2) | DE3510762A1 (no) |
| DK (1) | DK167676B1 (no) |
| FI (1) | FI82937C (no) |
| FR (1) | FR2562069A1 (no) |
| GB (1) | GB2156809B (no) |
| GR (1) | GR850736B (no) |
| HU (1) | HU193746B (no) |
| IE (1) | IE57810B1 (no) |
| IL (1) | IL74634A (no) |
| IS (1) | IS1366B6 (no) |
| IT (1) | IT1209946B (no) |
| LU (1) | LU85816A1 (no) |
| MX (1) | MX7378E (no) |
| NO (1) | NO167509C (no) |
| NZ (1) | NZ211456A (no) |
| OA (1) | OA07972A (no) |
| PH (1) | PH21945A (no) |
| PL (1) | PL147055B1 (no) |
| PT (1) | PT80166B (no) |
| RO (1) | RO90954B (no) |
| SU (1) | SU1329619A3 (no) |
| YU (1) | YU44059B (no) |
| ZW (1) | ZW5385A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2568773B1 (fr) * | 1984-08-10 | 1989-03-03 | Sandoz Lab | Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale |
| DE3716652A1 (de) * | 1987-05-19 | 1988-12-08 | Bayer Ag | Dioxyalkylenaryl-dihydropyridine, zwischenprodukte zu ihrer herstellung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3768658D1 (de) * | 1987-08-03 | 1991-04-18 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4048178A (en) * | 1960-03-10 | 1977-09-13 | Smith Kline & French Laboratories | Novel N-allyl and N-propargyl benzmorphan derivatives |
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| ZA7152B (en) * | 1970-01-24 | 1971-10-27 | Bayer Ag | New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3932645A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid |
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| US3956341A (en) * | 1974-02-21 | 1976-05-11 | Smithkline Corporation | 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines |
| US4338322A (en) * | 1975-07-02 | 1982-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same |
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| US4370334A (en) * | 1975-07-02 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same |
| DK149855C (da) * | 1977-06-20 | 1987-04-21 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
| SU706410A1 (ru) * | 1978-01-11 | 1979-12-30 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср | 2,6-Диметил-3,5-дикарбметокси-4(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий выраженной гипотензивной активностью и оказывающий действие на функции вегетативной нервной системы |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2841667A1 (de) * | 1978-09-25 | 1980-04-10 | Bayer Ag | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| US4258042A (en) * | 1980-04-11 | 1981-03-24 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive pyridines and compositions |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ATE50987T1 (de) * | 1982-05-10 | 1990-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| DE3222367A1 (de) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
-
1985
- 1985-03-11 IE IE627/85A patent/IE57810B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 NZ NZ211456A patent/NZ211456A/xx unknown
- 1985-03-18 IL IL74634A patent/IL74634A/xx unknown
- 1985-03-20 LU LU85816A patent/LU85816A1/fr unknown
- 1985-03-20 AU AU40146/85A patent/AU571316B2/en not_active Ceased
- 1985-03-21 GB GB08507358A patent/GB2156809B/en not_active Expired
- 1985-03-22 IS IS2992A patent/IS1366B6/is unknown
- 1985-03-22 GR GR850736A patent/GR850736B/el unknown
- 1985-03-22 YU YU471/85A patent/YU44059B/xx unknown
- 1985-03-25 ZW ZW53/85A patent/ZW5385A1/xx unknown
- 1985-03-25 DE DE19853510762 patent/DE3510762A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-25 BE BE0/214704A patent/BE902016A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-25 DE DE8585103541T patent/DE3586546T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-25 EP EP85103541A patent/EP0158211B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-25 RO RO118129A patent/RO90954B/ro unknown
- 1985-03-25 AT AT85103541T patent/ATE79868T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-25 PH PH32032A patent/PH21945A/en unknown
- 1985-03-26 FI FI851218A patent/FI82937C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 HU HU851141A patent/HU193746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 BG BG069433A patent/BG41127A3/xx unknown
- 1985-03-26 IT IT8547865A patent/IT1209946B/it active
- 1985-03-26 FR FR8504483A patent/FR2562069A1/fr active Pending
- 1985-03-26 NO NO851206A patent/NO167509C/no unknown
- 1985-03-26 MX MX8511500U patent/MX7378E/es unknown
- 1985-03-26 DK DK135285A patent/DK167676B1/da active
- 1985-03-26 CH CH1325/85A patent/CH663020A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 SU SU853873551A patent/SU1329619A3/ru active
- 1985-03-26 PL PL1985252576A patent/PL147055B1/pl unknown
- 1985-03-26 OA OA58547A patent/OA07972A/xx unknown
- 1985-03-26 PT PT80166A patent/PT80166B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-27 CS CS852213A patent/CS259877B2/cs unknown
- 1985-03-27 CA CA000477661A patent/CA1253158A/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-06-17 US US06/875,324 patent/US4722931A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0089167B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK153399B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4-aminoquinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| GB2158065A (en) | Dihydropyridines | |
| EP0296316A1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere | |
| IE60358B1 (en) | 1,4-dihydropyridines, process for preparation thereof and their application as medicinal products | |
| US5026863A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
| NO167509B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,4-dihydropyridiner. | |
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| US4870091A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
| EP0200524A2 (en) | Dihydropyridine calcium antagonists | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| EP0161917A2 (en) | Dihydropyridines | |
| Valenti et al. | Coumarin 1, 4-dihydropyridine derivatives | |
| US4957930A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| CA2074419A1 (en) | 1,4-dihydropyridines with paf-antagonistic activity | |
| JPH0544453B2 (no) | ||
| US4593100A (en) | 3A,4,7,7a-tetrahydro-3,6,7a-trimethyl-4-substituted phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters | |
| FR2649395A1 (fr) | Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) i1(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methyli1) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent | |
| EP0393074A1 (de) | Neue pyrrolidine | |
| JPS5846511B2 (ja) | ２−メトキシベンズアミド誘導体 | |
| JPS61254560A (ja) | ジヒドロピリジンカルシウムきつ抗剤 |