FI82937B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydro-4-(2',3'-metylendioxifenyl) pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydro-4-(2',3'-metylendioxifenyl) pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82937B FI82937B FI851218A FI851218A FI82937B FI 82937 B FI82937 B FI 82937B FI 851218 A FI851218 A FI 851218A FI 851218 A FI851218 A FI 851218A FI 82937 B FI82937 B FI 82937B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- dihydro
- ethyl
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 82937
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-(2',3'-metyleenidioksifenyyli)pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi.
5 Keksinnön kohteena on uusien yhdisteiden valmistus, joilla on voimakkaita kalsium-antagonisti-ominaisuuksia ja jotka ovat käyttökelpoisia hypertension, angina pectorik-sen ja muiden sydän-verisuonitautien hoitoon. Tässä keksinnössä selostetut yhdisteet ovat kemiallisesti sukua 10 1,4-dihydropyridiini-ryhmän kalsium-kanavan salpaajille ja niillä on sydän- ja verisuonien sileän lihaksen jännitystä laukaiseva vaikutus.
Kalsium-kanavan salpaajat ovat eräs hyvin tärkeä ryhmä erilaisen kemiallisen rakenteen omaavia yhdisteitä, 15 jotka ovat hyödyllisiä sydänverisuonitautien hoidossa. Dihydropyridiinit ovat uusi luokka kalsium-antagonisteja, joilla on sileän lihaksen jännitystä laukaisevia ominaisuuksia, joista nifedipiini (kuvio 1) on edustavin ja jo käytössä monissa maissa antihypertensiivisenä ja anti-an-20 ginaalisena aineena, ja nitrendipiini (kuvio 2) on parhaillaan kehittelyn alaisena ja on lupaava antihyperten-siivinen aine.
- 25 cooch 3 h3C00C'-j| cooc2h5
JLch, H3C
il H
.. Λ kuvio 1 kuvio 2 35 2 82937
Tämän keksinnön kohteena menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-4-(2', 3'-metyleenidioksife-nyyli)pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I
QO
R 00C -- COOR.
2 I I 1 10 H3C CH3
H
jossa
Rj ja R2 tarkoittavat erilaisia suoraketjuisia tai haarautuneita, substituoimattomia C^-alkyyliryhmiä, sekä 15 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä havaittiin yhdisteen IQB-837 V olevan hyvin aktiivinen sekä "in vitro"-että "in vivo" -testeissä.
fX> SA./ H5C2OOC -^^SsV^C00CH3 25 CH /V ^v I 3
H
XQB - 837 V
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 30 siten, että 2,3-metylendioxibentsaldehydi, jonka kaava on 11 : rr\ 3 82937 saatetaan reagoimaan asetetikkahappoesterin kanssa, jonka kaava on m H-C-C-CH,-COOR.. (III) - 3 II 2 · 1 5 o
jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, että näin saatu a-(asetyyli)-8-(fenyyli)akryylihappo esteri, jonka kaava on IV
00 V\/ CH=C-C00R.
15 1 C0CH3
saatetaan reagoimaan 3-aminokrotonihappoesterin kanssa, jonka kaava on V
20 $H
H2N-C - CH — C00R2 (V) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan additiosuolaksi epäorgaani-25 sen tai orgaanisen hapon kanssa.
Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, nenän kautta, kielen alla tai ruiskeena. Nämä farmaseuttiset valmisteet ovat aktiivisen aineosan, valin-30 naisesti sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa, seoksia yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen jatkoaine tai mahassa sulava kapseli. Tavallisesti vaikuttavan aineen osuus on 0,1 % - 99 paino-% valmis-35 teestä, esimerkiksi 0,5 - 10 % valmisteille, jotka on tarkoitettu ruiskeena annettaviksi, ja 10 - 80 % valmisteille, jotka on tarkoitettu suun kautta annettaviksi.
4 82937
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät uutta yhdistettä annosyksiköiden muodossa suun kautta antamista varten, aktiivinen aineosa sekoitetaan kiinteän, jauhemaisen kantajan, esimerkiksi laktoosin, 5 sakkaroosin, sorbitolin yms., tärkkelyksen, kuten maissi-tärkkelyksen, amylopektiinin, agarin, yms., selluloosa-johdannaisen, polyvinyylipyrrolidonin tai gelatiinin kanssa ja voidaan sisällyttää myös liukuaineita, kuten magnesium- tai kalsium-stearaattia, Carbowax'ia tai muita 10 polyetyleeniglykoli-vahoja; ja puristetaan tablettien tai pillerien sisusten muodostamiseksi. Jos halutaan pillereitä, sisukset voidaan päällystää esimerkiksi väkevöi-dyillä sokeriliuoksilla, jotka voivat sisältää arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai vaihtoehtoisesti kal-15 vonmuodostavalla aineella liuotettuna haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita esimerkiksi eron tekemiseksi aktiivisen aineen eri sisältöjen välillä. Pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistusta varten vaikuttava aine liuotetaan sopivaan 20 öljyyn, kuten oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai maapähkinäöljyyn. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen rakeita kiinteiden jauhemaisten kantimien, kuten laktoosin, sakkaroosin, tärkkelyksen, selluloosa-johdannaisten, polyvinyylipyrrolidonin tai gelatiinin • 25 kanssa ja voivat sisältää myös magnesiumstearaattia tai steariinihappoa liukuaineina.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste voidaan muodostaa jatkuvasti vapauttavaksi tai pitkitetysti vaikuttavaksi annosmuodoksi käyttäen sopivia täyteaineita. 30 Erilaisia menetelmiä voidaan käyttää säätelyn aikaansaamiseksi, esimerkiksi päällystettyjä mikrorakeita tai osasia, matriisiin upotettua lääkeainetta tai niuk-kaliukoisia muotoja.
s 82937
Nestemäiset valmisteet suun kautta antamista varten voivat olla eliksiirien, siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi liuoksia, jotka sisältävät n. 0,1 - 10 paino-% aktiivista ainetta, sokeria ja alkoholin, veden, glyse-5 rolin, propyleeniglykolin seosta sekä valinnaisesti aromiaineita, sakkariinia ja/tai karboksimetyyliselluloosaa tai pektiiniä dispergoimisaineena.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten jotkut uudet yhdisteet, jotka pystyvät muodostamaan suolo-10 ja happojen, kuten kloorivety-, fosfori-, viini- tai muiden orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, voidaan valmistaa aktiivisen aineen vesipitoisiksi liuoksiksi, edullisesti väkevyyteen 0,1 - 0,5 % ja valinnaisesti stabiloimisaineen ja/tai puskuriaineiden kanssa. Liuok-15 sen annosyksiköitä voidaan edullisesti sulkea ampulleihin tai pulloihin.
Annos, jossa vaikuttavia aineosia annetaan, voi vaihdella tietyllä alueella ja riippuu eri tekijöistä, kuten esimerkiksi kunkin potilaan yksilöllisistä tarpeis-20 ta. Sopiva suun kautta annettava annosalue on 10 - 50 mg annettuna 1-3 kertaa päivässä. Sopiva annosalue parente-raalista antamista varten on 1 - 10 mg.
Esimerkki 1 (tunnettu yhdiste) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3',4',5'-trimetok-25 sifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon metyylietyyli-esterin (IQB-831-v) valmistus a)etyyli-a-asetyyli-e-(3,4,5-trimetoksifenyyli)ak-rylaatin valmistus
Liuokseen, jossa oli 19,6 g (0,11 moolia) trimetok-30 sibentsaldehydiä ja 7 ml bentseeniä, lisättiin 13 g (0,1 moolia) etyyliasetoasetaattia pullossa, joka oli varustettu Dean-Stark-erottimella, joka sisälsi 100 ml bentseeniä. Liuosta sekoitettiin 60 - 70 °C:ssa seoksen täydelliseen liukenemiseen ja sitten lisättiin 0,4 ml piperidiiniä ja 35 1,2 ml etikkahappoa. Reaktioseosta keitettiin palautus- 6 82937 jäähdyttäen 2-3 tuntia kunnes veden erottumista ei enää havaittu. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin valkoinen kiteinen sakka erilleen antamaan 11 g. Suodos laimennettiin eetterillä, pestiin 50 ml:11a 5-%:sta HC1, 50 ml:11a 5 5-%:sta natriumbikarbonaattia ja 50 ml:11a vettä. Or gaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin eroon ja haihdutettiin tyhjössä antamaan vielä 13 g:n jae. Molemmat jakeet kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto: 75 %, sp. = 113,4 °C.
10 b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3',4', 5'-trimetok- sifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon metyylietyyli-esterin valmistus 8 g etyyli-a-asetyyli-B-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-akrylaattia liuotettiin 50 ml:aan isopropanolia kuumentaen 15 seosta lievästi ja lisättiin 2,98 g metyyliaminokrotonaat-tia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja saatu sakka suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin sitten alennetussa paineessa antamaan öljymäinen puolikiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen metanolista. Saanto: 5 g 20 (50 %), sp. 186 eC.
Esimerkki 2 (tunnettu yhdiste) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3',4'-dimetoksifenyy-li)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon metyylietyyliesterin (IQB-834 V) valmistus .25 a) etyyli-a-asetyyli-B-(3,4-dimetoksifenyyli)akry- laatin valmistus
Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-erottimella, joka sisälsi vedetöntä bentseeniä, kaadettiin 4,1 g (0,025 moolia) 3,4-dimetoksibentsaldehydiä 30 ja 3,25 g (0,025 moolia) etyyliasetoasetaattia 5 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Seosta kuumennettiin kunnes liukeneminen oli täydellinen ja sitten lisättiin 0,1 ml piperi-diiniä ja 0,3 ml jääetikkaa. Seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia kunnes veden erottumista ei enää ha-35 vaittu. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin bentsee- i: 7 82937 nillä ja pestiin kahdesti 25 ml:lla 5-%:sta HC1, 25 ml:lla 5-%:sta natriumbikarbonaattia ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä antamaan keltainen öljy, joka käytet-5 tiin ilman enempää puhdistamista seuraavaa vaihetta varten. Saanto: 5,8 g (85 %).
b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3',4'-dimetok-sifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon metyylietyyli-esterin valmistus 10 4,8 g etyyli-a-asetyyli-B-(3,4-demetoksifenyyli)- akrylaattia liuotettiin 25 ml:aan isopropanolia ja lisättiin 2 g metyyliaminokrotonaattia. Seoksen sekoittamisen jälkeen 48 tuntia huoneen lämpötilassa liuotin poistettiin tyhjössä antamaan öljymäinen tuote, joka kiteytettiin 15 uudelleen etanolista. Saanto: 5 g (77 %), sp. 169 eC. Esimerkki 3 (tunnettu yhdiste) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3',5'-dimetoksi-4'-hydroksifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon metyyli-etyyliesterin (IQB-832 V) valmistus 20 a) etyyli-o-asetyyli-8-(3,5-dimetoksi-4-hydroksi- fenyyli)-akrylaatin valmistus
Pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-erottimella, joka sisälsi kuivaa bentseeniä, kaadettiin 9,1 g (0,05 moolia) 3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsal-. 25 dehydiä, 6,5 g (0,05 moolia) etyyliasetoasetaattia ja 5 ml bentseeniä. Seosta kuumennettiin kunnes liukeneminen oli täydellinen ja sitten lisättiin 0,2 ml piperidiiniä ja 0,7 ml jääetikkaa. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseoksesta saostui 30 valkoinen kiteinen sakka. Tämä sakka suodatettiin eroon ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto 11 g (75 %).
b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3',5'-dimetoksi-4'-hydroksifenyyli)-3,5-pyridiini-dikarboksyylihapon me-tyylietyyliesterin valmistus β 82937 11 g etyyli-a-asetyyli-B-(3,5-dimetoksi-4-hydroksi-fenyyli)-akrylaattia liuotettiin 100 ml:aan isopropanolia ja sitten lisättiin 3,9 g metyyliaminokrotonaattia. Seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haih-5 dutettiin tyhjössä antamaan keltainen öljy, jota pestiin 3 x 15 ml:11a n-heksaania. Syntynyt sakka kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saanto: 8 g (55 %) valkoista kiteistä kiinteätä ainetta, sp. 186 °C.
Esimerkki 4 (tunnettu yhdiste) 10 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dimetoksi- fenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyylimetyylies-terin (IQB-835 V) valmistus a) etyyli-a-asetyyli-B-(2,3-dimetoksifenyyli)-akry-laatin valmistus 15 Tämän välituotteen synteesi on selostettu julkai sussa Organic Syntheses, Coll. Voll. IV, sivu 408.
b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dimetoksife-nyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyylimetyyliesterin valmistus 20 14 g etyyli-a-asetyyli-8-(2,3-dimetoksifenyyli)- akrylaattia liuotettiin 50 ml:aan isopropanolia ja sitten lisättiin 5,8 g metyyliaminokrotonaattia. Seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa antamaan kiteinen sakka, joka suodatettiin eroon. Liuottimen poistamisen . . 25 jälkeen tyhjössä saatiin tuotteen toinen jae. Molemmat annokset kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saanto: 11,5 g (61 %), sp. = 175 eC.
Esimerkki 5 (tunnettu yhdiste) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3',5'-dimetoksifenyy-30 li)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyylimetyyliesterin (IQB-833 V) valmistus a)Etyyli-a-asetyyli-8-(3,5-dimetoksifenyyli)-akry-laatin valmistus 9 82937
Pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-erottimellä, joka sisälsi bentseeniä, kaadettiin 4,1 g 3,5-dimetoksibentsaldehydiä ja 3, 25 g etyyliaseto-asetaattia 5 mlrssa kuivaa bentseeniä. Seosta kuumennet-5 tiin lievästi kunnes liukeneminen oli täydellinen ja sitten lisättiin 0,1 ml piperidiiniä ja 0,3 ml jääetikkaa. Syntynyttä liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia kunnes veden erottumista ei enää havaittu. Jäähdyttämisen jälkeen saostui kiteinen sakka; se suodatettiin erilleen 10 ja suodos pestiin kahdesti 5-%:sella HCl:llä, 5-%:sella bikarbonaatilla ja vedellä. Liuotin poistettiin tyhjössä antamaan öljymäinen puolikiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen etanolista. Kokonaissaanto 3,8 g (55 %), sp. = 73 - 75 °C.
15 b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3',5'-dimetok- sifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyylimetyyli-esterin valmistus 3,5 g etyyli-a-asetyyli-6-(3,5-dimetoksifenyyli)-akrylaattia liuotettiin 50 ml:aan kuumaa isopropanolia ja 20 sitten lisättiin 2,25 g metyyliaminokrotonaattia. Seosta lämmitettiin 48 tuntia 40 eC:ssa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja saatua keltaista öljyä keitettiin n-heksaanin kanssa. Jäähdyttäessä saostui kiteinen sakka. Saanto: 4 g (85 %), sp. - 122 °C.
. . 25 Esimerkki 6 (uusi yhdiste) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2’,3'-metyleeni-dioksifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyylime-tyyliesterin (1QB-837-V) valmistus a) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydin valmistus 30 69 g 2,3-dihydroksibentsaldehydiä (0,5 moolia) liuotettiin 825 ml:aan dimetyyliformamidia antamaan tumma liuos, johon lisättiin 144,9 g kaliumfluoridia. Seos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin hitaasti ja voimakkaasti sekoittaen 96 g dibromimetaania. Seosta kuumennet-35 tiin sen jälkeen 110 - 120 eC:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen 10 82937 jälkeen musta liuos suodatettiin lasisuodattimen läpi ja kakku pestiin suodattimessa 300 ml:11a kloroformia. Liuottimet poistettiin sitten tyhjössä antamaan musta öljy, joka tislattiin alennetussa paineessa (5 mm Hg), antamaan 5 54,5 g (73 %) viskoosista kirkasta öljyä (kp. 109 °C, 5 mm Hg), joka jähmettyi hitaasti seistessään.
b) etyyli-o-asetyyli-B-(2,3-metyleenidioksifenyy-li)-akrylaatin valmistus
Menetelmä 1 10 Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-
Stark-erottimella, kaadettiin 36 g 2,3-metyleenidioksi-bentsaldehydiä ja 31,2 g etyyliasetoasetaattia 17 ml:ssa bentseeniä. Seosta kuumennettiin 60 - 70 °C:ssa ja sitten lisättiin 0,96 ml piperidiiniä ja 3,84 ml jääetikkaa. Syn-15 tynyttä kirkasta liuosta keitettiin sen jälkeen palautus-jäähdyttäen 2 tuntia kunnes veden erottumista ei enää havaittu.
Liuotin poistettiin tyhjössä antamaan keltainen öljy* joka jähmettyi seistessään ja joka kiteytettiin 20 uudelleen etanolista. Saanto: 55 g (85 %), sp. 97 -100 °C.
Menetelmä 2 5 g 2,3-metyleenidioksibentsaldehydiä, 4,5 g etyy-.. . liasetoasetaattia, 0,13 ml piperidiiniä ja 0,39 ml jää- 25 etikkaa liuotettiin 50 ml:aan absoluuttista etanolia.
Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja liuotin haihdutettiin miltei kuiviin. Sen jälkeen kun oli lisätty 50 ml lisää etanolia seosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja syntynyt 30 keltainen öljy jähmettyi seistessään 4 °C:ssa ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto: 7,3 g (83 %), sp. - 97 - 100 eC
c) l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidi-oksifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon metyyli- 35 etyyliesterin valmistus 11 82937 56 g etyyli-a-asetyyli-8-(2,3-metyleenidioksi-fenyyli)-akrylaattia liuotettiin 250 ml:aan kuumaa isopropanolia ja sitten lisättiin 24 g metyyliaminokroto-naattia. Seosta sekoitettiin 48 tuntia 40 °C:ssa ja liuo-5 tin poistettiin sen jälkeen tyhjössä antamaan valkoisen keltainen kiteinen sakka, joka pestiin di-isopropyylieet-terillä. Raaka tuote kiteytettiin sitten kahdesti uudelleen etanolista. Saanto: 55 g (72 %), sp. = 166,5 eC.
Esimerkki 7 10 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleeni- dioksifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon metyyli-isobutyyliesterin (IQB-842) valmistus a) Isobutyyli-a-asetyyli-B-(2,3-metyleenidioksife-nyyli)akrylaatin valmistus 15 Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-
Stark-erottimellä, joka sisälsi kuivaa bentseeniä, kaadettiin 10 g 2,3-metyleenidioksibentsaldehydiä, 10,5 g isoby-tyyliasetoasetaattia ja 5 ml bentseeniä. Seosta kuumennettiin kunnes kaikki liukeni ja sitten lisättiin 0,26 ml 20 piperidiiniä ja 0,80 ml jääetikkaa. Syntynyttä liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia kunnes reaktio oli täydellinen. Seos laimennettiin bentseenillä ja pestiin 3 x 20 ml:11a 5-%:ista HC1, 5-%:ista natriumbikarbonaattia ja vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magne-25 siumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan öljy» joka kiteytyi n-heksaanin lisäämisen jälkeen. Tuote puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen isopropanoli-n-hek-saanista. Saanto: 13,3 g (69 %), sp. - 62 - 64 °C.
b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidi- 30 oksifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon metyyli-iso- butyyliesterin valmistus 10 g isobutyyli-a-asetyyli-B-(2,3-metyleenidioksi-fenyyli)akrylaattia liuotettiin 50 ml:aan kuumaa isopropanolia. Kuumaan liuokseen lisättiin sitten 4 g metyyliami-35 nokrotonaattia ja seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen 12 82937 lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja syntynyt öljy jähmettyi jäähdytettäessä sen jälkeen kun sitä oli keitetty n-heksaanin kanssa. Saanto: 10 g (80 %), sp. = 153 eC.
5 Esimerkki 8 (uusi yhdiste) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyyli-isopro-pyyliesterin (IQB-847) valmistus a) etyyli-a-asetyyli-β-(2,3-metyleenidioksifenyy- 10 li)-akrylaatin valmistus Tämä yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 6 selostettiin.
b) 1.4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2', 3'-metyleenidi-oksifenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyyli-iso- 15 propyyliesterin valmistus 5 g etyyli-a-asetyyli-B-(2,3-metyleenidioksifenyy-li)akrylaattia liuotettiin 50 ml:aan kuumaa isopropanolia ja sitten lisättiin 2,66 g isopropyyliaminokrotonaattia. Seosta lämmitettiin 48 tuntia 40 °C:ssa. Liuotin poistet-20 tiin tyhjössä antamaan sakka, joka kiteytettiin uudelleen n-heksaanista. Saanto: 4,5 g (62 %), sp. = 165 °C. Farmakologia Tämän keksinnön yhdisteitä testattiin kalsium-kanavan tukkimisominaisuuksiensa suhteen "in vitro"- ja "in 25 vivo"-standardimenetelmin.
1. "In vitro" -testit
Estovaikutukset rotan aorttaan KCl:lla aiheutettuihin supistuksiin.
Wistar-rottia (220 - 250 g) tapettiin poistamalla 30 päät ja aortat poistettiin ja pantiin 20 ml:aan 34 eC:teista kylpyä, joka sisälsi Krebs-väliainetta, jolla oli seuraava koostumus : mmoolia/1: NaCl:137; KC1:2,7;
MgCl2· 6H20:1,04; CaCl2· 2H20:0,8; Na2HP04 · H20:0,42;
NaHC03:ll,9; glukoosia 5., hapetettu 95 %:lla 02 + 5 %:lla 35 C02 (Furchgott & Bhadakrom, 1956). 45 minuutin stabiloimis- i3 82937 jakson jälkeen 2 g:n jännityksen alaisena aiheutettiin valtimon maksimaaliset supistumiset lisäämällä KC1 kylpyyn antamaan loppuväkevyydeksi 80 mmoolia/1. Kun supistumiset olivat vakiintuneet, lisättiin tämän keksinnön yhdisteitä 5 tai nifedipiiniä, jota käytettiin positiivisena kontrollina, kumulatiivisesti sallien vähintään 10 minuuttia lisäysten välille jännityksen laukeamisen stabiloitumiselle. Tämän keksinnön yhdisteet liuotettiin etanoliin antamaan varastoliuoksia, jotka sisälsivät n. 1 mg/ml ja joista 10 saatiin työlaimennuksia väliltä 10'10M - 10'6M lisäämällä fysiologista keittosuolaliuosta. 50 %:n esto-väkevyydet (IC 50) määritettiin regressioanalyysillä.
2. "In vivo" -testit
Systolinen verenpaine mitattiin tajuissaan olevien, 15 itsestään hypertensiivisten rottien (SHR) hännästä ilmalla täytettävän kumikalvosimen ja Digital Pressure-mittarin LE 5 000 (Letica Instruments, Barcelona, Espanja) avulla. Mittauksia suoritettiin ennen aineen antamista sekä 30 minuuttia, 1, 2, 6 ja 24 h antamisen jälkeen vastaavasti. 20 Eläimiä pidettiin esilämmitetyissä muovisylintereissä mittausten aikana. Rotat, joiden verenpaine oli pienempi kuin 160 mm Hg, hylättiin. Jokaista yhdistettä testattiin 5:ssä eläimessä. Tämän keksinnön yhdisteitä tai nitrensipiiniä, jota käytettiin positiivisena kontrollina, annettiin suun 25 kautta suspensioiden muodossa 5-%:sessa arabikumissa.
Taulukko 1 esittää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro-vaikutusta rotan aortan supistuksiin,jotka on aiheutettu 80 mM KClrlla. Nähdään, että yhdiste 6 oli aktiivisin sarjasta metyylietyyliesteri-johdannaisia ar-30 volla IC 50 = 3,5 x 10'9M. Samassa kokeessa nifedipiinin IC 50 oli 7,5 x 10*9M, noin kaksi kertaa vähemmän aktiivinen kuin yhdiste 6. Yhdisteen 6 johdannaisten ryhmässä havaittiin parempi aktiivisuus epäsymmetrisissä yhdisteissä. Tämä ominaisuus on yhteinen kaikille 1,4-dihydropyridiini-35 kalsiumantagonisteille, jolloin symmetriset yhdisteet i4 82937 yleensä ovat vähemmän aktiivisia kuin epäsymmetriset yhdisteet. Yhdiste 8 oli yhtä aktiivinen kuin yhdiste 6 1C 50-arvon ollessa * 2,1 x 10*9M.
Taulukko 2 esittää in vivo-vaikutusta veren-5 paineeseen SHR-rotilla. Tässä kokeessa yhdiste 6 (8 mg/kg suun kautta) oli yhtä aktiivinen kuin nitrendipiini (8 mg /kg suun kautta), vähentäen verenpainetta 30 %:lla SHR-rotissa. Yhdisteet 7 ja 8 olivat aktiivisia myös in vivo.
10 Taulukko 1 Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro-vaikutus KCl:lla depolarisoituun rotan aorttaan
Yhdiste Ne IQB ie 15 ______xlQ'8
Ri R2 etyyli metyyli 6 837 V 0,31 20 isobutyyli metyyli 7 842 1,2 etyyli isopropyyli 8 847 0,21 iNifedipiini 0,71 . . 25 Taulukko 2 Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihyperten- siivinen tehokkuus SHR-rotissa (annos: 8 mg/kg suun kautta, n = 5)
Yhdiste Verenpaineen suurin lasku 30 mm Hg % 6 65 33 7 48 23,5 8 62 32,4 35 nitrendipiini 54 26,3 L_____
Claims (2)
10 R-OOC ~ ·{ ι'π" COOR. H *3 C —L CH„ 3 \N ^ 3 H jossa
15 R1 ja R2 tarkoittavat erilaisia suoraketjuisia tai haarautuneita, substituoimattomia C^-alkyyliryhmiä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,3-metyleenidioksibentsaldehydi, jonka kaava on II rr\ . 25 saatetaan reagoimaan asetetikkahappoesterin kanssa, jonka kaava on lii H3C-jf-CH2-.COOEl (XII), 0 30 jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, että näin saatu a-(asetyyli)-6-(fenyyli)akryylihappoesteri, jonka kaava on IV 1 IV l\\ > CH=C-C00R1 I 1 C0CH3 ie 82937 saatetaan reagoimaan 3-aminokrotonihappoesterin kanssa, jonka kaava on V CH, H2N-<i = CH — COOR2 (V) 5 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan additiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. i i7 82937 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 1,4-dihydro-4-(2',3'-metylendioxifenyl)pyridin-5 derivat med formeln I io r200C “ifiT C00Rl H3c-ILn J-CH3 H väri Rx och R2 betecknar olika osubstituerade C1.4-alkyl-15 grupper med rak eller förgrenad kedja, samt deras far-maceutiskt godtagbara syraadditionssalter, känne-t e c k n a t därav, att 2,3,-dimetylendioxibensaldehyd med formeln II :;> rr\ 25 omsätts med en acetättiksyraester med formeln III H^C-C-CH.-COOR. (III), 3. ii 2 1 0 väri Rx har ovan angivna betydelse, att den sälunda erhäll-30 na a-(acetyl)-0-(fenyl)akrylsyraester med formeln IV " Yv CH=C-C00R1 I 1 C0CH3 ia 82937 omsätts med en 3-aminokrotonsyraester med formeln V CH . H2N-<i - CH — COOR2 (V) 5 väri R2 har ovan angivna betydelse, och att, om sä önskas, den sälunda erhällna föreningen omvandlas tili ett addi-tionssalt med en oorganisk eller organisk syra.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES531033 | 1984-03-27 | ||
| ES531033A ES8507495A1 (es) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas |
| ES536537 | 1984-10-04 | ||
| ES536537A ES8506703A1 (es) | 1984-10-04 | 1984-10-04 | Un procedimiento para la preparacion de 4-(2', 3'-dioxometilenfenil)-1, 4-dihidropiridinas |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851218A0 FI851218A0 (fi) | 1985-03-26 |
| FI851218L FI851218L (fi) | 1985-09-28 |
| FI82937B true FI82937B (fi) | 1991-01-31 |
| FI82937C FI82937C (fi) | 1991-05-10 |
Family
ID=26156079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851218A FI82937C (fi) | 1984-03-27 | 1985-03-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydro-4-(2',3'-metylendioxifenyl) pyridinderivat. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4722931A (fi) |
| EP (1) | EP0158211B1 (fi) |
| AT (1) | ATE79868T1 (fi) |
| AU (1) | AU571316B2 (fi) |
| BE (1) | BE902016A (fi) |
| BG (1) | BG41127A3 (fi) |
| CA (1) | CA1253158A (fi) |
| CH (1) | CH663020A5 (fi) |
| CS (1) | CS259877B2 (fi) |
| DE (2) | DE3586546T2 (fi) |
| DK (1) | DK167676B1 (fi) |
| FI (1) | FI82937C (fi) |
| FR (1) | FR2562069A1 (fi) |
| GB (1) | GB2156809B (fi) |
| GR (1) | GR850736B (fi) |
| HU (1) | HU193746B (fi) |
| IE (1) | IE57810B1 (fi) |
| IL (1) | IL74634A (fi) |
| IS (1) | IS1366B6 (fi) |
| IT (1) | IT1209946B (fi) |
| LU (1) | LU85816A1 (fi) |
| MX (1) | MX7378E (fi) |
| NO (1) | NO167509C (fi) |
| NZ (1) | NZ211456A (fi) |
| OA (1) | OA07972A (fi) |
| PH (1) | PH21945A (fi) |
| PL (1) | PL147055B1 (fi) |
| PT (1) | PT80166B (fi) |
| RO (1) | RO90954B (fi) |
| SU (1) | SU1329619A3 (fi) |
| YU (1) | YU44059B (fi) |
| ZW (1) | ZW5385A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2568773B1 (fr) * | 1984-08-10 | 1989-03-03 | Sandoz Lab | Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale |
| DE3716652A1 (de) * | 1987-05-19 | 1988-12-08 | Bayer Ag | Dioxyalkylenaryl-dihydropyridine, zwischenprodukte zu ihrer herstellung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| ATE61588T1 (de) * | 1987-08-03 | 1991-03-15 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4048178A (en) * | 1960-03-10 | 1977-09-13 | Smith Kline & French Laboratories | Novel N-allyl and N-propargyl benzmorphan derivatives |
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| ZA7152B (en) * | 1970-01-24 | 1971-10-27 | Bayer Ag | New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3932645A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid |
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| US3956341A (en) * | 1974-02-21 | 1976-05-11 | Smithkline Corporation | 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines |
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| US4338322A (en) * | 1975-07-02 | 1982-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same |
| US4370334A (en) * | 1975-07-02 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same |
| DK149855C (da) * | 1977-06-20 | 1987-04-21 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
| SU706410A1 (ru) * | 1978-01-11 | 1979-12-30 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср | 2,6-Диметил-3,5-дикарбметокси-4(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий выраженной гипотензивной активностью и оказывающий действие на функции вегетативной нервной системы |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2841667A1 (de) * | 1978-09-25 | 1980-04-10 | Bayer Ag | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| US4258042A (en) * | 1980-04-11 | 1981-03-24 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive pyridines and compositions |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
| DE3222367A1 (de) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
-
1985
- 1985-03-11 IE IE627/85A patent/IE57810B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 NZ NZ211456A patent/NZ211456A/xx unknown
- 1985-03-18 IL IL74634A patent/IL74634A/xx unknown
- 1985-03-20 AU AU40146/85A patent/AU571316B2/en not_active Ceased
- 1985-03-20 LU LU85816A patent/LU85816A1/fr unknown
- 1985-03-21 GB GB08507358A patent/GB2156809B/en not_active Expired
- 1985-03-22 IS IS2992A patent/IS1366B6/is unknown
- 1985-03-22 GR GR850736A patent/GR850736B/el unknown
- 1985-03-22 YU YU471/85A patent/YU44059B/xx unknown
- 1985-03-25 EP EP85103541A patent/EP0158211B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-25 RO RO118129A patent/RO90954B/ro unknown
- 1985-03-25 DE DE8585103541T patent/DE3586546T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-25 BE BE0/214704A patent/BE902016A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-25 DE DE19853510762 patent/DE3510762A1/de not_active Withdrawn
- 1985-03-25 PH PH32032A patent/PH21945A/en unknown
- 1985-03-25 ZW ZW53/85A patent/ZW5385A1/xx unknown
- 1985-03-25 AT AT85103541T patent/ATE79868T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 OA OA58547A patent/OA07972A/xx unknown
- 1985-03-26 FR FR8504483A patent/FR2562069A1/fr active Pending
- 1985-03-26 FI FI851218A patent/FI82937C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 HU HU851141A patent/HU193746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 IT IT8547865A patent/IT1209946B/it active
- 1985-03-26 MX MX8511500U patent/MX7378E/es unknown
- 1985-03-26 DK DK135285A patent/DK167676B1/da active
- 1985-03-26 SU SU853873551A patent/SU1329619A3/ru active
- 1985-03-26 PT PT80166A patent/PT80166B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 NO NO851206A patent/NO167509C/no unknown
- 1985-03-26 PL PL1985252576A patent/PL147055B1/pl unknown
- 1985-03-26 CH CH1325/85A patent/CH663020A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 BG BG8569433A patent/BG41127A3/xx unknown
- 1985-03-27 CA CA000477661A patent/CA1253158A/fr not_active Expired
- 1985-03-27 CS CS852213A patent/CS259877B2/cs unknown
-
1986
- 1986-06-17 US US06/875,324 patent/US4722931A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| US4939137A (en) | Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives | |
| AU2002243069A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| WO2002079158A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| US4952592A (en) | 1,4-dihydro 2,6-dimethyl 4-(2,3-methylenedioxyphenyl) 3-alkoxy carbonyl 5-[2-(substituted amino)ethoxy]carbonyl pyridine | |
| FI82937B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydro-4-(2',3'-metylendioxifenyl) pyridinderivat. | |
| KR101215785B1 (ko) | 디히드로피리딘류 칼슘길항제 화합물 및 그 화학적 제조 방법과 의학용도 | |
| SK158195A3 (en) | Application of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, 5-acyl- -1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| KR100515294B1 (ko) | 에스-(-)-암로디핀 니코티네이트 결정성 2수화물 | |
| JPS6330304B2 (fi) | ||
| JPH0544453B2 (fi) | ||
| CZ332895A3 (en) | Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| SU1192617A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| Jain et al. | Synthesis of a new series of 4-aryl-1, 4-dihydropyridines with calcium channel blocking and vasodilatory activity | |
| JP4163260B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用 | |
| FI80678B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra. | |
| US4593100A (en) | 3A,4,7,7a-tetrahydro-3,6,7a-trimethyl-4-substituted phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters | |
| EP0314038A1 (de) | Neue Pyrrolidine | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LABORATORIOS DELAGRANGE |